PL70430B1

PL70430B1 - Phenylaminoethanol derivatives[gb1200886a]

Info

Publication number: PL70430B1
Application number: PL1967122667A
Authority: PL
Original assignee: Allen And Hanbury's Limited
Priority date: 1966-09-23
Filing date: 1967-09-20
Publication date: 1974-02-28
Also published as: US3642896A; NL160805C; AT280996B; FR1557677A; US3705233A; DK133618B; DE1643224C3; SE354061B; GB1200886A; DE1643224A1; NL7809942A; IL28643A; CY713A; NO126014B; NL160805B; CS167874B2; BE704037A; DE1643224B2; US3644353A; CH492676A

Description

Uprawniony z patentu: Allen and Hanburys Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -fenylo-2-aminoetanolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenylo-2-aminoetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 atomów weg¬ la R2 oznacza atom -wodoru lub rodnik benzylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 atomów wegla, ewentualnie podstawiony grupa wodorotlenowa, indoiilowa, anorfolinowa lub pipe- rydynowa, rodnik cyikloaikilowy, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym, który z kolei moze zawierac podstawniki takie jak grupa wodorotlenowa i/lub rózne grupy alkoksylowe, albo R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiony grupa fenoksylowa, która z kolei moze zawierac -podstawniki takie, jak nizsze grupy allkok- sylowe, zas X oznacza grupe hydroksyalkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majacym 1—6 atomów wegla i ewentualnie podstawiona rodnikiem fenylowym, albo X oznacza gru¬ pe karboksylowa, grupe o wzorze —GONHOH liulb —CONHNH2—, grupe alkoksykarbonylowa o wzorze —OOOR4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—6 atomów wejgfla, albo grupe amidowa o wzorze —CONR^Rg, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki ben¬ zylowe albo rodniki alkilowe o lancuchu prostym 10 15 25 30 lub rozgalezionym, zawierajace 1—6 atomów wegla i ewentualnie podstawione grupa wodorotlenowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, jak równiez addycyjne sole tych zwiazków z kwasami, maja wlasciwosci lecznicze. Szczegól¬ nie cenne wlasnosci maja te zwiazki o wzorze 1, w których podstawnik w lancuchu bocznym jest w pozycji para do hydroksylowej grupy fenolowej lub'do podstawnika X.Poniewaz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla, przeto wystepuja w postaci izomerów optycznie czynnych i mieszanin racemicznych. Wy¬ twarzanie wszystkich tych izomerów jest objete wynalazkiem. Mieszaniny racemiczne otrzymanych zwiazków moga byc rozdzielane znanymi sposo¬ bami, np. przez wytwarzanie soli z optycznie czyn¬ nym kwasem i krystalizacje frakcjonowana.Zwiazki o wzorze 1, w którym \Rl9 Ra, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez redukcje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Ru Rg, Ra i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym przed procesem redukcji ewentualnie zabezpiecza sie w znany sposób grupe wodorotlenowa w pierscie¬ niu fenylowym zwiazku wyjsciowego o wzorze 2.W otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym X, Rj, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, jedna lub kilka grup oznaczonych tymi symbolami ewen¬ tualnie przeprowadza sie w inna o wyzej podanym 70 43070 430 znaczeniu. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w znany sposób w ich addycyjne sole z kwasami, zwlaszcza z kwa¬ sami dopuszczalnymi farmakologicznie.Przewaznie jako srodek redukujacy stosuje sie wodór w obecnosci katalizatora w 'postaci szlachet¬ nego metalu, zwlaszcza palladu osadzonego na weglu, albo borowodorek sodu lub glinowodorek litu. W pierwszym z tych przypadków produkt wyjsciowy rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku, w roztworze dysperguje katalizator i przez dyspersje przepuszcza wodór w temperaturze po¬ kojowej lub w temperaturze podwyzszonej, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. W pozostalych przypadkach srodek redu¬ kujacy rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, np. w metanolu, dodaje do roztworu produk¬ tu wyjsciowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Przy doborze srodka redukujacego nalezy sie kierowac budowa zwiazku o wzorze 2, to jest rodzajem podstawników oraz tym, jakie podstaw¬ niki X, Rb R2 i R3 maja byc w produkcie o wzorze 1. Jezeli np. redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R! i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, R2 oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe o wzorze —OOOR4, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, wówczas przy redukcji za po¬ moca borowodorku sodowego zaden z podstawni¬ ków Ri, R2, R3 i X nie ulegnie przeksztalceniu, na¬ tomiast przy redukcji za pomoca wodoru w obec¬ nosci katalizatora rodnik benzylowy R2 ulega od- szczapiemiu i zastapieniu przez atom wodoru, a równoczesnie usunieta zostaje wprowadzona ewentualnie uprzednio grupa chroniaca grupe wodorotlenowa w pierscieniu fenylowym. Jezeli zas w zwiazku o wzorze 2 równiez i R3 oznacza rodnik benzylowy, wówczas przy redukcji za po¬ moca wodoru równiez i ten rodnik zostaje za¬ stapiony atomem wodoru. Natomiast, jezeli jako srodek redukujacy stosuje sie glinowodorek sodu, wówczas rodniki benzylowe nie ulegaja odszcze- pieniu, zas grupa —COOCH3 stanowiaca podstaw¬ nik X ulega przeksztalceniu w grupe hydroksyme¬ tylowa.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a X oznacza drugorzedowa grupe hydroksyimetylowa HOC(CH8)H, zwiazek o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R1} R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z butylkiem litu i aldehydem octowym.Jak wyzej wspomniano, w otrzymanych zwiaz¬ kach o wzorze 1 w którym R1} R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, poszczególne podstawniki Ri, R2, R3 i X mozna przeprowadzac w inne lub zastepowac innymi podstawnikami Ru R2, Rs i X o wyzej podanym znaczeniu. Jezeli np. w zwiazku o wzorze 1 oba symbole R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a Rt i X maja wyzej podane znaczenie, wówczas zwiazek ten mozna poddawac procesowi alkilowania w srodowisku redukujacym, wprowa¬ dzajac na miejsce R8 oznaczajacego atom wodoru Ra inna grupe R8 o wyzej podanym znaczeniu. 