PL80336B1 - Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] - Google Patents
Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL80336B1 PL80336B1 PL1969137088A PL13708869A PL80336B1 PL 80336 B1 PL80336 B1 PL 80336B1 PL 1969137088 A PL1969137088 A PL 1969137088A PL 13708869 A PL13708869 A PL 13708869A PL 80336 B1 PL80336 B1 PL 80336B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction product
- propadienyl
- methyl
- tetrahydrofuran
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- -1 dimethylamino - 1 - propynyl Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- LDYUIVOAQFHBIO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN(C)C LDYUIVOAQFHBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XQKRYBXCYCKQLL-UHFFFAOYSA-N dimethylaminomethanol Chemical compound CN(C)CO XQKRYBXCYCKQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NPAGDVCDWIYMMC-GXEDQJNUSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-17-hydroxy-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-GXEDQJNUSA-N 0.000 claims 1
- MUENRDYXOADTOC-ZBRFXRBCSA-N 3-Deoxyestradiol Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUENRDYXOADTOC-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims 1
- MKFVFIFKKBWIBD-UHFFFAOYSA-N lithium;methane Chemical compound [Li].C MKFVFIFKKBWIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XTAPYCRSTRJHGZ-XNZCMHNBSA-N 3-[(8S,9S,13S,14S,17R)-3-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-N,N-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound COC1=CC=2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@]4(C)CC[C@@H]3C=2C=C1)C#CCN(C)C XTAPYCRSTRJHGZ-XNZCMHNBSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 abstract 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BRQPFLWVYSUUJU-YPSDSVBTSA-N (1R,2S,5S,9S,10R)-1,5,12-trimethyl-16,19-dioxapentacyclo[11.8.0.02,10.05,9.015,20]henicosa-11,13-dien-6-one Chemical compound C([C@@]12C)C3OCCOC3C=C1C(C)=C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 BRQPFLWVYSUUJU-YPSDSVBTSA-N 0.000 description 2
- GZJLRDQIFIUHSS-GHQUJJEGSA-N (1R,2S,5S,9S,10R)-12-chloro-1,5-dimethyl-16,19-dioxapentacyclo[11.8.0.02,10.05,9.015,20]henicosa-11,13-dien-6-one Chemical compound C1OC2C=C3C(=C[C@H]4[C@@H]5CCC([C@@]5(C)CC[C@@H]4[C@]3(CC2OC1)C)=O)Cl GZJLRDQIFIUHSS-GHQUJJEGSA-N 0.000 description 2
- PHNVBLVIXACUST-GHQUJJEGSA-N (1R,2S,5S,9S,10R)-12-fluoro-1,5-dimethyl-16,19-dioxapentacyclo[11.8.0.02,10.05,9.015,20]henicosa-11,13-dien-6-one Chemical compound O1CCOC2C[C@]3(C)[C@H]4CC[C@](C)(C(CC5)=O)[C@@H]5[C@@H]4C=C(F)C3=CC21 PHNVBLVIXACUST-GHQUJJEGSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- IPJVMXOAIRAKHC-MPSBBLFHSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-7,13-dimethyl-4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2C(CC=C(C3)OC)=C3C[C@@H](C)[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C IPJVMXOAIRAKHC-MPSBBLFHSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Sposób wytwarzania podstawionych steroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia podstawionych steroidów o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe wodorotlenowa, a pierscienie A i B oznaczaja grupy o wzorach 2—10, w których R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla lub grupe alkanoilowa zawierajaca 2—4 atomów wegla, R6 oznacza atom wodoru, gru¬ pe 6-a-metylowa lub 7-a-metylowa, R7 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, zas R8 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo grupe metylowa, z tym, ze w przypadku, gdy pierscienie A i B od¬ powiadaja wzorom 5, 7, 8 lub 9, R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kanoilowa zawierajaca 2—4 atomy wegla, wówczas R8 oznacza grupe 6-a-metylowa lub 7-a-metylowa, wzglednie jezeli pierscienie A i B odpowiadaja wzorowi 2 i albo a R4 oznacza atom wodoru, albo R4 oznacza grupe hydroksylowa, a R5 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—4 ato¬ mach wegla, to R6 oznacza grupe 6-a-metylowa lub. 7-a-metylowa.Niektóre struktury pierscieni A i B zwiazków o wzorze 1 przedstawione wzorami 2—10 moga ulegac reakcji w warunkach, w których otrzymuje sie zwiazki stosowane jako produkty wyjsciowe w ostatnim etapie, badz tez w warunkach reakcji, w których, przeprowadza sie ostatni etap. Korzy- 20 30 stnie wiec w sposobie wedlug wynalazku ochrania sie te wlasnie struktury pierscieni A i B, któ¬ re moglyby ulegac reakcji w wyzej wymienionych warunkach, za pomoca zwyklych grup ochronnych, które sa trwale w tychze warunkach reakcji.Odpowiednie chronione grupy mozna nastepnie la¬ two w znany sposób przeprowadzic w pozadane struktury A i B. W opisanych dalej reakcjach struktury pierscieni A i B moga wiec wystepowac w postaci niechronionej lub korzystnie chronionej o ile nie zaznaczono inaczej.Znany jest sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 1 z opisów patentowych St. Zjedn. Am. nr. 3 392165 i nr 3 392 166. Sposób ten, którego ze wzgledu na duza ilosc operacji nie omawia sie w tym miejscu szczególowo, nie daje sie odtworzyc.Sposobem wedlug wynalazku natomiast, róznia¬ cym sie calkowicie od wyzej podanego, znanego sposobu, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 latwo, o wysokim stopniu czystosci i z bardzo dobra wy¬ dajnoscia.