PL214538B1 - Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksen - Google Patents
Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksenInfo
- Publication number
- PL214538B1 PL214538B1 PL388134A PL38813409A PL214538B1 PL 214538 B1 PL214538 B1 PL 214538B1 PL 388134 A PL388134 A PL 388134A PL 38813409 A PL38813409 A PL 38813409A PL 214538 B1 PL214538 B1 PL 214538B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- composition according
- naproxen
- liposome composition
- weight
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 81
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 claims description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical group OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 10
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 10
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 claims 1
- WUEFFHULMBXBSP-UHFFFAOYSA-N n-butylprop-2-enamide;sulfuric acid Chemical group OS(O)(=O)=O.CCCCNC(=O)C=C WUEFFHULMBXBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- -1 phospholipids (hydrogenated soy lecithin Chemical class 0.000 description 8
- 239000008349 purified phosphatidyl choline Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 3
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 3
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 2
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 101000942305 Zea mays Cytokinin dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214538 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 388134 (51) Int.Cl.
A61K 9/127 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 28.05.2009
Kompozycja liposomowa zawierająca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej naproksen (73) Uprawniony z patentu:
P. P. F. HASCO-LEK SPÓŁKA AKCYJNA, Wrocław, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:
06.12.2010 BUP 25/10 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.08.2013 WUP 08/13 (72) Twórca(y) wynalazku:
TOMASZ BOROWIK, Wrocław, PL MAREK LANGNER, Wrocław, PL MAGDALENA PRZYBYŁO, Wrocław, PL (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Magdalena Krekora
PL 214 538 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja liposomowa zawierająca naproksen i substancje pomocnicze przeznaczona do stosowania jako produkt leczniczy lub kosmetyk oraz sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierającej naproksen i substancje pomocnicze.
Naproksen jest znaną substancją czynną należącą do grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych o udokumentowanym działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym, polegającym na blokadzie cyklooksygenaz (COX 1, COX 2) uczestniczących w procesie syntezy prostaglandyn. W lecznictwie stosowany jest głównie w podaży doustnej oraz podaży miejscowej. Struktura chemiczna naproksenu sprawia, iż jest on związkiem trudno rozpuszczalnym w rozpuszczalnikach wodnych. Istnienie związku w formie rozpuszczonej (monomerycznej) jest niezbędne dla jego aktywności jak również skutecznej penetracji transdermalnej w przypadku podaży miejscowej.
Jednym ze sposobów zwiększenia rozpuszczalności naproksenu w rozpuszczalnikach wodnych, jest przeprowadzenie go do formy soli, przeważnie soli sodowej. Preparaty naskórne, oparte na soli sodowej naproksenu w roli substancji czynnej, obecne są na rynku farmaceutycznym, posiadają one jednak mniejszą skuteczność farmaceutyczną w stosunku do preparatów zawierających formę wolną naproksenu, ze względu na niższe stężenie substancji aktywnej w preparacie, podyktowane silnym działaniem powierzchniowoczynnym soli sodowej naproksenu.
Kolejnym sposobem zwiększenia ilości frakcji rozpuszczonej naproksenu w preparacie jest zastosowanie rozpuszczalników organicznych takich jak alkohole (etanol) czy diole (glikol propylenowy). Na przykład, zgłoszenie patentowe EP0872247 obejmuje żele zawierające naproksen, bufor, etanol i glikol propylenowy jako rozpuszczalnik, oraz substancje żelujące. Z kolei zgłoszenie patentowe EP1014942 obejmuje formulacje zawierające od 50-85% etanolu, izopropanolu bądź ich mieszaniny w roli rozpuszczalników. Stosowanie alkoholi w dużych stężeniach, w roli bazy dla formulacji naskórnych stanowi poważne ryzyko, ze względu na ich właściwości wysuszające i drażniące.
W celu zwiększenia rozpuszczalności naproksenu, stosowane są również formulacje mikroemulsyjne oparte o układy dwufazowe typu olej w wodzie. Przykładem takiego rozwiązania jest zgłoszenie patentowe EP1249231, gdzie naproksen występuje w układzie mikroemulsyjnym złożonym z mieszaniny triglicerydów i kwasów tłuszczowych oraz środka powierzchniowo czynnego.
Znane są także rozwiązania, polegające na zamykaniu trudnorozpuszczalnych związków w obrębie agregatów utworzonych ze związków polimerowych (np. WO9915165) lub agregatów lipidowych - liposomów (np.WO2004032900) w celu zwiększania ich dyfuzji transdermalnej, do których należy również proponowane rozwiązanie. Zgłoszenie nr WO2004032900 ujawnia wykorzystanie wysoce odkształcalnych pęcherzyków lipidowych do efektywnego dostarczania niesterydowych leków przeciwzapalnych, w tym naproksenu, przez skórę.