20 30 35 40 Proces alkilowania prowadzi sie dzialajac aldehy¬ dem lub ketonem w obecnosci wodoru i kataliza¬ tora zawierajacego metal szlachetny.W celu -otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza grupe o wzorze —CONR5R6, zwiazek o wzorze 1, w którym Ru R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzo¬ rze —COOR4, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R5R6NH, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie.W celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza grupe o wzorze —OONHOH lub —CONHN2, zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub z hydrazyna. Jezeli w zwiazku o wzorze 1 uzytym jako produkt wyjs¬ ciowy R2 oznacza rodnik benzylowy, wówczas rodnik ten mozna usuwac droga katalitycznej hy- drogenolizy.W celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Ru R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza trzeciorzedowa grupe hydro- ksyalkilowa, zwiazek o wzorze 1 w którym Rif R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, podaje sie w znany sposób reakcji z odczynnikiem Grignarda.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze 1, w którym R4, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza grupe karboksylowa, poddaje sie reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze R4OH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie. Proces takiej przemiany mozna prowadzic przed proce¬ sem redukcji. W takim przypadku jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ru R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe karboksylowa i po reakcji z alkoholem R4OH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, otrzymany produkt poddaje sie katali¬ tycznej hydrogenolizie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R3 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe hydroksymetylowa, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 2, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe hydroksy¬ metylowa, poddajac je katalitycznemu uwodornia¬ niu, korzystnie w obecnosci tlenku palladu na weglu drzewnym. Jezeli zas jako srodek redukujacy stosuje sie borowodorek sodu, to otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Rj i R3 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe hydroksymetylowa. Taki sam zwiazek mozna tez otrzymac w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt i R3 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik benzylowy,70 430 a X oznacza rodnik alkoksykarbonylowy, poddaje sie redukcji za pomoca glinowodorku litu. W otrzy¬ manym zwiazku mozna nastepnie droga katalitycz¬ nego uwodorniania zastapic rodnik benzylowy R2 atomem wodoru, przy czym taki sposób postepo¬ wania zmniejsza niebezpieczenstwo powstawania ubocznej reakcji, mianowicie redukowania pod- stawnika X, bedacego grupa —CH2OH, do rodnika metylowego.Schemat podany na rysunku przedstawia prze¬ bieg -procesu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Rj i R8 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe —CH^OH. We wzorach podanych w tym schema¬ cie Ph oznacza rodnik fenylowy. W schemacie tym uwidoczniono równiez wytwarzanie zwiazków o wzorze 2, przy czym jako produkt wyjsciowy stosuje sie aryloketon. Procesowi redukcji sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna poddawac równiez sole addycyjne aminoketonów o wzorze 2, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, np. chlorowodorki. Z soli tych uwalnia sie wolna zasade iprzez 'dzialanie alkaliami.Odmiana sposobu wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B,lt R2, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje chlorowcohydryny o ogólnym wzorze 5, w którym X i Rt maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, albo przez reakcje zwiazku epoksydowego o ogólnym, wzorze 6, w którym X i R! maja wyzej podane znaczenie, z amina o ogólnym wzorze R2RsNH, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku dzialaja pobudzajaco lub blokujaco na recep¬ tory j3-adrenergiczne. Zwiazki o takim dzialaniu pobudzajacym sa uzywane glównie jako srodki rozszerzajace oskrzela.Znane srodki pobudzajace, na przyklad izopre- nalina, bedaca alkoholem 3,4-dwuhydroksy-a-(izo- ppopyloaminometylo)-benzylowym o wzorze 4, sto¬ sowane w dawkach, powodujacych rozszerzanie oskrzeli, oddzialuja równoczesnie na serce i sil¬ nie pobudzaja jego czynnosci. Natomiast zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku i majace dzialanie pobudzajace receptory p-adrenergiczne wywieraja wiekszy selektywny wplyw na mies- 15 20 30 35 40 nie oskrzelowe tak, ze moga powodowac rozszerza¬ nie oskrzeli bez nadmiernego^ pobudzania akcji serca.Dla przykladu a^III-rzed. butyloaminometylo-4- -hydroksy-m-ksylenodiol-a1,**3, tak zwany AH3365, wypróbowano na astmatykach i stwierdzono, ze 100-mikrogramowe dawki tego zwiazku podane w postaci aerozolu dzialaja co najmniej tak samo szybko i intensywnie, a ponadto dluzej niz izopre- nalina podana w tych samych dawkach. Stwier¬ dzono takze, iz AH3365 nie wplywa na tetno lub cisnienie krwi w dawkach czterokrotnie przewyz¬ szajacych dawke progowa, podczas gdy izoprena- lina wywiera znaczny wplyw na obie te wielkosci.Wyniki prób podano w tablicy 1, a mianowicie zmiane wielkosci tetna w ciagu 1 minuty. W prze¬ ciwienstwie do izoprenaliny, która przy podawaniu dojelitowym wywiera slabe dzialanie, stwierdzono, ze AH 3365 jest skutecznym srodkiem rozszerza¬ jacym ludzkie oskrzela po podaniu dojelitowym, bez widocznego oddzialywania na czynnosci serco- w o-naczyniowe.Innymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku, dla których stwierdzono zdol¬ nosc pobudzania receptorów 0-adrenergicznych, sa nizej podane: 4-hydroksy-aMzopropyloaminometylo-m-ksyleno- diol-a1,a3,a1H(cyklopentyloaminometylo(-4-hydroksy- -m-ksylenoidiol-a1,a3,4-hydroksy- aiminopropylo)^m-iksylenódioi-a^a3, 4-hydroksy-a1-[(2-indolo-3-yl-l-metyloe1ylo)ami- no]-metylo-m-ksylenodiol-a^a3, 4-hydroksy-a1-![(l-metylo-2-fenoksyetylo)amino]- -metylol-m-ksylenoddol-a^a3, 4-hydroksy-a1 {[i(p-metoksy-a-metylofenyloetylo) amino]metylol-m-ksylenodial-a^a3, 4-hydroksy-a1-[i(p-hydroksy-a-metylofenyloetylo- -amino(metylo)-m-ksylenodiol-a^a8, i 4-hydroksy-a1-{[i(l-metylo-2jmorfolinoetylo (amino)metylo-m-Jksy11enodiol-oi1,a3.Zwiazki te byly przebadane na uspionych swin¬ kach morskich pod katem lagodzenia ataku ast¬ matycznego wywolanego wstrzyknieciem acetylo¬ choliny, 5-hydroksytryptaminy, bradykininy i hista¬ miny.Inne zastosowania zwiazków bedacych przed¬ miotem wynalazku, a dzialajacych pobudzajaco Tablica 1 Zmiany rytmu serca i cisnienia krwi po podaniu AH 3363 i izoprenaliny w postaci aerozolu, srednia z 6 prób AH 3365 200 \ig AH 3365 400 \ig Izoprenalina 200 pig 5 minut Zmiana tetna 1/minu¬ te —K±l) —2(±1) + 19(±6) Cisnienie krwi mmHg —0,5(±2,1) + 1,5(±2,2) + 27,5(±3,8) 10 minut 'Zmiana tetna 1/minu¬ te —5(+D —*(±1) +6(±2) Cisnienie krwi mmHg —3(±2,9) —K±2,9) + 11 (±2,6) 15 minut Zmiana tetna l/minu¬ te + 2(±2) Cisnienie krwi mmHg +3,5(±2,3) 20 minut Zmiana tetna l/minu¬ te —6(±1) -4(±1) Cisnienie krwi mmHg —4(±2,2) -(±1,7)70430 na receptory P-adrenergicane (moga obejmowac leczenie jaskry, a takze kontrole wydzielania kwasu zoladkowego w leczeniu chorób wrzodowych przewodu pokarmowego. Uboczny wplyw na czyn¬ nosci sercowo-naczyniowe znanych srodków pobu¬ dzajacych receptory |*Hadrenergiczne ogranicza ich zastosowanie w tych przypadkach.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku, oddzialujace hamujaco na receptory P-adrenergiczne uzywane sa w leczeniu lub profi¬ laktyce zaburzen sercowo-naczyniowych, na przyk¬ lad arytmii, chorobie wiencowej serca, dusznicy bolesnej i nadcisnieniu. Znane srodki hamujace dzialanie receptorów P-adrenergicznych maja nie¬ pozadane dzialanie uboczne, na przyklad alkohol 3,4^woi ma silne dzialanie symfcatykotoriiczne, a prolpra- nolol, czyli l-izopropyloamino-3-(l-naftyloksy)^pro- panol, oddzialuje na centralny uklad nerwowy.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa natomiast istotnie pozbawione tych efektów ubocznych.Na przyklad amid kwasu 5-(2-trzeciorzedowo- ^bu1yloHamino-l-hydroksyetylo)Hsalicylowego, po¬ dawany przytomnym psom, okazal sie troche mniej aktywny od propranololu w lagodzeniu czesto¬ skurczu, wywolanego dozylnym wstrzyknieciem izoprenaliny. Zwiazek . ten podany dojelitowo w ilosci 0,5 mg/kg hamowal w 50—60% dzialanie izoprenaliny, podczas gdy taka sama dawka pro¬ pranololu hamowala to dzialanie w 710—80%, przy czym okres dzialania obu zwiazków byl podobny.Natomiast podczas prób neurofarmakologicznych okazalo sie, ze wspomniany zwiazek jest w wy¬ sokim stopniu nietoksyczny i wolny od hamujacego wplywu na centralny system nerwowy. Na przy¬ klad u myszy wywoluje jedynie niewielkie zmia¬ ny w zachowaniu po dawkach do 400 mg/kg poda¬ nych dojelitowo, podczas gdy zwierzeta, którym podano propranolol okazywaly oznaki depresji przy dawkach 100 mg/kg, a w dawkach 40 mg/kg lekarstwo powodowalo bardzo ciezka ogólna de¬ presje centralna.Sposród innych zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku, które dzialaly blokujaco na uklad adrenergiczny przy próbkach okreslenia ich wlasnosci hamujacych czestoskurcz spowodo¬ wany dozylnym wstrzyknieciem izoprenaliny uspionym psom, nalezy wymienic nastepujace: ester metylowykwasu 5^(il-hydroksy-2-izopropylo- aminoetylo)-salicylowego, ester metylowy kwasu 5-i(2-amino-l-hydroksyety- lo)-salicylowego, amid kwasu 5H(l-hydroksy-2-izopropyloaminoe- tylo)-salicylowego, amid kwasu 5-(l-hydroksy-2-[(l-metylo-2-feno- ksyetylo)amino] etylowego, amid kwasu 5-(l-hydroksy-2-izopropyloamino- etylo)-N-metylo-salicylowego, aMbenzylo-trzeciorzedowo-bulyloaminometylo)- -4-hydiroksy-m-ksylenodiol-aSa8, amid kwasu N-benzylo-5-^(l-hydroksy-2-izopro- pyloaminoetylo)-salicylowego, ester metylowy kwasu 5-[l-hydroksy-2-(pHmeto- ksy-a^metylofenyloetylo)aminoetylo]salicylowe06, 10 18 20 25 35 45 50 55 60 amid kwasu 5-[l-hjidix)k^-2H(in3«)«rapyloa(rodiio)- -butylo]-salicylowego oraz ester metylowy kwasu 4-[l-hydroksy-2-(izopro- pyloamino)-etylo]-salicylowego.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc uzywane w medycynie lub wete¬ rynarii.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga byc stosowane w medycynie lub weterynarii dla celów terapeutycznych i profilak¬ tycznych. Uzywac ich nalezy, ogólnie biorac, w postaci dopuszczalnych fizjologicznie soli. Zale¬ cane sa sole kwasów: solnego, siarkowego, maleino¬ wego, winowego, cytrynowego i inne. Takie zwiazki moga byc podawane w sposób konwencjonalny lub, stosownie do potrzeb, za pomoca nosników wzglednie rozczynników oraz skladników receptu¬ rowych, z ewentualnym dodatkiem innych srodków leczniczych.Mozna na przyklad stosowac preparaty stale lub ciekle do uzytku doustnego, czopki, zastrzyki, lub substancje nadajace sie do przyjmowania droga inhalacji.Do przyjmowania doustnego najwygodniejsze sa leki w formie tabletek, które moga byc sporzadzo¬ ne wedlug metod konwencjonalnych i moga byc drazowane o ile zajdzie potrzeba. Moga byc takze uzywane rozpuszczalne tabletki nadajace sie do przyjmowania podjezykowego. Zastrzyki moga byc produkowane w oparciu o fizjologicznie dopusz¬ czalne substancje i srodki takie, jak roztwory, za¬ wiesiny, wzglednie w postaci suchych produktów dla przygotowania przed uzyciem. W drodze inha¬ lacji preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku najdogodniej jest sto¬ sowac w postaci aerozolu.Wielkosc dawek, w których aktywne skladniki sa podawane moze zmieniac sie w szerokim zakre¬ sie i zalezy od tego, czy dzialaja one jako srodki pobudzajace receptory 0-adrenergiczne, czy jako srodki je hamujace. Dla dzialania pobudzajacego wielkosc dawki doustnej wynosi na ogól 1—100 mg, a dla dzialania hamujacego 50—1000 mg. Preparaty farmaceutyczne o takich wielkosciach dawek moga z powodzeniem ibyc zestawione pojedynczo lub w wiekszych ilosciach.Przy stosowaniu aerozolu w celu rozszerzenia oskrzeli, dawka moze byc ustalona za pomoca za¬ woru odmierzajacego, umieszczonego w opakowa¬ niu aerozolu i tak urzadzonego, aby dostarczal pod¬ czas uzywania okreslona ilosc srodka. Taka od¬ mierzana ilosc moze byc rzedu 50—1000 mikro- gramów.Ponizsze przyklady ilustruja dokladnie sposób wedlug wynalazku.Przyklad 1. Otrzymywanie chlorowodorku amidu kwasu 5-(l-hydroksy-2-dzopropyloaminoety- lo)-salicylowego. a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-(N- -benzylo-N-izopropyloglicylo)-salicylowego. 