[go: up one dir, main page]

PL205307B1 - Pochodna piperydyny oraz środek do zapobiegania chorobom i/lub ich leczenia zawierający jako substancję czynną tę pochodną - Google Patents

Pochodna piperydyny oraz środek do zapobiegania chorobom i/lub ich leczenia zawierający jako substancję czynną tę pochodną

Info

Publication number
PL205307B1
PL205307B1 PL361360A PL36136001A PL205307B1 PL 205307 B1 PL205307 B1 PL 205307B1 PL 361360 A PL361360 A PL 361360A PL 36136001 A PL36136001 A PL 36136001A PL 205307 B1 PL205307 B1 PL 205307B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyanopiperidin
methoxyphenyl
cyclopentyloxy
acetic acid
pen
Prior art date
Application number
PL361360A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361360A1 (pl
Inventor
Hisao Nakai
Katsuya Kishikawa
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of PL361360A1 publication Critical patent/PL361360A1/pl
Publication of PL205307B1 publication Critical patent/PL205307B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne piperydyny oraz środek do zapobiegania chorobom i/lub ich leczenia zawierający jako substancję czynną te pochodne.
Cykliczny 3',5'-monofosforan adenozyny (cAMP) i cykliczny 3',5'-monofosforan guanozyny (cGMP) jako cząsteczki przetwarzania sygnałów wewnątrzkomórkowych (wtórny przekaźnik informacji) są degradowane przez grupę hydrolaz ogólnie zwaną fosfodiesterazą (PDE), odpowiednio w nieaktywne 5'-AMP i 5'-GMP.
Izozymy PDE, które je aktywują nie są jednorodnie obecne in vivo, ale są rozmieszczone in vivo zgodnie z lokalizacją swoistą wobec narządu i wykazują różnice np. w rozkładzie w komórkach i w rozkładzie w tkankach.
Do tej pory, potwierdzono obecność 11 rodzin PDE1 do PDE11 (patrz Current Opinion in Cell
Biology, 12, 174-179 (2000)).
Spośród tych PDE, PDE4 jest obecny w różnych komórkach, takich jak komórki mięśnia gładkiego dróg oddechowych, komórki nabłonka, komórki zapalne (makrofagi, neutrofile i eozynofile) i limfocyty T, i kontroluje funkcje komórkowe przez regulowanie wewn ą trzkomórkowego poziomu cAMP w tych komórkach. Z drugiej strony, występują inne PDE takie jak PDE5, przykładowo w pł ytkach krwi, komórkach mięśnia sercowego i komórkach mięśni gładkich naczyń i biorą udział w kontrolowaniu układu krążenia przez regulowanie poziomu wewnątrzkomórkowego cGMP lub cAMP.
Wiadomo, że inhibitory PDE4 mają aktywność rozszerzającą oskrzela, przeciwzapalną, aktywność hamującą uwalnianie mediatora, aktywność immunosupresyjną itp., ponieważ powodują kumulację wewnątrzkomórkowego cAMP przez zahamowanie degradacji cAMP przez PDE4.
Równocześnie, bierze się pod uwagę, że środki, które specyficznie hamują PDE4 nie przejawiają aktywności w stosunku do innych inhibitorów PDE, takich jak PDE5 w organach krążenia i są użyteczne do hamowania i/lub leczenia różnych chorób, takich jak choroby zapalne (przykładowo astma, czopująca choroba płuc, posocznica, sarkoidoza, zapalenie nerek, zapalenie wątroby, zapalenie jelita, itp.), cukrzycy, alergii (przykładowo, katar alergiczny, alergiczne zapalenie spojówek, sezonowe zapalenie spojówek i atopowe zapalenie skóry), choroby autoimmunologiczne (przykładowo wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohn'a, reumatyzm, łuszczyca, stwardnienie rozsiane i kolagenoza, itp.), osteoporoza, złamanie kości, otyłość, depresja, choroba Parkinson'a, otępienie, choroby związane z niedokrwieniem i reperfuzja, i AIDS (Exp. Opin. Invest. Drugs, 8, 1301-1325 (1999)).
Przykładowo, jako inhibitory PDE4, w opisie patentowym JP-T-8-509731 ujawniono, że związek
COCOR4A, itd.; R4A oznacza H, OR5A, NHOH, itd.; R5A oznacza H, C1-6 alkil, itd.; XA oznacza O, itd.; a YA oznacza O, itd. lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma zdolność hamowania aktywności PDE4 (niezbędne części wybrano z opisu grup).
Także, w opisie patentowym WO 93/19749 ujawniono, że związek o wzorze (B):
PL 205 307 B1 w którym R1B oznacza - (CR4BR5B)rBR6B; rB oznacza 1 do 6; R4B i R5B każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-2 alkilową; R6B oznacza atom wodoru, grupę C3-6 cykloalkilową, itd.; XB oznacza YBR2B, itd.; YB oznacza O, itd.; R2B oznacza metyl, etyl, itd.; X2B oznacza O, itd.; X3B oznacza atom wodoru, itd.; sB oznacza 0 do 4; R3B oznacza atom wodoru, CN, itd.; X5B oznacza atom wodoru, itd.; ZB oznacza CR8BR8BC(O)OR14B, CR8BR8BC(Y'B)NR10BR14B, itd.; R8B oznacza atom wodoru, itd.; R10B oznacza atom wodoru, OR8B, itd.; a R14B oznacza atom wodoru, itd. lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma aktywność hamowania PDE4 (niezbędne części wybrano z opisu grup).
Również, w opisie patentowym WO 93/19749 ujawniono, że związek o wzorze (C):
w którym R1C oznacza - (CR4CR5C)rCR6C, itd.; rC oznacza 1 do 6; R4C i R5C każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-2 alkilową; R6C oznacza atom wodoru, grupę C3-6 cykloalkilową, itd.;
XC oznacza YCR2C, itd.; YC oznacza O, etc; R2C oznacza metyl, etyl, itd.; X2C oznacza O, itd.; X3C ozna4C cza atom wodoru, itd.; X4C oznacza
itd.; R3C oznacza atom wodoru, CN, itd.; X5C oznacza atom wodoru, itd.; sC oznacza 0 do 4; ZC oznacza C(O)OR14C, C(Y'C)NR10CR14C, itd.; R10C oznacza atom wodoru, OR8C, itd.; R8C oznacza atom wodo14C ru, itd.; a R14C oznacza atom wodoru, itd.) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól ma aktywność hamowania PDE4 (niezbędne części wybrano z opisu grup).
W celu otrzymania związku mającego aktywność hamowania PDE4, przeprowadzono wiele intensywnych badań i w ich wyniku stwierdzono, że to hamowanie można uzyskać stosując pochodne piperydyny o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest pochodna piperydyny o wzorze (I):
w którym 1
R1 oznacza grupę cyjanową;
R2 i R3 każdy niezależnie oznacza grupę C1-8 alkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą C3-7 cykloalkilową, grupę C1-8 alkilową podstawioną 1 do 3 atomami fluorowca,
R4 i R5 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-8 alkilową,
R6 oznacza grupę hydroksylową, grupę C1-8 alkoksylową lub -NHOH, a m oznacza 0 lub liczbę całkowitą 1 do 4, lub jej nietoksyczna sól, oraz pochodna piperydyny o wzorze (I):
PL 205 307 B1
w którym 1
R1 oznacza grupę cyjanową;
R2 i R3 każdy niezależnie oznacza grupę C1-8 alkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą C3-7 cykloalkilową, grupę C1-8 alkilową podstawioną 1 do 3 atomami fluorowca, atom wodoru, grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą fenylową, grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą C1-8 alkoksylową, lub grupę o wzorze
w którym n oznacza 1 do 5,
R4 i R5 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-8 alkilową, albo
R4 i R5 wzięte razem z wiążącym atomem węgla oznaczają nasycony pierścień C3-7 karbocykliczny;
R6 oznacza grupę hydroksylową, grupę C1-8 alkoksylową, -NHOH, lub grupę C1-8 alkoksylową podstawioną grupą fenylową, a m oznacza 0 lub liczbę całkowitą 1 do 4, pod warunkiem, że spełniony jest co najmniej jeden z warunków (A),(B) lub(C):
(A) co najmniej jeden z R2 lub R3 oznacza grupę wybraną spośród atomu wodoru, grupy C1-8 alkilowej podstawionej grupą fenylową, grupy C1-8 alkilowej podstawionej grupą C1-8 alkoksylową i grupy ,c£O (B) R4 i R5 wzięte razem z wiążącym atomem węgla oznaczają nasycony pierścień C3-7 karbocykliczny, (C) R6 oznacza grupę C1-8 alkoksylową podstawioną grupą fenylową lub jej nietoksyczna sól.
Korzystnie, określoną wyżej pochodną piperydyny obrazuje związek przedstawiony wzorem (I'):
mają znaczenie podane w zastrz. 1, lub jej nietoksyczna sól.
W pochodnej piperydyny, R6 korzystnie oznacza grupę -NHOH; a R6' oznacza grupę C1-8 alkoksylową.
Omawiane wyżej pochodne piperydyny to:
(1) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (2) kwas 2-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy,
PL 205 307 B1 (3) kwas 2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (4) kwas 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (5) kwas 2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (6) kwas 2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (7) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (8) kwas 4-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]masłowy, (9) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]masłowy, (10) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (11) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (12) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (13) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izopropyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (14) kwas 2-[4-(3-izopropyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (15) kwas 2-[4-(3-cykloheksyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (16) kwas 3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (17) kwas (2R)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (18) kwas (2S)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (19) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]-2-metylopropionowy, (25) kwas 2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (27) kwas 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (28) kwas 2-(4-(3-cyklobutylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (29) kwas 2-[4-(3-etoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (30) kwas 2-[4-(3-butoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (31) kwas 2-[4-(3-propoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, lub (32) kwas 2-[4-(3-(2-metylopropoksy)-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy oraz (1) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (2) ester etylowy kwasu 2-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (3) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (4) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanoplperydyn-1-ylo]octowego, (5) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (6) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (7) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (8) ester etylowy kwasu 4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]masłowego, (9) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylojmasłowego, (10) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (11) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (12) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (13) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izopropyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (14) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-izopropyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (15) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cykloheksyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (16) ester metylowy kwasu 3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (17) ester metylowy kwasu (2R)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (18) ester metylowy kwasu (2S)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (31) ester metylowy kwasu 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (33) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (34) ester metylowy kwasu 2-(4-(3-cyklobutylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego,
PL 205 307 B1 (35) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-etoksy-4-difluorometoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (36) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-butoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (37) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-propoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, lub (38) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-(2-metylopropoksy)-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego; oraz pochodne piperydyny:
(1) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (2) N-hydroksy-2-(4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (3) N-hydroksy-2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (4) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (5) N-hydroksy-2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (6) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (7) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (8) N-hydroksy-4-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanamid, (9) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanamid, (10) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (11) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (12) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (13) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izopropyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (14) N-hydroksy-3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (15) (2R)-N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (16) (2S)-N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (17) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]-2-metylopropanamid.
Przedmiotem wynalazku jest także środek do zapobiegania i/lub leczenia chorób zapalnych takich jak astma, czopująca choroba płuc, posocznica, sarkoidoza, zapalenie nerek, zapalenie wątroby i zapalenie jelita, cukrzycy, alergii takiej jak katar alergiczny, alergiczne zapalenie spojówek, sezonowe zapalenie spojówek i atopowe zapalenie skóry, chorób autoimmunologicznych takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohn'a, reumatyzm, łuszczyca, stwardnienie rozsiane i kolagenoza, osteoporozy, złamań kości, otyłości, depresji, choroby Parkinson'a, otępienia, urazów związanych z niedokrwieniem i reperfuzją, białaczki i AIDS, w którym jako substancję czynną jest wyżej omówiona pochodna piperydyny o wzorze (I) lub ich nietoksyczna sól.
Szczególnie korzystny jest kwas 2-[4(cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy lub jego nietoksyczna sól.
We wzorze (I), grupa C1-8 alkilowa obejmuje metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl i oktyl i ich izomery; grupa C1-8 alkoksylowa obejmuje metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, pentyloksyl, heksyloksyl, heptyloksyl i oktyloksyl i ich izomery; atom fluorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu; grupa C3-7 cykloalkilowa obejmuje grupy cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową cykloheksylową, cykloheptylową i cyklooktylową; nasycony pierścień C3-7 karbocykliczny oznaczony jako R4 i R5 wzięte razem z wiążącym atomem węgla oznacza grupy C3-7 cykloalkilowe, takie jak grupy cyklopropylową,cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylowa i cyklooktylową.
Jeżeli nie wskazano inaczej, w zakres wynalazku wchodzą wszystkie izomery. Przykładowo, grupa alkilowa, grupa alkoksylowa i alkilenowa obejmują prostołańcuchowe i rozgałęzione grupy. Ponadto, w zakres wynalazku wchodzą izomery w podwójnym wiązaniu, pierścieniu, skondensowanym pierścieniu (izomer-E-, Z-, cis-, trans-), izomery związane z obecnością asymetrycznego/ych atom/ów węgla, itp. (izomer-R-, izomer-S, izomer-α, izomer-β, enancjomer, diastereomer), izomery optycznie aktywne z rotacją optyczną (izomer-D, -L, -d, -l), związki polarne wydzielone metodą chromatografii (związek wysokopolarny, związek niskopolarny), związki równoważne, ich mieszaniny w dowolnych stosunkach i mieszaniny racemiczne.
Związek o wzorze (I) można przeprowadzić w nietoksyczną sól znanymi sposobami.
Zgodnie z wynalazkiem, nietoksyczne sole obejmują sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sole amonowe, sole aminowe, kwaśne sole addycyjne i tym podobne.
Sól jest korzystnie nietoksyczna i rozpuszczalna w wodzie. Odpowiednie sole obejmują sole metali alkalicznych (np. potasu, sodu itp), sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia, magnezu, itd.), sole amonowe i farmaceutycznie dopuszczalne aminy organiczne (np. tetrametyloamon, trietylaminę, metyloaminę, dimetyloaminę, cyklopentyloaminę, benzyloaminę, fenetyloaminę, piperydynę, monoetanoloaminę, dietanoloaminę, tris(hydroksymetylo)aminometan, lizynę, argininę, N-metylo-D-glukaminę, itd.).
PL 205 307 B1
Kwaśna sól addycyjna jest korzystnie nietoksyczna i rozpuszczalna w wodzie. Odpowiednie kwaśne sole addycyjne obejmują sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan i azotan; i sole kwasów organicznych, takie jak octan, mleczan, winian, benzoesan, cytrynian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian, izotionian, glukoronian i glukonian.
Ponadto, związek według wynalazku o wzorze (I) lub jego sól można przeprowadzić w solwat znanymi sposobami.
Solwat jest korzystnie nietoksyczny i rozpuszczalny w wodzie. Odpowiednie solwaty obejmują solwaty takie, jak woda i rozpuszczalnik alkoholowy (np., etanol, itd.).
We wzorze (I), R2 oznacza grupę C1-8 alkilową, grupę C3-7 cykloalkilową lub grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą C3-7 cykloalkilową, a korzystnie grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową, grupę 2-metylopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową lub grupę cyklopropylometyIową;
3
R oznacza grupę C1-8 alkilową lub grupę C1-8 alkilową podstawioną 1-3 atomami fluorowca, a korzystnie grupę metylową, grupę etylową, grupę izopropylową, grupę 2-metylopropylową lub grupę difluorometylową;
R4 i R5 korzystnie oznaczają atom wodoru;
R6 korzystnie oznacza grupę hydroksylową lub grupę -NHOH, a bardziej korzystnie -NHOH.
Spośród związków według wynalazku określonych wzorem (I), korzystnymi związkami są związki o wzorze (I-A):
PL 205 307 B1 w
w w
którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (I-D):
w którym wszystkie symbole mają wyżej znaczenia, związki o wzorze (I-H):
PL 205 307 B1
w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia, związki o wzorze (I-J):
w którym wszystkie symbole mają wyż ej podane znaczenia, zwią zki o wzorze (I-K):
w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia.
Konkretne związki według wynalazku obejmują związki przedstawiona w Tablicach 1 do 10, związki opisane w Przykładach, nietoksyczne sole, kwaśne sole addycyjne i ich solwaty.
W każdej tabeli, Me oznacza grupę metylową; Et oznacza grupę etylową; i-Pr oznacza grupę izopropylową; CH2-c-Pr oznacza grupę cyklopropylometylową; CH2c-Pen oznacza grupę cyklopentylometylową; c-Bu oznacza grupę cyklobutylową; c-Pen oznacza grupę cyklopentylową; CHF2 oznacza grupę difluorometylową; a inne symbole mają wyżej podane znaczenia.
PL 205 307 B1
T A B L I C A 1
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2--Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
T A B L I C A 3
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
T A B L I C A 4
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
T A B L I C A 5
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
T A B L I C A 6
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
T A B L I C A 7
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
T A B L I C A 8
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
T A B L I C A 9
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
T A B L I C A 10
Nr R2 R3 Nr R2 R3
1 Me Me 33 CH2-c-Pen Me
2 Me Et 34 CH2-c-Pen Et
3 Me i-Pr 35 CH2-c-Pen i-Pr
4 Me CH2-c-Pr 36 CH2-c-Pen CH2-c-Pr
5 Me CH2-c-Pen 37 CH2-c-Pen CH2-c-Pen
6 Me c-Bu 38 CH2-c-Pen c-Bu
7 Me c-Pen 39 CH2-c-Pen c-Pen
8 Me CHF2 40 CH2-c-Pen CHF2
9 Et Me 41 c-Bu Me
10 Et Et 42 c-Bu Et
11 Et i-Pr 43 c-Bu i-Pr
12 Et CH2-c-Pr 44 c-Bu CH2-c-Pr
13 Et CH2-c-Pen 45 c-Bu CH2-c-Pen
14 Et c-Bu 46 c-Bu c-Bu
15 Et c-Pen 47 c-Bu c-Pen
16 Et CHF2 48 c-Bu CHF2
17 i-Pr Me 49 c-Pen Me
18 i-Pr Et 50 c-Pen Et
19 i-Pr i-Pr 51 c-Pen i-Pr
20 i-Pr CH2-c-Pr 52 c-Pen CH2-c-Pr
21 i-Pr CH2-c-Pen 53 c-Pen CH2-c-Pen
22 i-Pr c-Bu 54 c-Pen c-Bu
23 i-Pr c-Pen 55 c-Pen c-Pen
24 i-Pr CHF2 56 c-Pen CHF2
25 CH2-c-Pr Me 57 CHF2 Me
26 CH2-c-Pr Et 58 CHF2 Et
27 CH2-c-Pr i-Pr 59 CHF2 i-Pr
28 CH2-c-Pr CH2-c-Pr 60 CHF2 CH2-c-Pr
29 CH2-c-Pr CH2-c-Pen 61 CHF2 CH2-c-Pen
30 CH2-c-Pr c-Bu 62 CHF2 c-Bu
31 CH2-c-Pr c-Pen 63 CHF2 c-Pen
32 CH2-c-Pr CHF2 64 CHF2 CHF2
PL 205 307 B1
Sposób wytwarzania związku według wynalazku
Związek według wynalazku o wzorze (I) można wytworzyć następującymi sposobami lub sposobami opisanymi w Przykładach.
[1] Spośród związków według wynalazku o wzorze (I), związek, w którym R6 oznacza grupę C1-8 alkoksylową lub grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą fenylową, oraz -OR2 i -OR3 nie oznaczają grupy hydroksylowej, to jest związek o wzorze (IA):
w którym R6-1 oznacza grupę C1-8 alkoksylową lub grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą fenylową; -OR2-1 i -OR3-1 mają takie same znaczenia, jak -OR2 i -OR3, pod warunkiem, że nie oznaczają grupy hydroksylowej, a inne podstawniki mają te same znaczenia jak opisano wyżej można wytworzyć następującymi sposobami a) do c).
a) Związek o wzorze (IA) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II-1):
w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) ze związkiem o wzorze (III-1):
r4 rs
Jm ~ ,7
R7— (CHj)—Ć—COR6-1 (HM) w którym R7 oznacza grupę opuszczającą (przykładowo atom fluorowca, grupę trifluorometylosulfonyloksylową, grupę mesyloksylową lub tosyloksylową), a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Reakcja związku o wzorze (II-1) ze związkiem o wzorze (III-1) jest znana. Przykładowo, reakcję prowadzi się w temperaturze 0 do 100°C w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (przykładowo: dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, chloroform, chlorek metylenu, eter dietylowy, tetrahydrofuran, acetonitryle, etc.) w obecności zasady (przykładowo: węglan potasu, węglan wapnia, węglan sodu, węglan cezu, trietyloamina, pirydyna, 2,6-lutydyna, itp.).
b) Związek o wzorze (IA) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II-2):
w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia ze związkiem o wzorze (III-2):
w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia.
Reakcja związku o wzorze (II-2) ze związkiem o wzorze (III-2) jest znana. Przykładowo, reakcję prowadzi się w mieszanym rozpuszczalniku obojętnego rozpuszczalnika (przykładowo dimetyloformamid,
PL 205 307 B1 sulfotlenek dimetylu, chloroform, chlorek metylenu, dichloroetan, eter dietylowy, tetrahydrofuran, acetonitryl, itp.) z kwasem octowym w obecności środka redukującego (przykładowo triacetoksywodoroboran sodowy (NaBH(OAc)3), cyjanowodoroboran sodowy (NaBH3CN), itp.) w temperaturze 0 do 100°C.
c) Również, spośród związków o wzorze (IA), związek, w którym m oznacza 1, a R4 i R5 każdy oznacza atom wodoru, związek o wzorze (IA-1):
w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia, można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II-1) ze związkiem o wzorze (IV):
H2C=C—COR6'1 (iv)
H w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Reakcja związku o wzorze (II-1) ze związkiem o wzorze (IV) jest znana. Przykładowo, reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (przykładowo dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, chloroform, chlorek metylenu, eter dietylowy, tetrahydrofuran, acetonitryl, itp.) w obecności zasady (przykładowo węglan potasu, węglan wapnia, węglan sodu, węglan cezu, trietyloamina, pyridina, 2,6-lutydyna, itp.) w temperaturze 0 do 100°C.
[2] Spośród związków według wynalazku o wzorze (I), związek, w którym co najmniej jeden z -COR6, -OR2 i -OR3 oznacza grupę karboksylową lub grupę hydroksylową, to jest, związek o wzorze (IB):
kiem, że co najmniej jeden z nich oznacza grupę karboksylową lub grupę hydroksylową; a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenia, można wytworzyć przez poddanie związku spośród związków o wzorze (IA) wytworzonych powyższymi sposobami, w którym -COR6-1, -OR2-1 lub -OR3-1 oznacza grupę karboksylową lub grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą zabezpieczającą, to jest, związek
kiem że co najmniej jeden z nich oznacza grupę karboksylową lub grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą zabezpieczającą; a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, reakcji usuwania grupy zabezpieczającej.
PL 205 307 B1
Przykłady grupy zabezpieczającej grupę karboksylową obejmują grupę metylową, grupę etylową, grupę t-butylową i grupę benzylową.
Przykłady grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową obejmują grupę metoksymetylową, grupę 2-tetrahydropiranylową, grupę t-butylodimetylosililową, grupę t-butylodifenylosililową, grupę acetylową i grupę benzylową.
Grupy zabezpieczające grupę karboksylową i grupę hydroksylową nie są szczególnie ograniczone do wymienionych wyżej, i można stosować również inne grupy, tak długo jak długo będą łatwo i selektywnie uwalniane. Przykładowo, można stosować grupy opisane przez T.W. Greene w Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999.
Reakcja usuwania tych grup zabezpieczających grupę karboksylową i grupę hydroksylową jest znana, a przykłady obejmują (1) reakcję usuwania grupy zabezpieczającej w warunkach alkalicznych, (2) reakcję usuwania grupy zabezpieczającej w warunkach kwasowych, (3) reakcję usuwania grupy zabezpieczającej przez hydrolizę, (4) reakcję usuwania grupy zabezpieczającej z grupy sililowej i podobne.
Sposoby te są szczegółowo opisane niżej.
(1) Reakcję usuwania grupy zabezpieczającej w warunkach alkalicznych można prowadzić, przykładowo, w rozpuszczalniku organicznym (na przykład metanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid, itp.) stosując wodorotlenek metalu alkalicznego (przykładowo wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu itp.), wodorotlenek metalu ziem alkalicznych (przykładowo wodorotlenek baru, wodorotlenek wapnia, itp.) lub węglan (przykładowo węglan sodu, węglan potasu, itp.), aminę organiczną (przykładowo trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, piperazynę, itp.) lub czwartorzędową sól amoniową (przykładowo fluorek tetrabutylamoniowy, itp.) lub ich wodny roztwór lub ich mieszaniny w temperaturze 0 do 40°C.
(2) Reakcję usuwania grupy zabezpieczającej w warunkach kwasowych prowadzi się, przykładowo w rozpuszczalniku organicznym (np. chlorek metylenu, chloroform, dioksan, octan etylu, anizol, itp.) stosując kwas organiczny (przykładowo, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, itp.), kwas nieorganiczny (przykładowo, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, itp.) lub ich mieszaninę (np., wodorobromek/kwas octowy, itp.) w temperaturze 0 do 100°C.
(3) Reakcję usuwania grupy zabezpieczającej przez hydrolizę można prowadzić, przykładowo, w rozpuszczalniku, takim jak układ eterowy (przykładowo tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, eter dietylowy, itp.), układ alkoholowy (przykładowo metanol lub etanol), a układ benzenu (przykładowo benzen, toluen, itp.), układ ketonowy (przykładowo aceton, keton metylowo-etylowy, itp.), układ nitrylowy (przykładowo acetonitryl, itp.), układ amidowy (przykładowo dimetyloformamid, itp.), woda, octan etylu, kwas octowy lub mieszany rozpuszczalnik dwóch lub więcej z nich, w obecności katalizatora (przykładowo, pallad-węgiel, czerń palladowa, wodorotlenek palladu, tlenek platyny, nikiel Raney'a, itp.) pod zwyczajnym lub wymuszonym ciśnieniem w atmosferze wodoru lub w obecności mrówczanu amonu w temperaturze 0 do 200°C.
(4) Reakcję usuwania grupy zabezpieczającej grupę sililową prowadzi się, przykładowo, w rozpuszczalniku organicznym zdolnym do mieszania się z wodą (przykładowo w tetrahydrofuranie, acetonitrylu, itp.) przy zastosowaniu fluorku tetrabutyloamonu w temperaturze 0 do 40°C.
Chociaż jest to zrozumiałe dla fachowców z tej dziedziny, związek według wynalazku można łatwo wytworzyć przez odpowiednie zastosowanie tych reakcji usuwania grupy zabezpieczającej.
[3] Spośród związków według wynalazku o wzorze (I), związek, w którym R6 oznacza -NHOH; a -OR2 i -OR3 nie oznaczają grupy hydroksylowej, tj. związek o wzorze (IC):
w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze (V):
PL 205 307 B1
podstawniki mają wyżej podane znaczenia, reakcji usuwania grupy zabezpieczającej.
Grupa zabezpieczająca kwas hydroksamowy obejmuje grupę t-butylową, -C(CH3)2-OCH3, grupę benzylową, grupę t-butylodimetylosililową i grupę tetrahydropiran-1-ylową, ale można zastosować również inne grupy bez szczególnego ograniczania, tak długo jak długo będą łatwo i selektywnie uwalniane. Przykładowo, można stosować grupy opisane przez T.W. Greene w Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley, New York, 1999.
Znane są reakcje usuwania tych grup zabezpieczających kwas hydroksamowy i przykłady obejmują:
(1) reakcję usuwania grupy zabezpieczającej w warunkach alkalicznych, (2) reakcję usuwania grupy zabezpieczającej w warunkach kwasowych, (3) reakcję usuwania grupy zabezpieczającej przez hydrolizę, (4) reakcję usuwania grupy zabezpieczającej z grupy sililowej i podobnej.
Reakcje te można prowadzić wyżej opisanymi sposobami.
