PL206245B1

PL206245B1 - Orto, meta-podstawione związki bisarylowe, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie ich jako leki

Info

Publication number: PL206245B1
Application number: PL362700A
Authority: PL
Inventors: Stefan Peukert; Joachim Brendel; Horst Hemmerle; Heinz-Werner Kleemann
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland Gmbhsanofi Aventis Deutschland Gmbh
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-17
Publication date: 2010-07-30
Also published as: IL156097A0; SK6532003A3; TWI254039B; CN1290825C; CZ301631B6; HUP0303317A3; IL156097A; PT1339675E; HK1061231A1; DE50105386D1; NO20032438L; US20030225099A1; HRP20030436B1; HUP0303317A2; RS37603A; CZ20031502A3; KR100968056B1; AU2002227931B2; MXPA03004386A; JP2004514707A

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy orto, meta-podstawionych związków bisarylowych o wzorze I:

w którym podstawniki oznaczają :

A1, A3, A5, A6, A7 i A8 niezależnie od siebie oznaczają grupę CH lub CR5,

A2 i A4 niezależnie od siebie oznaczają azot lub grupę CH,

R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11),

R(9) i R(11) niezależnie od siebie oznaczają CxH2x-R(14), w którym x wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4,

R(14) oznacza alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C lub fenyl, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla,

R(2) oznacza wodór,

R(3) oznacza CyH2y-R (16); gdzie y wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4,

R(16) oznacza alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C, fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl i pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla, lub

R(3) oznacza CHR(18)R(19), w którym

R(18) oznacza wodór lub CzH2z-R(16), gdzie R(16) ma znaczenie powyżej określone; z wynosi 0, 1, 2 lub 3 R(19) oznacza CONH2,

R(4) oznacza wodór,

R(5) oznacza F, Cl, Br, I lub alkil z 1, 2, 3 lub 4 atomami węgla, przy czym w przypadku, gdy wiele reszt A1 do A8 ma znaczenie CR(5), reszty R(5) zdefiniowane są niezależnie od siebie;

R(30) i R(31) oznaczają wodór oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

Korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których podstawniki oznaczają:

A4 oznacza CH lub azot;

A1, A3, A5, A6, A7 i A8 niezależnie od siebie oznaczają CH lub CR(5), przy czym przynajmniej 5 z tych grup oznacza CH.

Korzystnymi związkami o wzorze I są również związki, w których podstawniki oznaczają:

R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11), przy czym R(9) i R(11), niezależnie od siebie oznaczają CxH2x-R(14), w którym x wynosi 0, 1, 2 lub 3;

R(14) oznacza alkil z 1, 2, 3 lub 4 atomami C lub fenyl, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu z 1, 2 lub 3 atomami C;

R(2) oznacza wodór;

R(3) oznacza CyH2y-R(16) gdzie y wynosi 0, 1 lub 2;

R(16) oznacza alkil z 1, 2 lub 3 atomami C, fenyl lub pirydyl,

PL 206 245 B1 przy czym fenyl i pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;

R(4) oznacza wodór;

R(5) oznacza F, Cl lub alkil o 1, 2 lub 3 atomach węgla, R(30) i R(31) oznaczają wodór.

Również korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w którym podstawniki oznaczają:

R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11) przy czym

R(9) oznacza CxH2x-R(14), w którym x wynosi 0, 1, 2 lub 3;

R(14) oznacza fenyl, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;

R(2) oznacza wodór; R(3) oznacza CyH2y-R(16), gdzie y wynosi 0, 1 lub 2;

R(16) oznacza alkil z 1, 2 lub 3 atomami C, fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl i pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;

R(4) oznacza wodór;

R(5) oznacza F, Cl, alkil o 1, 2 lub 3 atomach węgla,

R(30) i R(31) oznaczają wodór.

Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze I określone powyżej i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania jako lek.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związków o wzorze I określonych powyżej i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania zaburzeń rytmu serca, które mogą być spowodowane przedłużeniem potencjału działania, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania arytmii ponownego wejścia, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania arytmii ponadprzedsionkowych, do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania migotania przedsionkowego lub trzepotania przedsionkowego oraz do wytwarzania leków do kończenia migotania przedsionkowego lub trzepotania przedsionkowego (kardiowersja).

Związki według wynalazku nie były wcześniej znane. Działają one na tak zwany kanał potasowy Kv1.5 i hamują kanał potasowy określany jako „ultra-rapidly activating delayed rectifier/ultra szybko aktywujący opóźniony prostownik w ludzkim przedsionku serca. Związki te nadają się dlatego wyjątkowo dobrze jako przeciwarytmiczne substancje czynne nowego typu, w szczególności do leczenia i zapobiegania arytmii przedsionkowych, np., migotania przedsionków (drżenie włókienkowe przedsionków, AF), lub trzepotanie przedsionków (trzepotanie przedsionkowe).

Migotanie przedsionków (AF) i trzepotanie przedsionków są najczęściej występującymi arytmiami serca. Ich występowanie zwiększa się z wiekiem i prowadzi do fatalnych następstw, takich jak na przykład, udar mózgu. AF dotyka około 1 miliona Amerykanów rocznie i prowadzi do więcej niż 80.000 udarów mózgu każdego roku w USA. Środki przeciwarytmiczne klasy II i III będące dotychczas w użyciu zmniejszają częstotliwość występowania AF, lecz ze względu na ich silnie proarytmiczne działania uboczne znajdują tylko ograniczone zastosowanie. Dlatego istnieje silne zapotrzebowanie w medycynie, na opracowanie lepszych leków do leczenia arytmii przedsionkowych (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; „Newer dewelopments in the managments of atial fibrillation/Nowsze opracowania w opanowaniu drżenia przedsionkowego).

Pokazano, że większość arytmii nadkomorowych podlega tak zwanym falom wzbudzenia „ponownego wejścia. Takie ponowne fale występują wtedy, gdy tkanka serca wykazuje powolne przewodnictwo i równocześnie bardzo krótki czas refrakcji/niewrażliwości. Przedłużenie czasu refrakcji mięśnia sercowego przez wydłużenie potencjału działania jest znanym mechanizmem, w celu zakończenia arytmii względnie zapobieżenia jej powstaniu (T. J. Colatsky i inni, Drug Dev. Res. 19, 1990, 124-140; „Potasium channels as targets for antiarrhythmic drug action/Kanał potasowy jako cel działania leków przeciwarytmicznych). Długość potencjału działania określana jest głównie przez wielkość repolaryzowanych strumieni K⁺, które wypływają z komórki różnymi kanałami K⁺. Szczególnie duże znaczenie przypisuje się tu tak zwanemu „opóźnionemu prostownikowi Ik, który składa się z 3 różnych składników Ikr, Iks oraz Ikur.