7,3 g N-benzyloizopropyloaminy dodaje sie mie¬ szajac do roztworu 7,5 g estru metylowego kwasu 5-toromoa<»tylo-saBcylowego w 100 ml metyloetylo- kefconu, przy czym natychmiast pojawia sie bialyi 9 krystaliczny osad. Miesza sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godzin, po czyni /pozostawia w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu dwóch dni, a nastepnie oddestylowalje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i do oleistej pozostalosci dodaje bez¬ wodnego eteru. Na otrzymany eterowy roztwór dziala sie bezwodnym gazowym chlorowodorem, otrzymujac 6g oleistego produktu, który stopniowo krystalizuje. Po przekrystalizowamiu z mieszaniny metanolu i octanu etylu otrzymuje sie 3,55 g bez¬ barwnego proszku chlorowodorku o temperaturze topnienia 168—170°C. b) Chlorowodorek amidu kwasu 5-(N-benzylo- -N-izopropylo-glicylo)salicylowego.Rozifcwór 15 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5- (N-benzylo-N-izopropydoglicylo)-salicylowe¬ go w 125 ml metanolu i 125 ml roztworu amoniaku o gestosci 0,880 pozostawia sie w spokoju w kolbie ze szlifowanym korkiem. Po 6 dniach roztwór od¬ parowuje s^e do sucha i pozostalosc ekstrahuje trzema porcjami po 150 ml eteru. W eterowym roz¬ tworze zaczyna sie osadzac wolna zasada. Na mieszanine dziala sie gazowym chlorowodorem, otrzymujac biala, oleista substancje, która ogrze¬ wana do wrzenia z octanem etylu daje 12,5 g sta¬ lego produktu. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 11,0 g chlorowodorku amidu w po¬ staci bezbarwnych krysztalów, które po wysusze¬ niu w temperaturze 70^0 pod zmniejszonym cisnie¬ niem do stalej wagi topnieja w temperaturze 217— 220°C. c) Chlorowodorek amidu kwasu 5-i(l-hydroksy-2- -izopropyloaminoetylo)-salicylowego. 4,15 g chlorowodorku amidu kwasu 5-i(N-benzy- lo-N-izopropyloglicylo)-salicylowego w 250 ml me¬ tanolu uwodarnia isie w pokojowej temperaturze i pod normalnym cisnieniem w obecnosci 1 g kata¬ lizatora 10% tlenku palladu osadzonego na weglu drzewnym. Wchlanianie wodoru ustaje po 40 mi¬ nutach. Roztwór przesacza sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc poddaje sie rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymujac 2,3 g produktu o temperaturze topnienia 207—208°C.Przyklad II. Otrzymywanie amidu kwasu 5-[2-(N-benzylo-N-izopropyloamino)-l-hydroksyety- lo]-salicylowego. 1,3 g amidu kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropylogli- cylo) -salicylowego rozpuszcza sie w 50 ml cztero- wodorofuranu, nastepnie wlewa mieszajac do roz¬ tworu 1,0 g glinowodorku litu w 250 ml czterowo- dorofuranu i calosc ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na 3 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie wody w celu rozlozenia nadmiaru wodorku, a mieszanine zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Roztwór odparowuje sie prawie do sucha i alkalizuje do wartosci pH 8—9. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem, otrzymujac 0,9 g jasnozóltej zywicy. Produkt chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac za pomoca mieszaniny heksanu i octanu etylu i(l:l) i otrzymuje sie 0,31 g krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 142,5—144,5°C. Przez rekrystalizacje z mieszaniny eteru i benzyny otrzy¬ muje sie czysty amid kwasu 5-(2-N-benzylo-N-izo- propyloamino-1-hydroksyetylo)-salicylowego o tem¬ peraturze topnienia 140—CL42°C. 1430 10 Przyklad III. Otrzymywanie chlorowodorku kwasu N-heksylo-5-(l-hydroksy-2-izopropyloamino- etylo)-salicylowego. a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-(l- 6 -hydroksy-2-izopropyloaininoetylo)-salicylowego. 3,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropyloglicylo)-salicylowego roz¬ puszcza sie w 50 ml etanolu i uwodarnia na 0,525 g katalizatora 10% tlenku palladu. Pochlanianie 10 wodoru ustaje po uplywie 95 minut. Po usunieciu katalizatora roztwór odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,3 g blado¬ rózowego ciala stalego. Krystalizacja z mieszaniny metanolu i octanu etylu daje 2,03 g bezbarwnych 15 igiel o temperaturze topnienia 153—155°C. to) Chlorowodorek amidu (kwasu N-heksylo-Sifl.- -hydroksy-2-izopropyloaminoetylo)-salicylowego. 2g estru metylowego kwasu 5-t(l-hydroksyetylo- -2-izopropyloamino)-salicylowego rozpuszcza sie w 10 ml etanolu zawierajacego 10 md 4-heksyloaminy.Roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej i po 4 dniach, gdy wszystek ester przereagowuje roztwór odparowuje sie do sucha. Po roztarciu pozostalosci z octanem etylu zawierajacym krople metanolu, otrzymuje sie 3,0 g krystalicznego ciala stalego o temperaturze topnienia 134—135°C.Chlorowodorek otrzymuje sie przez dzialanie na 1,8 g powyzszej zasady, rozpuszczonej w octanie etylu, roztworem chlorowodorku w eterze i na¬ stepnej krystalizacji produktu z mieszaniny meta¬ nolu i octanu etylu i(9:l). Otrzymuje sie 1,1 g chlorowodorku N-heksylo-5- (1-hydroksyetylo-2-izo- propyloamino)-salicylowego w postaci bezbarwnych blaszek o temperaturze topnienia 199QC. 35 Przyklad IV. Otrzymywanie chlorowodorku amidu 5-(2-trzeciorzedowo-butyloamino-l-hydroksy- etylo)-salicylowego. 1,0 g chlorowodorku amidu kwasu 5-(N-benzylo- 40 -N-III-rzed.butyloglicylo)-salicylowego, 0,2 g kata¬ lizatora 10% tlenku palladu osadzonego na weglu drzewnym, 20 ml etonolu i 15 ml wody wytrzasa Sie w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru az do momentu ustania pochlaniania wodoru. Ka- 45 talizator odsacza sie i oddestylowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc poddaje sie krystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu izopropylowego, otrzymujac 0,56 g bladorózowego ciala stalego o temperaturze topnienia 203—204^C. 50 Przyklad V. Otrzymywanie chlorowodorku amidu kwasu N-benzylo-5([l-hydroksy-2-izopropylo- aminoetylo)-salicylowego. 