PL80272B1 - - Google Patents

Description

Sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej O-acetylopantolaktonu na izomery optycznie czynne Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej O-acetylopantolaktonu na izomery optycznie czynne w ukladzie dwuskladni¬ kowym.D (—) — pantolakton, bedacy pólproduktem do otrzymywania lekarstw takich jak D (+ ) — pan- totenian wapnia, alkohol — D (+) — pan- totenylowy, D (+ ) — pantoteina i inne, otrzymuje sie na ogól przez rozdzielanie mieszaniny race¬ micznej pantolaktonu na izomery optycznie czynne.W procesie otrzymywania optycznie czynnego izomeru pantolactonu z jego mieszaniny racemicz¬ nej, jako czynniki rozdzielajace stosuje sie naste¬ pujace zwiazki: chinine wedlug patentu amery¬ kanskiego nr 2319545, brucyne wedlug patentu amerykanskiego nr 2390281, strychnine wedlug Chemical Abstracts 41 6199 (1947), galaktamine wedlug patentu angielskiego nr 773174, 1-a-feny- loetyloamine wedlug Pharmazie 12, 254 (1957), pa¬ tentu NRD nr 16482 i patentu amerykanskiego nr 3185710 oraz kwasy L-aminowe wedlug patentu japonskiego nr 12149/68.Wiadomo ponadto, ze racemat pantolaktonu re¬ aguje z wodnym roztworem amoniaku z wytwo¬ rzeniem pantotenianu amonowego, który mozna rozdzielic na jego optycznie czynne izomery przez selektywna krystalizacje z wodnych roztworów al¬ koholi wedlug patentu belgijskiego nr 698139. Me¬ toda ta ma jednak wiele wad z punktu widzenia 20 zastosowania jej w przemysle. Na przyklad, w przypadku stosowania czynników rozdzielaja¬ cych,, ich koszt jest tak duzy, ze konieczne jest przeprowadzenie skomplikowanych operacji w celu ich odzyskania. Ponadto, wydajnosc tej metody nie zawsze jest dobra.Podczas wytwarzania mieszaniny racemicznej pantotenianu amonowego w reakcji racematu pan¬ tolaktonu z wodnym roztworem amoniaku nie moz¬ na uniknac powstania mieszaniny pantoamidu jako produktu ubocznego. Powoduje to koniecznosc oczyszczania mieszaniny racemicznej pantotenianu amonowego. Ponadto trwalosc przesyconego roz¬ tworu tego racematu nie jest zadowalajaca dla celów selektywnej krystalizacji, co prowadzi w konsekwencji do zanieczyszczenia optycznie czynnego izomeru mieszanina racemiczna panto¬ laktonu.Jak stwierdzono powyzej, znane dotychczasowe metody nie sa korzystne dla celów przemyslo¬ wych.W wyniku badan rozdzielania mieszaniny race¬ micznej pantolaktonu opracowano bardzo przydat¬ ny sposób wytwarzania optycznie czynnego izome¬ ru pantolaktonu, uzyskiwanego przez rozdzielenie DL-0-acetylopantolaktonu.Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej O-acetylopantolaktonu a nastepnie jego hydroliza z wytworzeniem opty¬ cznie czynnego izomeru pantolaktonu. Optycznie 802723 80272 4 czynny izomer pantolaktonu mozna latwo otrzymac sposobem wedlug wynalazku opisanym ponizej.Znanymi ogólnie metodami mieszanine race- miczna pantolaktonu acetyluje sie do racematu O-acetylopantolaktonu i optycznie czynne izomery laktonów rozdziela bezposrednio w ukladzie dwuskladnikowym na D(—)-0-acetylopantolakton i l(+)-0-acetylopantolakton. Nastepnie w celu otrzymania optycznie czynnego izomeru pantolak¬ tonu, wspomniane, optycznie czynne izomery lak¬ tonów odacetylowuje sie przez hydrolize rozcien¬ czonym kwasem mineralnym.W literaturze J.A.C.S. 62 2665 (1941) podano je¬ dynie opis krysztalów D(—)-0-acetylopantolaktonu o temperaturze topnienia 44—45°C i [a] ^ — 13,1° (C= 2,27 w 95% etanolu); otrzymano je jednak przez acetylowanie optycznie czynnego D(—)-pan¬ tolaktonu. Dlatego tez sposób rozdzielania miesza¬ niny racemicznej O-acetypantolaktonu na izomery optycznie czynne, jest dotychczas nie znany.Najwazniejsza cecha znamienna sposobu wedlug wynalazku jest zastosowanie selektywnej krystali¬ zacji, przeprowadzanej w