[go: up one dir, main page]

PL210131B1 - Pochodne sulfonoamidowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents

Pochodne sulfonoamidowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych

Info

Publication number
PL210131B1
PL210131B1 PL370408A PL37040802A PL210131B1 PL 210131 B1 PL210131 B1 PL 210131B1 PL 370408 A PL370408 A PL 370408A PL 37040802 A PL37040802 A PL 37040802A PL 210131 B1 PL210131 B1 PL 210131B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
trans
disorders
Prior art date
Application number
PL370408A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370408A1 (pl
Inventor
János Galambos
Katalin Nógrádi
Csongor Éva Ágainé
György Miklós Keserü
István Vágó
György Domány
Béla Kiss
István Gyertyán
István Laszlovszky
Judit Laszy
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of PL370408A1 publication Critical patent/PL370408A1/pl
Publication of PL210131B1 publication Critical patent/PL210131B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne sulfonoamidowe będące selektywnymi ligandami podtypu receptora dopaminowego D3, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku.
W publikacji zgłoszenia patentowego PCT nr WO 98/50364 opisano pochodne tetrahydroizochinoliny wykazujące powinowactwo do receptorów dopaminowych, użyteczne jako środki przeciwpsychotyczne.
W publikacji zgłoszenia patentowego PCT nr WO 97/45403 ujawniono arylopodstawione aminy cykliczne jako selektywne ligandy receptora dopaminowego D3.
W publikacji niemieckiego zgłoszenia patentowego nr DE 19728996 opisano pochodne triazoli. Podano, że te związki są antagonistami i/lub agonistami receptora dopaminowego D3 użytecznymi w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. choroby Parkinsona lub schizofrenii.
Jakkolwiek związki wymienione w podanych powyżej publikacjach wykazują powinowactwo do receptora dopaminowego D3, ich budowa chemiczna różni się od budowy związków według wynalazku.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne sulfonoamidowe wykazują duże powinowactwo do receptora dopaminowego D3 oraz działają selektywnie względem innych receptorów, a zwłaszcza względem receptora dopaminowego D2. Ta selektywność ma szczególne znaczenie, gdyż niepożądane efekty uboczne powodowane przez te związki są znacznie zmniejszone. Te nowe związki są selektywnymi ligandami podtypu receptora dopaminowego D3.
Wynalazek dotyczy zatem pochodnych sulfonoamidowych o ogólnym wzorze (I):
w którym:
- X oznacza atom azotu lub grupę CH;
- Y oznacza wiązanie, gdy X oznacza atom azotu, albo atom tlenu, NH, CH2 lub OCH2, gdy X oznacza grupę CH;
- R1, R2 i R3 mogą być takie same lub różne i niezależnie oznaczają podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę cyjanową, hydroksyl, trifluorometyl, C1-6-alkilosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, C1-6-alkanoiloksyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkanoiloaminową, grupę C1-6-alkilosulfonyloaminową, aminokarbonyl, karboksyl, N-hydroksykarbamimidoil, karbamimidoil, hydroksykarbamoil, tiokarbamoil, sulfamoil lub fenyl;
- Q oznacza grupę di- C1-4-alkiloaminową, fenyl, C1-6-alkilofenyl, C1-6-alkoksyfenyl, chlorowcofenyl, nitrofenyl, trifluorometylofenyl, bifenyl, pirydyl, tienyl, C1-6-alkil lub chinolinyl;
i/lub ich izomerów trans, i/lub ich soli.
Korzystne są pochodne o wzorze (I), w których:
- X oznacza atom azotu lub grupę CH;
- Y oznacza wiązanie, gdy X oznacza atom azotu, albo atom tlenu, NH, CH2 lub OCH2, gdy X oznacza grupę CH;
- R1, R2 i R3 mogą być takie same lub różne i niezależnie oznaczają podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, trifluorometyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkanoiloaminową, grupę C1-6-alkilosulfonyloaminową, aminokarbonyl, karboksyl, N-hydroksykarbamimidoil, karbamimidoil, hydroksykarbamoil, tiokarbamoil, sulfamoil lub fenyl;
- Q oznacza grupę di- C1-4-alkiloaminową, fenyl, C1-6-alkilofenyl, C1-6-alkoksyfenyl, chlorowcofenyl, nitrofenyl, trifluorometylofenyl, bifenyl, pirydyl, tienyl, C1-6-alkil lub chinolinyl;
PL 210 131 B1 i/lub ich izomery trans, i/lub ich sole.
Korzystne są pochodne o wzorze (I), w których:
- X oznacza atom azotu lub grupę CH;
- Y oznacza wiązanie, gdy X oznacza atom azotu, lub grupę CH2, gdy X oznacza grupę CH;
- R1, R2 i R3 mogą być takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluoru, atom bromu, atom chloru, grupę cyjanową, trifluorometyl, metyl, metoksyl, etoksyl, aminokarbonyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkanoiloaminową, grupę C1-6-alkilosulfonyloaminową, karboksyl, N-hydroksykarbamimidoil, karbamimidoil, hydroksykarbamoil, tiokarbamoil, sulfamoil lub fenyl;
- Q oznacza grupę di- C1-4-alkiloaminową, fenyl, C1-6-alkilofenyl, C1-6-alkoksyfenyl, chlorowcofenyl, nitrofenyl, trifluorometylofenyl, bifenyl, pirydyl, tienyl, C1-6-alkil lub chinolinyl;
i/lub ich izomerów trans, i/lub ich soli.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych sulfonoamidowych o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych powyżej i/lub ich izomerów trans i/lub ich soli, cechującego na tym, że związek o ogólnym wzorze (II):
Q C1 (II) w którym Q ma znaczenie zdefiniowane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III) lub jego solą:
gdzie R1, R2, R3, X i Y mają znaczenie zdefiniowane powyżej, i związek o wzorze (I) zawierający grupę cyjanową przeprowadza się w jego pochodną amidową o wzorze (I), w obecności nadtlenku wodoru w dimetylosulfotlenku; po czym, gdy zachodzi taka potrzeba, wyodrębnia się znanymi sposobami izomery trans związków o wzorze (I) lub odpowiednich związków pośrednich, w których X, Y, Q, R1, R2 i R3 mają znaczenie zdefiniowane powyżej, oraz ewentualnie wytwarza się sól związku o wzorze (I), w którym X, Y, Q, R1, R2 i R3 mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Wynalazek dotyczy też sposobu wytwarzania pochodnych sulfonoamidowych o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych powyżej i/lub ich izomerów trans i/lub ich soli na stałym nośniku, cechującego się tym, że:
i) związek o wzorze (VI), w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak silil lub tetrahydropiranyl, przyłącza się do żywicy polistyrenowej o wzorze (V), w którym R4 i R5 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub metoksyl, z wyjątkiem przypadku, gdy R4 = R5 = H, drogą redukcyjnego aminowania z użyciem środka redukującego;
ii) końcową grupę hydroksylową w związku o wzorze (VII), w którym R6 ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (VI), poddaje się chlorowcowaniu, korzystnie bromowaniu, z użyciem środka chlorowcującego, przy czym gdy ta grupa jest zabezpieczona, przed chlorowcowaniem usuwa się grupę zabezpieczającą, z wytworzeniem w fazie stałej związku o wzorze (VIII), w którym Z oznacza atom chlorowca, a R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (V);
iii) związek o wzorze (VIII) poddaje się sulfonylowaniu z użyciem sulfochlorku o wzorze (II), w którym Q ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I);
PL 210 131 B1 iv) drugorzędową aminę o wzorze (IV), w którym R1, R2, R3, X i Y mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), poddaje się alkilowaniu z użyciem związku o wzorze (IX), w którym Z, R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (VIII), a Q ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I);
v) produkty o wzorze (I) uwalnia się ze związku z fazą stałą o wzorze (X), w którym Q, R1, R2, R3, R4, R5, X i Y mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), przez rozszczepienie kwasowe.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę fizjologicznie dopuszczalnych nośników, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera pochodną sulfonoamidową o ogólnym wzorze (I) zdefiniowaną powyżej i/lub jej izomer trans i/lub jej fizjologicznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnych sulfonoamidowych o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych powyżej i/lub ich izomerów trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki stanu wybranego spośród psychoz, zaburzeń schizoafektywnych, depresji psychotycznej, manii, zaburzeń paranoidalnych i urojeń, zaburzeń dyskinetycznych, parkinsonizmu wywołanego neuroleptykami, depresji, lęku, zaburzeń pamięci, dysfunkcji seksualnych, uzależnienia narkotykowego i zaburzeń oftalmologicznych.
Grupa aminowa, aminoalkil, aminokarbonyl, N-hydroksykarbamimidoil, karbamimidoil, hydroksykarbamoil, tiokarbamoil i sulfamoil w znaczeniu R1, R2 i R3 mogą być ewentualnie podstawione przy atomie azotu.
W związkach o wzorze (I) grupa alkilowa sama lub występująca w alkoksylu, alkanoilu, grupie alkanoiloaminowej i alkanoiloksylu może być prosta lub rozgałęziona i obejmuje metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl-, n-heksyl i ich rozgałęzione izomery, takie jak izopropyl, t-butyl, sec-butyl, itp.
Podstawnikiem (lub podstawnikami) chlorowcowymi w związkach o wzorze (I) może(mogą) być atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a korzystnie atom fluoru, bromu i chloru.
Związki o wzorze (I), z uwagi na konfigurację pierścienia cykloheksanu, mogą występować w postaci izomerów cis i trans. Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o konfiguracji trans.
Wynalazek dotyczy także soli związków o wzorze (I) utworzonych z kwasami.
Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami można stosować zarówno kwasy organiczne, jak i nieorganiczne. Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi mogą być np. kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy. Przykładowymi jednowartościowymi kwasami organicznymi
PL 210 131 B1 są np. kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy oraz różne kwasy masłowe, kwasy walerianowe i kwasy kaprynowe. Przykładowymi dwuwartościowymi kwasami organicznymi są np. kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy i kwas bursztynowy. Można także stosować inne kwasy organiczne, takie jak hydroksykwasy, np. kwas cytrynowy, kwas winowy albo aromatyczne kwasy karboksylowe, np. kwas benzoesowy lub salicylowy, jak również alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe, np. kwas metanosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy. Szczególnie wartościową grupą soli addycyjnych z kwasami tworzą związki, w których część kwasowa jest sama w sobie fizjologicznie dopuszczalna i, w stosowanej dawce, nie wykazuje działania terapeutycznego, albo nie ma niekorzystnego wpływu na działanie substancji czynnej. Takie sole addycyjne z kwasami są solami farmaceutycznie dopuszczalnymi. Przyczyną, dla której zakresem niniejszego wynalazku są objęte także sole addycyjne z kwasami, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne jest to, że takie sole mogą być w danym przypadku użyteczne w oczyszczaniu i/lub wyodrębnianiu pożądanych związków.
Związki o wzorze (I) mogą także występować w postaci solwatów i hydratów.
Ponieważ wynalazek dotyczy także soli związków o wzorze (I) utworzonych z kwasami, a szczególnie soli utworzonych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, określenie „związek o wzorze (I)” oznacza zarówno wolną zasadę, jak i sól, nawet wtedy gdy nie jest to zaznaczone.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać opisanymi sposobami syntezy i stosować je w postaci leków, które można wytwarzać sposobami chemicznymi i farmaceutycznymi.
Wynalazek umożliwia realizację sposobu leczenia i/lub profilaktyki z użyciem związków według wynalazku, przez podawanie leczonym ssakom, w tym ludziom, skutecznej ilości związków o wzorze (I) jako takich lub w postaci leku.
Związki o wzorze (I) wytwarza się przez tworzenie wiązania sulfonoamidowego pomiędzy sulfochlorkiem o wzorze (II) lub jego pochodną:
gdzie Q ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I) i aminą o wzorze (III) lub jej pochodną:
gdzie R1, R2, R3, X i Y maja znaczenie podane powyżej dla wzoru (I).
Reakcję tworzenia wiązania sulfonoamidowego można prowadzić znanymi sposobami, korzystnie poddając reakcji sulfochlorek o wzorze (II) z aminą o wzorze (III) w obecności zasady. Aminę o wzorze (III) w postaci zasady lub w postaci soli z kwasem rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w chlorowanych węglowodorach, węglowodorach, tetrahydrofuranie, dimetyloformamidzie lub acetonitrylu), dodaje się zasadę (np. trietyloaminę), a następnie odpowiedni sulfochlorek. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej. Postęp reakcji śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Konieczny czas reakcji wynosi około 6-24 godzin. Obróbkę mieszaniny reakcyjnej można prowadzić różnymi sposobami. Produkty można oczyszczać różnymi sposobami, np. drogą krystalizacji albo, jeśli to konieczne, metodą chromatografii kolumnowej.
Fachowcy wezmą pod uwagę, że w celu wytworzenia związków według wynalazku można stosować różne substraty, a także dodatkowe etapy wytwarzania, co zostało przedstawione w przykładach. W pewnych przypadkach, aby uzyskać niektóre z powyższych przemian, konieczne może być zabezpieczenie niektórych reaktywnych grup funkcyjnych. Ogólna potrzeba stosowania takich grup
PL 210 131 B1 zabezpieczających jest oczywista dla fachowców, podobnie jak oczywiste są konieczne warunki przyłączania i usuwania takich grup.
Budowa wszystkich związków przejściowych i produktów końcowych została potwierdzona metodami IR, NMR i spektroskopii masowej.
Sulfochlorki o wzorze (II) są dostępne w handlu albo można je syntetyzować różnymi znanymi sposobami, np. opisanymi w J. Chem. Soc, 1992, 4889-4898; J. Med. Chem., 1989, 32, 2436-2442; J. Med. Chem., 1993, 36, 320-330.
Aminy o wzorze (III) można wytwarzać drogą alkilowania związków o wzorze (IV) lub ich pochodnych:
gdzie R1, R2, R3, X i Y mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), znanymi sposobami, np. opisanymi w J. Med. Chem., 2000, 43, 1878-1885.
Aminy o wzorze (IV) są dostępne w handlu albo można je syntetyzować różnymi znanymi sposobami, np. gdy X oznacza CH, a Y oznacza grupę NH, opisanymi w Synlett, 1961, 537; gdy X oznacza CH, a Y oznacza atom tlenu lub OCH2, opisanymi w J. Med. Chem., 1974, 17 1000; gdy X oznacza CH, a Y oznacza grupę CH2, w: US nr 3632767, WO 97/23216, FR 2534580; gdy Y oznacza wiązanie, a X oznacza atom azotu, opisanymi w Tetrahedron, 1999, 55, 13285-13300; J. Med. Chem., 1989, 32, 1052-1056; US 2922788.
Rozdzielanie izomerów cis i trans, zarówno związków o wzorze (I) lub o wzorze (III), jak i ich zabezpieczonych pochodnych, prowadzi się standardowymi sposobami, np. metodą chromatografii i/lub krystalizacji, względnie izomery cis i trans o wzorze (III) można wytwarzać z użyciem czystych izomerów cis i trans jako środków alkilujących.
Otrzymane pochodne o wzorze (I) można w danym przypadku przeprowadzić w inny związek o wzorze (I) przez wprowadzenie kolejnego podstawnika lub kolejnych podstawników, i/lub przez modyfikację, i/lub usunięcie jednego lub kilku istniejących podstawników. Przykładowo odszczepienie metylu z grupy metoksylowej stanowiącej podstawnik R1 i/lub R2, i/lub R3 prowadzi do powstania pochodnej fenolowej. Odszczepienie metylu można realizować np. z użyciem tribromku boru w dichlorometanie. Związki o wzorze (I) zawierające grupy cyjanowe można przeprowadzić np. w amidy przez hydrolizę za pomocą nadtlenku wodoru w dimetylosulfotlenku, względnie w amidyny, najpierw drogą reakcji z gazowym chlorowodorem, a następnie reakcji otrzymanego iminoestru z amoniakiem, itd.
Pochodne sulfonoamidowe o wzorze (I) można także wytwarzać na stałym nośniku, sposobem polegającym na tym, że:
i) związek o wzorze (VI), R6 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak silil lub tetrahydropiranyl, przyłącza się do żywicy polistyrenowej o wzorze (V), w którym R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metoksyl, z wyjątkiem przypadku gdy R4 = R5 = H, drogą redukcyjnego aminowania z użyciem środka redukującego, np. NaB(OAc)3H lub NaBH3CN;
ii) końcową grupę hydroksylową w związku o wzorze (VII) poddaje się chlorowcowaniu, korzystnie bromowaniu, z użyciem środka chlorowcującego, np. PPh3Br2, PPh3l2, przy czym przed chlorowcowaniem usuwa się ewentualnie obecną grupę zabezpieczającą, z wytworzeniem w fazie stałej związku o wzorze (VIII), w którym Z oznacza atom chlorowca;
iii) związek o wzorze (VIII) poddaje się sulfonylowaniu z użyciem różnych sulfochlorków o wzorze (II) (pierwszy etap kombinatoryczny);
iv) drugorzędową aminę o wzorze (IV) poddaje się alkilowaniu z użyciem związku o wzorze (IX) (drugi etap kombinatoryczny);
v) produkty o wzorze (I) uwalnia się ze związków z fazą stałą o wzorze (X) przez rozszczepienie kwasowe.
Schemat tej syntezy przedstawiono powyżej.
Jak już wspomniano powyżej, związki o wzorze (I) stanowią substancję czynną środków według wynalazku.
PL 210 131 B1
Stwierdzono, że związki o wzorze (I) wykazują powinowactwo do receptorów dopaminowych, a szczególnie do receptora dopaminowego D3 i oczekuje się, że są użyteczne w leczeniu stanów chorobowych wymagających modulacji tych receptorów, np. psychoz lub zaburzeń oftalmologicznych. Stwierdzono, że związki o wzorze (I) wykazują większe powinowactwo do receptora dopaminowego D3 niż do receptora dopaminowego D2. Zatem, związki o wzorze (I) można korzystnie stosować jako selektywne modulatory receptorów D3.
Patologia niektórych zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak schizofrenia, choroba Parkinsona i nadużywanie leków, wiąże się z dysfunkcją układu neurotransmiterów dopaminergicznych. W powstawaniu efektu dopaminowego pośredniczy co najmniej pięć różnych receptorów dopaminowych należących do rodziny D1 (D1, D5) lub rodziny D2 (D2, D3, D4). Wykazano, że receptory D3 mają charakterystyczną dystrybucję w mózgowych układach dopaminergicznych. Mianowicie dużą ich gęstość stwierdzono w niektórych strukturach limbicznych, takich jak jądro półleżące i wyspy Calleja. Dlatego też selektywne ukierunkowanie na receptory D3 może być obiecującym podejściem do bardziej selektywnej modulacji funkcji dopaminergicznych, a w rezultacie do udanej interwencji terapeutycznej w niektórych stanach anormalnych, takich jak schizofrenia, dysfunkcje emocjonalne lub poznawcze oraz uzależnienie (Sokoloff P. i in.: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz J.-C. i in.: Clin. Neuropharmacol., 1993, 16, 295; Levant B.: Pharmacol. Rev., 1997, 49, 231), uzależnienie (Pilla C. i in.: Nature, 1999, 400, 371) i choroba Parkinsona (Levant B. i in.: CMS Drugs, 1999, 12, 391) lub ból (Levant B. i in.: Neurosci. Lett., 2001, 303, 9). Jako rolę receptora dopaminowego D3 wskazano także udział w regulacji ciśnienia śródocznego, zatem agoniści tych receptorów wykazują zdolność do obniżania ciśnienia śródocznego (Chu E. i in.: J. Pharmacol. Exp. Then, 2000, 292. 710). Tak więc, agoniści receptorów D3 mogą być użyteczni w leczeniu jaskry.
Stwierdzono, że niektóre związki o wzorze (I) są antagonistami receptora dopaminowego D3, a inne mogą być agonistami lub częściowymi agonistami.
Wynalazek umożliwia leczenie stanów, które wymagają modulacji receptora dopaminowego D3, takich jak psychozy, np. do leczenia schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, depresji psychotycznej, manii, zaburzeń paranoidalnych i urojeń, zaburzeń dyskinetycznych, takich jak choroba Parkinsona, parkinsonizmu wywołanego neuroleptykami, depresji, lęku, zaburzeń pamięci, dysfunkcji seksualnych, uzależnienia narkotykowego i zaburzeń oftalmologicznych, przez podawanie osobnikowi wymagającemu leczenia skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli.
Związki o wzorze (I) i/lub ich izomery trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania leków do leczenia stanów, które wymagają modulacji receptora dopaminowego D3.
Związki te będące agonistami D3 lub częściowymi agonistami można stosować do leczenia nadużywania narkotyków (takiego jak nadużywanie kokainy itp.) i chorób oczu (takich jak jaskra).
W szczególności można je stosować do leczenia schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych, depresji psychotycznej, manii, zaburzeń paranoidalnych i urojeń, zaburzeń dyskinetycznych, takich jak choroba Parkinsona, parkinsonizmu wywołanego neuroleptykami, depresji, lęku, zaburzeń pamięci, dysfunkcji seksualnych, uzależnienia narkotykowego i bólu.
Do stosowania w medycynie związki o wzorze (I) i/lub ich izomery trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole podaje się zwykle w postaci standardowych środków farmaceutycznych. Środki farmaceutyczne zawierają nowy związek o wzorze (I) i/lub jego izomer trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalną sól oraz jeden lub większą liczbę fizjologicznie dopuszczalnych nośników.
Związki o wzorze (I) i/lub ich izomery trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać dowolną dogodną drogą podawania, np. doustnie, pozajelitowo, podpoliczkowo, podjęzykowo, donosowo, doodbytniczo lub przezskórnie, przy czym środki farmaceutyczne są przystosowane odpowiednio do takiego podawania.
Związki o wzorze (I) i/lub ich izomery trans, i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, które są czynne przy podawaniu doustnym, można formułować w preparaty ciekłe lub stałe, np. syropy, zawiesiny lub emulsje, tabletki, kapsułki i pastylki do ssania.
Ciekłe preparaty związków o wzorze (I) i/lub ich izomerów trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli zwykle mają postać zawiesin lub roztworów związku o wzorze (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli w jednym lub większej liczbie odpowiednich ciekłych nośników, np. w rozpuszczalniku wodnym, takim jak woda, etanol lub gliceryna, albo rozpuszczalniku nie wodnym, takim jak glikol polietylenowy lub olej. Preparat może także zawierać środek suspendujący, środek konserwujący, środek smakowo-zapachowy lub środek barwiący.
PL 210 131 B1
Środki w postaci stałej, tabletki, można wytwarzać z użyciem jednego lub większej liczby odpowiednich farmaceutycznych nośników stosowanych rutynowo do wytwarzania preparatów stałych. Przykładami takich nośników są stearynian magnezu, skrobia, laktoza, sacharoza, celuloza itp.
Środki w postaci stałej, kapsułki, można wytwarzać stosując standardowe sposoby kapsułkowania. Przykładowo, stosując standardowe nośniki można wytwarzać granulki zawierające substancję czynną, a następnie napełniać nimi twarde kapsułki żelatynowe; alternatywnie, stosując jeden lub większą liczbę dowolnych farmaceutycznych nośników, jak np. wodne żywice, celulozy, krzemiany lub oleje, można wytworzyć dyspersje lub zawiesiny, którymi można napełniać miękkie kapsułki żelatynowe.
Typowe środki do podawania pozajelitowego stanowią roztwór lub zawiesinę związku o wzorze (I) i/lub jego izomeru trans, i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli w jałowym nośniku wodnym lub oleju dopuszczalnym do podawania pozajelitowego, np. glikolu polietylenowym, poliwinylopirolidonie, lecytynie, oleju arachidowym lub sezamowym. Alternatywnie, roztwór można liofilizować, a następnie roztwarzać w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed podaniem.
Środki według wynalazku zawierające związek o wzorze (I) i/lub jego izomer trans, i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole do podawania donosowego można dogodnie formułować w aerozole, krople, żele i proszki. Preparaty aerozolowe według wynalazku zwykle stanowią roztwór lub drobną zawiesinę związku o wzorze (I) w fizjologicznie dopuszczalnym wodnym lub niewodnym nośniku i zwykle są oferowane w postaci jałowej w jednej lub większej liczbie dawek w zamkniętym pojemniku, który może być zasobnikiem lub wkładem uzupełniającym do stosowania z urządzeniem do rozpylania. Alternatywnie, zamknięty pojemnik może być urządzeniem do dozowania jednostkowego, takiego jak inhalator donosowy dozujący dawki jednorazowe lub dozownik aerozolu wyposażony w zawór dozujący, który jest przeznaczony do utylizacji po zużyciu zawartości. Gdy postacią dawkowaną jest dozownik aerozolowy, będzie on zawierać propelent, który może być sprężonym gazem, takim jak sprężone powietrze lub propelent organiczny, taki jak fluorochlorowęglowodór. Aerozolowa postać dawkowana może także przybierać formę pompki rozpylającej.
Środki według wynalazku zawierające związek o wzorze (I) odpowiednie do podawania podpoliczkowego lub podjęzykowego obejmują tabletki, pastylki do ssania i pastylki, w których substancja czynna jest sformułowana z nośnikiem, takim jak cukier i guma arabska, guma tragakantowa albo żelatyna i gliceryna, itp.
Środki według wynalazku zawierające związek o wzorze (I) i/lub jego izomer trans, i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole do podawania doodbytniczego występują dogodnie w postaci czopków zawierających standardowe podłoże do czopków, takie jak masło kakaowe.
Środki według wynalazku zawierające związek o wzorze (I) i/lub jego izomer trans, i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole do podawania przezskórnego obejmują maście, żele i plastry.
Środki według wynalazku zawierające związek o wzorze (I) i/lub jego izomer trans, i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole występują korzystnie w jednostkowych postaciach dawkowanych, takich jak tabletki, kapsułki lub ampułki.
Każda jednostka dawkowana według wynalazku do podawania doustnego zawiera korzystnie 1-250 mg związku o wzorze (I) i/lub jego izomeru trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli w przeliczeniu na wolną zasadę.
Każda jednostka dawkowana według wynalazku do podawania pozajelitowego zawiera korzystnie 0,1-25 mg związku o wzorze (I) i/lub jego izomeru trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli w przeliczeniu na wolną zasadę.
Fizjologicznie dopuszczalne związki o wzorze (I) i/lub ich izomery trans i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole można zwykle podawać w dziennej dawce (dla dorosłego pacjenta) wynoszącej, np. dla dawki doustnej 1-500 mg, korzystnie 10-400 mg, np. 10-250 mg albo dla dawki dożylnej, podskórnej lub domięśniowej 0,1-100 mg, korzystnie 0,1-50 mg, np. 1-25 mg związku o wzorze (I) i/lub jego izomeru trans, i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli w przeliczeniu na wolną zasadę. Związek według wynalazku można podawać 1-4 razy dziennie. Związek według wynalazku można odpowiednio podawać w ciągu nieprzerwanego okresu leczenia, np. w ciągu tygodnia lub dłużej.
Próba wiązania do receptora
1. Wiązanie do receptora D3
Badania wiązania prowadzono na receptorach D3 rekombinantu szczurzego poddanych ekspre3 sji w komórkach Sf9 z użyciem [ H]-spiperonu (0,4 nM) jako ligandu i haloperidolu (10 μΜ) w celu określenia wiązania niespecyficznego. Próbę przeprowadzono zgodnie z procedurą próby dla receptora rD3 Research Biochemical International (kat. nr d-181).
PL 210 131 B1
2. Wiązanie do receptora D2 3
Wiązanie [3H]-spiperonu (0,5 nM) do szczurzej tkanki prążkowiowej określono zgodnie z metodą Seemana (J. Neurochem., 1984, 43 221-235). Wiązanie niespecyficzne określono w obecności (±)-sulpiridu (10 pM).
Dane wiązania do receptora D3 i D2 związków według wynalazku przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
Kod D3-IC50 (nM) D2-IC50 (nM)
70001485 5,5 2586
70001488 4,3 245
70001492 2,0 65
70001588 2,5 102
70001589 3,0 16
70001596 0,6 110
70001766 5,3 128
70001788 1,5 290
70001934 1,0 109
70001935 0,3 29
70001686 3,9 345
70001875 2,8 66
Najważniejszymi skutkami ubocznymi działania związków przeciwpsychozowych pierwszej generacji (np. chloropromazynu i haloperidolu) wynikającymi z preferowanej blokady receptora dopaminowego D2 i receptora alfa-1 są późna dyskineza i hipotensja ortostatyczna. Pierwsza jest wynikiem blokowania receptorów D2 w zwojach podstawy mózgu, natomiast druga jest skutkiem antagonizmu receptorów α-1.
Związki przedstawione w tabeli 1 są silnymi ligandami receptorów D3 (wartości IC50 wynoszą 0,3-5,5 nM) i wykazują w stosunku do nich 5-470-krotnie większą selektywność niż do receptorów D2. Ponadto, związki te mają korzystny profil pod względem siły działania na receptory D3 i selektywność w stosunku do receptorów D2. Z tego powodu oczekuje się, że podczas stosowania terapeutycznego związków według wynalazku nie wystąpią lub wystąpią znacznie zmniejszone niekorzystne efekty uboczne.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t. t. oznacza temperaturę topnienia.
P r z y k ł a d 1
1-(3-Cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyna
3-Fluoro-5-trifluorometylobenzonitryl (2,42 g, 13 mmoli) i 6,0 g (70 mmoli) piperazyny rozpuszczono w 50 ml dimetylosulfotlenku i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez jeden dzień. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml wody i wyekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml). Warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,96 g (wydajność 89,2%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 85-7°C.
Ester tertbutylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}-cykloheksylo)karbaminowego
1-(3-Cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazynę (0,63 g, 2,5 mmola) i 0,6 g (2,5 mmola) trans-2-{1-[4-(N-tertbutyloksykarbonylo)amino]cykloheksylo]acetaldehydu rozpuszczono w dichloroetanie (35 ml), dodano porcjami 0,79 g (3,7 mmola) triacetoksyborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze otoczenia, a następnie dodano 20% roztwór węglanu potasu w wodzie (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad poddano rekrystalizacji z acetonitrylu. Otrzymano 1,03 g związku tytułowego (wydajność 85,8%), t. t.: 139-140°C.
PL 210 131 B1
Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie 1, otrzymano następujące związki:
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-metoksybifen-4-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego, t. t.: 171-2°C;
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego, t. t.: 130-2°C;
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego, t. t.: 144-5°C;
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}-cykloheksylo)karbaminowego, t. t.: 107°C;
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-fluorofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego t. t.: 128°C;
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-cyjanofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego, t. t.: 115-6°C;
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenyloamino)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego, t. t.: 112-3°C;
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylometoksy)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego, t. t.: 107°C;
ester tert-butylowy kwasu trans-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenoksy)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego, t. t.: 118-9°C.
P r z y k ł a d 2 trans-3-{4-[2-(4-Aminocykloheksylo)etylo]piperazyn-1-ylo}-5-trifluorometylobenzonitryl
Z estru tert-butylowego kwasu trans-(4-{2-[4-(3-cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)karbaminowego (1,03 g, 2,1 mmola) usunięto grupę zabezpieczającą w temperaturze 10°C z użyciem 10 ml octanu etylu nasyconego gazowym chlorowodorem, po czym osad odsączono. Otrzymano 0,94 g (wydajność 98%) dichlorowodorku tytułowego związku o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie 2, otrzymano następujące związki: dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(3-metoksybifen-4-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy,
t. t. > 280°C;
dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy, t. t.: 280°C;
dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy t. t.: 264-5°C;
dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy, t. t.: 268°C;
dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(3-fluorofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy,
t. t.: 286-7°C;
dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(3-cyjanofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy, t. t.: 257-8°C;
dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(3-trifluorometylofenyloamino)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy, t. t.: 260-4°C;
dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylometoksy)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy, t. t.: 262°0;
dichlorowodorek trans-4-{2-[4-(3-trifluorometylofenoksy)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksyloaminy, t. t.: 294°C.
P r z y k ł a d 3 trans-N-(4-{2-[4-(3-Cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)pirydyno-3-sulfonoamid (70001503) trans-3-{4-[2-(4-Aminocykloheksylo)etylo]piperazyn-1-ylo}-5-trifluorometylobenzonitryl (0,38 g, 1 mmol) rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml), a następnie dodano 0,42 ml (3 mmole) trietyloaminy, po czym dodano 0,24 g (1,1 mmola) chlorowodorku pirydyno-3-sulfochlorku. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, przemyto dwukrotnie 10% roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym z elucją 10% mieszaniną etanol/chloroform, a następnie przeprowadzono ją w dichlorowodorek.
Otrzymano 0,32 g (wydajność 54%) związku tytułowego, t. t. 194-5°C.
PL 210 131 B1
Stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie 3, otrzymano następujące związki: chlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-metoksybifenyl-4-ilo)-piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-N,N-dimetylosulfoamidu, t. t.: 243-6°C (70001488); chlorowodorek trans-4-chloro-N-(4-{2-[4-(3-cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}-cykloheksylo)benzenosulfonoamidu, t. t.: 260-2°C (70001492); chlorowodorek trans-4-chloro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamidu, t. t.: 223°C (70001552); dichlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-metoksybifenyl-4-ilo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-3-pirydynosulfonoamidu, t. t.: 219°C (70001737);
chlorowodorek trans-5-chloro-N-(4-{2-[4-(3-cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]]etylo}cykloheksylo)-2-tiofenosulfonoamidu, t. t.: 181°C (70001766);
trans-N-(4-{2-[4-(3-cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-N,N-dimetylosulfamid, t. t.: 83-5°C (70001788);
chlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-metoksybifen-4-ylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)butanosulfonoamidu, t. t.: 215-8°C (70001485);
chlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)butanosulfonoamidu, t. t.: 228-9°C (70001596);
dichlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-4-morfolinopropanosulfonoamidu, t. t.: 218-20°C (70001934);
dichlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-3-pirydynosulfonoamidu, t. t.: 183-6°C (70001935);
dichlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dichlorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-3-pirydynosulfonoamidu, t. t.: 272-4°C (70002127);
trans-4-bromo-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamid, t. t.: 145°C (70001539);
trans-4-chloro-N-(4-{2-[4-(3-fluorofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamid, t. t.: 109°C (70001686);
dichlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-3-pirydynosulfonoamidu, t. t.: 102°C (70002060);
trans-4-chloro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamid, t. t.: 150-1°C (70001317);
chlorowodorek trans-4-chloro-N-(4-{2-[4-{3-cyjanofenylometylo)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamidu, t. t.:101°C (70001775);
chlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenyloamino)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)trifluoroetanosulfonoamidu, t. t.: 198°C (70001595);
chlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenyloamino)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)butanosulfonoamidu, t. t.: 198°C (70001588);
chlorowodorek trans-4-chloro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenyloamino)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosuIfonoamidu, t. t.: 237-9°C (70001589);
chlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenyloamino)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-N,N-dimetylosulfonoamidu, t. t.: 169-71°C (70001590);
dichlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylometoksy)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-3-pirydynosulfonoamidu, t. t.: 73°C (70001873);
dichlorowodorek trans-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenoksy)piperydyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)-3-pirydynosulfonoamidu, t. t.: 98°C (70001875).
P r z y k ł a d 4 trans-N-{4- [2- [4-(3-Aminokarbonylo-5-trifluorometylofenylo)-1-piperyzynylo]etylo]cykloheksylo}-3-pirydynosulfonoamid (70002080) trans-N-(4-{2-[4-(3-Cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)pirydyno-3-sulfonoamid (0,37 g, 0,7 mmola) rozpuszczono w 2 ml dimetylosulfotlenku, dodano 80 mg K2CO3 i wkroplono 0,15 ml 30% roztworu H2O2 utrzymując temperaturę 20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym dodano do niej 20 ml wody, powstały osad odsączono i przemyto wodą. Otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 191°C (0,2 g; 53%).
P r z y k ł a d 5 trans-2-(4-Aminocykloheksylo)etanol na nośniku polimerowym
PL 210 131 B1
Wytworzono zawiesinę 5 g żywicy 2-(4-formylo-3-metoksy)fenoksyetylopolistyrenowej (1,12 mmola/g) w 150 ml dichlorometanu. Do zawiesiny dodano podczas wytrząsania 3,5 g (4,5 równoważnika) trans-2-(4-aminocykloheksylo)etanolu, a następnie wkroplono 4,5 ml kwasu octowego. Następnie dodano porcjami w ciągu 15 minut 1,2 g (1 równoważnik) NaBH(OAc)3. Mieszaninę reakcyjną wstrząsano przez 3 godziny, po czym dodano jednorazowo jeszcze 0,6 g (0,5 równoważnika) NaBH(OAc)3. Wytrząsanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono i żywicę przemyto kolejno następującymi rozpuszczalnikami (porcjami po 100 ml, dwukrotnie każdym rozpuszczalnikiem): dichlorometanem, metanolem, 10% roztworem trietyloaminy w dimetyloformamidzie, metanolem, dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, eterem dietylowym.
P r z y k ł a d 6
Bromek trans-2-(4-aminocykloheksylo)etylu na nośniku polimerowym
Świeżo wytworzoną mieszaninę 1,45 g (5 równoważników) trifenylofosfiny i 0,28 ml (5 równoważników) Br2 w 20 ml dichlorometanu dodano do 1 g trans-2-(4-aminocykloheksylo)etanolu na nośniku polimerowym i 0,38 g (5 równoważników) 1-H-imidazolu. Zawiesinę wytrząsano przez 18 godzin, przesączono, a żywicę przemyto kolejno następującymi rozpuszczalnikami (porcjami po 20 ml, dwukrotnie każdym rozpuszczalnikiem): dichlorometanem, metanolem, 10% roztworem trietyloaminy w dimetyloformamidzie, metanolem, dimetyloformamidem, tetrahydrofuranem, eterem dietylowym.
P r z y k ł a d 7 trans-4-Bromo-N-[4-(2-bromoetylo)cykloheksylo]benzenosuIfonoamid na nośniku polimerowym
Do 0,1 g bromku trans-2-(4-aminocykloheksylo)etylu na nośniku polimerowym w 2,5 ml tetrahydrofuranu dodano 10 mg dimetyloaminopirydyny, 0,07 ml (5 równoważników) trietyloaminy i 0,13 g (5 równoważników) sulfochlorku 4-bromobenzenu. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 18 godzin, przesączono, a żywicę przemyto kolejno następującymi rozpuszczalnikami (porcjami po 10 ml, dwukrotnie każdym rozpuszczalnikiem): tetrahydrofuranem, metanolem, tetrahydrofuranem, dimetyloformamidem, metanolem, dichlorometanem, metanolem, dimetyloformamidem.
P r z y k ł a d 8 trans-4-Bromo-N-(4-{2-[4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamid na nośniku polimerowym
Do trans-4-N-[4-(2-bromoetylo)cykloheksylo]benzenosulfonoamidu na nośniku polimerowym w 2 ml dimetyloformamidu dodano 65 mg (5 równoważników) 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny i 0,065 ml (5 równoważników) diizopropyloetyloaminy i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 18 godzin w temperaturze 90°C. Żywicę odsączono i przemyto kolejno następującymi rozpuszczalnikami (porcjami po 10 ml, dwukrotnie każdym rozpuszczalnikiem): dimetyloformamidem, metanolem, dimetyloformamidem, metanolem, dimetyloformamidem, metanolem, dichlorometanem.
P r z y k ł a d 9 trans-4-Bromo-N-(4-{2-[4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamid
Produkt oddzielono od żywicy przez wytrząsanie w 2 ml 10% TFA w dichlorometanie przez dwie godziny. Mieszaninę odsączono i przemyto następującymi rozpuszczalnikami (10 ml, każdym dwukrotnie): dichlorometanem, metanolem, dichlorometanem i metanolem.
Po odparowaniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano tytułowy produkt.
Analizę LC/MS przeprowadzono z użyciem układu dwuskładnikowego HP 1100 o przepływie gradientowym, sterowanego programem ChemStation.
Dla uzyskania widma UV przy λ = 240 nm użyto detektora HP z zestawem diod (DAD).
Analizy chromatograficzne przeprowadzono przy użyciu kolumny Discovery C16-Amide o wymiarach 5 cm x 4,6 mm x 5 μm z szybkością przepływu 1 ml/min w celu dokonania charakterystyki (czystość, masowy stosunek podziału). Wszystkie badania prowadzono przy użyciu pojedynczo kwadrupolowego spektrometru masowego HP MSD wyposażonego w przystawkę do elektrorozpylania jako źródło jonizacji w celu określenia budowy związków.
k' = tR-t0/t0 tR = czas retencji t0 = czas retencji eluentu k' = współczynnik retencji
Stosując sposób podobny do opisanego w przykładach 5-9 otrzymano związki przedstawione w tabeli 2.
PL 210 131 B1
T a b e l a 2
Nr identyfikacyjny Nazwa Masa cząsteczkowa Masa cząsteczkowa według MS k'
1 2 3 4 5
80001076 2,5-Dichloro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenoksy)pipe- rydyn-1-ylojetylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamid 579,5 580,4 4,272
80001099 N-(4-{2-[4-(3-Bromofenyloamino)piperydyn-1-ylo]etylo}- -cykloheksylo)-4-metoksybenzenosulfonoamid 550,6 551,4 3,842
80001109 4-Chloro-N-(4-{2-[4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1- -ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamid 530,0 530,5 3,986
80001110 N-(4-{2-[4-(2-Metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cyklo- heksylo)-4-nitrobenzenosulfonoamid 502,6 503,5 3,545
80001121 N-(4-{2-[4-(2,3-Dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cy- kloheksylo)-2-nitrobenzenosulfonoamid 541,5 542,5 3,942
80001137 N-(4-{2-[4-(3-Cyjano-5-trifluorometylofenylo)piperazyn-1- -ylo]etylo}cykloheksylo)-4-fluorobenzenosulfonoamid 538,6 539,5 3,859
80001138 N-[4-(4-{2-[4-(4-Bromo-2,3-dimetylofenylo)piperazyn-1- -ylo]etylo}cykloheksylosulfamoilo)fenylo]acetamid 591,6 592,5 3,808
80001139 N-(4-{2-[4-(3-Bromofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cyklo- heksylo)-2,4,6-trimetylo-benzenosulfonoamid 548,6 549,5 4,036
80001141 (4-{2-[4-(4-Bromo-2-etoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}-cykloheksylo)amid kwasu bifenylo-4-sulfonowego 626,7 627,6 4,269
80001153 N-(4-{2-[4-(2,5-Dichlorofenyloainino)piperydyn-1-ylo]- -etylo}cykloheksylo)-4-nitrobenzenosulfonoamid 555,5 556,5 4,015
80001168 (4-{2-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)amid kwasu bifenylo-4-sulfonowego 568,2 568,6 4,104
80001171 N-(4-{2-[4-(3-Chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cyklo- heksylo)-4-metoksybenzenosulfonoamid 492,1 492,2 3,631
80001181 N-(4-{2-[4-(3,5-Dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cy- kloheksylo)-4-metylobenzenosulfonoamid 510,5 511,5 3,939
80001187 N-(4-{2-[4-(4-Chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etyIo}cyklohe- ksylo)-4-metoksybenzenosulfonoamid 492,1 493,1 3,598
80001196 N-(4-{2-[4-(4-Bromo-2-etoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]ety- lo}cykloheksylo)-4-jodobenzenosulfonoamid 676,4 677,5 4,032
80001210 3,4-Dichloro-N-(4-{2-[4-(3-metoksybifen-4-ylo)piperazyn- -1-ylo]etylo}cykloheksylo)benzenosulfonoamid 602,6 603,5 4,230
80001226 (4-{2-[4-(3-Trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}-cykloheksylo)amid kwasu chinolino-8-sulfonowego 546,7 547,6 3,725
80001233 N-[4-(4-{2-[4-(3,5-Dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}- -cykloheksylosulfamoilo)fenylo]acetamid 553,5 554,5 3,555
80001238 N-(4-{2-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]- -etylo}cykloheksylo)-4-fluorobenzenosulfonoamid 510,1 510,5 3,521
80001239 N-[4-(4-{2-[4-(3-Chlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cy- kloheksylosulfamoilo)fenylo]acetamid 519,1 519,6 3,273
80001252 (4-{2-[4-(2-Fluorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cykloheksylo)amid kwasu bifenylo-4-sulfonowego 521,7 522,6 3,985
80001255 N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cyklo- heksylo)-4-metoksybenzenosulfonoamid 475,6 476,6 3,325
PL 210 131 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4 5
80001262 N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cyklohe- ksylo)-4-metylobenzenosulfonoamid 459,6 460,5 3,476
80001264 N-(4-{2-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]ety- lo}cykloheksylo)-3-trifluorometylobenzenosulfonoamid 560,1 560,5 3,804
80001271 N-(4-{2-[4-(4-Chloro-2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]- -etylo}cykloheksylo)-3,4-dimetoksybenzenosulfonoamid 552,1 552,6 3,374
80001276 N-(4-{2-[4-(2-Fluorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cyklohe- ksylo)-3-nitrobenzenosulfonoamid 490,6 491,5 3,442
80001280 N-(4-(2-[4-(2,3-Dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]etylo}cy- kloheksylo)-3,4-dimetoksybenzenosulfonoamid 556,5 557,5 3,713
80001294 N-(4-{2-[4-(4-Chloro-2-metoksyfenylo)pi-perazyn-1-ylo]- -etylo}cykloheksylo)-4-metylobenzenosulfonoamid 506,1 506,5 3,698
P r z y k ł a d 10
Preparat farmaceutyczny
a) Preparat do iniekcji dożylnej
Związek o wzorze (I)
Bufor
Rozpuszczalnik/środek kompleksujący b) Iniekcja - bolus Związek o wzorze (I)
Bufor
Rozpuszczalnik pomocniczy
1-40 mg do pH około 7 do 100 ml
1-40 mg do pH około 7 do 5 ml
Bufor: odpowiednie bufory zawierają np. cytrynian, fosforan, wodorotlenek sodu/kwas chlorowodorowy.
Rozpuszczalnik: zwykle woda, ale może także zawierać cyklodekstryny (1-100 mg) i rozpuszczalniki pomocnicze, takie jak glikol propylenowy, glikol etylenowy i alkohol.
c) Tabletki
Związek o wzorze (I) 1-40 mg
Rozcieńczalnik/wypełniacz (może także zawierać cyklodekstryny) 50-250 mg
Środek wiążący 5-25 mg
Środek rozsadzający (może także zawierać cyklodekstryny) 5-50 mg Środek smarujący 1-5 mg
Cyklodekstryny 1-100 mg
Rozcieńczalnik: np. celuloza mikrokrystaliczna, skrobia laktozowa.
Środek wiążący: np. poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza.
Środek rozsadzający: np. skrobioglikolan sodu, krospowidon.
Środek smarujący: np. stearynian magnezu, stearylofumaran sodu. d) Zawiesina do podawania doustnego
Związek o wzorze (I) 1-40 mg
Środek suspendujący 0,1-10 mg
Rozcieńczalnik 20-60 mg
Środek konserwujący 0,01-1,0 mg
Bufor do pH około 5-8
Rozpuszczalnik pomocniczy 0-40 mg
Środek smakowo-zapachowy 0,01-1,0 mg
Środek barwiący 0,001-0,1 mg
Środek zawieszający: np, guma ksantanowa, celuloza mikrokrystaliczna.
Rozcieńczalnik: np. roztwór sorbitolu, zwykle woda.
PL 210 131 B1
Środek konserwujący: np. benzoesan sodu.
Bufor: np. cytrynianowy.
Rozpuszczalnik pomocniczy: np. alkohol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, cyklodekstryna.

Claims (7)

1. Pochodne sulfonoamidowe o ogólnym wzorze (I):
w którym:
- X oznacza atom azotu lub grupę CH;
- Y oznacza wiązanie, gdy X oznacza atom azotu, albo atom tlenu, NH, CH2 lub OCH2, gdy X oznacza grupę CH;
- R1, R2 i R3 mogą być takie same lub różne i niezależnie oznaczają podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę cyjanową, hydroksyl, trifluorometyl, C1-6-alkilosulfonyloksyl, trifluorometanosulfonyloksyl, C1-6-alkanoiloksyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkanoiloaminową, grupę C1-6-alkilosulfonyloaminową, aminokarbonyl, karboksyl, N-hydroksykarbamimidoil, karbamimidoil, hydroksykarbamoil, tiokarbamoil, sulfamoil lub fenyl;
- Q oznacza grupę di- C1-4-alkiloaminową, fenyl, C1-6-alkilofenyl, C1-6-alkoksyfenyl, chlorowcofenyl, nitrofenyl, trifluorometylofenyl, bifenyl, pirydyl, tienyl, C1-6-alkil lub chinolinyl;
i/lub ich izomery trans, i/lub ich sole.
2. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1, w których:
- X oznacza atom azotu lub grupę CH;
- Y oznacza wiązanie gdy X oznacza atom azotu, albo atom tlenu, NH, CH2 lub OCH2 gdy X oznacza grupę CH;
- R1, R2, R3 mogą być takie same lub różne i niezależnie oznaczają podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, trifluorometyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkanoiloaminową, grupę C1-6-alkilosulfonyloaminową, aminokarbonyl, karboksyl, N-hydroksykarbamimidoil, karbamimidoil, hydroksykarbamoil, tiokarbamoil, sulfamoil lub fenyl;
- Q oznacza grupę di-C1-C4-alkiloaminową, fenyl, C1-C6-alkilofenyl, C1-C6-alkoksyfenyl, chlorowcofenyl, nitrofenyl, trifluorometylofenyl, bifenyl, pirydyl, tienyl, C1-6-alkil lub chinolinyl;
i/lub ich izomery trans i/lub ich sole.
3. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1, w których:
- X oznacza atom azotu lub grupę CH;
- Y oznacza wiązanie gdy X oznacza atom azotu, lub grupę CH2 gdy X oznacza grupę CH;
- R1, R2, R3 mogą być takie same lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, atom fluoru, atom bromu, atom chloru, grupę cyjanową, trifluorometyl, metyl, metoksyl, etoksyl, aminokarbonyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkanoiloaminową, grupę C1-6-alkilosulfonyloaminową, karboksyl, N-hydroksykarbamimidoil, karbamimidoil, hydroksykarbamoil, tiokarbamoil, sulfamoil lub fenyl;
- Q oznacza grupę di-C1-C4-alkiloaminową, fenyl, C1-C6-alkilofenyl, C1-C6-alkoksyfenyl, chlorowcofenyl, nitrofenyl, trifluorometylofenyl, bifenyl, pirydyl, tienyl, C1-6-alkil lub chinolinyl;
i/lub ich izomery trans i/lub ich sole.
4. Sposób wytwarzania pochodnych sulfonoamidowych o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1-3 i/lub ich izomerów trans, i/lub ich soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (II):
PL 210 131 B1
A
Q ci (II) w którym Q ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1-3, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze (III) lub jego solą:
gdzie R1, R2, R3, X i Y mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1-3; i związek o wzorze (I) zawierający grupę cyjanową przeprowadza się w jego pochodną amidową o wzorze (I), w obecności nadtlenku wodoru w dimetylosulfotlenku; po czym, gdy zachodzi taka potrzeba, wyodrębnia się znanymi sposobami izomery trans związków o wzorze (I) lub odpowiednich związków pośrednich, w których X, Y, Q, R1, R2 i R3 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1-3; oraz ewentualnie wytwarza się sól związku o wzorze (I), w którym X, Y, Q, R1, R2 i R3 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1-3.
5. Sposób wytwarzania pochodnych sulfonoamidowych o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1-3 i/lub ich izomerów trans, i/lub ich soli na stałym nośniku, znamienny tym, że:
i) związek o wzorze (VI), w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak silil lub tetrahydropiranyl, przyłącza się do żywicy polistyrenowej o wzorze (V), w którym R4 i R5 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub metoksyl, z wyjątkiem przypadku, gdy R4 = R5 = H, drogą redukcyjnego aminowania z użyciem środka redukującego;
ii) końcową grupę hydroksylową w związku o wzorze (VII), w którym R6 ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (VI), poddaje się chlorowcowaniu, korzystnie bromowaniu, z użyciem środka chlorowcującego, przy czym gdy ta grupa jest zabezpieczona, przed chlorowcowaniem usuwa się grupę zabezpieczającą, z wytworzeniem w fazie stałej związku o wzorze (VIII), w którym Z oznacza atom chlorowca, a R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (V);
iii) związek o wzorze (VIII) poddaje się sulfonylowaniu z użyciem sulfochlorku o wzorze (II), w którym Q ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I);
iv) drugorzędową aminę o wzorze (IV), w którym R1, R2, R3, X i Y mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), poddaje się alkilowaniu z użyciem związku o wzorze (IX), w którym Z, R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (VIII), a Q ma znaczenie podane powyżej dla wzoru (I);
v) produkty o wzorze (I) uwalnia się ze związku z fazą stałą o wzorze (X), w którym Q, R1, R2, R3, R4, R5, X i Y mają znaczenie podane powyżej dla wzoru (I), przez rozszczepienie kwasowe.
PL 210 131 B1
6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę fizjologicznie dopuszczalnych nośników, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną sulfonoamidową o ogólnym wzorze (I) zdefiniowaną w zastrz. 1-3 i/lub jej izomer trans, i/lub jej fizjologicznie dopuszczalną sól.
7. Zastosowanie pochodnych sulfonoamidowych o ogólnym wzorze (I) zdefiniowanych w zastrz. 1-3 i/lub ich izomerów trans, i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia, i/lub profilaktyki stanu wybranego spośród psychoz, zaburzeń schizoafektywnych, depresji psychotycznej, manii, zaburzeń paranoidalnych i urojeń, zaburzeń dyskinetycznych, parkinsonizmu wywołanego neuroleptykami, depresji, lęku, zaburzeń pamięci, dysfunkcji seksualnych, uzależnienia narkotykowego i zaburzeń oftalmologicznych.
PL370408A 2001-09-28 2002-09-25 Pochodne sulfonoamidowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych PL210131B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103988A HU227543B1 (en) 2001-09-28 2001-09-28 N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370408A1 PL370408A1 (pl) 2005-05-30
PL210131B1 true PL210131B1 (pl) 2011-12-30

Family

ID=89979732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370408A PL210131B1 (pl) 2001-09-28 2002-09-25 Pochodne sulfonoamidowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7473692B2 (pl)
EP (1) EP1438302B1 (pl)
JP (1) JP4250082B2 (pl)
HU (1) HU227543B1 (pl)
PL (1) PL210131B1 (pl)
WO (1) WO2003029233A1 (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
SI1426049T1 (en) * 2002-12-02 2005-08-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease
ES2968706T3 (es) * 2002-12-20 2024-05-13 Niconovum Ab Una combinación de nicotina y celulosa
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1697307B1 (en) * 2003-12-12 2014-03-12 Eli Lilly & Company Opioid receptor antagonists
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
EP1547592A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-29 Schwarz Pharma Ag Intranasal formulation of rotigotine
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
WO2005063792A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods for recovering cleaved peptide from a support
DE102004014841B4 (de) 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
HUP0500170A3 (en) 2005-02-03 2007-11-28 Richter Gedeon Nyrt Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP5694645B2 (ja) 2006-03-16 2015-04-01 ニコノヴァム エービーＮｉｃｏｎｏｖｕｍ Ａｂ 改善された嗅ぎたばこ組成物
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
AU2007316249B2 (en) 2006-10-31 2013-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Ether derivatives dual modulators of the 5-HT2A and D3 receptors
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
HU230748B1 (hu) * 2007-05-11 2018-02-28 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és előállítási eljárása
HUP0700353A2 (en) * 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
HUP0700369A2 (en) * 2007-05-24 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia
EP2185513B1 (en) * 2007-08-09 2011-06-08 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-ht2a and d3 receptors
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
KR20130115393A (ko) * 2008-02-21 2013-10-21 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 경구 투여용 고형 제제
MY156288A (en) 2008-07-16 2016-01-29 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands.
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
WO2010031735A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine d3 and 5-ht2a receptor modulators
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
US8912197B2 (en) 2012-08-20 2014-12-16 Forest Laboratories Holdings Ltd. Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
WO2014086098A1 (zh) * 2012-12-03 2014-06-12 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
CN104140421B (zh) * 2013-05-08 2017-04-05 上海医药工业研究院 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用
ITMI20131693A1 (it) 2013-10-14 2015-04-15 Chemo Res S L Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione
GB201417168D0 (en) * 2014-09-29 2014-11-12 Univ Hertfordshire Higher Education Corp Compounds
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
HU231173B1 (hu) 2016-07-08 2021-06-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás cariprazine előállítására
US10870660B2 (en) 2016-07-28 2020-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect
JPWO2019146739A1 (ja) 2018-01-26 2021-01-07 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物
JP7250405B2 (ja) 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047406A (en) * 1989-12-06 1991-09-10 Warner-Lambert Co. Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
ATE247639T1 (de) 1996-05-31 2003-09-15 Upjohn Co Arylsubstituierte cyclische amine als selektive dopamin-d3-liganden
GB9708805D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP0983244A1 (en) * 1997-05-03 2000-03-08 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
GB9810876D0 (en) * 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CN1329609A (zh) * 1998-10-08 2002-01-02 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 用作多巴胺d3受体调制剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物
GB9821978D0 (en) * 1998-10-08 1998-12-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
TWI274750B (en) * 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
KR100394086B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 한국과학기술연구원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
US7473692B2 (en) 2009-01-06
WO2003029233A1 (en) 2003-04-10
HU227543B1 (en) 2011-08-29
EP1438302A1 (en) 2004-07-21
JP2005504126A (ja) 2005-02-10
HU0103988D0 (en) 2001-11-28
EP1438302B1 (en) 2012-05-30
HUP0103988A3 (en) 2005-06-28
JP4250082B2 (ja) 2009-04-08
PL370408A1 (pl) 2005-05-30
US20050107397A1 (en) 2005-05-19
HUP0103988A2 (en) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL210131B1 (pl) Pochodne sulfonoamidowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych
TW397825B (en) Aroyl-piperidine derivatives
EP1730103B1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
IL104582A (en) Opioid compounds Pharmacological preparations containing them and the process for making certain such compounds
EP0994872A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
NZ511189A (en) Benzamide derivatives useful as NO synthase inhibitors and lipidic peroxidation inhibitors
CN101522622A (zh) 作为肾上腺素能激动剂和毒蕈碱拮抗剂的磺胺衍生物
EP0555478A1 (en) Pyrimidine derivative and medicine
SK142399A3 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
ES2333720T3 (es) Derivados de fenilsulfona y su uso en el tratamiento de trastornos del snc.
WO1995029152A1 (en) Benzamide derivatives as vasopressin antagonists
EP1730141B1 (en) Compounds for the treatment of diseases
US4591590A (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE60316683T2 (de) Phenylcyclohexylpropanolaminderivate, deren herstellung und therapeutsche anwendung
WO2006103342A2 (fr) Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2767321B2 (ja) ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬
US9388166B2 (en) 6-aminoindole derivatives as TRP channel antagonists
US20050043304A1 (en) Novel amine derivative having human beta-tryptase inhibitory activity and drugs containing the same
SK16242000A3 (sk) Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
MXPA00000856A (es) Compuestos nuevos de cianoindol inhibidores de la recaptacion de serotonina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2003518108A (ja) ニューロキニン・アンタゴニストとしてのα−アリールエチルピペラジン誘導体
US9359337B2 (en) Acetamide derivatives
PL112249B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 1-/3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl/-4-arylpiperazine
JP2003535845A (ja) プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
RECP Rectifications of patent specification