8,0 g estru metylowego kwasu 5-(l-hydroksy-2- -izopropyloaminoetylo)-salicylowego rozpuszcza sie 55 w 40 ml etanolu zawierajacego 40 ml benzyloaminy.Roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 4 dni, przy czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci. Zywicowata pozo¬ stalosc traktuje sie 50 ml rozcienczonego kwasu 60 solnego, a otrzymany bialy osad odfiltrowiuje i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie 5,05 g chlorowodorku amidu kwasu N-lbenzylo-5 (1-hydaxlc5y-2-iEopropyloamino- etylo)-salicylowego o temperaturze topnienia 208— «5 209^.70 430 li 12 Przyklad VI. Otrzymywanie chlorowodorku amidu kwasu 5-(l-hydroksy-2-izopropyloaminoety- lo-Nnmetylo)-salicylowego. a) Chlorowodorek amidu kwasu [5-(N-benzylo- -N-izopropylogHcyloJ-N-metylol-^alllcyilowego. 2,5 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropyloglicylo)-salicylowego roz¬ puszcza sie w 50iml 30% roztworu imetyloaminy W etanolu. Roztwór odstawia sie na noc i nastep¬ nie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczo¬ nym kwasie solnym i roztwór przemywa octanem etylu. Warstwe wodna alkalizuje sie roztworem weglanu sodu do wartosci pH=8 i ponownie ekstrahuje octanem etylu: Ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodu, odparowuje i pozostalosc trak¬ tuje eterowym roztworem chlorowodoru. Otrzymuje sie 1,6 ig chlorowodorku amidu kwasu [5-(N-benzy- ld-N-izopropyloglicylo)-N-metylo]-salicylowego o temperaturze topnienia 200—205°C. Rekrystalizacja z mieszaniny octanu etylowego i etanolu daje produkt o temperaturze topnienia 205—209O|C. b) Chlorowodorek amidu kwasu [5-i(l-hydroksy- -2-izopropyloaminoetylo) nN-metylo]-salicylowego. 4,2 g chlorowodorku amidu kwasu 5-(N-benzylo- -N^izopropyloglicylo) -N-metylo-salicylowego roz¬ puszcza sie w 35 ml 90% roztworu wodnego meta¬ nolu i wlewa do zawiesiny 1 g uprzednio zreduko¬ wanego 10% tlenku palladu osadzonego na weglu w 15 ml metanolu. Uwodornianie ustaje po za¬ absorbowaniu 550 ml wodoru. Katalizator odsacza sie i roztwór zateza do objetosci okolo 10 ml. Kry¬ stalizacja daje 2,3 g chlorowodorku amidu kwasu [5-<(l-hyroksy-2-izopropyloamimoetylo)-N-metylo]-sa- licowego. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie drobne, "bezbarwne igly o temperaturze topnienia 20&—209°C.Przyklad VII. Otrzymywanie amidu kwasu 4-[l-hydrotey^H(izopropyloamino)etylo]Hsalicylo- wego a) Amid kwasu 4-[2-oenzyloizopropyioamino-l-hy- droksyetylo]-salicylowego. 3,55 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 44-2Hbenzyloizopropyloa- miiKHl-hydroksyetylo] -salicylowego w goracej wo¬ dzie alkalizuje sie roztworem kwasnego weglanu sodu i otrzymana zawiesine ekstrahuje octanem etylu. Wyciag suszy sie i odparowuje, a zywicowata pozostalosc rozpuszcza w etanolu.Do roztworu dodaje sie 30 ml roztworu amoniaku o gestosci 0,880 i powstala mieszanine pozostawia w pokojowej temperaturze na 1 tydzien. Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy odparowuje sie do sucha, otrzymujac bialawa stala pozostalosc, która po krystalizacji z benzenu daje U,53 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 155—156°C. b) Amid ikiwasu 4^[l-hydfroksy-2-i(iizopropyloami- no)etylol-salicylowego.Roztwór 0,456 g amidu kwasu 4-[2-benzyloizopro- pyloamiino^l-hydroksyetylol-salicylowego w metano¬ lu uwodarnia sie nad 0,1 g wstepnie zredukowane¬ go 10% tlenku palladu osadzonego na weglu.Pochlanianie wodoru ustaje po 19 minutach. Po odfiltrowaniu katalizatora roztwór metanolowy od¬ parowuje sie do sucha i szklista pozostalosc poddaje krystalizacji z mieszaniny eteru i octanu etylu.Otrzymuje sie biale graniastoslupy o temperaturze topnienia 114—116°C. Na podstawie anelazy, widma w podczerwieni i ciezaru równowaznikowego 5 stwierdza sie, ze zwiazek zawiera 0,5 mola kry- stalizacyjnego octanu etylu.Pochodna benzoesowa, otrzymana z roztworu za¬ sady w czterowodorofuranie i kwasu benzoesowe¬ go w eterze, krystalizuje z izopropanolu w postaci 10 malych, bialych graniastoslupów o temperaturze topnienia 146-^152°C.Przyklad VIII. Otrzymywanie chlorowodorku amidu kwasu 5-[l-hydroksy-2-(izopropyloamino)- -butylo]-salicylowego 15 a) Chlorowodorek amidu kwasu 5[( amino) -butyrylo]-salicylowego.Roztwór 3,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 6-[(a-izopropyloaimino)-ibutyrylo]-salicylowe¬ go w 50 mil etanolu zmieszanego z amoniakiem 20 o gestosci 0,880 pozostawia sie na okres 7 dni w temperaturze pokojowej w kolbie ze szlifowanym korkiem. Nastepnie odparowuje sie roztwór do malej objetosci i odsacza zóltawe cialo stale.Rozpuszcza sie ono bardzo slabo w eterze. Chloro- 25 wodorek otrzymuje sie przez rozpuszczenie amidu w etanolu i zakwaszenie suchym gazowym chlo¬ rowodorem do wartosci pH=4—6. Rozpuszczalnik odparowuje sie i bialawa stala pozostalosc poddaje krystalizacji z etanolu, otrzymujac 2 g (bialego ciala 30 stalego o temperaturze topnienia 300^0. b) Chlorowodorek amidu kwasu 5-[14iydroksy- -2-((izopropyloamino)-butylo]-salicylowego.Roztwór 1,5 g chlorowodorku amidu kwasu 5-[i(a-izopropyloamino)ibutyrylol-salicylowego w 175 35 mi metanolu uwodornia sie w pokojowej tempe¬ raturze i pod normalnym cisnieniem w obecnosci 10% tlenku palladu osadzanego na weglu drzew¬ nym. Uwodornianie trwa 10 godzin, po czym roz¬ twór filtruje sie i odparowuje do sucha. Biala stala *o pozostalosc poddaje Sie rekrystalizacji z mieszani¬ ny metanolu i octanu etylu, otrzymujac bladoró¬ zowe graniastoslupy, zawierajace 0,5 mola krysta- lizacyjnego octanu etylu. Produkt ten poddaje sie dalszej krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru, *b otrzymujac 1,0 g bladorózowych rnokrokrysztalów o temperaturze topnienia 220—22IX!, nie zawiera¬ jacych rozpuszczalnika uzytego do krystalizacji.Przyklad IX. Otrzymywanie dwuwodoroma- leinianu amidu kwasu 5-(2-trzeciorzedowego-butylo- 50 amino-l-hydroksyetylo)-INH(2-)dwumetyloamino(ety- lo)-salicylowego. 