ukladzie dwuskladniko¬ wym, do rozdzielania mieszaniny racemicznej. Do¬ tychczas nie opisano sposobu rozdzielania miesza¬ niny racemicznej w ukladzie dwuskladnikowym przez selektywna krystalizacje bez uzycia czynni¬ ka rozdzielajacego i rozpuszczalnika.Stwierdzono, ze homogeniczna faze ciekla, skla¬ dajaca sie z dwóch optycznie czynnych izomerów, D(—)-0-acetylopantolaktonu i L(+)-0-acetylopanto- laktonu, mozna rozdzielic przez selektywne za¬ szczepienie jej optycznie czynnym izomerem w temperaturze ponizej 13,5°C.Stwierdzono nastepnie, /.e sposób ten mozna za¬ stosowac w ukladzie dwuskladnikowym jedynie wówczas, gdy wystepuje znaczna róznica tempera¬ tur topnienia pomiedzy J .azdym z optycznie czyn¬ nych izomerów i rocematem. Ponadto ciecz otrzy¬ mana przez wzajemne rozpuszczenie izomerów po¬ winna wykazywac znaczna trwalosc w stanie prze- chlodzonym.Sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej przedstawiono bardziej szczególowo na wykresir fazowym dwóch optycznie czynnych izomerów O-acetylopantolaktonu.Na przyklad, mieszanine racemiczna topi sie w temperaturze A, wyzszej od temperatury E, be¬ dacej temperatura topnienia racematu (13,5°C), a nastepnie stopiona mieszanine przechladza sie do temperatury B, ponizej temperatury topnienia ra¬ cematu i mieszajac, szczepi sie selektywnie krysz¬ talem zaszczepiajacym, na przyklad przez wprowa¬ dzenie D(—)-0-acetylopantolaktonu. W tych wa¬ runkach rozpoczyna sie krystalizacja D(—)-0-ace- tylopantolaktonu, a zgodnie z jej przebiegiem w ukladzie dwuskladnikowym, sklad cieczy zmie¬ nia sie od punktu B do punktu C.W przypadku rozdzielania mieszaniny nie beda¬ cej racematem, zawierajacej wiecej od jednego op¬ tycznie czynnego izomeru niz antypodu, stosuje sie ten sam sposób postepowania wskazany na wy¬ kresie linia A'—B'—C, to znaczy ciecz zawierajaca nadmiar izomeru L zaszczepia sie izomerem —L.W miare postepu krystalizacji pozadanego izo¬ meru w ukladzie dwuskladnikowym ,stosunek za¬ wartosci obu skladników D i L osiaga taka war¬ tosc, przy której stan przesycenia antypodu unie¬ mozliwia utrzymanie fazy cieklej w ukladzie. 5 Dlatego podczas praktycznej realizacji rozdziela¬ nia racematu w ukladzie dwuskladnikowym najle¬ piej jest zakonczyc krystalizacje tuz przed mo¬ mentem, w którym wystepuje spadek bezwzgled¬ nej wartosci skrecalnosci optycznej mieszaniny. io Na przyklad, optycznie czynne krysztaly, które charakteryzuje bezwzgledna wartosc skrecalnosci wlasciwej 12,5—13,5°C, tzn. 89—96% czystych, optycznie czynnych krysztalów, otrzyma sie zbie¬ rajac rozdzielone krysztaly w momencie gdy bez- 15 wzgledna wartosc skrecalnosci optycznej mieszani¬ ny osiaga maksimum. W czasie przeprowadzania rozdzielania racematu przez krystalizacje proces kontroluje sie w sposób ciagly sprawdzajac skre- calnosc optyczna mieszaniny. 20 W celu ulatwienia saczenia korzystnie dodaje sie male ilosci rozpuszczalnika do ukladu dwuskladni¬ kowego, przed lub po krystalizacji.Jako rozpuszczalniki O-acetylopantolaktonu sto¬ suje sie na przyklad alkohole, takie jak metanol, 25 etanol lub izopropanol, lub etery, takie jak eter etylowy, n-propylowy lub izopropylowy, chlofow- coweglowodory, takie jak dwuchloroetan lub trój¬ chloroetylen, weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, ksylen lub toluen, amidy, takie jak dwu- 30 metyloformamid lub acetamid, ketony, takie jak aceton lub metyloatyloketon, estry, takie jak octan etylu, octan n-propylu, octan izobutylu, octan n-butylu, octan izoamylu lub octan izopropylu oraz wodne roztwory tych organicznych rozpuszczalni- 35 ków, badz mieszaniny tych rozpuszczalników.W przypadku wprowadzania tych rozpuszczalni¬ ków przed krystalizacja, ilosc dodawanego roz¬ puszczalnika nie powinna przekraczac 