Większość leków przeciwarytmicznych klasy III (np., Dofetilide, E4031 i d-Sotalol) blokują głównie lub wyłącznie szybko aktywujący kanał potasowy Ikr, który można stwierdzić zarówno w komórkach ludzkich komór jak i przedsionka. Okazało się jednak, że te związki przy małej lub normalnej

PL 206 245 B1 częstości uderzeń serca wykazują zwiększone ryzyko proarytmiczne, przy czym obserwowano szczególnie arytmie, które można opisać jako „Torsades de pointes (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B-49B; Current status of class III antiarrhythmic drug therapy/Stan bieżący leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy III). Obok tego wysokiego, częściowo grożącego śmiercią ryzyka przy niskiej częstotliwości, dla blokera Ikr stwierdzono opóźnienie czynności w warunkach tachykardii, w której wła śnie potrzebna jest aktywność (negative use-depedence/ujemna zależność zastosowania). Podczas gdy jedna z tych wad może być przezwyciężona ewentualnie przez bloker wolniej aktywującego składnika (Iks), jego aktywność nie była wcześniej udowodniona, ponieważ nie są znane żadne badania kliniczne z blokerami kanału Iks.

„Szczególnie szybko aktywujące i bardzo powoli nieaktywujące składniki opóźnionego prostownika Ikur (=ultra szybko aktywujący opóźniony prostownik), któremu odpowiada kanał Kv1.5, grają szczególnie dużą rolę dla czasu trwania repolaryzacji w ludzkim przedsionku. Hamowanie zewnętrznego strumienia potasowego Ikur stanowi więc, w porównaniu do hamowania Ikr względnie Iks, szczególnie skuteczną metodę przedłużenia potencjału działania przedsionkowego a więc przyczynia się do zakończenia, względnie przeszkodzenia arytmii przedsionkowych. Matematyczne modele ludzkiego potencjału działania zalecają, że pozytywny efekt blokady Ikur powinien być wyrażony szczególnie w patologicznych warunkach przewlekłego migotania przedsionkowego (M. Courtemanche, R. J. ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research, 1999, 42, 477-489: „Ionie targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electricall remodelling: insights from a mathematical model/Cele jonowe przy leczeniu lekami i migotania przedsionków wywołanego elektrycznym przemodelowaniem: z wnętrza modelu matematycznego).

W przeciwieństwie do Ikr i Iks, które występują także w ludzkich komorach, Ikur odgrywa ważną rolę w ludzkim przedsionku, jednak nie ma jego w komorze. Z tego powodu podczas hamowania strumienia Ikur, w przeciwieństwie do blokowania Ikr lub Iks ryzyko proarytmicznego działania na komory jest z góry wykluczone (Z. Wang i inni, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076).

Środki przeciwarytmiczne, które działają poprzez selektywne blokowanie strumienia Ikur, względnie kanału Kv1.5, nie były jednak wcześniej dostępne na rynku. Dla licznych farmaceutycznych substancji czynnych (np., Tedisamilu, Bupiwakainy lub Sertindolu) opisano wprawdzie działanie blokujące na kanał Kv1.5, jednak blokada Kv1.5 stanowi w tym wypadku jedynie działanie uboczne obok innych głównych działań substancji.

W publikacjach WO 98 04 521 i WO 99 37 607 zastrzeż ono aminoindany i aminotetrahydronaftaleny jako blokery kanału potasowego, które blokują kanał Kv1.5. Jako bloker kanału potasowego Kvl. 5 w publikacji WO 00 12 077 zastrzeżono także strukturalnie spokrewnione aminochromany. W publikacji WO 99 62 891 zastrzeż ono tiazolidynony, które takż e blokują kanał potasowy. W publikacjach WO 98 18 475 i WO 98 18 476 zastrzeżono zastosowanie różnych pirydazynonów i tlenków fosfin, jako leków przeciwarytmicznych, które powinny działać poprzez blokowanie Ikur. Takie same związki zostały jednak opisane wcześniej jako leki immunosupresyjne (WO 96 25 936). Wszystkie związki opisane w wyżej wymienionych zgłoszeniach są pod względem budowy zupełnie różne niż związki z niniejszego zgłoszenia. Dla związków zastrzeganych w wyżej wymienionych publikacjach nie są nam znane żadne dane kliniczne.

Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że opisane tu orto, meta-podstawione związki bisarylowe są silnym blokerem ludzkiego kanału Kv1.5. Mogą być więc one stosowane jako przeciwarytmiczne leki nowego typu o szczególnie korzystnym profilu bezpieczeństwa. Związki te nadają się w szczególności do leczenia arytmii nadkomorowych, np., migotania przedsionków lub trzepotania przedsionków.

Związki te mogą być stosowane do zakończenia istniejącego migotania lub trzepotania przedsionków do ponownego wydłużenia rytmu sinusowego (kardiowersji). Ponadto związki te zmniejszają ilość substancji, które przyczyniają się do wystąpienia powstawania nowych doświadczeń migotania (długość rytmu sinusowego, profilaktyka).

Związki według wynalazku nie były dotychczas znane.

Pewne związki o pokrewnej budowie, które nie są częścią niniejszego wynalazku opisane zostały w Synlett, 1994, 34 9 i Can. J., Chem. 2000, 905.

Wspomniane tam związki A:

PL 206 245 B1

X = H lub metyl;

posiadają grupę amidową kwasu karboksylowego w pozycji orto do drugiego pierścienia fenylowego a ich aktywność blokowania kanału potasowego nie została opisana.

Według wynalazku, reszty alkilowe i alkilenowe mogą być o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Obowiązuje to także dla reszt alkilenowych CxH2x, CyH2y, CzH2z i CvH2w. Reszty alkilowe i alkilenowe mogą być także proste lub rozgałęzione, gdy są podstawione lub też są zawarte w innych resztach, np. w reszcie alkoksylowej lub we fluorowanej reszcie alkilowej. Przykładami reszt alkilowych są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, s.-butyl, t.-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl, 3,3-dimetylobutyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, oktadecyl, nonadecyl, eikozyl. Reszty dwuwartościowe wywodzące się z tych reszt, np., metylen, 1,1-etylen, 1,2-etylen, 1,1-propylen, 1,2-propylen, 2,2-propylen, 1,3-propylen, 1,1-bu-tylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 2,2-dimetylo-1,3-propylen, 1,6-heksylen itp. są przykładami dla reszt alkilenowych.

Reszty cykloalkilowe mogą być także rozgałęzione. Przykładami dla reszt cykloalkilowych z 3 do 11 atomami węgla są cyklopropyl, cyklobutyl, 1-metylocyklopropyl, 2-metylo-cyklopropyl, cyklopentyl, 2-metylocyklobutyl, 3-metylocyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-metylocykloheksyl, 3-metylocykloheksyl, 4-metylocykloheksyl, mentyl, cykloheptyl, cyklooktyl itd..