5,0 g estru metylowego kwasu 5^(2-trzeciorzedo- wo-butyloamino-1 -hydroksyetylo)-salicylowego roz¬ puszcza sie w 25 ml dwumetyloaminoetyloaminy 55 i pozostawia w temperaturze pokojowej. Po ,24 godzinach roztwór odparowuje sie do sucha i po¬ zostalosc poddaje krystalizacji z octanu etylu, otrzy¬ mujac 5,0 g zasady o mazistej konsystencji i tem¬ peraturze topnienia 146—151°C. Nie poddaje sie jej 60 dalszemu oczyszczaniu, lecz 2 g porcje rozpuszcza w 50 ml czterowodorofuranu i zadaje roztworem 1,5 g kwasu maleinowego w 10 ml czterowodoro- furanu. Wydziela sie biale cialo stale, które poddaje sie rekrystalizacji z 95% etanolu, otrzymujac « 2,63 g dwuwodoromaleinianu amidu kwasu 5^(2-111-70 430 13 14 -rzed.butykamino-l-hydroksyetylo)-Nn(2-)dwriime- tyloaimmo(etylo)-salicylowego o temperaturze top¬ nienia 199—200*0.Przyklad X. Otrzymywanie wodzianu arciMu kwasu 5-i(l-ihydroksy^2-)izopropyloamino)etylo-N- -(2-hydroksyetylo)-salicylowego. a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 5-[(N- -bonzylo-N-izopropylo)glicylo]-2-benzyloksybenzoe- sowego.Roztwór 2,33 g estru metylowego kwasu 2-benzy- loksy-5-bromoaicetylobenzoesowego i 1,935 g N-ben- zyloizopropyloaminy w 40iml imetyloetyloketonu miesza sie ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin i nastepnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Wydzielony bromowo- dorek beiizyloizopropyloaminy odsacza sie, przesacz odparowuje do sucha rozpuszcza w eterze i prze¬ mywa woda. Z kolei warstwe eterowa wytrzasa sie z rozcienczonym kwasem solnym, wwyniku cze¬ go wydziela sie zywica, która ekstrahuje sie z war¬ stwy wodnej chloroformem. Roztwór chloroformo¬ wy przemywa sie solanka, suszy i odparowuje, otrzymujac zywicowata pozostalosc. Po roztarciu tego produktu z wrzaca mieszanina acetonu i eteru otrzymuje sie 2,0 g bialego ciala o temperaturze topnienia 160—162qC. b) Pólwodzian chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-{2-[i(N-benzylo,N-izopropylo)amino]-l-hyd- roksy^etylo}-2-benzyloksybenzoesowego. 4,5 ig chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-![(!N-:benzylo,N- izopropylo)glicyllo] -2-ibenzyloksy- benzoesowego rozpuszcza sie w 90 ml etanolu i mie¬ szajac dodaje 0,9 g (borowodorku sodu malymi por¬ cjami w ciagu 30 minut. Otrzymana zawiesine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje do sucha i pozosta¬ losc wytrzasa z eterem i przesacza. Przesacz za¬ dany eterowym roztworem chlorowodoru daje 4,2 g bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 120—130°C. Krystalizacja przeprowadzona z octanu etylu podwyzsza temperature topnienia produktu do il34^136°C. c) Wodzian amidu kwasu 5-[]l-hydroksy-2-(izo- propylo-amino)etylo] -N-24iydroksyetylosalicylowego. 10 g pólwodzianu chlorowodorku estru metylowe¬ go kwasu 5-[2-benzyloizopropyloamiino-l-hydroksy- etylo]-2-benzyloksy-benzoesowego alkalizuje sie, otrzymujac 9,05 g bialych krysztalów. Rozpuszcza sie je w mieszaninie 100 nil etanolu i 40 ml eta- noloaminy i pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 tygodnie. Nastepnie roztwór uwodarnia sie nad 1,0 g katalizatora w postaci uprzednio zredukowa¬ nego 10% tlenku palladu osadzonego na weglu.Pochlanianie wodoru ustaje po uplywie 2,5 godzi¬ ny. Katalizator odfiltrowuje sie, a rozpuszczalniki odparowuje, otrzymujac biale cialo stale. Poddaje sie je krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i metanolu, uzyskujac 5,2 g bialych mikrokryszta- lów o temperaturze topnienia 152—153°C. Chloro¬ wodorek tego produktu, o temperaturze topnienia 155° wydziela sie na drodze krystalizacji z izopro- panolu.Przyklad XI. Otrzymywanie kwasu 5-[l-hyd- roksy-2-(izopropyloamino)etylo]-salicylohydroksami- nowego. a) Kway -cx[benzyloizopropyloamino/nietylo]-6^ben- zylotey-a-hydroksy-ni-tolunohydix)ksaiminowy.Roztwór 4,0 g pólwodzianu chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-{2-[benzyloizopropyloamino]- 5 -l-hydroksyetylo}2-benzyloksybenzoesowego w 30 ml metanolu dodaje sie do roztworu otrzymanego przez zmieszanie roztworu 16,3 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 1110 ml metanolu z roztworem 5,5 g sodu w 50 ml etanolu i odfiltrowaniu wy- io dzielonego osadu chlorku sodowego. Po miesiecz¬ nym staniu w temperaturze pokojowej w naczy¬ niu ze szlifowanym zamknieciem roztwór odpa¬ rowuje sie, a oleista pozostalosc ekstrahuje eterem (3X150 ml). Po odparowaniu eteru otrzymuje sie 15 oleisty produkt, który rozpuszcza sie w okolo 500 ml cykloheksanu i nastepnie chlodzi, otrzymu¬ jac po uplywie 2 dni 2,2 g bialego ciala stalego.Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzymuje sie biale krysztaly kwasu hydroksyaminowego 20 o temperaturze topnienia 138—140°C. b) Kwas 5-[l-hydroksy-2-(izopropyloamino)ety- lo] -salicylohydroksaminowy.Roztwór 1,45 g kwasu a-[(benzyloizopropyloami- no)metylo]-6^benzyloksy-a-hydroksy-m-1xluilohyd- roksaminowego w 32 ml metanolu uwodarnia sie w obecnosci 0,4 g uprzednio zredukowanego 10% tlenku palladu osadzonego na weglu i zmieszanego z 8 ml wody. Uwodornianie ustaje po 15 minutach, po czym roztwór przesacza sie i odparowuje, otrzy¬ mujac biale cialo stale. Dalsza ilosc produktu otrzymuje sie przez ekstrakcje pozostalosci masy katalitycznej za pomoca 75 ml wody.Produkt w postaci ciala stalego z obu partii laczy sie i rozciera w czterowodorofuranie, a na¬ stepnie etanolu, otrzymujac 0,46 g koncowego pro¬ duktu w postaci bialego ciala stalego o tempera¬ turze topnienia 186—188°C.Przyklad XII. Otrzymywanie hydrazydu kwasu 5^(2-trzeciorzedowo-butyloaminó-l-hydrok¬ syetylo)-salicylowego. 5,0 g estru metylowego kwasu 5-(2-III-rzed.bu- tyloaimino-1nhydroksyetylo)-salicylowego rozpusz¬ cza sie w roztworze 30 ml wodzianu hydrazyny 45 w 20 ml etanolu i pozostawia w temperaturze po¬ kojowej na noc. (Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc o barwie brazowej roz¬ ciera z mieszanina etanolu i czterowodorofuranu, otrzymujac 4 g mazistego produktu który nie top- 50 nieje, lecz rozklada sie stopniowo ze zweglaniem w temperaturze powyzej 300°C.Przyklad XIII. Otrzymywanie chlorowodor¬ ku estru metylowego kwasu 5-(2-benzyloizopropy- loamino-1-hydroksy-etylo)-salicylowego. 55 Roztwór 12,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropyloglicylo)-salicylo-. wego w 230 ml etanolu traktuje sie 2,404 g boro¬ wodorku sodu, dozujac go w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine pozostawia 60 sie na noc, przy czym o zakonczeniu redukcji swiadczy znikniecie pasma 278 nn^ w widmie ultrafioletowym. Wtedy mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 40X!, a pozostalosc ekstrahuje eterem 25 30 35 65 (3X100 ml).70430 15 Ekstrakty eterowe suszy sie nad MgS04 i trak¬ tuje gazowym chlorowodorem. Wydzielona biala, oleista substancja daje po wygotowaniu w octanie etylu 6,8 g bialego ciala stalego, przez którego rekrystalizacje z mieszaniny acetonu i eteru otrzy¬ muje sie 5,5 g chlorowodorlcu w postaci bezbarw¬ nych mikrokrysztalów.Prz yklad 2£W. Otrzymywanie 4-hydroksy- -a1-izopropyloamiffK)(Ine1ylo^m-ksylendio(l(U-a1,a,. . a) a^beiizyloizopriopyloaminometylo-4-hydroksy- -m-ksyleinodiol-a1,a,. 