PL430836A1

PL430836A1 - Phosphate derivatives of 3-carboxyacylbetulin with anti-HIV-1 activity, method of their preparation and their application

Info

Publication number: PL430836A1
Application number: PL430836A
Authority: PL
Inventors: Stanisław Boryczka; Elwira Chrobak; Ewa Bębenek; Monika Kadela-Tomanek; Aleksandra Dąbrowska; Zdzisław Chilmończyk; Katarzyna WIKTORSKA; Małgorzata Milczarek; Artur Chrobak
Original assignee: Uniwersytet Śląski W Katowicach; Śląski Uniwersytet Medyczny W Katowicach; Narodowy Instytut Leków
Priority date: 2019-08-07
Filing date: 2019-08-07
Publication date: 2021-02-08
Also published as: PL237999B1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia są fosforanowe pochodne 3-karboksyacylobetuliny o działaniu anty-HIV-1, w postaci związków o wzorze 1, w którym poszczególne podstawniki oznaczają: R - oznacza grupę karboksyacyloksylową, R1 - oznacza grupę alkilową (C1-C4). Przedmiot niniejszego zgłoszenia stanowi również sposób otrzymywania w/w związków charakteryzujący się tym, że przebiega według następujących etapów: (a) betulinę o wzorze 2 poddaje się reakcji z czynnikiem fosforylującym w stosunku molowym co najmniej 1:1, w atmosferze gazu obojętnego, w rozpuszczalniku organicznym, w proporcji co najmniej 3 ml rozpuszczalnika na 1 mmol betuliny, w obecności katalizatora w postaci aminy trzeciorzędowej, w stosunku molowym betuliny do katalizatora co najmniej 1:1, przy czym jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: tetrahydrofuran, dimetyloformamid, benzen, acetonitryl, aceton, chloroform lub chlorek metylenu, następnie z mieszaniny poreakcyjnej wyodrębnia się produkt i go oczyszcza, otrzymując 28-fosforan betuliny w postaci 28-dialkoksyfosforylobetuliny o wzorze 1, w którym R=OH, natomiast R1= alkil, (b) produkt etapu (a) poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego albo kwasem dikarboksylowym, w stosunku molowym od 1:2,5 do 1:10, w czasie co najmniej 25 minut, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w ilości co najmniej 2 ml rozpuszczalnika na 1 mmol produktu etapu (a), wobec katalizatora w postaci aminy trzeciorzędowej, w stosunku molowym od 1:1 do 1:2 w przeliczeniu na produkt etapu (a), przy czym jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: pirydynę, chlorek metylenu, chloroform, toluen, eter dietylowy, dimetylosulfotlenek, acetonitryl, tetrahydrofuran lub dioksan, następnie z mieszaniny poreakcyjnej wyodrębnia się produkt i poddaje oczyszczaniu. Przedmiotem zgłoszenia jest także zastosowanie fosforanowych pochodnych 3-karboksyacylobetuliny o wzorze 1, do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do hamowania replikacji HIV-1.The subject of the application are phosphate derivatives of 3-carboxyacylbetulin with anti-HIV-1 activity, in the form of compounds of formula 1, in which the individual substituents are: R - is a carboxyacyloxy group, R1 - is an alkyl group (C1-C4). The subject of the present application is also a process for the preparation of the above-mentioned compounds, characterized in that it proceeds according to the following steps: (a) the betulin of formula 2 is reacted with a phosphorylating agent in a molar ratio of at least 1: 1, in an inert gas atmosphere, in a solvent organic, in the proportion of at least 3 ml of solvent per 1 mmol of betulin, in the presence of a tertiary amine catalyst, in a molar ratio of betulin to catalyst of at least 1: 1, wherein the organic solvent is a solvent selected from the group consisting of: tetrahydrofuran, dimethylformamide , benzene, acetonitrile, acetone, chloroform or methylene chloride, then the product is isolated from the reaction mixture and purified to obtain betulin 28-phosphate in the form of 28-dialkoxyphosphorylbetulin of formula 1, where R = OH, while R1 = alkyl, (b ) the product of step (a) is reacted with a dicarboxylic acid anhydride or a dicarboxylic acid, in a molar ratio of 1: 2.5 to 1:10 for at least 25 minutes, the reaction being carried out in an organic solvent in an amount of at least 2 ml of solvent per 1 mmol of product of step (a), in the presence of an amine catalyst tertiary, in a molar ratio from 1: 1 to 1: 2 based on the product of step (a), where the organic solvent is a solvent selected from the group consisting of: pyridine, methylene chloride, chloroform, toluene, diethyl ether, dimethylsulfoxide, acetonitrile , tetrahydrofuran or dioxane, then the product is isolated from the reaction mixture and subjected to purification. The application also relates to the use of the 3-carboxyacylbetulin phosphate derivatives of the formula I for the production of pharmaceuticals intended to inhibit HIV-1 replication.