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 14, w którym Rt, R4, oraz pierscienie A i B maja znaczenie wyzej podane, przy czym struktury pier¬ scieni A i B moga byc. ewentualnie chronione, R'10 i R"10, jednakowe lub rózne, oznaczaja grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomów wegla lub two¬ rza razem z atomem azotu pierscien pirolidynowy lub piperydynowy, R10 oznacza grupe alkilowa za- 8033680 336 S 4 wierajaca 1—3 atomów wegla, a Y oznacza grupe dajaca sde odszczieipiac, z kompleksowym wodor¬ kiem metalu. W obojetnym rozpuszczalniku i w otrzymanych produktach chronione struktury A i B przeprowadza sie w niechronione struktu¬ ry A i B.Jako kompleksowy wodorek metalu stosuje sie na przyklad wodorek litowoglinowy. Reakcje mo¬ zna prowadzic w temperaturze od okolo —80° do +80°C, przy czym jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie na przyklad eter etylowy lub cztero- wodorofuran. Ani temperatura, ani rozpuszczalnik | / ^ tTafco daJacC Sfciodszczepiac grupe Y stosuje sie ; na przyklas ^nroiowa reszte kwasowa kwasu mi- ¦ neralnego, z wyjatkiem jonu fluorkowego, aniono¬ wa teszfe kwasowa kwasu alkilosulfonowego lub * -anilTiatycznego, kwasu sulfonowego.Jako grupe ¥ mozna na przyklad stosowac jon chlorkowy, bromkowy, jodkowy, metanosulfonia- nowy lub p-toluenosulfonianowy. Podstawniki Rio» R'io i R"io sa przewaznie jednakowe i korzy¬ stnie oznaczaja grupe metylowa.W przypadku, gdy po reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 w postaci chronionej, to jest w postaci zwiazków o wzorze 1, w którym zawarte w pierscieniach A i B grupy hydroksylowe i keto¬ nowe wystepuja w postaci chronionej, na przyklad jako grupy etylenodwuoksy^rupy metoksylowe lub czterowodoropiranyloksylowe, nalezy te grupy ochronne odszczepic. Odszczepianie to prowadzi sie na przyklad droga traktowania chronionych zwia¬ zków o wzorze 1 kwasami, na przyklad przy uzy¬ ciu wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego lub lin kwasu solnego w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak metanol, etanol lub benzen, albo tez przy uzyciu lodowatego kwasu octowego i wody.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przy¬ klad droga ekstrakcji za pomoca odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak eter lub chlorek me¬ tylenu i odparowanie otrzymanego ekstraktu, po czym oczyszcza sie je przez przekrystalizowanie.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 14 mozna otrzymac przez reakcje zwia¬ zków o wzorze ogólnym 12, w którym Ri, R4, R'10 R"ie, A i B maja wyzej podane znaczenie, przy czym struktury A i B sa ewentualnie chronione, ze zwiazkami o wzorze ogólnym f5, w którym Ri0 i Y maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpu¬ szczalniku, na przyklad w acetonie, w temperatu¬ rze —20° do +30°C, przy czym ani temperatura ani rozpuszczalnik nie maja zasadniczego znacze¬ nia.Zwiazki o wzorze ogólnym 12, w którym podsta¬ wniki maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 11, w którym Rlf R4 i pierscienie A i B, które moga byc ewentualnie chronione, maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 13, w którym X oznacza atom litu, sodu, potasu, gru¬ pe —MgBr, —MgJ, 1/3 Al lub 1/2 Zn, zas R'10 oraz R"10 maja wyzej podane znaczenie, po czym pro¬ dukt reakcji poddaje sie hydrolizie.Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w temperaturze —30° do Il-1Q0°C, zwlaszcza —20° do + 50°C. Hydrolize prowadzi sie w znany sposób w obojetnym lub zasadowym srodowisku 5 wodnym, na przyklad w wodzie lub w nasyconym roztworze chlorku amonowego. Rozpuszczalnik za¬ stosowany w reakcji dobiera sie kazdorazowo do metalicznego skladnika zwiazku o wzorze ogólnym 13. Jezeli X oznacza grupe —Mgfer, —MgJ lub atom litu, mozna stosowac eter etylowy lub cztero- wodorofuran. Jezeli X oznacza atom sodu, jako rozpuszczalnik stosuje sie mieszanine cieklego amo¬ niaku z eterem etylowym, cieklego amoniaku czterowodorofuranem, dioksan, pirydyne lub mie¬ szanie dioksanu z pirydyna. Ani temperatura, ani rozpuszczalnik nie maja zasadniczego znaczenia.Zwiazki o wzorze ogólnym 12 mozna równiez otrzymac, poddajac zwiazki o wzorze ogólnym 16, w którym Ri, R4 i pierscienie A i B, które moga byc ewentualnie chronione, maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 17, w którym R'10 i R"10 posiadaja wyzej podane znaczenie, w warunkach reakcji Mannicha.