Jako grupy heteroaromatyczne zawierające N, z 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 lub 9 atomami węgla obowiązują w szczególności: 1-, 2- lub 3-pirolil, 1-, 2-, 4- lub 5-imidazolil, 1-, 3-, 4-lub 5-pirazolil, 1,2,3triazol-1-il, -4- lub -5-il, 1,2,4-triazol-1-il, -3- lub -5-il, 1- lub 5-tetrazolil, 2-, 4- lub 5-oksazolil, 3-, 4- lub 5-oksazolil, 1,2,3-oksadiazol-4-il, lub -5-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, lub -5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il, lub -5-il, 2-, 4- lub 5-tiazolil, 3-, 4- lub 5-izo-tiazolil, 1,3,4-tiadiazol-2-il, lub -5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, lub -5-il, 1,2,3-tiadiazol-4-il, lub -5-il, 2-, 3- lub 4-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-pirymidynyl, 3- lub 4-pirydazynyl, pirazynyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-indolil, 1-, 2-, 4- lub 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-indazolil, 2-,

3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-chinolil, 1-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- lub 8-izochinolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-chinazolil, 3-,

4-, 5-, 6-, 7- lub 8-cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6- 7- lub 8-chinoksalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-ftalazynyl. Objęte są także odpowiednie N-tlenki tych związków, a więc np., 1-oksy-2-, 3- lub 4-pirydyl.

Szczególnie korzystnymi heterocyklami zawierającymi N są pirolil, imidazolil, chinolil, pirazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl i pirydazynyl.

Pirydylem może być zarówno 2-, 3- jak też 4-pirydyl. Tienylem może być zarówno 2- jak też

3-tienyl. Furylem może być zarówno 2- jak też 3-furyl.

Monopodstawione reszty fenylowe mogą być podstawione w pozycji 2-, 3- lub 4-, dwupodstawione reszty mogą być podstawione w pozycjach 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-, tripodstawione w pozycjach 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- lub 3,4,5-. To samo obowiązuje sensownie analogicznie także dla N-podstawionych heteroaromatów, reszty tiofenowej lub reszty furylowej. W przypadku dwu i trój-podstawionych reszt podstawniki mogą być takie same lub różne.

Gdy R(3) i R(4) wspólnie tworzą łańcuch z 4 lub 5 grup metylenowych, z których jedna grupa metylenowa może być zastąpiona przez -O-, -S- -NH- itd., to reszty te razem z atomem azotu we wzorze I tworzą 5-cio lub 6-członowy heterocykl azotowy, taki jak pirolidyna, piperydyna, morfolina, tiomorfolina itd.

Jeśli związki o wzorze I zawierają jedną lub więcej grup kwasowych lub zasadowych, względnie jeden lub więcej zasadowych heterocykli, to do wynalazku należą także odpowiednie fizjologicznie lub toksykologicznie dopuszczalne sole, w szczególności sole dopuszczalne farmaceutycznie. Tak więc związki o wzorze I, które zawierają grupy kwasowe, np., jedną lub więcej grup COOH, mogą być stosowane przykładowo w postaci soli z metalami alkalicznymi, korzystnie soli sodu lub potasu lub jako sole z metalami ziem alkalicznych, np. sole wapnia lub magnezu lub jako sole amonowe, np. sole

PL 206 245 B1 z amoniakiem lub sole z aminami organicznymi lub sole z aminokwasami. Zwią zki o wzorze I, które zawierają jedną lub więcej grup zasadowych, to znaczy do protonizacji, lub zawierają jeden lub więcej zasadowych pierścieni heterocyklicznych, mogą być stosowane także w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, przykładowo w postaci chlorowodorków, fosforanów, siarczanów, metanosulfonianów, octanów, mleczanów, maleinianów, fumaranów, jabłczanów, glukonianów itd. Jeśli związki o wzorze I zawierają w cząsteczce równocześnie grupy kwasowe i zasadowe, to obok podanych postaci soli, do wynalazku należą także sole wewnętrzne, tak zwane betainy. Sole można otrzymać ze związków o wzorze I zwykłymi sposobami, przykładowo przez połączenie z kwasem lub zasadą w rozpuszczalniku lub środku dyspergującym lub też przez wymianę jonową z innych soli.

Związki o wzorze I, przy odpowiednim podstawieniu, mogą występować w postaciach stereoizomerów. Jeśli związki o wzorze I zawierają jedno lub więcej centrum asymetrii, to mogą one niezależnie od siebie wykazywać konfigurację S- lub R-.

Do wynalazku należą wszystkie możliwe stereoizomery, np., enancjomery lub diastereoizomery i mieszaniny dwóch lub wię cej postaci stereoizomerycznych, np., enancjomerów i/lub diastereoizomerów w dowolnych proporcjach.

Do wynalazku należą np., także enancjomery w postaci czystych enancjomerów, zarówno jako antypody lewoskrętne jak i prawoskrętne oraz także w postaci mieszanin obu enancjomerów w różnych stosunkach lub w postaci racematu.

Wytwarzanie poszczególnych stereoizomerów można pożądanie prowadzić przez rozdzielenie mieszaniny zwykłymi sposobami lub np., przez syntezę stereoselektywną. Przy istnieniu ruchliwych atomów wodoru niniejszy wynalazek obejmuje także postaci tautomeryczne związku o wzorze I.

Związki o wzorze I dają się wytworzyć różnymi sposobami chemicznymi, które także należą do niniejszego wynalazku. Niektóre typowe drogi zostały naszkicowane poniżej w schematach 1 do 4 opisujących kolejność reakcji.

A1 do A8 oraz reszty R(1) do R(4), R(30) i R(31) oznaczają każdorazowo podstawniki takie, jak to zostało podane wyżej, o ile następnie nie podano inaczej.

Tak więc związek o wzorze I można otrzymać przykładowo według schematu 1 (metoda A) lub schematu 2 (metoda B).

Schemat 1

PL 206 245 B1

Bisaryle o wzorze IV można otrzymać przez sprzężenie Suzuki katalizowane palladem (które można przeprowadzić, np. w obecności Pd[(PPh3)], jako katalizatora, węglanem sodu jako zasadą i 1,2-dimetoksyetanem, jako rozpuszczalnikiem) aromatycznego halogenku o wzorze III z aromatycznym kwasem borowym o wzorze II. Gdy R(9) jest resztą łatwo odszczepialną, taką jak t-butyl lub benzyl, można otrzymać związki o wzorze V, które następnie przez reakcję z reagentami R(1)-X i/lub R(2)-Y można przeprowadzić w związek o wzorze I.

Reakcje związków o wzorze V ze związkami o wzorze R(1)-X odpowiadają znanemu przekształceniu aminy w amid kwasu karboksylowego, amid kwasu sulfonowego, karbaminian, pochodną mocznika lub tiomocznika. Reszta X oznacza tu odpowiednią nukleofugową grupę odchodzącą, taką jak np. F, Cl, Br, imidazolową, o-sukcynimidową itd.

