PL79313B1

PL79313B1 -

Info

Publication number: PL79313B1
Application number: PL1968126221A
Authority: PL
Priority date: 1967-04-10
Filing date: 1968-04-04
Publication date: 1975-06-30
Also published as: CH534152A; SU390717A3; CH546238A; AT286979B; IL29776A; GB1229866A; FR7471M; IE32512L; NO130113B; IL29776A0; SU361564A3; NL6805078A; GB1229865A; SE359832B; AT284836B; ES352581A1; US3468907A; DE1770166A1; BE713500A; OA03855A

Description

Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu 3-indoliloalkanokarboksylowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów kwasu 3-indoliloalkanokarbo¬ ksylowego o wzorze 1, w którym Q* oznacza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze 3, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja nizsze grupy alkilowe, lub Rfl oznacza nizsza grupe alkilowa, a R7 atom wodoru, R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki¬ lowa, Rs oznacza nizsza grupe alkoksylowa.Wyzej wymienione nizsze grupy alkilowe i al- koksylowe zawieraja od 1—4 atomów wegla.Nowe estry charakteryzuja sie cennymi wlasci¬ wosciami farmakologicznymi, zwlaszcza dzialaniem przeciwzapalnym.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas 3-indoliloalkanokarboksylowy o wzorze 4, w którym R1 — R3 maja wyzej podane znaczenie lub pochodna tego kwasu tworzaca ester estryfi¬ kuje sie glicerolem lub pochodna glicerolu two¬ rzaca ester albo kwas o wzorze 4 lub pochodna tego kwasu tworzaca ester estryfikuje sie, p, y- -cyklicznym acetalem lub ketalem o wzorze 35 lub jego pochodna tworzaca ester albo ester alli- lowy o wzorze 36 utlenia sie z otrzymaniem estru (3, y-dwuhydroksypropylowego albo ester p, Y-epoksypropylowy o wzorze 37 hydrolizuje sie z otrzymaniem estru p, y-dwuhydroksypropylowego albo ester kwasu 3-indolilokarboksylowego o wzo¬ rze 5, w którym R2, R3, R« i R7 maja wyzej po¬ dane znaczenie lub sól tego kwasu poddaje sie 10 15 25 30 reakcji z tworzaca amid pochodna kwasu o wzo¬ rze 6, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie albo cykliczny ketal lub acetal o wzorze 7 hy¬ drolizuje sie z otrzymaniem estru p, y-dwuhydro- ksypropylowego o wzorze 1, w którym Q1 oznacza grupe o wzorze 2 albo zwiazek o wzorze 7, w którym R1 — R7 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe aromatyczna poddaje sie hy- drogenolizie, albo zwiazek o wzorze 38 poddaje sie odwodornieniu.Reakcje wytwarzania róznych zwiazków sposo¬ bem wedlug wynalazku przedstawiono na sche¬ matach 1 — 9.Schemat 1 przedstawia wytwarzanie estru P, y- -izopropylidenodwuoksypropylowego kwasu /1-p- -chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego o wzorze 10 na drodze reakcji chlorku /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -acetylowego o wzorze 8 z P, y-izopropylideno- dwuoksypropanolem o wzorze 9.Schemat 2 przedstawia wytwarzanie estru P, y- -izopropylidenodwuoksypropylowego kwasu /1-p- -chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego o wzorze 13 na drodze reakcji syme¬ trycznego bezwodnika kwasu /1-p-chlorobenzoilo- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzo¬ rze 11 z p, Y-iz°Pr°Pylidenodwuoksypropanolem o wzorze 12.Schemat 3 przedstawia wytwarzanie estru p, y- 793133 -izopropylidenodwuoksypropylowego kwasu /1-p- -chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego o wzorze 17 na drodze reakcji kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indoli- lo/-octowego o wzorze 14 z P, Y_izoPr°Pylideno- dwuoksypropanolem o wzorze 15 w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu o wzorze 16.Schemat 4 przedstawia wytwarzanie estru p, y- -dwuhydroksypropylowego kwasu /1-p-chloroben- zoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 19 na drodze hydrolizy estru p, Y-iz°Pr°- pylidenp^dwuoksypropylowego