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci jo¬ nów Cu+ i niewielkich ilosci slabego kwasu, na przyklad kwasu octowego, w temperaturze 10° — 80°C, korzystnie 50 — 70°C, w obojetnym rozpu¬ szczalniku, na przyklad dioksanie lub czterowodo- rofuranie.Niektóre zwiazki o wzorach ogólnych 11,16 i 17 sa znane i moga byc otrzymane sposobami opisa¬ nymi w literaturze. Te sposród zwiazków o wzo¬ rach ogólnych 11,16 i 17, które nie sa szczególowo opisane w literaturze, moga byc wytworzone ana¬ logicznymi sposobami.Zwiazki o wzorach ogólnych 13 i 15 sa znane i moga byc wytwarzane sposobami opisanymi w li¬ teraturze.Odszczepialna grupa Y moze byc zwiazana jono¬ wo (zwiazki o wzorze 14) lub kowalencyjnie (zwia¬ zki o wzorze 15).Sposoby ochrony takich struktur A i B, które musza byc chronione, to znaczy takich struktur, które zawieraja grupy karbonylowe i wodorotle¬ nowe, sa znane z literatury, na przyklad „The Pro- tection of Carbonyl and Hydroxyl Groups" John F.W.Keana w „Stereid Reactions, An Outline for Organie Chemists", Carl Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco (1963), rozdzial 1.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie nastepujaco: W przypadku wytwarzania 17-a-propadienylo- -3-metoksyestra- 1,3,5 (10), 7-tetraen-170-olu, pro¬ dukt reakcji i7a-etynylo-3-metoksyestra-l,3,5(10) 7-tetraen-17ip-olu z dwumetyloaminometanólem przeprowadza sie w metylojodek, który* nastepnie traktuje. sie wodorkiem Htowogliriowym w cztero- wodorofuranie; W przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo-3- metoksyestra-l,3,&(10),6,8-pentaen-17 0-olu, pro¬ dukt reakcji 17 a-etynylo-3-melokeyestra-1,3,5(10), 6,8-jpentaen-d7 p-lolu z dwuffnetyloaminoimetanolem przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero- wodorofluranie; 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 80336 6 A w przyjpaldiku wytwarzania 17aipox)!paidlienyfljOn3- metoksy-7a-metyloestra-l,3,5(10)-trien-17iP-olu, produkt reakcji 17a-etynylo-3-metoksy-7a-metylo- estra-l,3,5(10)-trien-17p-olu z dwumetyloaminome- tanolem przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterpwodorofuranie; W przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo- 16a-hyidrokisy-3-mjeftoitósyestra-W produkt reakcji 17a-etynylo-16a-hy,drokisy-3-meto- ksyestra-l,3,5(li0)-trien-17p-olu z dwumetyloamino- metanolem przeprowadza sie metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie; w przypadku wytwarzania 7a-metylo-17a-pro- padienyloestra-4-en-17/?-ol-3-onu, produkt reakcji 3-metoksy-7a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i odszczepia grupe ochronna od pro¬ duktu reakcji za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 6-metylo-17a-propa- dienyloandrosta-4,6-dien-17jff-ol-3-onu, produkt re¬ akcji 3-etylenodwuoksy-6-metyloandrosta-4,6-dien- 17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino¬ propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 6a-metylo-17a-propa- dienyloandrosta-4-en-17 ^-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6a-metyloandrosta-5-en-17- onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminpro- pynu przeprowadza sie w metylojodek, który na¬ stepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 17a-propadienylo- estra-4,9(10)-dien-17/?-ol-3-onu, produkt reakcji 3-etylenodwuoksyestra-5(10), 9(ll)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i od produktu reakcji odszczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wod¬ nego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 6-fluoro-17a-propadi- enyloandrosta-4,6-dien-17^-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6-fluoroandrosta-4,6-dien- 17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino¬ propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 6-chloro-17a-propa- dienyloandrosta-4,6-dien-17jff-ol-3-onu, produkt re¬ akcji 3-etylenodwuoksy-6-chloroandrosta-4,6-dien- 17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino¬ propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego; w przypadku wytwarzania 7a-metylo-17a-propa- dienyloestra-5(10)-en-17 ^-ol-3-onu, produkt reak- 5 cji 3-metoksy-7a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i od produktu reakcji odszczepia sie io grupe ochronna za pomoca wody i lodowatego kwasu octowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia cenne srodki farmaceutyczne. Nadaja sie one szczególnie jako srodki hamujace plodnosc. Zwiazki o wzorze 15 ogólnym 1, w którym pierscienie A i B oznaczaja grupy o wzorze 2,3 i 4 dzialaja estrogennie. Zwia¬ zki o wzorze ogólnym 1, w którym A i B oznacza¬ ja grupy o wzorach 5 — 10, dzialaja progestacyj- nie. 20 Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek. Podane w ponizszych przykladach widma magnetycznego rezonansu jadrowego zostaly zmie¬ rzone przy 60 megahercach w roztworze CDCI8 przy zastosowaniu czterometylosilanu jako wzorca. 25 Przyklad I. 17a-propadienylo-3-metoksyes- tra-l,3,5(10),7-tetraen-17^-ol a) 17a-(3-dwumetyloamino-l-propynylo(-3-meto- ksyestra-l,3,5,(10),7-tetraen-17jff-ol Mieszanine 15,8 g 17a-etynylo-3-metoksyestra-l, 3,5(10),7-tetraen-17 /?-olu, 15,0 ml dwumetyloamino- metanolu, 500 mg chlorku miedziawego, 8,5 ml lo¬ dowatego kwasu octowego i 125 ml dioksanu utrzy¬ muje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 70°C.Nastepnie dodaje sie wody z loflem, nastawia war- 35 tosc pH na 10 i ekstrahuje wymieniony w tytule zwiazek eterem, otrzymujac produkt w postaci piany. b) metylojodek 17a-(3-dwumetyloamino-l-propy- nylo(-3-metoksyestra-l,3,5(10),7-tetraen-17 tf-olu 40 Mieszanine 10,0 g otrzymanego jak wyzej pro¬ duktu, 290 ml acetonu i 87ml jodku metylu utrzy¬ muje sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 0°C.Pozadany produkt wytraca sie w postaci krystali¬ cznej i oddziela sie go przez saczenie. c) 17a-propadienylo-3-metoksyestra-l,3,5(10),7-te- traen 17 p-ol Zawiesine 3,00 g otrzymanego jak wyzej pro¬ duktu w 65 ml bezwodnego czterowodorofuranu zadaje sie w temperaturze —75°C 11,25 ml 0,525-mo- lowego roztworu wodorku litowo-glinowego w czte¬ rowodorofuranie. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze —10°C otrzymuje sie klarowny roztwór, który pozostawia sie na noc w tempera¬ turze pokojowej. Oziebia sie do temperatury 0°C, 55 dodaje nasycony roztwór chlorku amonowego i ekstrahuje wymieniony w tytule zwiazek eterem.Otrzymuje sie substancje krystaliczna z ilosciowa wydajnoscia przeliczona na wszystkie fazy sposo¬ bu. 60 W warunkach wyzej opisanych, przy zastosowa¬ niu nastepujacych substancji wyjsciowych: a) 17 a-etynylo-3-metoksyestra-l,3,5(10),6,8-pen- taen-17 fi-óL b) 17 a-etynylo-3-metoksy-7 a-metyloestra-1,3,5 es (10)-trien-17 ^-ol,80 836 7 8 c) 17 a-etynylo-16 a-hydroksy-3-metoksyestra-l, 3,5(10)-trien-17 /?-ol, otrzymuje sie poprzez nastepujace produkty po¬ srednie: a) 17 a-(3-dwumetyioamino-l-propynylo(-3-meto- ksyestra-l,3,5,(10),6,8-pentaen-17 £-01, b) 17 a-(3-dwumetyloamino-l-propyny!o(-3-me- toksy-7 a-metyloestra-l,3,5(10)-trien-17 /?-ol, c) 17 a-(3-dwumetyloamino-l-propynylo-(-16a-hy- droksy-3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-17 fJ-ol, które przeksztalca fcie dalej w ich metylojodki, nastepujace produkty koncowe: a) 17 a-propadienylo-3-metoksyestra-1,3,5(10),6,8- pentaen-17 /?-ol, b) 17 a-propadieny!o-3-metoksy-7 ct-metyloestra- l,3,5<10)-trien-17 p-ol c) 17 aprpadienylo-16 a-hydroksy-3-imetoksy- esitraHl^^501O)HtrienHl7 P-ol.Przykladu. 7 a-metylo-17a-propadienyIoes- tra-5(10)-en-17 jff-ol-3-on a) 7 a-metylo-17a-(3-dwumetyloamino-l-propy- nylo-(-3-metoksy-estra-2,5(10)-dien-17 p:ol Mieszanine Grignarda, sporzadzona z 1,50 g ma¬ gnezu, 4,68 g bromku etylu i 70 ml czterowodoro- furanu zadaje sie po kropli roztworem 5,3 g dwu- metyloaminopropinu w 10 ml czterowodorofuranu.Po zakonczeniu wydzielania sie etanu dodaje sie po kropli roztwór 1,9 g 3-metoksy-7a-metyloestra-2,5 (10)-dien-7-onu w 30 ml czterowodorofuranu, utrzy¬ mujac temperature podczas dodawania w granicach 0 — 5°C, a nastepnie pozostawia sie mieszanine na przeciagu 4 godzin w temperaturze 20 — 25°C. Po dodaniu 100ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zateza sie mieszanine pod próznia do objetosci 100 ml w temperaturze nie przekraczaja¬ cej 30°C. Zatezony roztwór ekstrahuje sie piecioma porcjami po 25 ml eteru, przy czym dla ulatwienia rozdzielania sie faz stosuje sie odwirowywanie.Przez odparowanie, osuszonych roztworów etero¬ wych i odessanie istniejacego nadmiaru dwumety- loaminopropinu otrzymuje sie zwiazek wymienio¬ ny w tytule. . b) metylojodek 7a-metylo-17a-(3-dwumetyloami- no-l-propynylo(-3-metoksyestra-2,5(10)-dien-17 [$- -olu 2,1 g wyzej otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 30 ml acetonu. Po dodaniu 3,5 g jodku metylu utrzymuje sie mieszanine w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze 8°C. Wykrystalizowuje zwiazek wymie¬ niony w tytule; odsacza sie go i przemywa bezwo¬ dnym eterem. c) 7 a-metylo-17a-propadienylo-3-metoksyestra-2, 5(10)-dien-17 p-o\ Do zawiesiny 2,6 g produktu otrzymanego jak wyzej w 50 ml czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze —75°C 9,3 ml 0,525-molowego roz¬ tworu wodorku litowoglinowego w czterowodóro- furanie. Mieszanine doprowadza sie do temperatu¬ ry —10°C i miesza do otrzymania klarownego roztworu w ciagu okolo 90 minut, a nastepnie po¬ zostawia jeszcze w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje sie 100 ml 2n wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego, zawierajacego 50 ml dwu-III-rzed.-butylokrezolu, a nastepnie zateza mieszanine do objetosci ogólnej 100 ml pod próznia. Po ekstrakcji piecioma porcja¬ mi eteru po 20 ml, rozdzieleniu faz na wirówce, osuszeniu roztworów eterowych nad weganem po¬ tasowym i odparowaniu otrzymuje sie 7-a-metylo s 17cc-propadienylo-3-metoksyestra-2,5(10)-dien-17 /?-ol. d) 7a-metylo-17a-propadienyloestra-5(10)-en-17 P-ol-3-on 2,1 g 7a-metylo-17a-propadienylo-3-metoksyeslra- -2,5(10)-dien-17 /?-olu rozpuszcza sie w mieszaninie 20 ml lodowatego kwasu octowego i 2 ml wody.Po uplywie 2 godzin dodaje sie 200 ml wody eks¬ trahuje produkt piecioma porcjami po 10 ml octa¬ nu etylu. Po odparowaniu tych ekstraktów otrzy¬ muje sie 7a-metylo-17cHpropadienyloestra-5(10)-on- 17 p-ol-3-on.Przyklad III. 7 a-metylo-17 a-propadienylo- estra-4-enl7 /ff-ol-3-on 5,6 g 7a-metylo-17 a-propadienylo-3-metoksy- estra-2,5(10)-dien-17 jff-olu, otrzymanego wedlug punktu c) przyklad II, rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml metanolu i 1,5 ml lin wodnego roztworu chlorowodorku i utrzymuje w ciagu 30 minut w temperaturze 30°C. Po rozcienczeniu 100 nil wcdy ekstrahuje sie produkt piecioma porcjami po 15 ml chlorku metylenu. Po odparowaniu osu¬ szonych roztworów w chlorku metylenu i naste¬ pnym przekrystalizowaniu pozostalosci z cyklohek¬ sanu, otrzymuje sie czysty 7 a-metylo 17 a-propa- dienyloestra-4-en-17 /? -ol-3-on.Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II i III, przy zastosowaniu nastepu¬ jacych substancji wyjsciowych: a) 3-etylenodwuoksy-6 a-metyloandrosta-5-en-17- -on, b) 3-etylenodwuoksy-6-fluoroandrosta-4,6-dien- -17-on, c) 3-etylenodwuoksy-6-chloroandrosta-4,6-dien- -17-on, d) 3-etylenodwuoksy-6-metyloandrosta-4,6-dien- -17-on, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) 6 a-metylo-17 a-propadienyloandrosta-4-en-17 £-ol-3-on, b) 6-fluoro-17 a-propadienyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-on, c) 6-chloro-17 a-propadienyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-on, d) 6-metylo-17 a-propadienyloandrosta-4,6-dien- 17 /?-ol-3-on.Przyklad V. 17 a-propadienyloestra-4,9(10)- dien-17 /?-ol-3-on a) 17 a-(3-dwumetyloamino-l-propynylo(-3-etyle- nodwuoksyestra-5(10),9(ll)-dien-17 //-ol Mieszanine Grignarda wytworzona ,z 1,50 g ma¬ gnezu, 4,68 g bromku etylu i 70 ml czterowodoro¬ furanu zadaje sie kroplami roztworem 5*3 g dwu- metyloaminopropynu w 10 ml czterowodorofuranu.Po zaprzestaniu wydzielania etanu wkrapla sie roztwór 1,9 g 3-etylenodwuoks^e$traT$(10),9(Jl)- dien-17-onu w 30 ml czterowodorofuranu* przy czym utrzymuje sie temperaturejO—5?C, po czym mier szanine pozostawia sie na okres, 4 godzin w tem¬ peraturze 20—25°C. Po dodaniu 100 ml wpdnego 2n roztworu wodorotlenku sodowego zateza . sie 20 25 30 35 40 45 50 5580 336 0 10 mieszanine w temperaturze nie przekraczajacej 30° do objetosci 100 ml pod obnizonym cisnieniem.Koncentrat ekstrahuje sie 5 porcjami po 25 ml eteru, przy czym stosuje sie odwirowywanie w celu ulatwienia rozdzielenia faz. Po odparowaniu wysu¬ szonych roztworów eterowych i odsysaniu ewentu¬ alnego nadmiaru dwumetyloaminppropynu otrzy¬ muje sie zwiacek wymieniony w tytule. b) metylojodek 17 a-(3-dwumetyloamino-l-propy- nylo(-3-etylenodwuoksyestra—5(10),9(ll)-dien-17 /9-olu 2,1 g otrzymanego wyzej produktu rozpuszcza sie w 30 ml acetonu. Po dodaniu 3,5 g jodku metylu utrzymuje sie f mieszanine w ciagu 18 godzin w temperaturze 8ÓC, Wykrystalizowuje zwiazek ty¬ tulowy, który odsacza sie i przemywa bezwodnym eterem. c) 3-etylenodwuoksy-17 a-propadienyloestra-5(10), 9(ll)-dien-17 0-ol Do zawiesiny 2,6 g wyzej otrzymanego produktu w 50 ml czterowodorofuranu dodaje sie w tempe¬ raturze .—75°C 9,3 ml 0,525-molowego roztworu wodorku litowoglinowego w czterowodorofuranie.Mieszanine doprowadza sie do tempertatury —10°C i miesza sie do otrzymania klarownego roztworu (okolo 90 minut), po czym utrzymuje sie jeszcze w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Doda - je sie 100 ml wodnego 2n roztworu wodorotlenku so¬ dowego zawierajacego 50 ml dwu-III-rzed.-butylo- krezolu, po czym mieszanine zateza sie pod obni¬ zonym cisnieniem do objetosci 100 ml. Po ekstra¬ kcji 5 porcjami po 20 ml eteru, rozdzieleniu faz za pomoca odwirowywania, wysuszeniu roztworów eterowych nad weglanem potasu i odparowaniu otrzymuje sie 3-etylenodwuoksy-17 a-propadieny- loestra-5(10),9(ll)-dien-17 /?-ol. d) 17 a-propadienyloestra-4,9(10)-dien-17 /Z-ol-3-on Otrzymany w punkcie c) 3-etylenodwuoksy-17 a-propadienyloestra-5(10),9(ll)-dien-17 /?-ol rozpu¬ szcza sie w mieszaninie 50 ml metanolu i 1,5 ml 11 n wodnego roztworu kwasu solnego i utrzymuje w ciagu 30 minuit w temperaturze 30°C. Po rozcien¬ czeniu 100 ml wody ekstrahuje sie produkt 5 por¬ cjami po 15 ml chlorku metylenu. Po odparowaniu wysuszonych roztworów w chlorku metylenu i na¬ stepnym przekrystalizcwaniu pozostalosci z cyko- heksanu otrzymuje sie czysty 17 a-propadienylo- estra-4,9(10)-dien-17 /?-ol-3-on o temperaturze to¬ pnienia 111—113°C. Widmo w nadfiolecie w etano¬ lu X „„,=302,5 m p, E=14,1Q0, widmo magnetyczne go rezonansu jadrowego: singlet przy 5,7 ppm i —1,08 ppm, widmo w podczerwieni: 3590 cm-] i 1950 cm-1. PL PL
Claims (12)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych steroidów o wzorze 1, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a pierscienie A i B oznaczaja grupy o wzorach 2—10, w których R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, R6 oznacza atom wodoru, grupe 6 a-metylowa lub 7 a-metyio- wa, R7 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R8 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub ro¬ dnik metylowy, z tym, ze gdy pierscienie A i B oznaczaja grupy o wzorach 5, 7, 8 lub 9, R4 ozna¬ cza atom wodoru, a R5 oznacza atom wodoru lut grupe alkanoilowa o 2—4 atomach wegla, wówczas 5 Rfl oznacza grupe 6 a-metylowa lub 7 a-metylowa, wzglednie jezeli pierscienie A i B oznaczaja grupe o wzorze 2 i albo R4 oznacza atom wodoru, albo R4 oznacza grupe hydroksylowa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—4 atomach we¬ gla, to R6 oznacza grupe 6 a-metylowa lub 7 a-me¬ tylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 14, w którym Rlf R4, A i B maja wyzej podane zna¬ czenie, przy czym struktury pierscieni A i B mo¬ ga byc ewentualnie chronione, R'l0 i R"i0, jednako¬ we lub rózne, oznaczaja rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy lub piperydynowy, R10 oznacza rodnik alkilowy o 1 — 3 atomach wegla, a Y oznacza dajaca sie odszczepiac grupe, poddaje sie reakcji z kompleksowym wodorkiem meta¬ lu w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika orga¬ nicznego, i w przypadku otrzymania zwiazków za¬ wierajacych grupy ochronne, odszczepia sie te gru¬ py.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo-3-me- toksyestra-l,3,5(10),7-tetraen-17 /?-olu, produkt re¬ akcji 17 a-etynylo-3-metoksyestra-l,3,5(10),7-tetra- en-17 /?-olu z dwumetyloaminometanolem prze¬ prowadza sie w metylojodek, który nastepnie trak¬ tuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodo¬ rofuranie.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzenia 17 a-propadienyIo-3-me- toksyestra-l,3,5(10),6,8npentaen-17 0-olu, produkt reakcji 17 a-etynylo-3~-metoksyestra-l,3,5,(10),6, 8-pentaen-17 /ff-olu z dwumetyloaminometanolem przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie,
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo-3-me- toksy-7 a-metyloestra-l,3,5(10)-trien-17 0-olu, pro¬ dukt reakcji 17 estra-l,3,5(10)-trien-17 p-olu z dwumetyloamino¬ metanolem przeprowadza sie w metylojodek, któ¬ ry nastepnie traktuje si^ wodorkiem litowoglino¬ wym w czterowodorofuranie.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17 a-propadienylo-16 a-hydroksy-3-metoksyestra-l,3,5(10)-trien-17 /?-olu, produkt reakcji 17 d-etynylo-16 a-hydroksy-3-me- toksyestra-l,3,5(10)-trien-17 ^-olu z dwumetyloami¬ nometanolem przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowogli¬ nowym w czterowodorofuranie.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7 a-metylo-17 a-propa- dienyloestra-4-en-17 ^-ol-3-onu, produkt reakcji 3-metoksy-7 a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i odszczepia grupe ochronna od pro¬ duktu reakcji za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego. 15 20 25 30 35 40 45 5rJ 55 6011 12