Wysoce odkształcalne pęcherzyki zbudowane są z co najmniej trzech substancji amfifilowych, wśród których znajduje się substancja czynna oraz detergent i mają zdolność do przenikania przez skórę bez utraty integralności agregatu.
Najbliższe zgłaszanemu wynalazkowi są dane doświadczalne opublikowane przez ValjakkaKoskela et al. (International Journal of Pharmaceuticals 175 (1998) 225-230). Autorzy donoszą, iż zastosowanie kombinacji glikolu propylenowego w roli kosolwenta wraz z fosfolipidami zwiększa tranasdermalną penetrację naproksenu w układzie in vitro. Autorzy obserwują wzrost transdermalnej penetracji naproksenu dla kompozycji, w których stosunek wagowy glikolu propylenowego do lipidu wynosi od 80:1 do 26,7:1. Autorzy zauważają, iż dalsze zwiększanie ilości fosfolipidu nie skutkuje zwiększeniem wartości transdermalnej penetracji naproksenu. Z opisu przygotowania próbek wynika, że badane formulacje stanowiły wielowarstwowe struktury o bliżej nieokreślonych rozmiarach (agregaty niekalibrowane). Podobnie dane literaturowe (Nishihata et al., Chem. Pharm. Bull. (1987) 35: 38073812) dla diklofenaku (niesterydowy lek przeciwzapalny) wskazują, iż wzrost zawartości fosfolipidów (uwodorniona lecytyna sojowa) powyżej 0,5% wagowego nie wpływają na wartość strumienia transdermalnego związku.
Z kolei w opisie patentowym WO2004032900 opisano kompozycje liposomowe zawierające naproksen, fosfolipid i diol. Według zastrzeżenia 125 proporcja fosfolipidu do naproksenu może wynosić od 1:10 do 1:1.
W zgłoszeniu patentowym US 2003/0235610 opisane są formulacje, które zawierają fosfolipidy i glikol propylenowy w stosunku od 1,88:1 do 2:1.
PL 214 538 B1
Zgłoszenie patentowe EP1815846 opisuje formulacje farmaceutyczne składające się z co najmniej trzech komponentów amfipatycznych: pierwszego tworzącego błonę - MFC, drugiego destabilizującego błonę - MDC oraz trzeciego również destabilizującego błonę - MDC. W zgłoszeniu tym opisane są również formulacje farmaceutyczne zawierające zawiesinę wypełnionych cieczą pęcherzyków w środowisku wodnym, które to pęcherzyki są otoczone błonami utworzonymi z co najmniej jednego komponentu lipidowego (fosfatydylocholina), zawierającymi co najmniej trzy komponenty destabilizujące błonę obejmują surfaktant, niesteroidowy lek przeciwzapalny (naproksen) lub niższy alkohol alifatyczny (glikol propylenowy).
Zgłoszenie patentowe WO0160336 opisuje formulacje z 20% zawartością fosfolipidów i 20% zawartością glikolu propylenowego, które mogą zawierać również naproksen. Opisane formulacje są emulsjami, gdyż oprócz wyżej wymienionych składników zawierają od 0,1% do 50% związków lipofilowych takich jak wazelina, parafina, palmitynian izopropylu itp. W takich warunkach fosfolipidy pełnią funkcję stabilizatora emulsji - emulgatora gromadząc się na powierzchni granicznej dwóch cieczy nie mieszających się ze sobą mocno zmniejszając ich napięcie powierzchniowe.
Celem wynalazku było opracowanie kompozycji liposomowej zawierającej naproksen, która charakteryzowałby się większą od znanych ze stanu techniki wartością dyfuzji transdermalnej substancji aktywnej przekładającą się na większą skuteczność kompozycji farmaceutycznej in vivo poprzez zastosowanie nośników lipidowych w kombinacji z kosolwentem z grupy alkoholi diolowych oraz odpowiednimi, farmaceutycznie akceptowalnymi, substancjami pomocniczymi. Dodatkowo, zastosowanie nośników lipidowych, pozwala na zwiększenie fotostabilności naproksenu w kompozycjach będących przedmiotem wynalazku.
Kompozycja liposomowa zawierająca naproksen i substancje pomocnicze według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera fosfolipidy w ilościach 15 - 25% wagowych, w formie kalibrowanych agregatów w połączeniu z alkoholem dihydroksylowym, w stosunku masowym z zakresu 0,6:1 do 1,67:1.