kwasu /1-p-chloro- beiizdilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 18. Reakcje te' prowadzi sie w srodowisku slabokwasnym. fecfiemat 5 przedstawia wytwarzanie estru (3, y- -o^uhydroksy^topylowego kwasu /1-p-chloroben- zoilo-2-metylo-3-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 22 na drodze transestryfikacji estru cy- janometylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 20 glicerolem o wzorze 21.Schemat 6 przedstawia wytwarzanie estru (3, y- -izopropylidenodwuoksypropylowego kwasu /1-p- -chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego o wzorze 25 na drodze reakcji zwiazku addycyjnego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo- -5-metoksy-3-indolilo/-octowego i dwucykloheksy¬ lokarbodwuimidu o wzorze 23 z p, Y-iz°Pr°Pyli- denodwuoksypropanolem o wzorze 24.Schemat 7 przedstawia wytwarzanie estru P, y- -izopropylidenodwuoiksypropylowego kwasu /1-p- -chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego o wzorze 28 na drodze reakcji kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indoli- lo/-octowego o wzorze 26 ze zwiazkiem addycyj¬ nym p, Y-izoProPylidenodwuoksypropanolu i dwu¬ cykloheksylokarbodwuimidu o wzorze 27.Schemat 8 przedstawia wytwarzanie estru (3, y- -izopropylidenodwuoksypropylowego kwasu /1-p- -chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego o wzorze 31 na drodze reakcji soli so¬ dowej estru p, Y-iz°Pr°Pylidenodwuoksypropylo- wego kwasu /2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octo- wego o wzorze 29 z chlorkiem benzoilowym o wzo¬ rze 30.Schemat 9 przedstawia wytwarzanie estru (3, y~ -izopropylidenodwuoiksypropylowego kwasu /1-p- -chlorobenzoilo - 2 - metylo - 5 - metoksy-3-imdoliIo/- -octowego o wzorze 34 na drodze transestryfika¬ cji estru cyjanometylowego kwasu /1-p-chloro- benzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 32 z p, Y-iz°Propylidenodwuoksypropa- nolem o wzorze 33.Jako srodek utleniajacy w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie nadmanganian potasowy, chloran srebrowy i czterotlenek osmu, nadtlenek wodoru i czterotlenek osmu, nadtlenek wodoru i dwutlenek selenu oraz jododwubenzoesan sreb¬ rowy (przy uzyciu którego powstaje produkt, któ¬ ry nastepnie poddaje sie hydrolizie).W czasteczkach estrów P, Y"izoProPylidenodwu- oksypropylowych o wzorze ogólnym 1 i ich cy¬ klicznych ketali i acetali znajduje sie jedno wia¬ zanie estrowe i jedno amidowe. Kazde z tych 313 wiazan mozna wytworzyc na drodze kondensacji, prowadzonej sposobem wedlug wynalazku. Pozo¬ stale wiazania musza byc utworzone wczesniej.Jezeli produktem koncowym reakcji, jest ester 5 p, Y_izopropylidenodwuoksypropylowy, wówczas mozna go przeprowadzic w cykliczna pochodna ketalowa lub acetalowa na drodze reakcjr z od¬ powiednim aldehydem lub ketonem, prowadzonej w obecnosci substancji ulatwiajacej kondensacje. io Natomiast jesli jako produkt koncowy uzyskuje sie pochodna acetalowa lub ketylowa estru p, y- -izopropylidenodwuoksypropylowego, wówczas gru¬ pe ketalowa lub estrowa mozna przeprowadzic w grupe estrowa w znanym sposobem, takjm jak 15 selektywna hydroliza prowadzona w srodowisku slabo kwasnym, np. za pomoca wodnego roztwo¬ ru kwasu octowego lub za pomoca wodzianu kwa¬ su p-toluenosulfonowego w obecnosci rozpuszczal¬ nika o niskiej temperaturze wrzenia, takiego jak 20 czterowodorofuran lub dwuoksan. Inna metoda polega na reakcji pochodnych dioksolanu z trój¬ chlorkiem boru prowadzonej w niskiej tempera¬ turze korzystnie okolo —80°C, w srodowisku obo¬ jetnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek me¬ tylenu, a nastepnie hydrolizie otrzymanego kom¬ pleksu boranowego. Niektóre pochodne dioksola¬ nu, a zwlaszcza utworzone z aldehydów aroma¬ tycznych, mozna przeprowadzic w estry p, y-*20- propylidenodwuoksypropylowe przez katalityczne uwodornienie, np. w obecnosci palladu osadzone¬ go na weglu drzewnym lub weglanie wapnia. Ta ostatnia metoda jest szczególnie dogodna w od¬ niesieniu do pochodnych dioksolanu, utworzone¬ go z benzaldehydu.Jesli jako produkt koncowy o wzorze 1 lub jego acetal albo ketal otrzymuje sie pochodna indolinylowa lub azaindolinylowa, wówczas po¬ chodne te mozna ewentualnie przeprowadzic od¬ powiednio w pochodna indolilowa lub azaindoli- lowa przez utlenienie, za pomoca srodków utle¬ niajacych, takich jak selen, tlenek srebrowy, siar¬ czan srebrowy, nadtlenek niklu lub 2,3-dwuchlo- ro-5,6-dwucyjano-l,4-benzochinon, a zwlaszcza dwutlenek manganu. Inna metoda polega na ka¬ talitycznym odwodornieniu, np. za pomoca pal¬ ladu.Jesli w otrzymywanych zwiazkach o wzorze 1 lub ich cyklicznych ketalach albo acetalach, wy¬ stepuja grupy wodorotlenowe, wówczas grupy te mozna ewentualnie przeprowadzic w grupy alko- ksylowe, np. przez alkilowanie, prowadzone ko¬ rzystnie za pomoca siarczanu lub halogenku alki- lu, zwlaszcza siarczanu dwumetylu lub jodku me¬ tylu w obecnosci alkaliów. Jednak najkorzystniej¬ szy jest taki sposób postepowania, w którym jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki juz za¬ wierajace grupy alkoksylowe.Jesli jako produkt koncowy otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego ketal albo acetal, w po¬ staci soli addycyjnych z kwasami, wówczas otrzy¬ mane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w wolne zwiazki, przez traktowanie ich zasadami, natomiast produkt koncowy otrzymany w postaci wolnego zwiazku, jesli zawiera zasadowy atom azotu mozna przeprowadzic w farmakologicznie70318 dopuszczalne sole addycyjne, przez poddanie rea¬ kcji z kwasami lub ich reaktywnymi pochodny¬ mi, takimi jak kwas maleinowy, salicylowy, bur¬ sztynowy, metylosulfonowy, winowy, cytrynowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy.Jezeli zadanym produktem koncowym jest ester glicerynowy lub jego cykliczny acetal albo ketal o okreslonej budowie przestrzennej czesci wywo¬ dzacej sie z gliceryny, wówczas zwiazek ten wy¬ twarza sie najdogodniej droga estryfikacji za po¬ moca odpowiedniego enancjomeru cyklicznego ke- talu albo acetalu gliceryny.Kwasy 3-indoliloalkanokarboksylowe, stosowa¬ ne w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazki wyjsciowe mozna wytworzyc za pomoca znanych metod np. z opisu patentowego Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3161654 lub holenderskiego zgloszenia patentowego nr 6510648.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki w postaci farmakologicznie aktywnej moga byc stosowane jako preparaty farmakologiczne, w mieszaninie z farmakologicznym dopuszczalnym nosnikiem. Preparaty takie moga byc przeznaczo¬ ne do stosowania znanymi sposobami, a mianowi¬ cie doustnie, doodbytniczo, dojelitowo, miejscowo i dermalnie.Preparaty farmakologiczne moga miec postac stala lub ciekla, przy czym korzystnie stosuje sie takie formy uzytkowe, które zawieraja dawki jed¬ nostkowe substancji czynnej w ilosci 15 — 150 mg.Formami takimi moga byc, np. tabletki, drazetki, kapsulki, pastylki do ssania i czopki. Preparaty moga byc takze sporzadzane w postaci proszków, granulatów, zawiesin, eliksirów, plynów do zmy- wan i masci.Wlasciwa dawka dzienna substancji czynnych wynosi 1,5 — 5 mg na kg wagi ciala, zaleznie od potrzeb.Preparaty przeznaczone do stosowania miejsco¬ wego moga byc uzyte w leczeniu miejscowych sta¬ nów zapalnych i/lub podraznien.Preparaty przeznaczone do stosowania zewnetrz¬ nego moga byc uzyte w przypadkach wystepowa¬ nia bólu lub stanów zapalnych wywolanych cho¬ robami reumatycznymi, osteopooraza, kolagenaza, zapaleniem torebek stawowych, podagra i zapale¬ niem kregów.Ponizej podano sklad kilku preparatów farma¬ kologicznych zawierajacych zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku. Preparaty te wy¬ twarza sie standardowymi metodami. Skladnikiem czynnym preparatów moze byc jakikolwiek zwia¬ zek wytworzony sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza ester 0, Y-iz°Pr°PylidenodwuoksyProPy- lowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilo/-octowego.Tabletki powlekane do stosowania dojelitowego c.d. tabl.Sklad (bez polewy) Skladnik czynny mikroni¬ zowany Kwas cytrynowy mg (tabletke) bez polewy 100,0 1,0 1 10 15 20 30 35 40 45 55 60 Kaktoza (wedlug USP) Fosforan dwuwapniowy Pluronic F-68 Sól sodowa kwasu sulfono- 1laurynowego Poliwinylopirolidon Carbowax 1500 |Carbowax 6000 Skrobia kukurydziana Sól sodowa kwasu sulfono- I laurynowego Stearynian magnezowy 33,5 70,0 30,0 15,0 15,0 4,5 45,0 30,0 3,0 3,0 350,0 | Tabletki (sporzadzone standardowymi metoda¬ mi) powleka sie lakierem, barwi i poleruje.Wchodzacy w sklad tabletek produkt o nazwie handlowej Pluronic F-68 jest niejonowym srod¬ kiem powierzchniowo czynnym wytwarzanym przez addycje tlenku etylenu do glikolu polipro¬ pylenowego o ciezarze czasteczkowym wynosza¬ cym 1750.Kapsulki sklad w mg Skladnik czynny, mikronizowany |Kwas cytrynowy i Pluronic F-68 Sól sodowa kwasu laurylosulfono- wego Laktoza Stearynian magnezowy 100,00 1,00 40,00 20,00 238,00 101,00 400,00 65 Skladniki umieszcza sie 2-czesciowej kapsulce zelatynowej o odpowiednich rozmiarach.Zawiesiny do stosowania doustnego Sklad mg/5 ml Skladnik czynny, mikronizowany 100,0 Veegum, Vanderbilt 50,0 Cukier granulowany (wedlug USP) 2500,0 Roztwór Sorbitolu (wedlug USP) 1250,0 Sól sodowa sacharyny (wedlug NF) 50,0 Benzoesan sodowy (wedlug USP) 5,0 Etanol (wedlug USP) 0,025 ml Metanol (wedlug USP) 1,000 Substancje zapachowe q.s.Woda oczyszczona (wedlug USP) do 5 ml Czopki Sklad mg/czopek Skladnik czynny, mikronizowany 100 Maslo kakaowe o czystosci farmaceutycznej do Masc do stosowania miejscowego Sklad mg/g Skladnik czynny, mikronizowany 20,0 Metyloparaben (wedlug USP) 0,5 Propyloparaben (wedlug USP) 0,1 Wazelina do 1 g Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Ester P, Y"dwunydroksypropy- lowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilo/-octowego.Etap A. Ester cyjanometylowy kwasu /5-meto- ksy-2-metylo-3-indolilo/-octowego. Mieszanine 4,2 g7 79 313 * kwasu /5-metoksy-2-metylo-3-indolilo/-octowego, 3 g trójetylóaminy, 2,3 g chloroacetonitrylu i 15 ml acetonu, miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 godzin. Nastep¬ nie odparowuje aceton, a do pozostalosci dodaje sie 100 ml lodowatej wody. Produkt osacza sie, suszy i krystalizuje z mieszaniny benzen-heksan, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 119,5 — 120,5°C.Etap B. Ester p, Y-izoPropyli°!enodwuoksypropy- lowy kwasu /5-metoksy-2-metylo-3-indolilo/-octo- wego.W roztworze 6,3 g estru cyjanometylowego kwa¬ su /5-metoksy-2-metylo-3-indolilo/-octowego w 31 g 2,2-dwumetylo-4-hydroksymetylo-l,3-dioksolanu, rozpuszcza sie niewielka ilosc sodu, po czym ogrzewa w temperaturze 125°C w ciagu 30 minut, a nastepnie odparowuje nadmiar alkoholu pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody, czesc oleista ekstrahuje sie eterem, ekstrakt suszy sie, a nastepnie zateza. Produkt oczyszcza sie na. kolumnie chromatograficznej, {tle¬ nek glinu przemyty kwasem), stosujac jako czyn¬ nik eluujacy mieszanine eteru etylowego z ete¬ rem naftowym (1 : 1).Etap C. Eester p, Y-izopropylidenodwuoksypro- pylowy kwasu /5-metoksy-l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-3-indolilo/-octowego. Do mieszanego ¦ chlodzo¬ nego i utrzymywanego w atmosferze azotu roz¬ tworu 10,4 g estru p, Y-izopropylideno-dwuoksypro- pylowego kwasu /5-metoksy-2-metylo-3-indolilo/- -octowego w 150 ml bezwodnego dwumetylofor- mamidu dodaje sie 2,4 g wodorku sodowego (50°/o zawiesiny w ropie naftowej), po czym miesza w ciagu 20 minut i wkrapla 8,4 g chlorku p-chloro- benzoilu. Calosc miesza sie w temperaturze oto¬ czenia w ciagu 16 godzin, po czym wlewa do zi¬ mnego rozcienczonego roztworu kwasu octowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie rozcienczonym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i woda, suszy siarczanem sodowym, a na¬ stepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pro¬ dukt oczyszcza sie na kolumnie chromatograficz¬ nej, (tlenek glinu przemyty kwasem) stosujac jako czynnik eluujacy: mieszanine cykloheksan-benzen (3 : 1). Otrzymany produkt ma temperature top¬ nienia 80 — 81°C.Etap D. Eester p, ydwuhydroksypropylowy kwa¬ su /3-metoksy-l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-3-indoli- lo/-octowego.Roztwór 1 g estru p, Y-iz°Pr°Pylidenodwuoksy- propylowego kwasu /5-metoksy-l-p-chlorobenzoilo- -2-metylo-3-indolilo/-octowego w 8 ml 75% roz¬ tworu kwasu octowego ogrzewa sie na lazni pa¬ rowej w ciagu 15 minut, a nastepnie wylewa do mieszaniny wody z lodem i ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Produkt oczyszcza sie chromatograficznie, stosu¬ jac jako wypelnienie kolumny przemyty kwasem tlenek glinowy, a jako czynnik eluujacy — mie¬ szanine benzen — chloroform (10 : 1). Otrzyma¬ ny zwiazek ma temperature topnienia 88 — 89°C.Przyklad II. Ester p, Y"dwunydroksyPr°Py- lowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-5-metoksy-2-me- tylo-3-indolilo/-octówego.Etap. A Ester p, Y-iz°Pr°Pylidenodwuoksypropy- lowy kwasu vh-p-chlorobenzoilo-5-metoksy-2-me- 5 tylo-3-indoIiló/-octowego.Do zimnego roztworu 1,0 g kwasu /1-p-chloro- benzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego w 3 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie, wstrzasa¬ jac, 600 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu. Na- io stepnie do uzyskanego roztworu dodaje sie 740 mg 2,2-dwumetylo-4-hydroksymetylo-l,3-dioksolanu i calosc miesza sie w ciagu 16 godzin w tempera¬ turze 0 — 4°C. Otrzymana mieszanine rozciencza sie 15 ml eteru, odsacza bezbarwny dwucyklohe- 15 ksylomocznik, a przesacz (roztwór eterowy) prze¬ mywa sie kolejno 5°/o roztworem kwasu octowe¬ go, woda, rozcienczonym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego i ponownie woda. Roztwór zateza sie nastepnie uzyskujac ester P, Y-iz°Pr°Pylideno- 20 dwuoksypropylowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-5- -metoksy-2-metylo-3-indolilo/-octowego w postaci lepkiego oleju barwy zóltej. Po oczyszczeniu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I C otrzymuje sie zadany ester o temperaturze 25 80 — 81°C.Etap B. Ester P, Y~dwuhydroksypropylowy kwa¬ su dolilo/-octowego.Roztwór 1,2 g estru P, Y-izopropylidenodwuoksy- 30 propylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-5-meto- ksy-2-metylo-3-indolilo/-octowego w 10 ml 75Vo roztworu kwasu octowego ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 0,5 godziny. Otrzymany roztwór barwy zóltej wylewa sie do lodowatej wody, a 35 uzyskana mieszanine ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie kolejno woda, rozcienczo¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego i po¬ nownie Woda, a nastepnie suszy i zateza. Jako pozostalosc otrzymuje sie ester glicerynowy kwa- 40 su a-/l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-.3-indolilo/-octo- wego, który po krystalizacji z mieszaniny etanol — woda ma temperature topnienia 88 — 89°C.Przyklad III. Ester p, Y-dwuhydroksypropy- lowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-5-metoksy-2-me- 45 tylo-3-indolilo/-octowego.Roztwór 0,173 moli estru P, Y~izoPr°Pylideno- dwuoksypropylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-5- -metoksy-2-metylo-3-indylinylo/-octowego w 600 ml suchego chlorku metylenu miesza sie w ciagu 24 godzin ze 120 g dwutlenku manganu. Miesza¬ nine poreakcyjna saczy sie, a przesacz zateza, uzy¬ skujac ester p, Y"izopropylidenodwuoksypropylowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-5-metoksy-2-metylo-3- -indolilo/-octowego o temperaturze topnienia 80— —81°C, który mozna zhydrolizowac do estru a- -glicerynowego w sposób opisany w przykladzie I, etap D.Stosowana w procesie substancje wyjsciowa mozna otrzymac z kwasu /5-metoksy-2-metylo-3- 60 -indolinylo/-octowego w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, etapy A, B i C.Przyklad IV. Ester p, Y-dwunydroksypropy- lowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilo/-octowego. 65 --do-roztworu- 2,22 g ^stru 2-fenylo-l,3-dioksolah-9 70 318 10 r4-ylo-metylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2- -metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego w 40 ml etanolu dodsje sie 1 g czerni palladowej i prze¬ puszcza wodór pod cisnieniem 1,5 atm, w tempe¬ raturze otoczenia, do momentu wchloniecia 2 moli wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz zateza.Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i dodaje .wody uzyskujac krystaliczny ester p, ydwuhydro- Jssypropylowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo- -5-metoksy-3-indolilo/-octowego o temperaturze topnienia 88 — 89°C.Wyjsciowy ester 2-fenylo-l,3-dioksolan-4-ylo-me- tylowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-me- toksy-3-indolilo/-octowego mozna otrzymac przez transestryfikacje estru cyjanometylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego 2-fenylo-l,3-dioksolan-4-ylo-metanolem.Przyklad V. Ester p, ydwuhydroksypropy- lowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilo/-octowego.W chlorku metylenu rozpuszcza sie 2,22 g estru (3, -Y-^zopropylidemodwuoiksypropylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego i dodaje nadmiar trójchlorku boru wl chlorku metylenu, w temperaturze —80°C (chlo¬ dzac calosc w lazni zawierajacej aceton i staly dwutlenek wegla). Mieszanine, po samorzutnym ogrzaniu do temperatury otoczenia, zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie metanolem, a nastepnie woda, uzyskujac krysta¬ liczny ester p, ydwuhydroksypropylowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indoliny- lo/-octowego, który wydziela sie przez filtracje.Wyjsciowy ester P, y-izopropylidenodwuoksy- propylowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5- -metoksy-3-indolilo/-octowego mozna otrzymac przez transestryfikacje estru cyjanometylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego P, y-izopropylidenodwuoksypropanolem.Przyklad VI. Ester p, Y-dwuhydroksypropy- lowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilo/-octowego.Ester allilowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego wytwarza sie przez transestryfikacje estru cyjanometylowego kwasu a-/l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3- -indolilo/-octowego alkoholem allilowym, w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I, etap B.Roztwór 0,25 mola wymienionego estru allilo- wego w 300 ml pirydyny chlodzi sie do tempera¬ tury 5°C i traktuje roztworem 69,8 g (0,274 mola) czterotlenku osmu w 400 ml pipydyny. Calosc miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 24 godzin, a nastepnie rozciencza woda, dodaje eteru i nasyca siarkowodem. Po odsaczeniu dwu¬ tlenku osmu znanymi metodami wyodrebnia sie zadany ester p, y-dwuhydroksypropylowy o tem¬ peraturze topnienia 88—89°C. PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu 3-indoliloalkanokarboksylowego o wzorze 1 w któ¬ rym QJ oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja nizsze grupy alkilowe, lub R6 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, a R7 oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom chlorowca, R2 oznacza atom wo- 5 doru lub nizsza grupe alkilowa, R8 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, przy czym nizsze grupy alki¬ lowa i alkoksylowa oznaczaja grupe zawierajaca 1—4 atomów wegla, znamienny tym, ze kwas 3-indolilokarboksylowy o wzorze 4, w którym io R1 — R8 maja wyzej podane znaczenie lub po¬ chodna tego kwasu tworzaca ester estryfikuje sie glicerolem lub pochodna glicerolu tworzaca ester, albo kwas o wzorze 4, w którym R1 —R8 maja wyzej podane znaczenie lub pochodna tego kwasu 15 tworzaca ester estryfikuje sie p, y-cyklicznym acetalem lub ketalem o wzorze 35, w którym R* i R7 ma wyzej podane znaczenie, lub z tworzaca ester pochodna wyzej wymienionego acetalu lub ketalu, albo ester allilowy o wzorze 36, w którym 20 R1 — R8 maja wyzej podane znaczenie utlenia sie z otrzymaniem estru (3, Y_dwuhydroksypropylowe- go albo ester p, Y-eP°ksyPr°Pylowy ° wzorze 37 w którym R1 — R8 maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie z otrzymaniem estru p, y-^wu- 25 hydroksypropylowego, albo ester kwasu 3-indolilo- karboksylowego o wzorze 5, w którym R2, R8, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie lub sól tego estru poddaje sie reakcji z tworzaca amid po¬ chodna kwasu o wzorze 6, w którym R1 ma wy- 30 zej podane znaczenie, albo cykliczny ketal lub acetal o wzorze 7, w którym R1 — R8 maja wyzej podane znaczenie, a R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe, arylowe, aralkilowe lub razem tworza grupe poli- 35 metylenowa, hydrolizuje sie z otrzymaniem estru P, Y-dwuhydroksypropylowego o wzorze 1, w któ¬ rym Q* oznacza grupe o wzorze 2, albo zwiazek o wzorze 7, w którym R1 — R7 maja wyzej po¬ dane znaczenie, R4 oznacza rodnik aromatyczny, 40 a R5 oznacza atom wodoru, poddaje sie hydro- genolizie albo zwiazek o wzorze 38, w którym R1 — R8 i Q* maja wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie odwodórnieniu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, Y-iz°Pr°Pylidenodwu- oksypropylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 10, chlorek /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3- -indolilo/-acetylowy o wzorze 8 poddaje sie re¬ akcji z P, Y-izoProPylidenodwuaksyProPanolem ° wzorze 9.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, Y-iz°Pr°Pylidenodwu" 55 oksypropylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 13 symetryczny bezwodnik kwasu /1-p-chlorobenzoilo- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 11 poddaje sie reakcji z p, Y-izopropylidenodwu- 6o oksypropanolem o wzorze 12.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, Y-izoPr°Pylidenodwu~ oksypropylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 17 65 kwas /l-p-chlorpbenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-i|i-79 313 U 12 dolilo/-octowy o wzorze 14 poddaje sie reakcji z p, Y-iz°Pr°Pylodenodwuoksypropanolem o wzo¬ rze 15 w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu o wzorze 16.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester P, Y"izoPropylidenodwuoksypropylowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego o wzorze 18 hydrolizuje sie w srodo¬ wisku slabo kwasnym z otrzymaniem estru p, y-dwuhydroksypropylowy kwasu /1-p-chloroben- zoilo-2-metylo-5-metoksy-3-iridolilo/-octowego o wzorze 19.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, ydwuhydroksypropy- lowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metyló-3-me- toksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 22 ester cy- janometylowy kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo- -5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 20 pod¬ daje sie transestryfikacji z glicerolem o wzorze 21.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru P, Y-izopropylidenodwu- oksypropylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 25 zwiazek addycyjny o wzorze 23 kwasu /1-p-chlo- robenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego i dwucykloheksylokarbodwuimidu poddaje sie re¬ akcji z p, Y"iz°Pr°Pylidenodwuoksypropanolem o wzorze 24.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, Y-iz°Pr°Pylidenodwu- 5 oksypropylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 28 kwas /l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy-3-in- dolilo/-octowy o wzorze 26 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem addycyjnym o wzorze 27 p, Y"iz°Pr°- io pylidenodwuoksypropanolu i dwucykloheksylokar¬ bodwuimidu. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, Y"izoProPylidenodwu- oksypropylowego kwasu /l-p-chlorobenzoilo-2-me- 15 tylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 31 sól sodowa estru p, Y-iz°ProPyliden°dwuoksypro- pylowego kwasu /2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/- -octowego o wzorze 29 poddaje sie reakcji z chlorkiem p-chlorobenzoilowego o wzorze 30. 20 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania estru p, Y"iz°Pr°Pyliden°- dwuoksypropylowego kwasu /1-p-chlorobenzoilo- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 34 ester cyjanometylowy kwasu /1-p-chloroben- 15 zoilo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilo/-octowego o wzorze 32 poddaje sie transestryfikacji z p, Y~iz°- propylidenodwuoksypropanolem o wzorze 33.KI. 12p,2 79 313 MKP C07d 27/56 CHL CO,. tf CH2-CH-CH2 OH OH Wzór 2 CHj CH CHg i/V . Wzór 3 ^V—^CH2.C02.H - II T co \fi-z6r A CZYTELNIA Urzedu Pnlentowego Pol. i\ H/.r. R| L1 :r- uKI. 12p,2 79 313 MKP C07d 27/56 ^N, I H CH,. CO,. CHrCH—CH, 6. 6 V R7 Wzór 6 ^ sCH,,. C04. CHrCH—CH2 CO Rl l^zor ? H0.CH,. CH-CH, 0 0 V Wzór 35 CZYTELNIA Urzedu Patentowego Pilili !!«-:/l;-pw: (| UiitwejKI. 12p,2 79 313 MKP C07d 27/56 CH.O^^^ CO /CH* COCL CK Cl Wzór 8 CH50 + H0.CHrCH-CH2 z i i z 0 0 ,/ CH3 CH5 Wzór 9 ./CK.COO. CH,-CH-CK CO CH, l 0 0 X Wzór to ci Schemat / + H0.CH9-CH- Wzór A ¦c H< CH, CH, Wzór £ Hj.COO.CHj—CH—CH8 V „ / \ CH, CH, Wzór « Schemat 2KI. 12p,2 79313 MKP C07d 27/56 ^0^,^ / + HO-GHo—CH—CHS co CH30 Wzór 14 *3 WD E| Wzór i5 I CSH«.N=C^N. CSH„ INzor iB CO XH2.C00.CH8-CH ChU 0X z 0 Y Wzór 17 Schemat 3 CH^ CH3 CH30v^—^CHf coa CHa-CH — CHt V co CR CH3 CH, Wzór W Cl I CH3Ck^ /CH£. COO. CH2. CHOH. CH< CO Cl Wzor Schemai 4 C Z Y ! £ L NIA Ur'?du PatentowegoKI. 12p,2 79 313 MKP C07d 27/56 CH*COO.CH*CN -f H0CH*CH0HXH*OH

9. V"~"»** Wl l£WI* i * l*lvn J£*VI IV! I« VI l£ CH* , Wzór ® t CH,XOQ.CH*CHOH t CHsOH Wzór 2Z Schemat 5* HN.C,H„ CHs0x^—/CH^.COO-C |/Vrór 23 NX$H„ + H0CH2-C^H 0 CH, x° CH^ ^H, Wzór 24 CHe.C00.CH2.CH—CH2 CHS °\c/° C< "CH, Wzór 25 Schemat 6KI. 12p,2 79 313 MKP C07d 27/56 CHsO V. CH4. COOH CO Wzór 2B Cl NH.C6HW + C-0CH2-CH-CH2 NCSHH 0^0 CH( NCH, Wzór 2? CH,.C00.CH,—CH—CH. CHi CH, Wzór 28 Schemat 7 CH50 ChLCL CH2. C00 — CH- N CHs i Na Wzar 25 CH 0 CH, CH, CH, Cl.CO Cl Wzór 50 CH2.CQ0. CH2—CH— CH, CO Wzór 3l CH3 CH, Cl Schemat 8 C- cdu :l*' ,.lnW/^QO !KI. 12p,2 79 313 MKP C07d 27/56 R 3 CH2.CQ,.CH2. CH=CH, N! XR; CO Wzdr 36 N i CO CH2. C02. CH2. CH-CHa Rl Wzdr 3? CH2. CO., Q* CO R< \Nzór 58 '< r O, "QoKI. 12p,2 79 313 MKP C07d 27/56 CHsOv^ CKO CH2.C00.CH2CN N/XCH3 CO + H0CH,-CH Cl Wzór 52 CH4 .0 Ch£ XCH5 Wzór 53 CH,.C00. CH9—CH—CH< N CO CH, C^ CH^ XCH, Wzdr 54 Schemat 9 CL PL PL PL PL