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-metylo-17 a-propadie- nyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-onu, produkt re¬ akcji 3-etylenodwuoksy-6-metyloandrosta-4,6-dien- -17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino- 5 propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od- szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego. ^
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6 a-metylo-17 a-propa- dienyloandrosta-4-en-17 /?-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6 a-metyloandrosta-5-en-17- -onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopro- 15 pynu przeprowadza sie w metylojodek, który na¬ stepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od- szczepia grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego. 20
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 17 a-propadienyloestra- -4,9(10)-dien-17 /?-ol-3-onu produkt reakcji 3-etyle- nodwuoksyestra-5(10),9(ll)-dien-17-onu ze zwia- zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu 25 przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i od produktu reakcji odszczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodraegoroztworu kwasu solnego. 30 —CH-OCHz MM ^ Z WZÓR 1 WZÓR 3
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-fluoro-17 a-propadie- nyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6-fliioroandrosta-4,6-dien-17- -onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloamino¬ propynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-chloro-17 a-propadie- nyloandrosta-4,6-dien-17 /?-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-etylenodwuoksy-6-chloroandrosta-4,6-dien-17- -onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopro¬ pynu przeprowadza sie w metylojodek, który na¬ stepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w czterowodorofuranie i od produktu reakcji od¬ szczepia sie grupe ochronna za pomoca metanolu i 11 n wodnego roztworu kwasu solnego.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7 a-metylo-17a-propa- dienyloestra-5(10)-en-17 ^-ol-3-onu, produkt reak¬ cji 3-metoksy-7a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-onu ze zwiazkiem Grignarda dwumetyloaminopropynu przeprowadza sie w metylojodek, który nastepnie traktuje sie wodorkiem litowoglinowym w cztero¬ wodorofuranie i od produktu reakcji odszczepia sie grupe ochronna za pomoca wody i lodowatego kwasu octowego. WZÓR 6 H i HKI. 12o,25 80 336 MKP C07c 169/00 H , H WZÓR 9 11 ^ „ ^"10 S:-C=C-CH0-NC K10 WZÓR 12 WZÓR 10 XC=C-CH2-Nc WZÓR 13 '10 10 wzór 11 —R. Y -c=c-ch2-;n; 10 WZÓR 14 10 "R" 10 RioY WZÓR 15 ---C=CH WZÓR 16 .r: HO-CH2—NC 10 10 WZÓR 17 PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77877768A | 1968-11-25 | 1968-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80336B1 true PL80336B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=25114361
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1969156780A PL82607B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
| PL1969156777A PL82605B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
| PL1969137088A PL80336B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
| PL1969156783A PL82690B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
| PL1969156778A PL82606B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1969156780A PL82607B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
| PL1969156777A PL82605B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1969156783A PL82690B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
| PL1969156778A PL82606B1 (en) | 1968-11-25 | 1969-11-24 | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4826005B1 (pl) |
| AT (1) | AT330966B (pl) |
| BE (1) | BE742137A (pl) |
| BR (1) | BR6914427D0 (pl) |
| CA (1) | CA958005A (pl) |
| CH (3) | CH571538A5 (pl) |
| CS (5) | CS150691B2 (pl) |
| DE (1) | DE1966922A1 (pl) |
| DK (1) | DK127107B (pl) |
| ES (2) | ES387606A1 (pl) |
| FI (4) | FI47349C (pl) |
| FR (1) | FR2024166B1 (pl) |
| GB (3) | GB1297962A (pl) |
| HU (1) | HU164121B (pl) |
| NL (1) | NL149815B (pl) |
| NO (1) | NO134058C (pl) |
| PL (5) | PL82607B1 (pl) |
| SE (2) | SE369076B (pl) |
| SU (3) | SU402209A3 (pl) |
| YU (1) | YU34534B (pl) |
| ZA (1) | ZA698233B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH571537A5 (pl) * | 1970-04-24 | 1976-01-15 | Sandoz Ag | |
| CH558346A (de) * | 1971-06-17 | 1975-01-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 3-oximino-17(alpha)-propadienyl-substituierter steroide. |
| JPS5196702U (pl) * | 1975-01-31 | 1976-08-03 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3385871A (en) * | 1965-12-15 | 1968-05-28 | Syntex Corp | Halogenated cyclopropyl and cyclopropenyl estratrienes and process for their preparation |
| US3392166A (en) * | 1966-03-30 | 1968-07-09 | Syntex Corp | Androst-4-enes and estr-4-enes having a 17alpha-diethylenically unsaturated side chain |
-
1969
- 1969-02-24 SU SU1617457A patent/SU402209A3/ru active
- 1969-11-13 CH CH208473A patent/CH571538A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-11-13 CH CH1695569A patent/CH579101A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-11-13 CH CH208573A patent/CH580115A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-11-14 GB GB1297962D patent/GB1297962A/en not_active Expired
- 1969-11-14 GB GB1297964D patent/GB1297964A/en not_active Expired
- 1969-11-14 GB GB1297963D patent/GB1297963A/en not_active Expired
- 1969-11-14 NL NL696917209A patent/NL149815B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-11-20 DK DK615769AA patent/DK127107B/da unknown
- 1969-11-20 YU YU2911/69A patent/YU34534B/xx unknown
- 1969-11-21 DE DE19691966922 patent/DE1966922A1/de active Pending
- 1969-11-21 FI FI693387A patent/FI47349C/fi active
- 1969-11-24 CA CA068,167A patent/CA958005A/en not_active Expired
- 1969-11-24 NO NO4651/69A patent/NO134058C/no unknown
- 1969-11-24 CS CS7193A patent/CS150691B2/cs unknown
- 1969-11-24 CS CS7721A patent/CS150690B2/cs unknown
- 1969-11-24 PL PL1969156780A patent/PL82607B1/pl unknown
- 1969-11-24 CS CS7195A patent/CS150693B2/cs unknown
- 1969-11-24 PL PL1969156777A patent/PL82605B1/pl unknown
- 1969-11-24 CS CS7196A patent/CS150694B2/cs unknown
- 1969-11-24 JP JP44093688A patent/JPS4826005B1/ja active Pending
- 1969-11-24 FR FR6940364A patent/FR2024166B1/fr not_active Expired
- 1969-11-24 PL PL1969137088A patent/PL80336B1/pl unknown
- 1969-11-24 SU SU1380086A patent/SU390715A3/ru active
- 1969-11-24 SE SE16102/69A patent/SE369076B/xx unknown
- 1969-11-24 PL PL1969156783A patent/PL82690B1/pl unknown
- 1969-11-24 CS CS7194A patent/CS150692B2/cs unknown
- 1969-11-24 HU HUSA2027A patent/HU164121B/hu unknown
- 1969-11-24 SU SU1615145A patent/SU390714A3/ru active
- 1969-11-24 AT AT1096369A patent/AT330966B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-11-24 BE BE742137D patent/BE742137A/xx unknown
- 1969-11-24 BR BR214427/69A patent/BR6914427D0/pt unknown
- 1969-11-24 SE SE7301830A patent/SE378605B/xx unknown
- 1969-11-24 PL PL1969156778A patent/PL82606B1/pl unknown
-
1970
- 1970-11-25 ZA ZA698233A patent/ZA698233B/xx unknown
-
1971
- 1971-01-26 ES ES0387606A patent/ES387606A1/es not_active Expired
- 1971-01-26 ES ES0387605A patent/ES387605A1/es not_active Expired
-
1972
- 1972-08-23 FI FI722331A patent/FI48347C/fi active
- 1972-08-23 FI FI722332A patent/FI47350C/fi active
-
1973
- 1973-04-18 FI FI731256A patent/FI48583C/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260975B1 (en) | 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation | |
| SE428929B (sv) | Delta ?7215-stereoider till anvendning som antifertilitetsmedel | |
| EP0189951B1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| PL80336B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of 17(alpha)-propadienyl steroid derivatives[ca958005a] | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| US5866558A (en) | 6-alkynyl steroids | |
| US3084159A (en) | 3-enol ethers of 3-oxo-delta-6-aminomethyl steroids and process for preparing same | |
| US5438134A (en) | Process for the production of unsaturated 17 α-cyanomethyl-17 β-h | |
| Klimstra et al. | Anabolic Agents. A-Ring Conjugated Enone Androstane Derivatives1a | |
| US3032552A (en) | 1-methyl steroids of the androstane series | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| US3133913A (en) | 17alpha-methyl steroids and process to make same | |
| US3173932A (en) | 15-substituted estra-1, 3, 5(10)-trienes | |
| US3798215A (en) | Propadienyl-substituted carbinols | |
| US3961053A (en) | Substituted carbinol derivatives | |
| DE1618064A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroide | |
| Wu | The Constituents of Fritillaria roylei1 | |
| CS203913B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| US3483233A (en) | 3 - cyanomethylene-androstenes and -oestrenes and process for their preparation | |
| US3781312A (en) | Process for preparing 3-hydroxy-9alpha-hydrogen-11alpha-hydroxy-ring a-aromatic steroids | |
| US5866559A (en) | 17α-cyanomethylestra-4,9-dien derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| DE2207421C3 (de) | 15&alpha;, 16&alpha; -Methylen-4-östren-17&beta; -ole bzw. -acylate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| HU180931B (en) | Process for preparing 2-substituted 19-nor-steroids | |
| US3491089A (en) | 11-oxygenated steroids and process for their preparation |