W celu wytworzenia związków o wzorze I, w których R(1) oznacza C(O)OR(9), a więc karbaminianową, stosuje się np., związki o wzorze R(1)-X, w których X oznacza chlor lub O-sukcynimid a więc chloromrówczany lub sukcynimidowęglany.

W celu wytworzenia zwią zków o wzorze I, w których R(1) oznacza SO2R(10), a wię c sulfonamidów, stosuje się z reguły związki o wzorze R(1)-X, w których X oznacza chlor a więc chlorki kwasu sulfonowego.

W celu wytworzenia zwią zków o wzorze I, w których R(1) oznacza C(O)R(11), a wię c amidów kwasów karboksylowych, stosuje się np., związki o wzorze R(1)-X, w których X oznacza chlor, imidazol lub acetoksyl, a więc chlorki kwasu karboksylowego, imidazolidy kwasu karboksylowego lub mieszane bezwodniki.

Można stosować jednak także wolne kwasy o wzorze R(1)-OH w obecności odpowiednich środków kondensacyjnych, takich jak karbodiimidy lub TFFH.

W celu wytworzenia zwią zków o wzorze I, w których R(1) oznacza C(O)NR(12)R(13), C(S)NR(12)R(13), a więc moczników lub tiomoczników, zamiast związków o wzorze R(1)-X, stosuje się także związki o wzorze R(12)N(=C=O) względnie R(12)N(=C=S) a więc tiocyjaniany lub tioizocyja-

PL 206 245 B1

Bisaryle o wzorze VIII można otrzymać przez katalizowane palladem sprzężenie Suzuki, aromatycznego bromku, jodku lub chlorku o wzorze VII z aromatycznym kwasem borowym o wzorze II (schemat 2). Hydroliza estru za pomocą, np. LiOH daje wolne kwasy o wzorze IX, które przez sprzężenie z aminami NHR(3)R(4) można przeprowadzić w bisaryle o wzorze IV. Jak to opisano w schemacie 1, odszczepienie ruchliwej grupy R(9) daje związek o wzorze V, który można dalej przekształcić w zwią zek o wzorze I.

Wyżej wymienione reakcje związków o wzorach IX z aminami o wzorze HNR(3)R(4) odpowiadają znanemu przekształceniu kwasu karboksylowego do amidu kwasu karboksylowego. W literaturze opisane zostały liczne sposoby przeprowadzania takiej reakcji. Szczególnie korzystnie można je przeprowadzić przez aktywowanie kwasu karboksylowego, np., za pomocą dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (EDC) ewentualnie z dodatkiem hydroksybenzotriazolu (HOBt) lub dimetyloaminopirydyny (DMAP). Można jednak najpierw zsyntetyzować znanymi metodami reaktywną pochodną kwasu, np. chlorek kwasowy, przez reakcję kwasów karboksylowych o wzorze IX lub z nieorganicznymi halogenkami kwasów, takich jak np., SOCl2 lub imidazolidu kwasu przez reakcję z karbonylodiimidazolem, które następnie, ewentualnie z dodatkiem zasady pomocniczej, poddaje się reakcji z aminami o wzorze HNR(3)R(4).

W metodzie A i B potrzebne aromatyczne kwasy borowe o wzorze II można zsyntetyzować z aromatów lub aromatycznych halogenków o wzorze XI przez ortolitowanie względnie wymianę halogen-metal z dalszą reakcją z estrem trimetylowym kwasu borowego (lub innym triestrem kwasu borowego) i następną kwaśną hydrolizę.

Halogenki o wzorze VII stosowane w metodzie B dają się zsyntetyzować zgodnie z przepisami znanymi z literatury względnie dają się łatwo otrzymać przez szeroko wykorzystywane metody przeestryfikowania z kwasów o wzorze X znanych z literatury. Aromatyczne orto-halogenoamidy, stosowane w metodzie A o wzorze III, dają się otrzymać według schematu 4 z estrów o wzorze VII po hydrolizie do kwasów X przez sprzęganie z aminami NHR(3)R(4). Dołączenie tworzenia amidów może przebiegać na drodze opisanej wyżej IV dla reakcji związków o wzorze IX.

Przy wszystkich wariantach sposobu w określonych etapach reakcji może być wykorzystana czasowa ochrona grup funkcyjnych w cząsteczce. Takie techniki grup ochronnych są znane fachowcom. Wybór grupy ochronnej dla grup wchodzących w grę i sposoby ich wprowadzania i odszczepiania są opisane w literaturze i mogą ewentualnie bez trudności być dopasowane do każdego przypadku.

PL 206 245 B1

Związki o wzorze I według wynalazku i ich fizjologicznie tolerowane sole można stosować dla zwierząt, korzystnie ssaków a w szczególności dla ludzi jako samodzielny lek, w mieszaninach między sobą lub w postaci preparatów farmaceutycznych. Przedmiotem niniejszego wynalazku są także związki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek, ich zastosowanie do leczenia i zapobiegania w wymienionych obrazach choroby i ich zastosowanie do wytwarzania leków do tego celu i leki o działaniu blokującym kanał K⁺. Przedmiotem niniejszego wynalazku są następnie preparaty farmaceutyczne, które jako składnik czynny zawierają skuteczną dawkę przynajmniej jednego związku o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli obok zwykłych nośników i substancji pomocniczych nie budzących obaw. Preparaty farmaceutyczne zawierają zwykle 0,1 do 90 procent wagowych związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli. Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych może odbywać się w znany sposób. W tym celu związki o wzorze I i/lub ich fizjologiczne tolerowane sole razem z jednym lub więcej stałym lub ciekłym galenowym nośnikiem i/lub substancją pomocniczą i, jeśli to potrzebne, w kombinacji z innymi substancjami czynnymi działającymi jako leki, przekształca się w odpowiednią postać podawania leku względnie postać dozowania, którą następnie stosuje się jako lek w medycynie ludzkiej lub weterynaryjnej.

Leki, które zawierają związki o wzorze I według wynalazku i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole mogą być podawane doustnie, pozajelitowe np., dożylnie, doodbytniczo, przez inhalację lub miejscowo, przy czym korzystny sposób podawania zależny jest od poszczególnego przypadku, np., każdorazowego obrazu objawów choroby, którą chce się leczyć.

Jakie substancje pomocnicze nadają się dla potrzebnej receptury leku fachowcy znają na podstawie swej wiedzy fachowej. Obok rozpuszczalników, substancji tworzących żele, podstaw do czopków, środków pomocniczych do tabletkowania i innych nośników substancji czynnych można stosować przykładowo przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpienne, substancje korygujące smak, środki konserwujące, środki polepszające rozpuszczalność, środki do uzyskania efektu przedłużonego działania, substancje buforujące lub barwniki.