22,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 5-(N-benzylo-N-izopropykglicylo)-salicylowego al- kalizuje sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i mieszanine ekstrahuje eterem. Po wysusze¬ niu nad siarczanem sodu roztwór eterowy odpa¬ rowuje sie do sucha i pozostalosc rozpuszcza w 150 ml czterowodorofuiranu. Roztwór ten dodaje sie kroplami do roztworu 4g glinowodorku litu w 300 ml czterowodorofuranu, przy czym powstaje nierozpuszczalny zwiazek kompleksowy.Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin w atmosferze azotu i nastepnie chlodzi, dodaje 10 ml wody i przesacza. Cialo stale, razem z pozostaloscia po odparowaniu przesaczu, rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym i roztwór ten alkalizuje wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, a nastepnie ekstrahuje eterem, otrzymujac wolna zasade w postaci zywicowatego produktu. Krystalizacja z miesza¬ niny eteru i benzyny daje -benzyloizopropyloami- nometylo-4-hydroksy^m-ksylenodiol-a^a3 w po¬ staci bialych krzysztalów o temperaturze topnienia 115—116°C. b) 4-hydroksy-aMzopropyloaminoetylo-m-ksyle- nodiol-a1,**3. 5,4 g a^benzyloizopropyloaminoetylo-m-ksyleno- diol-a^a3 rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 10 ml wody i poddaje uwodornieniu w pokojowej tem¬ peraturze i pod normalnym cisnieniem w obec¬ nosci 1,2 g 10% tlenku palladu osadzonego na weglu drzewnym. Uwodornianie prowadzi sie do momentu znacznego zwolnienia pochlaniania wo¬ doru. Roztwór przefiltrowuje sie i odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc zestala sie w octanie etylu dodanym w ilosci 25 ml. Otrzymuje sie 3,55 g krystalicznego hydroksydiolu o temperaturze top¬ nienia 139—140°C. Oczyszczenie droga stracania z roztworu czterowodorofuranu za pomoca eteru podnosi temperature topnienia produktu do 143— 145^.Przyklad XV. Otrzymywanie chlorowodorku estru metylowego kwasu 4-[l-hydroksy-2-(izopro- pyfloamino)etylo]-salicylowego. a) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(2- -benzylo-izopropyloamino-1-hydroksyetylo)-salicy¬ lowego. 2,7 g estru metylowego kwasu 4-(bromoacetylo)- -salicylowego rozpuszcza sie w 7,5 ml bezwodnego czterowodorofuranu i dodaje w temperaturze po¬ kojowej do roztworu 2,94 g N-benzyloizopropylo- aiHiny w 7,5 ml bezwodnego czterowodorofuranu.Otrzymana, mieszanine odstawia sie na 4 godziny, po czym odsacza sie krysztaly bromowodorku N- Hbenzyloizopropyloaminy i przesacz traktuje roz- 16 tworem 0,6 g borowodorku sodu w 15 ml 90% eta¬ nolu.Otrzymana mieszanine pozostawia sie w tempe¬ raturze pokojowej na 3 dni, po czym odparowuje 6 do sucha, pozostalosc wytrzasa z eterem i woda.Roztwór eterowy suszy sie i odparowuje. Ciekla pozostalosc rozpuszcza sie w 60 ml bezwodnej mieszaniny eteru i octanu etylu (1:1). Podczas po¬ cierania precikiem szklanym otrzymuje sie 2,4 g io bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 150— 160°C. Krystalizacja z mieszaniny octanu etylu i metanolu daje 1,615 g produktu o temperaturze topnienia 174-^175,5°C. b) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 4-(l- w -hydroksy-2-izopropyloamino(etylo) -salicylowego.Roztwór il,0 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 4-[2-(N-benzylo,N-izopropylo)amino-l-hyd- roksyetylo]-salicylowego w 50 ml etanolu poddaje sie uwodornianiu nad 0,2 g uprzednio zredukowa- *o nego 10% tlenku palladu osadzonego na weglu drzewnym. Objetosc wodoru pochlonietego w ciagu 10 minut wynosi 60 ml. Nastepnie katalizator od¬ sacza sie i przesacz odparowuje do sucha. Po roz¬ tarciu pozostalosci z mieszanina octanu etylu 28 i eteru otrzymuje sie 0,68 g bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 166—il68°C. Przez kry¬ stalizacje z metyloetyloketonu otrzymuje sie 0,31 g produktu w postaci duzych, bialych krysztalów o temperaturze topnienia 171,5—173QC. 30 Przyklad XVI. Otrzymywanie aMII-rzed.- -butyloaminoetylo-4-hydroksy-m-ksylenodiolu-a^a8. a) a^benzylo-III-rzed.-butyloaminometylo-4-hy- droksy-m-ksylenodiol-a^a3. 3,0 g roztworu chlorowodorku estru metylowego 86 kwasu 5-(N-benzylonN-III-rzed.-butyloglicylo)-sali¬ cylowego w 40 ml wody alkalizuje sie roztworem f wodoroweglanu sodu i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy suszy sie nad MgS04 i odparowuje, a za¬ sadowa pozostalosc rozpuszcza w 200 ml bezwod- 40 nego czterowodorofuranu i mieszajac dodaje w ciagu 5 minut do roztworu 1,0 g glinowodorku litu w 100 iml bezwodnego czterowodorofuranu.Utworzony lekki zelatynowaty osad miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, 45 po czym dodaje ostroznie 7 ml wody i odparowuje rozpuszczalniki pod zredukowanym cisnieniem.Pozostalosc zakwasza sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego i doprowadza do wartosci pH=8 za pomoca wodorotlenku sodu. Mieszanine prze- 50 sacza sie i przesacz oraz pomaranczowe cialo stale poddaje oddzielnie ekstrakcji chloroformem. Pola¬ czone bezwodne roztwory chloroformowe odparo¬ wuje sie, po czym po roztarciu z eterem otrzymuje sie surowy zasadowy triol w postaci pomaranczo- M wego ciala stalego. Czesc produktu poddaje sie rekrystalizacji z mieszaniny eteru i lekkiej benzyny o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymujac biale cialo stale o temperaturze topnienia 109—11H°C.Podobna próbe przeprowadza sie stosujac jako *° srodek redukujacy borowodorek sodu, a mianowicie 36 g chlorowodorku 2-t(benzylOnIII-rzed.-butyloa- miino)-4/-hydroksy-3'-hydroksymetyloacetofenonu wytrzasa sie ze 100 ml 10% roztworu weglanu sodu i 100 ml octanu etylu. 