Korzystnie alkoholem dihydroksylowym stosowanym w kompozycji według wynalazku jest glikol propylenowy. Kompozycja liposomowa zawiera około 10% wagowych naproksenu w formie wolnego kwasu albo mieszaniny naproksenu w formie wolnego kwasu i farmaceutycznie dopuszczalnych soli naproksenu, korzystnie soli sodowej naproksenu. Jako fosfolipidy kompozycja liposomowa zawiera fosfatydylocholinę, na przykład sojową. Kalibrowane agregaty zawarte w kompozycji liposomowej mają średnicę hydrodynamiczną z przedziału 50 - 500 nm. Kompozycja liposomowa według wynalazku korzystnie zawiera substancje pomocnicze takie jak: przeciwutleniacz, substancję konserwującą, substancje buforujące, substancje zwiększające miejscowo ukrwienie oraz środek żelujący. Stosowane substancje pomocnicze to: jako przeciwutleniacz - edetynian disodu, jako substancję konserwującą - parahydroxybenzoesan metylu, jako substancje buforujące - sole fosforanowe, jako substancje zwiększające miejscowo ukrwienie - wodzian chloralu, jako środek żelujący - kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Substancje pomocnicze zawarte w kompozycji liposomowej mogą występować w następujących ilościach: edetynian disodu w ilości 0 - 0,5% wagowych, parahydroxybenzoesan metylu w ilości 0 - 0,5% wagowych, sole fosforanowe w ilości 0 - 1,5% wagowych, wodzian chloralu w ilości 0 - 0,3% wagowych, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu w ilości 0-1% wagowych. Kompozycja liposomowa według wynalazku może dodatkowo zawierać kompozycję zapachową, na przykład lawendową. Korzystnie stosuje się kompozycję zapachową w ilości 0 - 2%. Wartość pH kompozycji liposomowej mieści się w przedziale 4 - 7,5, korzystnie 5 - 6,5. Kompozycja liposomowa według wynalazku ma postać żelu, gotowego do miejscowego użycia na skórę. Kompozycję w jednostkowych postaciach dawkowania otrzymuje się przez konfekcjonowanie produktu do jałowych tub.
Sposób wytwarzania kompozycji liposomowej opisanej powyżej, charakteryzuje się tym, że w roztworze fosfolipidu, korzystnie z glikolem propylenowym w roli rozpuszczalnika, rozpuszcza się naproksen oraz substancje pomocnicze, przy czym ilość naproksenu oraz substancji pomocniczych powinna umożliwiać kalibrację wielowarstwowych struktur lipidowych uzyskiwanych po hydratacji.
Korzystnie wielowarstwowe struktury lipidowe uzyskiwane w wyniku dyspergowania roztworu lipidu w fazie wodnej, poddaje się kalibracji poprzez ekstruzję przez filtry poliwęglanowe o średnicy 100 - 400 nm.
Zastosowanie ekstruzji zapewnia zmniejszenie warstwowości uzyskiwanych struktur jak również zmniejszenie szerokości dystrybucji ich rozmiarów. Uzyskiwany żel liposomowy, w skład którego wchodzą kalibrowane liposomy zamykające substancję aktywną, uzupełniany jest o brakującą względem receptury ilość substancji aktywnej oraz substancje zwiększające lokalne ukrwienie. Dodatkowo, jeśli zachodzi taka potrzeba, w celu zwiększenia gęstości kompozycji w procesie wytwarzania
PL 214 538 B1 dodawany jest czynnik zagęszczający. Alternatywnie, całość substancji aktywnej dodawana jest po procesie kalibrowania wielowarstwowych liposomów.
Rozmiary uzyskiwanych w procesie wytwarzania struktur liposomowych określono na 50-500 nm metodą dynamicznego rozpraszania światła. Zakres pH uzyskiwanych formulacji określono na 4 - 7,5, korzystnie na 5 - 6,5.
Ze względu na niską rozpuszczalność naproksenu w rozpuszczalnikach wodnych oraz amfifilowy charakter cząsteczki, zastosowanie nośnika lipidowego w formie liposomowej, w kombinacji z odpowiednio dobranym kosolwentem oraz substancjami pomocniczymi, umożliwia uzyskanie preparatu charakteryzującego się zwiększoną ilością naproksenu w formie rozpuszczonej. Przeprowadzone badania rozpuszczalności naproksenu w złożonych układach makromolekół, wykazały drastyczny spadek rozpuszczalności naproksenu w wodnych roztworach glikolu propylenowego, względem rozpuszczalności w czystym glikolu. Ponadto pokazano, że obecność liposomów w wodnych roztworach glikolu propylenowego zwiększa jego rozpuszczalność. Nieoczekiwanie okazało się, że rozpuszczalność ta, w układzie opartym o równe ilości wagowe glikolu propylenowego i liposomów, wzrasta 4-krotnie, w stosunku do jej wartości w układzie zawierającym glikol propylenowy i liposomy w stosunku wagowym 10 do 1 i wyższych (Wykres 1).
Wykres 1. Rozpuszczalność naproksenu w złożonych mieszaninach makromolekół.
Jednocześnie w rozwiązaniu będącym przedmiotem wynalazku nieoczekiwanie zaobserwowano, iż zastosowanie fosfolipidów w ilościach 15 - 25% wagowych, w formie kalibrowanych agregatów w połączeniu z glikolem propylenowym, w stosunku masowym z zakresu 0,6:1 do 1,67:1 zwiększa około 2-krotnie strumień dyfuzji transdermalnej naproksenu w stosunku do formulacji zawierającej niewielkie ilości fosfolipidu (2% wagowych). Zestawienie danych doświadczalnych przedstawia Tabela nr 1. Testy dyfuzji transdermalnej in vitro w układzie komór Franz'a na skórach świńskich pokazały, iż zastosowanie nośnika liposomowego w kombinacji z odpowiednią ilością glikolu propylenowego 2-krotnie zwiększa % dyfuzji transdermalnej substancji czynnej w stosunku do placebo, niezawierającego w swoim składzie liposomów (Wykres 2).
PL 214 538 B1
Tabela 1
| Skład | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Naproksen | 1% wag | 1% wag | 1% wag | 1% wag |
| Fosfolipidy | 0% wag | 2% wag | 20% wag | 20% wag |
| Glikol propylenowy | 20% wag | 20% wag | 10% wag | 20% wag |
| Bufor fosforanowy | 79% wag | 77% wag | 69% wag | 59% wag |
| Wartość strumienia dyfuzji transdermalnej Epg*s'*cm'2] | 1,32 | 1,54 | 1,43 | 2,80 |
| Odchylenie standardowe [pg*s'1+cm'2] | 0,46 | 0,22 | 0,72 | 0,80 |
Tabela 1. Wartości strumienia dyfuzji transdermalnej naproksenu dla formulacji zawierających różne ilości glikolu propylenowego i fosfolipidów w formie liposomów.
Wykres 2.
bez liposomów)
Wykres 2. Porównanie wartości dyfuzji transdermalnej liposomowej kompozycji wg wynalazku względem placebo i naproksenu 10% żel Hacso-Lek.
Dodatkowo, zastosowanie liposomów w roli nośników substancji aktywnej, poprawia parametry organoleptyczne uzyskiwanych preparatów naskórnych, takie jak kąta przylegania formulacji czy łatwość rozsmarowywania.
Jak pokazały przeprowadzone badania, w wodnych roztworach naproksen i jego sole (sól sodowa) ulegają fotodegradacji. Niestabilność substancji aktywnej powodowana czynnikami zewnętrznymi stanowi poważne zagrożenie z punktu widzenia stabilności kompozycji farmaceutycznej. Aby uzyskać informacje na temat zjawiska, zebrane zostały czasowo-rozdzielcze widma emisyjne naproksenu w obszarze od 340 do 500 nm (interwał czasowy pomiędzy maksimami w widmie - 72 sekundy)
PL 214 538 B1 przy długości fali wzbudzenia 330 nm (najdalej położone maksium wzbudzenia w kierunku podczerwieni). Zebrane widma czasowo-rozdzielcze pokazują zmiany w cząsteczce naproksenu oświetlanej długością fali 330 nm w minutowej skali czasowej. Wyraźnemu spadkowi intensywności głównego maksimum emisyjnego przy 360 nm, odpowiadającemu spadkowi ilości cząsteczek naproksenu w roztworze, towarzyszy pojawienie się drugiego maksimum przy długości fali 440 nm, będące efektem emisji światła przez produkt fotorozpadu naproksenu (Wykres 3).
340 360 330 400 420 440 4Θ0 480 500
Dlugosc fali [nm]
Wyb-es 3. Widma czasowo-rozdzielcze wodnego roztworu naproksenu. Spadkowi intensywności fluorescencji naproksenu przy długości fali 360 nm towarzyszy wzrost intensywności fluorescencji powstającego produktu rozpadu przy długości fali 450 nm.
Nieoczekiwanie zaobserwowano, iż obecność lipidu w postaci kalibrowanych liposomów, w stosunku wagowym 2:1 względem naproksenu, 2-krotnie zwiększa fotostabilność naproksenu (Wykres 4).
PL 214 538 B1
Przedmiot wynalazku został przedstawiony na poniższych przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1.
Do mieszalnika wyposażonego w płaszcz grzejny oraz pompę próżniową dodano oczyszczoną fosfatydylocholinę oraz glikol propylenowy. Całość mieszano w temperaturze 70°C, pod próżnią, do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Do otrzymanego roztworu oczyszczonej fosfatydylocholiny dodano: edetynian disodu oraz parahydroxybenzoesan metylu. Następnie całość, odpowietrzając, dyspergowano w wodzie dejonizowanej do uzyskania jednorodnej zawiesiny wielowarstwowych liposomów.
Odpowietrzoną, podgrzaną do 70°C zawiesinę, ekstrudowano w temperaturze pokojowej, jednokrotnie przez 2 połączone szeregowo filtry poliwęglanowe, o średnicy porów równej 100 nm (Nucleopore, Whatman). Półprodukt - kalibrowane liposomy - odbierano do zbiornika na półprodukt. Każdorazowo rozmiar uzyskiwanych struktur określano techniką dynamicznego rozpraszania światła (Zetasizer Nano S, Malvem Instruments).
Zadaną ilość otrzymanej zawiesiny dużych, jednowarstwowych liposomów przeniesiono do mieszalnika. Zawiesinę liposomów mieszano w temperaturze pokojowej, pod próżnią, dodając kolejno: naproksen, wodzian chloralu.
Do odpowietrzonego półproduktu dodano, mieszając, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Gotowy produkt odpowietrzano. Skład uzyskanej kompozycji przedstawiono w tabeli. Porównanie dyfuzji transdermalnej produktu w stosunku do preparatu naproksen 10% żel, firmy Hasco-Lek przedstawia Wykres 5.
| Nazwa substancji | Dawka [mg/lg] |
| Naproksen | 100,0 |
| Oczyszczona fosfatydylocholina sojowa | 180,0 |
| Glikol propylenowy | 180,0 |
| Metylu parahydroksybenzoesan | 1,5 |
| Wodzian chloralu | 2,0 |
| Edetynian disodu | 1,5 |
| Kopolimer | 5,0 |
| akryloamidometylopropanosiarczanu | |
| amonu | |
| i winylopirolidonu | |
| Woda oczyszczona | 530,0 |
| Σ | 1000,0 |
Składjakościowo-ilościowy kompozycji nr 1
P r z y k ł a d 2.
Do mieszalnika wyposażonego w płaszcz grzejny oraz pompę próżniową dodano oczyszczoną fosfatydylocholinę oraz glikol propylenowy. Całość mieszano w temperaturze 70°C, pod próżnią, do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Do otrzymanego roztworu oczyszczonej fosfatydylocholiny dodano: naproksen, edetynian disodu oraz parahydroxybenzoesan metylu. Następnie całość, odpowietrzając, dyspergowano w buforze fosforanowym do uzyskania jednorodnej zawiesiny wielowarstwowych liposomów.
PL 214 538 B1
Odpowietrzoną, podgrzaną do 70°C zawiesinę, ekstrudowano w temperaturze pokojowej, jednokrotnie przez 2 połączone szeregowo filtry poliwęglanowe, o średnicy porów równej 100 nm (Nucleopore, Whatman). Półprodukt - kalibrowane liposomy zawierające naproksen - odbierano do zbiornika na półprodukt. Każdorazowo rozmiar uzyskiwanych struktur określano techniką dynamicznego rozpraszania światła (Zetasizer Nano S, Malvem Instruments).
Zadaną ilość otrzymanej zawiesiny dużych, jednowarstwowych liposomów przeniesiono do mieszalnika. Zawiesinę liposomów mieszano w temperaturze pokojowej, pod próżnią, dodając kolejno: naproksen, wodzian chloralu.
Do odpowietrzonego półproduktu dodano, mieszając, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Gotowy produkt odpowietrzano. Skład uzyskanej kompozycji przedstawiono w tabeli. Porównanie dyfuzji transdermalnej produktu w stosunku do preparatu naproksen 10%, firmy Hasco-Lek przedstawia Wykres 5.
| Nazwa substancji | Dawka [mg/lg] |
| Naproksen | 100,0 |
| Oczyszczona fosfatydylocholina sojowa | 180,0 |
| Glikol propylenowy | 180,0 |
| Metylu parahydroksybenzoesan | 1,5 |
| Wodzian chloraiu | 2,0 |
| Edetynian disodu | 1,5 |
| Sodu diwodorofosforan dwuwodny | 0,3 |
| Disodu wodorofosforan bezwodny | 0,4 |
| Kopolimer | 5,0 |
| akryloamidometylopropanosiarczanu | |
| amonu | |
| i winylopirolidonu | |
| Woda oczyszczona | 529,3 |
| Σ | 1000,0 |
Składjakościowo-ilościowy kompozycji nr 2.
P r z y k ł a d 3.
Do mieszalnika wyposażonego w płaszcz grzejny oraz pompę próżniową dodano oczyszczoną fosfatydylocholinę oraz glikol propylenowy. Całość mieszano w temperaturze 70°C, pod próżnią, do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Do otrzymanego roztworu oczyszczonej fosfatydylocholiny dodano kolejno: naproksen oraz etanol. Następnie całość, odpowietrzając, dyspergowano w buforze fosforanowym do uzyskania jednorodnej zawiesiny wielowarstwowych liposomów.
Odpowietrzoną, podgrzaną do 70°C zawiesinę, ekstrudowano w temperaturze pokojowej, jednokrotnie przez 2 połączone szeregowo filtry poliwęglanowe, o średnicy porów równej 100 nm (Nucleopore, Whatman). Półprodukt - kalibrowane liposomy zawierające naproksen - odbierano do zbiornika na półprodukt. Każdorazowo rozmiar uzyskiwanych struktur określano techniką dynamicznego rozpraszania światła (Zetasizer Nano S, Malvern Instruments).
PL 214 538 B1
Zadaną ilość otrzymanej zawiesiny dużych, jednowarstwowych liposomów przeniesiono do mieszalnika. Zawiesinę liposomów mieszano w temperaturze pokojowej, pod próżnią, dodając kolejno:
naproksen, wodzian chloralu.
Do odpowietrzonego półproduktu dodano, mieszając, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Gotowy produkt odpowietrzano. Skład uzyskanej kompozycji przedstawiono w tabeli. Porównanie dyfuzji transdermalnej produktu w stosunku do preparatu naproksen 10%, firmy Hasco-Lek przedstawia Wykres 5.
| Nazwa substancji | Dawka [mg/lg] |
| Naproksen | 100,0 |
| Oczyszczona fosfatydylocholina sojowa | 180,0 |
| Glikol propylenowy | 180,0 |
| Etanol | 50,0 |
| Wodzian chloralu | 2,0 |
| Sodu diwodorofosforan dwuwodny | 0,3 |
| Disodu wodorofosforan bezwodny | 0,4 |
| Kopolimer | 5,0 |
| akryloamidometylopropanosiarczanu | |
| amonu | |
| i winylopirolidonu | |
| Woda oczyszczona | 482,3 |
| Σ | 1000,0 |
Składjakościowo-ilościowy kompozycji nr 3.
P r z y k ł a d 4.
Do mieszalnika wyposażonego w płaszcz grzejny oraz pompę próżniową dodano oczyszczoną fosfatydylocholinę oraz glikol propylenowy. Całość mieszano w temperaturze 70°C, pod próżnią, do całkowitego rozpuszczenia fosfatydylocholiny. Do otrzymanego roztworu oczyszczonej fosfatydylocholiny dodawano kolejno: kompozycję zapachową lawendową, naproksen, edetynian disodu oraz parahydroxybenzoesan metylu. Następnie całość, odpowietrzając, dyspergowano w buforze fosforanowym do uzyskania jednorodnej zawiesiny wielowarstwowych liposomów.
Odpowietrzoną, podgrzaną do 70°C zawiesinę, ekstrudowano w temperaturze pokojowej, jednokrotnie przez filtr poliwęglanowy, o średnicy porów równej 100 nm (Nucleopore, Whatman). Półprodukt - kalibrowane liposomy zawierające naproksen - odbierano do zbiornika na półprodukt. Każdorazowo rozmiar uzyskiwanych struktur określano techniką dynamicznego rozpraszania światła (Zetasizer Nano S, Malvern Instruments).
Zadaną ilość otrzymanej zawiesiny dużych, jednowarstwowych liposomów przeniesiono do mieszalnika. Zawiesinę liposomów mieszano w temperaturze pokojowej, pod próżnią, dodając kolejno: naproksen, wodzian chloralu. Do odpowietrzonego półproduktu dodano, mieszając, kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu. Gotowy produkt odpowietrzano. Skład uzyskanej kompozycji przedstawiono w tabeli.
PL 214 538 B1
| Nazwa substancji | Dawka [mg/Ig] |
| Naproksen | 100,0 |
| Oczyszczona fosfatydylocholina sojowa | 180,0 |
| Glikol propylenowy | 180,0 |
| Metylu parahydroksybenzoesan | 1,5 |
| Wodzian chloralu | 2,0 |
| Edetynian disodu | 1,5 |
| Sodu diwodorofosforan dwuwodny | 0,3 |
| Disodu wodorofosforan dwunastowodny | 8,7 |
| Kopolimer | 5,0 |
| akryloamidometylopropanosiarczanu | |
| amonu | |
| i winylopirolidonu | |
| Kompozycja zapachowa lawendowa | 11,8 |
| Woda oczyszczona | 509,2 |
| Σ | 1000,0 |
Strumień transdermalny naproxenu [ μ9·β'1·«η·ζ1
Składjakościowo-ilościowy kompozycji nr 4.
Wykres 5. Porównanie wartości strumieni transdermalnych naproksenu w proponowanych formulacjach liposomowych z preparatem naproksen 10%, firmy
Hasco-Lek,
PL 214 538 B1
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja liposomowa zawierająca naproksen i substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera fosfolipidy w ilościach 15 - 25% wagowych, w formie kalibrowanych agregatów w połączeniu z alkoholem dihydroksylowym, w stosunku masowym z zakresu 0,6:1 do 1,67:1.
- 2. Kompozycja liposomowa według zastrz. 1, znamienna tym, że alkoholem dihydroksylowym jest glikol propylenowy.
- 3. Kompozycja liposomowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera około 10% wagowych naproksenu w formie wolnego kwasu albo mieszaniny naproksenu w formie wolnego kwasu i farmaceutycznie dopuszczalnych soli naproksenu.
- 4. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że jako fosfolipidy zawiera fosfatydylocholinę.
- 5. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienna tym, kalibrowane agregaty są o średnicy hydrodynamicznej z przedziału 50 - 500 nm.
- 6. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że zawiera przeciwutleniacz, substancję konserwującą, substancje buforujące, substancje zwiększające miejscowo ukrwienie oraz środek żelujący.
- 7. Kompozycja liposomowa według zastrz. 6, znamienna tym, że jako przeciwutleniacz zawiera edetynian disodu, jako substancję konserwującą zawiera parahydroxybenzoesan metylu, jako substancje buforujące zawiera sole fosforanowe, jako substancje zwiększające miejscowo ukrwienie zawiera wodzian chloralu, jako środek żelujący zawiera kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu.
- 8. Kompozycja liposomowa według zastrz. 7, znamienna tym, że jako przeciwutleniacz zawiera edetynian disodu w ilości 0,0 - 0,5% wagowych, jako substancję konserwującą zawiera parahydroxybenzoesan metylu w ilości 0,0 - 0,5% wagowych, jako substancje buforujące zawiera sole fosforanowe w ilości 0,0 - 1,5% wagowych, jako substancje zwiększające miejscowo ukrwienie zawiera wodzian chloralu w ilości 0,0 - 0,3% wagowych, jako środek żelujący zawiera kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu w ilości 0,0 - 1,0% wagowych.
- 9. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-8, znamienna tym, że zawiera kompozycję zapachową.
- 10. Kompozycja liposomowa według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera kompozycję zapachową w ilości 0,0 - 2,0%.
- 11. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-10, znamienna tym, że jej pH mieści się w przedziale 4,0 - 7,5, korzystnie 5,0 - 6,5.
- 12. Kompozycja liposomowa według dowolnego z zastrz. 1-11, znamienna tym, że jest w formie żelu.
- 13. Sposób wytwarzania kompozycji liposomowej według dowolnego z zastrz. 1-12, znamienny tym, że w roztworze fosfolipidu, korzystnie z glikolem propylenowym w roli rozpuszczalnika, rozpuszcza się naproksen oraz substancje pomocnicze, przy czym ilość naproksenu i substancji pomocniczych powinna umożliwiać kalibrację wielowarstwowych struktur lipidowych uzyskiwanych po hydratacji.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że wielowarstwowe struktury lipidowe uzyskiwane w wyniku dyspergowania roztworu lipidu w fazie wodnej, poddaje się kalibracji poprzez ekstruzję przez filtry poliwęglanowe o średnicy 100 - 400 nm.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388134A PL214538B1 (pl) | 2009-05-28 | 2009-05-28 | Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksen |
| EP10164044.9A EP2255790B1 (en) | 2009-05-28 | 2010-05-27 | Liposome composition comprising naproxen, and a method of obtaining same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388134A PL214538B1 (pl) | 2009-05-28 | 2009-05-28 | Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL388134A1 PL388134A1 (pl) | 2010-12-06 |
| PL214538B1 true PL214538B1 (pl) | 2013-08-30 |
Family
ID=42320378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL388134A PL214538B1 (pl) | 2009-05-28 | 2009-05-28 | Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2255790B1 (pl) |
| PL (1) | PL214538B1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9849087B2 (en) | 2011-11-08 | 2017-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Methods and compositions for X-ray induced release from pH sensitive liposomes |
| CN110891610B (zh) | 2017-03-23 | 2024-03-01 | 脂类系统股份公司 | 亲水性化合物在单层脂质体中的高效包封 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2232855C (en) | 1997-04-10 | 2007-10-09 | Roche Consumer Health (Worldwide) Sa | Pharmaceutical formulation |
| US5976566A (en) | 1997-08-29 | 1999-11-02 | Macrochem Corporation | Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin |
| US5888523A (en) | 1997-09-22 | 1999-03-30 | Biocontrol, Inc. | Topical non-steroidal anti-inflammatory drug composition |
| PE20011092A1 (es) * | 2000-02-14 | 2001-11-12 | Procter & Gamble | Composiciones para el suministro topico de un agente farmaceuticamente activo que tiene reducida irritacion de la piel |
| DE50101395D1 (de) | 2001-04-12 | 2004-03-04 | Vesifact Ag Baar | Pharmazeutische Formulierungen enthaltend entzündungshemmende Wirkstoffe und deren Verwendung |
| US20030235610A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-25 | Piedmont Pharmaceuticals, Llc | Liposomes containing biologically active compounds |
| DE60318227T2 (de) * | 2002-10-11 | 2008-12-04 | Idea Ag | Aggregate mit erhöhter verformbarkeit, aus mindestens drei amphiphilen bestehend, zum verbesserten transport durch teildurchlässige barrieren und zur nichtinvasiven verabreichung von medikamenten in vivo, insbesondere durch die haut |
| AU2008227852B2 (en) * | 2007-03-19 | 2011-02-24 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
-
2009
- 2009-05-28 PL PL388134A patent/PL214538B1/pl unknown
-
2010
- 2010-05-27 EP EP10164044.9A patent/EP2255790B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL388134A1 (pl) | 2010-12-06 |
| EP2255790B1 (en) | 2017-12-06 |
| EP2255790A1 (en) | 2010-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LU101384B1 (en) | Encapsulated Cannabinoid Formulations For Transdermal Delivery | |
| ES2602107T3 (es) | Nanoemulsión | |
| DE69331335T2 (de) | Topisches und transdermales abgabesystem unter verwendung von submikron-ölkügelchen | |
| AU2008309170B2 (en) | A non-aqueous topical solution of diclofenac and process for preparing the same | |
| JP7250689B2 (ja) | 活性化合物のための局所送達系 | |
| ITMI20090350A1 (it) | Glicerosomi e loro impiego in preparazioni farmaceutiche e cosmetiche per uso topico | |
| Raju et al. | Formulation and evaluation of ornidazole topical emulgel | |
| Khan et al. | Formulation, and physical, in vitro and ex vivo evaluation of transdermal ibuprofen hydrogels containing turpentine oil as penetration enhancer | |
| WO2021192861A1 (ja) | イオン液体、溶媒、製剤および経皮吸収剤 | |
| PL214538B1 (pl) | Kompozycja liposomowa zawierajaca naproksen i sposób wytwarzania kompozycji liposomowej zawierajacej naproksen | |
| JPH035426A (ja) | 安定な電解質含有レシチン分散液 | |
| Kar et al. | Formulation and evaluation of niosomal drug delivery system of ketoprofen | |
| Roge et al. | Ethosomes: Novel approach in transdermal drug delivery system | |
| JP5913105B2 (ja) | 両親媒性酸分子による塩基性活性成分の協同輸送 | |
| Raut et al. | Development and evaluation of non-ionic surfactant based organogels for transdermal delivery of zidovudine | |
| MOURTAS et al. | Liposomal gels for vaginal delivery of the microbicide MC-1220: preparation and in vivo vaginal toxicity and pharmacokinetics | |
| US20240335380A1 (en) | Nanoemulsion without propylene glycol | |
| WO2002007702A2 (es) | Formulación liposómica de propionato de clobetasol | |
| EP3302421B1 (fr) | Compositions comprenant au moins un principe actif disperse et des microcapsules lipidiques | |
| US9987239B1 (en) | Pharmaceutical retinoid preparation for topical use | |
| BRPI0805754A2 (pt) | composição farmacêutica compreendendo isotretinoìna lipossomal e processo para a preparação da mesma | |
| CZ170397A3 (cs) | Prostředek s protizánětlivým účinkem a způsob jeho výroby | |
| WO2024209064A1 (en) | Nanoemulsion without propylene glycol | |
| Yadav et al. | Development and In vitro Assessment of Topical Microemulsion Based Pluronic-Lecithin Organogel for the Management of Arthritic Pain | |
| Gupta | FORMULATION AND EVALUATION OF ETHOSOMAL GEL OF DICLOFENAC SODIUM AND CAPSAICIN |