W celu uzyskania korzystnego działania terapeutycznego związki o wzorze I można łączyć także z innymi leczniczymi substancjami czynnymi. Tak więc przy leczeniu chorób układu krążenia serca możliwa jest korzystna kombinacja z materiałami czynnymi dla układu krążenia serca. Jako tego typu korzystny partner dla chorób krążenia serca wchodzą w grę przykładowo inne substancje przeciwarytmiczne, a więc leki przeciwarytmiczne klasy I, klasy II lub klasy III, jak przykładowo blokery kanałów Iks lub Ikr, np., Dofetilid lub ponadto materiały obniżające ciśnienie krwi, takie jak inhibitory ACE (przykładowo enapril, kaptopril, ramipril), antagoniści angiotensyny, aktywatory kanału K⁺ oraz blokery alfa- i beta-receptorów lecz także związki działające sympatomimetycznie i adrenergicznie oraz inhibitory wymiany Na⁺/H⁺, antagoniści kanału wapniowego, związki hamujące fosfodiesterazę i inne substancje działające pozytywnie inotropowo, takie jak np., glikozydy naparstnicy lub diuretyki.

Dla doustnej postaci podawania, związki czynne miesza się z substancjami odpowiednimi do tego celu, takimi jak nośniki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki i zwykłymi sposobami przeprowadza się w odpowiednią postać podawania leku, taką jak tabletki, drażetki, kapsułki z zawartością, wodne, alkoholowe lub olejowe roztwory. Jako nośniki obojętne można stosować np., gumę arabską, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, cukier mlekowy, glukozę lub skrobię, szczególności skrobię kukurydzianą. Preparat można przy tym wytwarzać jako granulat suchy lub mokry. Jako olejowe nośniki lub rozpuszczalniki wchodzą w grę przykładowo oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran/olej z wątroby ryb. Jako rozpuszczalniki dla wodnych lub alkoholowych roztworów wchodzą w grę np., woda, etanol lub roztwory cukru lub ich mieszaniny. Dalszymi substancjami pomocniczymi, także i dla innych postaci podawania leków, są np., poli(glikole etylenowe) i poli(glikole propylenowe).

Do podawania podskórnego lub dożylnego, związki czynne przeprowadza się w postać roztworu, zawiesiny lub emulsji, ewentualnie ze zwykłymi substancjami stosowanymi do tego celu, takimi jak substancje polepszające rozpuszczalność, emulgatory lub dalsze substancje pomocnicze. Związki o wzorze I i ich fizjologicznie tolerowane sole moż na takż e liofilizować i otrzymane liofilizaty stosować np., do wytwarzania preparatów do iniekcji lub infuzji. Jako rozpuszczalniki wchodzą w grę np., woda, roztwory soli fizjologicznej lub alkohole, np. etanol, propanol, gliceryna a ponadto roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, lub też mieszaniny różnych wymienionych rozpuszczalników.

Jako preparaty farmaceutyczne do podawania w postaci aerozoli lub preparatów do natrysku odpowiednie są np., roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnych o wzorze I lub ich fizjologicznie tolerowanych soli w rozpuszczalniku farmaceutycznie nie budzącym obaw, takim jak w szcze10

PL 206 245 B1 gólności etanol lub woda, lub mieszaninie takich rozpuszczalników. Według potrzeby, preparaty mogą zawierać także i inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak środki powierzchniowo czynne, emulgatory i stabilizatory oraz gaz nośny. Takie preparaty zawierają substancję czynną zwykle w stężeniu od okoł o 0.1 do 10 procent, w szczególnoś ci od okoł o 0,3 do 3 procent wagowych.

Dozowanie substancji czynnej o wzorze I do podawania względnie jej fizjologicznie tolerowanej soli zależy od poszczególnego przypadku i jak zwykle dopasowywane jest do optymalnego zadziałania w warunkach poszczególnego przypadku. Tak więc zależy ono naturalnie od częstotliwości podawania i mocy działania i czasu działania związku stosowanego każdorazowo do leczenia lub zapobiegania, lecz także od typu i mocy leczonej choroby oraz od płci, wieku, masy ciała i indywidualnej wrażliwości człowieka lub zwierzęcia poddawanego leczeniu oraz czy leczy się chorobę ostrą czy podaje się lek profilaktycznie. Zwykle dawka dzienna związku o wzorze I przy podawaniu pacjentowi ważącemu 75 kg wynosi 0.001 mg/kg masy ciała do 100 mg/kg masy ciała, korzystnie 0.01 mg/kg masy ciała do 20 mg/kg masy ciała. Dawkę dzienną można podawać w jednej pojedynczej dawce lub podzieloną na wiele, np., dwie, trzy lub cztery dawki pojedyncze. W szczególności przy leczeniu ostrych przypadków zakłócenia rytmu serca, przykładowo na stacji intensywnej terapii, może także być korzystne podawanie leku przez iniekcje lub infuzję, np., przez stały wlewek dożylny.

Część doświadczalna

Lista skrótów

Boc t.-butylokarbonyl

DMAP 4-dimetyloaminopirydyna

DCC dicykloheksylokarbodiimid

DIPEA N-etylodiizopropyloamina

DME 1,2-dimetoksyetan

EDC chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu

Eq. równoważnik molowy

HOBt 1-hydroksy-1H-benzotriazol

Me Metyl

MeLi metylolit (w heksanie)

BuLi butylolit (w pentanie)

RT temperatura pokojowa

RP-HPLC chromatografia wysokosprawna w odwróconym układzie faz

THF tetrahydrofuran

TFFH heksafluorofosforan tetramentylofluoroamidyniowy

TFA kwas trifluorooctowy

Ph fenyl

Synteza kwasów borowych o wzorze II

Kwasy borowe syntetyzuje się według schematu 3 - ich synteza zostanie zaprezentowana na podstawie wielu przykładów:

Kwas 2-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)-fenyloborowy (związek 1),

HO, OH

N-Boc-bromobenzyloaminę (5.72 g, 20 mmoli) rozpuszcza się w THF w atmosferze argonu, schładza do -78°C, zadaje 13.75 ml MeLi (1.6 molowy w heksanie, 22 mmoli), po 1 h zadaje 28 ml t.-butylolitu (1.5 molowy w pentanie, 42 mmole) i po dalszej jednej godzinie w -78°C prowadzi się dodawanie estru trimetylowego kwasu borowego (9.0 ml 80 mmoli). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej zadaje się rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym do pH 6, ekstrahuje dichlorometanem, fazę organiczną myje nasyconym roztworem NaCl i suszy. Otrzymuje się 5.1 g (100 %) jasnożółtej stałej pianki.

MS (FAB, próbka zadana gliceryną) : m/z = 308 (M+57), 252 (M+1).

PL 206 245 B1

Kwas (R)-2-(1-t.-butoksykarbonyloamino-etylo)-fenyloborowy (związek 2),

2.2 g (10 mmoli) N-Boc-(R)-fenetyloaminy rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego THF, schładza do -78°C, kroplami zadaje 14 ml t.-butylolitu (1.5 molowy w pentanie, 21 mmoli). Przez 2 h ogrzewa się do -20°C, następnie dodaje 4.5 ml (40 mmoli) estru trimetylowego kwasu borowego i ogrzewa do temperatury pokojowej. Roztwór schładza się do 0°C, zadaje się 10% kwasem chlorowodorowym do pH 6, wodną fazę ekstrahuje dichlorometanem, połączone fazy organiczne myje nasyconym roztworem NaCl i suszy. Otrzymuje się 2.0 g (75%) jasnożółtej stałej pianki, którą stosuje się bez dalszego oczyszczania. MS (FAB, próbka zadana gliceryną) : m/z = 322 (M+57), 266 (M+1).

Kwas 3-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)-pirydyno-4-borowy (związek 3),

5.5 g (26.4 mmola) N-Boc-3-aminometylopirydyny rozpuszcza się w THF, schładza do -78°C, zadaje 37 ml t.-butylolitu (1.5 molowy w pentanie, 55.5 mmoli) i ciemnozieloną mieszaninę powoli ogrzewa do -20°C. Po dodaniu estru trimetylowego kwasu borowego (12 ml, 105.6 mmoli) ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Po zadaniu rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym do pH 6, roztwór zatęża się na wyparce rotacyjnej i ekstrahuje chloroformem/izopropanolem (3/1). Fazę organiczną suszy się i zatęża. Otrzymuje się 4.3 g (65%) pomarańczowego ciała stałego, które można stosować bez dalszego oczyszczania. MS (FAB, próbka zadana gliceryną): m/z = 309 (M+57).

Synteza aromatycznych halogenków o wzorach III i VII

Ogólny przepis syntezy związków o wzorze VII z chlorkiem tionylu

2.5 mmola kwasu o wzorze X ogrzewa się z 3 ml chlorku tionylu przez 4 h pod chłodnicą zwrotną a następnie zatęża. Surowy produkt reakcji odparowuje się dwukrotnie z toluenem, przenosi do 12.5 ml dichlorometanu i zadaje 3 mmolami aminy o wzorze NHR(3)R(4) i 5.5 mmola trietyloaminy. Mieszaninę miesza się przez noc, myje roztworem NaHCO3, suszy i zatęża. Otrzymuje się 1.5 do 2.5 mmola żądanego amidu III, który można stosować bez dalszego oczyszczania.

Przykłady amidów III według ogólnego przepisu wytwarzania:

Związek	Budowa	Masa (ES+): m/z =
1	2	3
4	o 1 Br	270 (M+1)
5	O F ęBoK, Br	326 (M+1)

PL 206 245 B1 cd. przykładu

1	2	3
6	ę¹ o f Br	360 (M+1)
7	O F /p''O_F Br	340 (M+1)
8	O F Br	327 (M+1)
9	° i Br	271 (M+1)
10	y Ta Br	327 (M+1)
11	ęr¹¹ Br	271 (M+1)

Estry VII syntetyzuje się według przepisu znanego z literatury, częściowo z kwasów X na drodze przeestryfikowania sposobem laboratoryjnym.

PL 206 245 B1

Przykład halogenku estru o wzorze VII

Związek	Budowa	Masa
12	ęA” Br	Kwasy dostępne są w handlu

Powstawanie biaryli, przez sprzęganie Suzuki katalizowane palladem do związków o wzorze IV (schemat 1) i VIII (schemat 2)

Przepis ogólny:

Do 1,2-dimetoksyetanu gazowanego argonem (10 ml/mmol bromku III lub VII) dodaje się 0.05 eq. Tetrakis-trifenylofosfinopalladu i 1 eq. Odpowiedniego bromku III lub VII. Po 10 minutach dodaje się 1.5 eq. Odpowiedniego kwasu borowego a na koniec 2 eq. 2 molowego roztworu węglanu sodu. Ogrzewa się przez 18 h pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, chłodzi i rozcieńcza chlorkiem metylenu. Mieszaninę myje się wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, zatęża i oczyszcza chromatograficznie. Podczas oczyszczania metodą RP-HPLC zasadowe związki wyodrębnia się w postaci trifluorooctanów.

Przykłady bisaryli o wzorze VIII

Ester etylowy kwasu 6-[2-(t.-butoksykarbonyloamino-metylo)fenylo]-pirydyno-2-karboksylowego (związek 13)

ml 1,2-dimetoksyetanu gazuje się argonem, dodaje 481 mg (0.41 mmola) Pd(PPh3)4 i 1.9 g (8.3 mmola) estru etylowego kwasu 6-bromopikolinowego. Po 10 minutach dodaje się 3.16 g (12.5 mmola) kwasu 2-(t.-butoksykarbonyloaminometylo)-fenyl oborowego a na koniec dodaje się 8.3 ml 2 molowego roztworu węglanu sodu. Mieszaninę ogrzewa się w atmosferze argonu pod chłodnicą zwrotną przez 18 h, po schłodzeniu rozcieńcza dichlorometanem i myje wodą. Fazę organiczną suszy się, zatęża i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 2.12 g (72%) gęstego pomarańczowego oleju. MS(ES+): m/z = 357 (M+1).

¹H-NMR (CDCl3) : δ = 8.13 (1H, dd, J= 7.7, 1.1 Hz); 7.96 (1H, t, J=7.7 Hz); 7.77(1H, dd, J=7.7, 1.1 Hz); 7.74 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.52-7.38 (3H, m); 7.04 (1H, m); 4.54 (2H, q, J=7.0 Hz); 4.22 (2H, m); 1.96 (9H, s); 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz)

Przykłady bisaryli o wzorze IV (zgodnie z metodą A)

Zgodnie z wyżej podanym ogólnym przepisem postępowania zsyntetyzowano następujące związki, które równocześnie są przykładami:

PL 206 245 B1

Przykład	Budowa	Masa (ES+): m/ z =
1	2	3
1	1 Μ Y ^H u	382 (M+1)
2	c/ok pi Yf ^F Μτχ)	453 (M+1)
3	(τ»Υ II^Y ^F ° Oj	487 (M+1), 431 (M-55)
4	ρχ YY ^H u	411 (M+1)
5	0 i ^H _Λ \ <>N J/1 ^Y ^°^χίΠ0	398 (M+1)

PL 206 245 B1 cd. przykładu

1	2	3
6	_ο	454 (M+1)
7	i Μ ^Η μχ I ^Η υ	398 (M+1)
8	, ₀ ο¹» Α Αα-Α ^Η υ	454 (M+1)

Hydroliza bisaryli VIII do kwasów o wzorze IX (schemat 2)

Przepis ogólny:

eq. Estru VIII rozpuszcza się w metanolu/THF (3/1, 5 ml/mmol) i zadaje 2 eq. 1 molowego roztworu wody i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór rozcieńcza się wodą i nastawia się pH na 3-4 za pomocą roztworu KHSO4. Ekstrahuje się wielokrotnie dichlorometanem i fazę organiczną suszy się i zatęża. Typowo uzyskuje się wydajności między 90 a 95%.

Zgodnie z tym sposobem postępowania otrzymano następujące związki o wzorze IX:

Związek	Budowa	Masa (ES+): m/z =
14	fY%H ΛΧ Γ ^°^Α[Τγΐ	329(M+1), 229(M-99)

Synteza amidu IV przez sprzęganie amidu z kwasami IX (schemat 2)

Ogólny przepis postępowania dla sprzęgania amidu eq. Kwasu IX rozpuszcza się w dichlorometanie (2 0 ml/ mmol) i zadaje 2 eq. Trietyloaminy, 1.2 eq. EDC, 0.2 eq. DMAP i 1.2 eq. Odpowiedniej aminy NHR(3)R(4) i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny myje się wodą i oczyszcza metodą RP-HPLC. Zasadowe związki wyodrębnia się w postaci trifluorooctanów.

PL 206 245 B1

Zgodnie z tym sposobem postępowania zsyntetyzowano więcej przykładów jak niżej:

Przykład	Budowa	Masa (ES+): m/z =
9	/-.i rr^c W I ° «'χ)	434(M+1)
10
11	rA'i-i Air/,

Odszczepienie grupy ochronnej Boc do amin V (schemat 1 i 2)

Ogólny sposób postępowania eq. Związku N-Boc rozpuszcza się w dichlorometanie/ kwasie trifluorooctowym (3/1, 10 ml/mmol) i miesza przez 3 h w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się na wyparce rotacyjnej i odparowywuje z toluenem. Aminę V stosuje się do dalszych syntez bez dalszego oczyszczania. Dla wszystkich związków prowadzi się określanie własności za pomocą spektrometrii masowej.

Reakcja aminy V z różnymi reagentami do związków I według wynalazku

Ogólny sposób postępowania w celu przekształcenia do karbaminianów o wzorze I eq. Aminy V rozpuszcza się w dichlorometanie (okoł o 10 ml/ mmol) i zadaje 1.2 eq. (2.2 eq przy stosowaniu trifluorooctanu) trietyloaminy i 1.2 eq sukcynimidylowęglanu (lub do wyboru odpowiedniego chloromrówczanu) i miesza się przez noc.

Rozcieńcza się dichlorometanem i myje roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, zatęża i jeś li to potrzebne, oczyszcza metod ą RP-HPLC.

P r z y k ł a d 12

Ester (S)-1-(fenyloetylowy) kwasu {2-[6-(2-pirydyn-2-ylo-etylokarbamoilo)-pirydyn-2-ylo]-benzylo}karbaminowego

PL 206 245 B1

mg (0.06 mmola) N-(2-pirydyn-2-ylo-etylo)-amidu kwasu 6-(2-aminometylofenylo)-pirydyno-2-karboksylowego rozpuszcza się w 3 ml wysuszonego dichlorometanu, zadaje 7 mg (0.07 mmola) trietyloaminy i 18 mg (0.17 mmola) (S)-2-fenyloetylooksykarbonylo-sukcynimidu. Po 18 h reakcji rozcieńcza się 15 ml dichlorometanu, myje nasyconym roztworem NaHCO3 i fazę organiczną suszy się i zatęża. Po oczyszczeniu metodą RP-HPLC otrzymuje się 12 mg (28%) bezbarwnej substancji w postaci jej bis(trifluorooctanu). MS(ES+): m/z = 481 (M+1).

¹H-NMR (CDCl3): δ = 8.60 (1H, m); 8.05-7.86 (3H, m); 7.58-7.29 (13H, m); 5.75 (1H, q, J=6.6 Hz), 5.65 (1H, br s), 4.22 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=4.9Hz), 3.84 (2H, m), 1.48 (3H, d, J=6.6 Hz).

Dalsze przykłady, które zostały wytworzone zgodnie z przepisem postępowania:

Przykład	Budowa	Masa (ES+): m/z =
1	2	3
13	1 1 cO	445 (M+1)
14	1 1 11 J ^H Λ A θ'⁰ - u	431 (M+1)
15	0 F V «'ΟΙ T ^<A'^F(7° Oj	487 (M+1)

PL 206 245 B1 cd. przykładu

1	2	3
16	1 1 n cr° Oj	488 (M+1)
17	1 1 O <#* cr° no	432 (M+1)
18	rT-Zr· ₌ 0 γ^{Ν 0} cMol	489 (M+1)
19	a £T prSf^ , o γ⁴ c/nr-o	482 (M+1)

Ogólny sposób postępowania dla reakcji do amidów o wzorze I

A) 1 eq. Aminy V rozpuszcza się dichlorometanie (około 10 ml/mmol), zadaje 1.2 eq. (2.2 eq przy stosowaniu trifluorooctanu) diizopropyloetyloaminy i 1.2 eq. Chlorku kwasowego i miesza się przez noc. Rozcieńcza się dichlorometanem i myje roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, zatęża i, jeśli to wymagane, oczyszcza się metodą RP-HPLC.

B) 1 eq. Aminy V rozpuszcza się dichlorometanie (około 10 ml/mmol), zadaje 1.2 eq. (2.2 eq przy stosowaniu trifluorooctanu) diizopropyloetyloaminy i 1.2 eq. Kwasu i 1.2 eq. TFFH i miesza się przez noc. Rozcieńcza się dichlorometanem i myje roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, zatęża i, jeśli to wymagane, oczyszcza się metodą RP-HPLC.

P r z y k ł a d 20: N-(4-metoksyfenylo)-amid kwasu 6-(2-{[2-(4-metoksyfenylo)-acetyloamino]-metylo}-fenylo)-pirydyno-2-karboksylowego

PL 206 245 B1

mg (0.12 mmola) N-(4-metoksyfenylo)amidu kwasu 6-(2-aminometylofenylo)-pirydyno-2-karboksylowego rozpuszcza się w 3 ml dichlorometanu, zadaje 27 μΐ (0.144 mmola) chlorku kwasu 4metoksyfenylo-octowego i 19 mg (0.144 mmola) DIPEA i miesza się przez noc. Rozcieńcza się 20 ml dichlorometanu i myje roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, zatęża i oczyszcza metodą RP-HPLC. Wyodrębnia się 56 mg (78%) związku z przykładu 20 w postaci jego trifluorooctanu.

MS(ES+): m/z = 482 (M+1).

¹H-NMR (CDCl3): δ = 9.77 (1H, br s); 8.23 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.94 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.7 Hz); 7.45-7.36 i 7.09-6.76 (12H, m), 3.81 (3H, s); 3.79 (3H, s); 3.64 (2H, s); 3.42 (2H. s).