65 Roztwór w octanie etylu oddziela sie, przemywa-70430 17 Ift w*da suszy nad bezwodnym , siarczaneitt sodii i .odparowuje pod zredukowanymi dsniefiiem. Zy* wicowata .pozostalosc rozpfuszcza sie w 360ml eta* © PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -fenylo-2-aminoetanolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym allbo rozgalezionym, zawieraja¬ cy 1—6 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik benzylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym zawierajacy 1—6 atomów wegla, ewentual¬ nie podstawiony grupa wodorotlenowa, indolilowa, morfolinowa lub poperydynowa, rodnik cykloalki- lowy, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla pod¬ stawiony rodnikiem fenylowym, który z kolei moze byc podstawiony grupa wodorotlenowa i/lub niz¬ szymi grupami alkoksylowymi, albo rodnik alkilo¬ wy o 1—6 atomach wegla podstawiony grupa fenoksylowa, która z kolei moze byc podstawiona70 430 37 38 nizsza grupa alkoksylowa, zas X oznacza grupe hydroksyalkilowa o lancucha prostym lub rozga¬ lezionym, majacym 1—6 atomów wegla i ewentual¬ nie podstawiona rodnikiem fenylowym, albo X oznacza grupe karboksylowa, igrupe o wzorze 5 —CONHOH lub —CONHNH2, grupe alkoksykair- bonylowa o wzorze -^COOR4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, zawierajacym 1—6 atomów wegla, albo grupe amidowa o wzorze —CONR^R6, w którym 10 R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki (benzylowe albo rodniki alki¬ lowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, za¬ wierajace 1—6 atomów wegla i ewentualnie pod¬ stawione grupa wodorotlenowa, znamienny tym, ze 15 redukuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym X, Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie po uprzednim zabezpieczeniu grupy wodorotlenowej w pierscieniu fenylowym, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym X, 20 Rt, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, jedna lub kilka grup oznaczonych symbolami, X, Rlf R2 i R8 ewentualnie przeprowadza sie w inna o wyzej podanym znaczeniu i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X, Rtl R2 i Rs maja wyzej podane 25 znaczenie, ewentualnie przeprowadza sde w znany sposób w sól addycyjna z kwasem dopuszczalnym farmakologicznie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza 80 grupe -hOOOCH8, R2 oznacza rodnik benzylowy, a Ri i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1, redu¬ kuje sie za pomoca borowodorku sodowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze S5 w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza goipe —OOOCH8, R2 oznacza atom wo¬ doru, a R} i R] maja znaczenie podaine w zastrz, 1^ zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, oznacza rodnik benzylowy, a X, Rj i R8 maja 4Q wyzej podane znaczenie, poddaje sie katalitycz¬ nemu uwodornianiu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza girupe —COOCH8, R2 i R3 oznaczaja 45 atomy wodoru, a R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o wzorze 2, w którym X i RA maja wyzej podane znaczenie, a R2 i R3 Oznaczaja rod¬ niki benzylowe, poddaje sie katalitycznemu uwo¬ dornieniu. 50

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze w celu otrzymania' zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym X, Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz.-1, a R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lecz nie oznacza atomu wodoru, zwiazek o wzo- B5 rze 1, w którym X i Rt maja wyzej podane zna¬ czenie, a R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie w znany sposób redukcyjnemu alkilowaniu za pomoca aldehydu lub ketonu.

6. Sposób wedlug zastrz! 1—4, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym Rj, R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a X oznacza grupe o wzorze —CONR5R6, w którym R5 i R6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o wzorze 1, w którym Rlf R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHR5R6, w którym R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza grupe —CONHOH lub —CONHNH* a Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o wzorze 1, w którym RL i R8 maja wyzej podane znaczenie, Ra oznacza rodnik benzylowy, a X oznacza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina lub hydrazyna, p czym ewentalniie usuwa rodnik benzylowy R2 dro* ga katalitycznej hydrogenolizy.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, z* w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1 w którym X oznacza trzeciorzedowa grupe hydro ksyalkilowa, a Rlf R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o wzorze 1, w którym RL R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza grupe o wzorze —COOR4, w którym R4 ozna¬ cza rodnik metylowy, poddaje sie reakcji z od¬ czynnikiem Grignarda.

9. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w celu otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza drugorzedowa grupe hydroksymetylowa HOC(CHt)H a Rlf R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Hl9 R2 i R8 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji z butylkiem litu i aldehydem octowym.

10. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze chlorowcohydryne o ogólnym wzorze 5, w którym X i Rj maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Hal oznacza atom chlorowca, albo zwiazek epoksydowy o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym X li Ri maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze R2R8NH, w którym R2 i R8 maja znaczenie podane w zastrz. 1.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania a-III-rzed.-butyloaminometylo- -4-hydroksynm-ksylenodiol|u-a1,a3,chlorowodo!rek 2- -(N-benzylo-N-IH-rzed.wbutyloaminoJ^^hydroksy- -3'-hydroksymetyloaceitofenonu alkalizuje sie w srodowisku etanolu i uwolniona zasade uwodornia w obecnosci palladu na weglu aktywowanym.KI. 12q,32/01 70 430 MKP C07c 91/00 V^0H R4 fzor 1 H0- C0.CHNR2R3 \-J R< Wzdr 2 Br HO =^CH.CH.NR,R 2^3 OHRl fzdr 3KI. 12q,32/01 70 430 MKP C07c 91/00 HO CH-CK-NHCH 1 OH /0H3 \ OH, v.zór 4 X HO =yCH.OH.CH.HaL \ // Ri 'zor 'zor 6KI. 12q,32/01 70 430 MKP COfc 91/00 OH OH COCH' p HCHO, *1 HCl CH2Cl ocooT^ CHXO0Nq ^ CH3C00H+(CH3C0)20 CH,OCOCH. Br, Vx COCH, *, 0C0CH3 A CH,0.C0CH, XR3, C0CH.Br H/CH2Ph qC0CH3 OH O". CH20.C0.CH3^ /CH2Ph COCH-N R, X«3 ijor -ch2oh / NaBHi C0CH.N CH,Ph PdO/C \r OH PdO/C f^Sr-CH^OH % ^^CHOHCHN, R, X ^x/CH20H XH0HCHNHR, ^1 Schemat Zaklaidy Typograficzne zanm. t04/74 — 115 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL