PL63627B1

PL63627B1 -

Info

Publication number: PL63627B1
Application number: PL124901A
Authority: PL
Original assignee: C H Boehringer Sohn
Filing date: 1968-01-25
Publication date: 1971-08-31

Description

Pierwszenstwo: 26.1.1967 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 20.VIIL1971 63627 KI. 12 p, 1/01 MKP C 07 d, 29/12 UKD Wispóltwórcy wynalazku: Hans Detlef Schroeder, Herbert Merz, Adolf Langbein, Karl Zeile, Helmut Wiek Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych podstawionych w polozeniu 4 l-(4-keto-4-fenylo-butylo)-piperydyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych w polozeniu 4 l-{4-ke- to-4-fenylo-butylo)-piperydyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, a R2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, grupe metylowa lub metoksylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie przez reakcje drugodzedowych piperydyn o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie, a R3 oznacza grupe hydroksylowa lub me¬ toksylowa z 4-chloroHbutyrofenonem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, po czym ewentualnie odszczepia sie grupe metoksylowa w pierscieniu fenylowym znajduja¬ cym sie w pozycji 4 pierscienia piperydymowego.Reakcje prowdazi sie korzystnie w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego i sla¬ bej izasady, na przyklad wodoroweglanu sodu, naj¬ korzystniej w temperaturze 30—150°C. Skladniki reakcji mozna wprowadzac w stosunku molowym 1:1, korzystnie jednak stosuje sie nadmiar odpo¬ wiedniego 4-chloro-butyrofemonu. W celu przyspie¬ szenia reakcji mozna wprowadzic niewielkie ilosci jodku metalu alkalicznego. Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie alkohol lub mieszanine dwu- metyloformamidu z czterohydrofuranem.Szczególnie wartosciowymi pod wzgledem tera¬ peutycznym zwiazkami sa l-(3-benzoilopropylo)-4- (3-hyxiroksyfenylo)-(-4-pro|ionylopiperydyTia i l-[3- (4-bromobenzoilo) -propylo] -4-(3-hydroksyfenylo)-4- acetylopiperydyna.Pierwszy z tych zwiazków wytwarza sie przez reakcje 4-(3-hydroksyfenylo)-4-,propionylo-pipery- dyny z 4-chlorobutyrofenonem, a drugi przez re¬ akcje 4-(3-hydroksy-fenyilo)-4-acetylopiperydyny z 4-chloro-4,-bromobutyrofenonem.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna prze¬ ksztalcic w fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami, na przyklad przez traktowanie kwasem nieorganicznym lub organicznym, jak kwasy mineralne, kwas octowy, ipropionowy, kapro- nowy, metanosulfonowy, winowy, fumarowy, ma¬ leinowy, cytrynowy, lub askorbinowy Substancje wyjsciowe mozna wytworzyc znanym sposobem. Przykladowo mozna poddac reakcji z zamknieciem pierscienia 3-metoksybemzyloksamid z amidem o wzorze 5, w którym X oznacza grupe /?-chlorowcoetylowa sposobem podanym przez Eis¬ ler w Chem. Ber. 74 (1947) 1433, z nastepnym od- szczepieniem eteru (niemiecki opis patentowy nr 679281, szwajcarski opis patentowy 236312). Otrzy¬ mana l-tozylo-4-(3-hydroksyfenylo)-4-cyjano-pipe- rydyne poddaje sie reakcji Grignarda analogicznie do opisanej juz wielokrotnie reakcji dla 4-fenylo-4- cyjano-piperydyny (np. niemiecki opis patentowy 679281).Z powstalej 1 ketoiminy zawierajacej w pozycji 30 1 grupe tozylowa mozna te grupe odszczepic 10 15 20 25 6362763627 3 wedlug wyzej poddanych danych literaiturowch i zmydlic do ketonu.Nowe zwiazki sa cennymi farmaceutykami.Odznaczaja sie silnym nie narkotycznym dziala¬ niem przeciwbólowym. Nadspodziewanie wykazuja one znacznie silniejsze dzialanie przeciw bólowi niz zwiazki o podobnej budowie wymienione w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3.080.372 jak to wy¬ nika z porównania testu Writhing'a E. Siegmund, R. Cadmus, G. Lu, Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 95(1957) 729 — 731): Zwiazek o wzorze 4 otrzymany wedlug opi¬ su patentowego St. Zjedn.Am. Nr 3.080.772 R Ri R2 Test Writhing'a ED50 mg/kg H CHs OCHs 16 H CHs Br 14,5 H C3H7 Cl - Zwiazek o wzorze 1 otrzymany sposobem wedlug wynalazku R Ri R2 Test Wriithing'a ED50 mg/kg OH CHs OCHs 3,5 OH CH3 Br 0,57 OH C3H7 Cl 27 Nowe zwiazki mozna przetworzyc na wszystkie znane preparaty farmaceutyczne, np. mozna z nich wytworzyc pigulki, drazetki, tabletki, czopki, emul¬ sje, roztwory i roztwory injekcyjne.Przyklad I. 13,2 g (0,06 mola) 4-(3-hydroksy- fenylo)-4-acetylopiperydyny, 7,6 g wodoroweglanu sodu i 19,5 g (0,09 mola) 4,4,-dwuchloro-butyrofeno- nu w 70 ml dwumetyloformamidu 175 ml cztero- hydrofuranu z dodatkiem 0y3 g jodku sodu ogrze¬ wano do wrzenia w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zatezono w wyparce obrotowej i wlano do 500 ml wody. Wytracila sie przy tym w postaci stalej surowa zasada, która odsaczono, przemyto woda i suszono. Otrzymano 21 g (87°/o wydajnosci teoretycznej). Zasade z obliczona ilos¬ cia kwasu metanosulfonowego (5,1 g) rozpuszczono przy ogrzewaniu w okolo 50 ml etanolu i roztwór zadano eterem do zmetnienia. Wykrystalizowal metanosulfonian l-[3-(4-chlorobenzoilo)-propylo]4- (3-hydroksyfenylo)-4-acetylopiperydyny w ilosci 24 g o temperaturze topnienia 162—163,5°. Po prze- krystalizowaniu z ukladu etanol/eter otrzymano 23 g czystej substancji o temperaturze topnienia 163—164°.Sposobem analogicznym do sposobu podanego w przykladzie I otrzymano nastepujace produkty koncowe o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja zna¬ czenie nizej podane. 10 15 20 25 30 35 45 50 55 Przykad II III IV V VI VII VIII IX X Ri ch3 CHs CHs CHs CHs C3H7 C3H7 C2H5 C2H5 R2 Cl Br H CHs OCHs Cl CHs H ' OCHs Temperatura topnienia0 C chlorowodorek 229—230 chlorowodorek 207—209 chlorowodorek 192^193 chlorowodorek 180—181 chlorowodorek 163—165 chlorowodorek 158—161 chlorowodorek 168^171 chlorowodorek 111—112 chlorowodorek 182—184 1 PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych w polozeniu 4 l-(4-keto-4-fenylo-butylo)ipiperydyn o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—3 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, grupe metylowa lub me- toksylowa, znamienny tym, ze pochodna drugo- rzedowa piperydyny o wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe hy¬ droksylowa lub metoksylowa, alkiluje sie przy atomie azotu butyrofenonem o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, korzystnie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika i slabej zasady, po czym ewentualnie odszczepia grupe me¬ toksylowa w pierscieniu fenylowym znajdujacym sie w pozycji 4 pierscienia piperydynowego i tak otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza zna¬ nym sposobem w sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym. ze srodek alkilujacy stosuje sie w nadmiarze.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie w srodowisku mieszaniny skladajacej sie z dwumetyloformamidu i cztero- hydrofuranu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie niewielkie ilosci jodku metalu alkalicznego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-(3-hydroksyfenylo)-4-propionylo-piperydyne pod¬ daje sie reakcji z 4-chlorobutyrofenonem i otrzy¬ mana l-(3Hbenzoilopropylo)-4-(3-hydroksyfenylo)-4- -propionylo-piperydyne ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasami.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-(3-hydroksyfenylo)-4-acetylopiperydyne poddaje sie reakcji z 4-chloro-4,-bromobutyrofenonem i otrzymana l-[3-(4-bromabenzoilo)-propylo]-4-(3-hy- droksyfenylo)-4-acetylopiperydyne ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasami. Dokonano J«dn*»T **~-~,,.|,|KI. 12 p, 1/01 63627 MKP C 07 d, 29/12 0 u C—R4 WZÓR 2 Cl-CH2-(CH2)z-C-<^^ WZ0R3 *2KI. 12 p,1/01 63627 MKP C 07 d, 29/12 C-R, (CH2)3-C^Q-R: WZdR 4 X X 'N—Tosyl WZÓR 5 PZG w Pab., zam. 941-71, nakl. 240 egz. PL PL PL PL