Dalsze przykłady według ogólnego przepisu postępowania A lub B:

Przykład	Budowa	Masa (ES+): m/z =
1	2	3
21		502 (M+1)
22	<Ά—0	481 (M+1)
23	_ιΧΧ°'	496 (M+1)
24	? rr° O J	482 (M+1)

PL 206 245 B1 cd. przykładu

1	2	3
25	'^SA~i ou,/	462 (M+1)
26	_o ΐjcA	502 (M+1)
27		501 (M+1)
28	'77 °XXi xX	445 (M+1)
29	. JpAr-i	459 (M+1)
30	.„χΧ'Χ	473 (M+1)

Badania farmakologiczne

Eksprymowano kanały Kv1.5 ludzi w oocytach z Xenopus. W tym celu wyodrębniono najpierw oocyty/komórki jajowe z Xenopus Laevis i pozbawiono folikuli. Następnie do tych oocytów wtryskiwano zsyntetyzowany in vitro RNA kodujący Kv1.5. Po 1-7 dniach ekspresji protein Kv1.5 mierzono na oocytach strumienie Kv1.5 techniką zabezpieczania napięcia dwu mikroelektrod. Kanały Kv1.5 aktywowano tu z reguły skokiem napięcia trwającym 500 ms do 0 mV i 40 mV. Kąpiel płukano roztworem o następującym składzie: NaCl 96 mmoli, KCl 2 mmole, CaCl2 1.8 mmoli, MgCl2 1 mmoli, HEPES

PL 206 245 B1 mmoli (miareczkowanego za pomocą NaOH do pH 7.4). Doświadczenia te prowadzono w temperaturze pokojowej. Do pobierania danych i analizy stosowano: wzmacniacz Geneclamp Verstarker (Axon Instruments, Foster City, USA) oraz konwerter i oprogramowanie MacLab D/A (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Badano substancje według wynalazku, doprowadzając je w różnym stężeniu do roztworu testowego kąpieli. Wpływ substancji wyliczano jako procentowe hamowanie strumienia kontrolnego Kv1.5, który uzyskiwano, gdy do roztworu nie dodawano żadnej substancji. Dane ekstrapolowano następnie wykorzystując równanie Hill'a w celu określenia stężenia hamującego IC50 dla każdej substancji.

W ten sposób dla każdego przytoczonego dalej związku o-znaczono następujące wielkości IC50:

Przykład	IC50 ^mol]	Przykład	IC50 ^mol]	Przykład	IC50 ^mol]	Przykład	IC50 ^mol]
1	6.7	2	<100	3	<100	4	6.1
5	6	6	<100	7	<100	8	<100
9	3	10	<100	11	10	12	2,2
13	7	14	<100	15	<100	16	<100
17	<100	18	4.2	19	2	20	<100
21	5.7	22	<100	23	<100	24	<100
25	<100	26	7.4	27	6	28	4.2
29	4	30	3.1

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związki o wzorze I:

w którym podstawniki oznaczają:

A1, A3, A5, A6, A7 i A8 niezależnie od siebie oznaczają grupę CH lub CR5,

A2 i A4 niezależnie od siebie oznaczają azot lub grupę CH, R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11),

R(9) i R(11) niezależnie od siebie oznaczają CxH2x-R(14), w którym x wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4,

R(14) oznacza alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C lub fenyl, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla,

R(2) oznacza wodór,

R(3) oznacza CyH2y-R(16); gdzie y wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4,

R(16) oznacza alkil z 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 atomami C, fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl i pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla, lub

R(3) oznacza CHR(18)R(19), w którym

R(18) oznacza wodór lub CzH2z-R(16), gdzie R(16) ma znaczenie powyżej określone; z wynosi 0, 1, 2 lub 3

PL 206 245 B1

R(19) oznacza CONH2,

R(4) oznacza wodór,

R(5) oznacza F, Cl, Br, I lub alkil z 1, 2, 3 lub 4 atomami węgla, przy czym w przypadku, gdy wiele reszt A1 do A8 ma znaczenie CR(5), reszty R(5) zdefiniowane są niezależnie od siebie;

R(30) i R(31) oznaczają wodór oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
2. Zwią zki o wzorze I, według zastrz. 1, znamienne tym, że podstawniki oznaczają:

A4 oznacza CH lub azot;

A1, A3, A5, A6, A7 i A8 niezależnie od siebie oznaczają CH lub CR(5), przy czym przynajmniej 5 z tych grup oznacza CH.
3. Związki o wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że podstawniki oznaczają:

R(1) oznacza C(O)R(9) lub COR(11), przy czym R(9) i R(11), niezależnie od siebie oznaczają OCxH2x-R(14), w którym x wynosi 0, 1, 2 lub 3;

R(14) oznacza alkil z 1, 2, 3 lub 4 atomami C lub fenyl, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu z 1, 2 lub 3 atomami C;

R(2) oznacza wodór;

R(3) oznacza CyH2y-R(16) gdzie y wynosi 0, 1 lub 2;

R(16) oznacza alkil z 1, 2 lub 3 atomami C, fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl i pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;

R(4) oznacza wodór;

R(5) oznacza F, Cl lub alkil o 1, 2 lub 3 atomach węgla,

R(30) i R(31) oznaczają wodór.
4. Związki o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że podstawniki oznaczają:

R(1) oznacza C(O)OR(9) lub COR(11) przy czym

R(9) oznacza CxH2x-R(14), w którym x wynosi 0, 1, 2 lub 3;

R(14) oznacza fenyl, przy czym fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl, Br, I lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;

R(2) oznacza wodór;

R(3) oznacza CyH2y-R(16), gdzie y wynosi 0, 1 lub 2;

R(16) oznacza alkil z 1, 2 lub 3 atomami C, fenyl lub pirydyl, przy czym fenyl i pirydyl nie są podstawione lub są podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z F, Cl lub alkoksylu z 1 lub 2 atomami C;

R(4) oznacza wodór;

R(5) oznacza F, Cl, alkil o 1, 2 lub 3 atomach węgla, R(30) i R(31) oznaczają wodór.
5. Zwią zki o wzorze I okreś lone w zastrz. 1 do 4 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do zastosowania jako lek.
6. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1 do 4 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania zaburzeń rytmu serca, które mogą być spowodowane przedłużeniem potencjału działania.
7. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1 do 4 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania arytmii ponownego wejścia.
8. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1 do 4 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania arytmii ponadprzedsionkowych.
9. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1 do 4 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania leków do leczenia i zapobiegania migotania przedsionkowego lub trzepotania przedsionkowego.
10. Zastosowanie związków o wzorze I określonych w zastrz. 1 do 4 i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli do wytwarzania leków do kończenia migotania przedsionkowego lub trzepotania przedsionkowego (kardiowersja).