35% wago¬ wych masy fazy cieklej. Jesli zawartosc rozpusz- 40 czalnika jest wieksza, wystepuje niepozadana wieksza trwalosc ukladu cieklego w stanie prze- chlodzonym, co w konsekwencji moze zmniejszyc wydajnosc rozdzielania mieszaniny racemicznej.Powyzsze wlasnosci ukladu dwuskladnikowego 45 odrózniaja go zasadniczo od ukladu trójskladniko¬ wego, w którym do selektywnej krystalizacji sto¬ suje sie duze ilosci rozpuszczalnika. W omawianym wypadku ilosc wprowadzonego rozpuszczalnika mu¬ si byc zatem ograniczona do ilosci powodujacej je- 50 dynie zmniejszenie lepkosci fazy dwuskladnikowej.Najlepsze wyniki osiaga sie stosujac do zaszcze¬ piania krysztaly O-acetylopantolaktonu w bardzo czystej postaci.Wprowadzenie' 5% krysztalów zaszczepiajacych 55 w stosunku do masy calej fazy cieklej wystarcza do osiagniecia efektywnego rozdzielania.Zebrane krysztaly rozdzielonego w ten sposób O-acetylopantolaktonu oczyszcza sie nastepnie przez przemywanie albo rekrystalizacje z odpowiedniego 60 rozpuszczalnika, takiego jak eter izopropylowy, co prowadzi do uzyskania czystych krysztalów cha¬ rakteryzujacych sie bezwzgledna wartoscia skre¬ calnosci optycznej powyzej 13,7°, tzn. zawierajacych powyzej 98% optycznie czynnych krysztalów. 65 Rozdzielony 0-acetylopantolakton hydrolizuje siekwasem mineralnym pod chlodnica zwrotna zna¬ nymi metodami. Optycznie czynny izomer panto- laktonu otrzymuje sie z roztworu poreakcyjnego po zobojetnieniu i usunieciu kwasu octowego i wody przez ekstrakcje odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem, takim jak na przyklad dwuchloroetan.DL-O-acetylopantolakton, jako substancjewyjscio¬ wa do procesu rozdzielania racematu bedacego przedmiotem wynalazku, otrzymuje sie na drodze reakcji DL-pantolaktonu z równowazna lub wieksza objetoscia bezwodnika octowego lub chlorku ace¬ tylu. Zacetylowana mieszanine desyluje siie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje sie z duza wydajnoscia mieszanine racemiczna O-acetylopan- tolaktonu o temperaturze wrzenia 130—135°C/10 mm Hg i temperaturze topnienia 13,5°C.Sposób wedlug wynalazku omawiaja bardziej szczególowo podane ponizej przyklady.Przyklad I. 1300 g mieszaniny racemicznej pantolaktonu rozpuszcza sie w 1530 g bezwodnika octowego i mieszanine ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu trzech godzin. Nastepnie usuwa sie kwas octowy i nad¬ miar bezwodnika octowego, a pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1620 g mieszaniny racemicznej 0-acetylopantolak- tonu o temperaturze wrzenia 125—130°C/10 mm Hg, z wydajnoscia 94J2%.Zawartosc grup acetylowych w 0-acetylopanto- laktonie, oznacza sie przez miareczkowanie i wy¬ nosi ona 100%. W ten sam sposób z wydajnoscia 92—95%, otrzymuje sie D(—)-0-acetylopantolakton wykazujacy [a] g — 14° oraz L(+)-0-acetylopan- tolakton wykazujacy [a] g +14°. 10 g D(—)-0-ace- tylopantolaktonu wykazujacego [aj g —14° dodaje sie do 200 g racematu 0-acetylopantolaktonu otrzy¬ manego w wyzej opisany sposób, mieszanine roz¬ puszcza sie ogrzewajac, a nastepnie chlodzi do temperatury 9—10°C.Mieszajac roztwór zaszczepia sie przez wprowa¬ dzenie 1,0 g D(—)-0-acetylopantolaktonu wykazu¬ jacego [a] g —14,0°. Po uplywie 1,75 godziny kry¬ sztaly odsacza sie i uzyskuje sie 23,0 g osadu wy¬ kazujacego [a] g —12,8°. 20,0 g otrzymanych w ten sposób krysztalów przemywa sie w 1*4 ml eteru izopropylowego w temperaturze 4—6°C i otrzymuje sie 18,1 g osadu wykazujacego [a] g — 13,8°C.Do przesaczu dodaje sie racematu 0-acetylopan- tolaktonu w celu uzupelnienia jego ilosci do 200 g i mieszanine rozpuszcza sie ogrzewajac, a nastep¬ nie chlodzi do temperatury 9—10°C.Mieszajac roztwór zaszczepia sie przez wprowa¬ dzenie 1,0 g L(+)-0-acetylopantolaktonu wykazu¬ jacego [a] g + 14°C. Po uplywie 2 godzin kryszta¬ ly odsacza sie i uzyskuje sie 23,9 g osadu wyka¬ zujacego [a] d + 13,1°C. 20 g tych krysztalów prze¬ mywa sie 10 ml eteru izopropylowego w tempe¬ raturze 4—6°C i otrzymuje sie 18,0 g krzysztalów wykazujacych [a] g + 13,9°. 10 g D(—)-0-acetylopantolaktonu wykazujacego [a] g —13^9° otrzymanego wedlug powyzszego opi- 6 su i 10 ml 1,0% kwasu solnego utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna ^ w ciagu 1,5 godziny. Wode, kwas octowy i kwas solny oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie- 5 niem. Pozostalosc chlodzi sie do temperatury po¬ kojowej i otrzymuje sie 7,3 g bialych krysztalów.Wydajnosc wynosi 97%, [a] g —48,5° (C=2 w wo¬ dzie), a zawartosc czystego pantolaktonu, oznaczo¬ nego przez miareczkowanie alkacymetryczne — 10 99,5%. 10 g L (+)-0-acetylopantolaktonu wykazujacego [a] g + 13,9° z dodatkiem 10 ml 1% kwasu siar¬ kowego utrzymuje sie w temperaturze wrzenia 15 w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna zobojetnia sie weglanem sodowym do war¬ tosci pH=6,0 i pod zmniejszonym cisnieniem od¬ destylowuje sie wode. Pozostalosc ekstrahuje sie dwuchloroetanem a nastepnie, po usunieciu roz- 20 puszczalnika, otrzymuje sie 6,9 g L(+)-0-pantolak- tonu wykazujacego [a] g + 48,8°. Wydajnosc wy¬ nosi 98%, zawartosc czystego izomeru — 98,8%.Przyklad II. Mieszanine 200 g racematu 25 0-acetylopantolaktonu, 10 g D(—)-0-acetylopanto- laktonu wykazujacego [a] g —14° otrzymanego jak w przykladzie I oraz 30 ml eteru izopropylo¬ wego chlodzi sie do temperatury 4^5°C. Miesza¬ jac roztwór zaszczepia sie przez dodanie 1,0 g 30 D(—)-0-acetylopantolakton wykazujacego [«] Jf —14°. Po uplywie 2 godzin krysztaly odsacza sie i otrzymuje sie 24,0 g osadu wykazujacego [«] g —12,9°. 35 Przyklad III. 18 ml 80% wodnego roztworu alkoholu izopropylowego dodaje sie do 200 g ra¬ cematu 0-acetylopantolaktonu otrzymanego jak w przykladzie I. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i mieszajac zaszczepia sie ja przez wprowadzenie 1,0 g L(+)-0-acetylopantolak- tonu wykazujacego [a] £5 —14,0°. Po uplywie 2,5 godziny otrzymuje sie 12,0 g krysztalów wykazu¬ jacych [a] g + 13,0°. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej 50 0-acetylopantolaktonu na izomery optycznie czyn¬ ne, znamienny tym, ze homogeniczna faze ciekla zawierajaca D(—)-0-acetylopantolakton i L(+)-0- aeetylopanitolaktan szczepi sie selektywniie optycz¬ nie czynnymi krysztalami obydwu enancjramerów 55 w ukladzie dwuskladnikowym, w temperaturze ponizej 13,5°C i krystalizuje sie tego samego ro¬ dzaju izomer, co krysztal zaszczepiajacy, a nastep¬ nie wydziela sie wytracony osad, przy czym roz¬ dzielanie prowadzi sie z dodatkiem rozpuszczalni- 60 ka w ilosci 0—35% wagowych masy cieklej mie¬ szaniny.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mala ilosc odpowiedniego rozpuszczalnika dodaje sie tylko w etapie wydzielania osadu. 6£
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze7 80272 s jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol, etanol, izopropanol, eter etylowy, eter izopropylowy, dwu- chloroetan, eter trójchloroetyIowy, benzen, toluen, dwumetyloformamid, aceton, metyloetyloketon, wodne roztwory tych rozpuszczalników lub ich mieszaniny.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol, etanol, izopropanol, eter etylowy, eter n-propylowy, eter izopropylowy, dwuchloroeter, dwuchloroetan, trój¬ chloroetylen, benzen, ksylen, toluen dwumetylofor¬ mamid, acetamid, aceton, metyloetyloketon, octan etylu, octan n-propylu, octan izobutylu, octan n-butylu, octan izoamylu, octan izopropylu, wodne roztwory tych rozpuszczalników lub ich miesza¬ niny. L(+) 10 (100%) 20 30 40 50 60 70 80 90qDM DN-7 — Zam. 924/75 Cena 10 zl PL