[4] Spośród związków według wynalazku o wzorze (I), związek w którym R6 oznacza -NHOH;
a co najmniej jeden z -OR2 i -OR3 oznacza grupę hydroksylową, tj., związek o wzorze (ID):
najmniej jedna grupa oznacza grupę hydroksylową, a inne podstawniki mają takie same wyżej podane znaczenia, można wytworzyć przez poddanie związków o wzorze (IC) wytworzonych sposobem wyżej opisanym, związku, w którym -OR2-1 lub -OR3-1 oznacza grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą zabezpieczającą, tj. związku o wzorze (IC-1):
najmniej jeden z nich oznacza grupę hydroksylową zabezpieczoną grupą zabezpieczającą, a inne podstawniki mają takie same znaczenia, jak wyżej podane, reakcji usuwania grupa zabezpieczającej.
Reakcję usuwania grupy zabezpieczającej można prowadzić wyżej opisanymi sposobami. Związki o wzorach (II-1), (II-2), (III-1), (III-2), (IV) i (V) są znane lub można je łatwo wytworzyć znanymi sposobami.
PL 205 307 B1
Przykładowo, związki o wzorach (II-1), (II-2) i (V) można wytworzyć sposobami przedstawionymi na Schematach 1 do 3.
W Schematach Reakcji, Me oznacza grupę metylową, Et oznacza grupę etylową, Boc oznacza grupę t-butoksykarbonylową; Ms oznacza grupę mesylową; LiHMDS oznacza heksametylodisilazan litu; TFA oznacza kwas trifluorooctowy; a inne podstawniki mają takie same znaczenia jak podane wyżej.
PL 205 307 B1
PL 205 307 B1
W Schematach Reakcji 1 i 3, związki które mają być zastosowane jako materiały wyjściowe o wzorach (VI), (X), (XIII) i (XVII) są znane i można je łatwo wytworzyć znanymi sposobami.
W każdej opisanej tu reakcji, produkt reakcji można oczyścić ogólnymi sposobami oczyszczania, takimi jak destylacja pod ciśnieniem atmosferycznym lub zmniejszonym ciśnieniem, wysokosprawna chromatografia cieczowa, chromatografia cienkowarstwowa lub chromatografia na kolumnie z żelem krzemionkowym lub krzemianem magnezu, przemywanie i rekrystalizacja. Oczyszczanie można prowadzić po każdej reakcji lub po zakończeniu kilku reakcji.
Działanie farmakologiczne
Aktywność hamowania PDE4 przez związki według wynalazku o wzorze (I) potwierdziły następujące badania.
Badanie enzymatyczne in vitro:
Sposoby badań:
Komórki U937 (pochodzące od ludzkich monocytów) hodowano w pożywce PRMI 1640 zawierającej 10% surowicy płodowej. Komórki U937 zebrano i homogenizowano w buforze 20 mM Tris-HCl [pH 8.0, zawierającym PMSF (1 mM), leupeptynę (1 μg/ml) i pepstatynę A (1 μg/ml)]. Po odwirowaniu (15,000 obrotów/minutę przez 10 minut), supernatant odzyskano i przesączono przez filtr 0,45 μm. Próbkę wprowadzono do kolumny MonoQ (produkowanej przez Pharmacia, silna żywica anionowymienna) i eluowano gradientem gęstości do 0.8 M NaCl. Po działaniu 10 μM rolipramu, PDE straciły aktywność (inhibitor selektywny wobec PDE4), odzyskany i stosowany jako roztwór enzymu do poziomu aktywności hamowania PDE4.
Aktywność mierzono w następujący sposób. 80 μm rozcieńczonego roztworu enzymu (w buforze fosforanowym (pH 7.4) zawierającego 0,1 mg/kg albuminy surowicy bydlęcej), 10 μl roztworu związku według wynalazku (w 10% DMSO) i 10 μl 3HcAMP (20,000 cpm, 10 μM) [w buforze imidazolowym (100 mM, pH 7.5) zawierającym MgSO4 (100 mM) i albuminę surowicy bydlęcej (1 mg/ml) zmieszano i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Reakcję przerwano przez umieszczenie roztworu reakcyjnego w piecu mikrofalowym na 2,5 minuty. Po odwirowaniu (przy 2,000 obrotów/minutę przez 1 minutę), dodano 10 μl jadu węża (1 mg/ml, wytworzony przez Sigma, znak towarowy V7000) i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do kolumny z tlenkiem glinu (100 μθ dodano 50 μl supernatantu, eluowano 80 μl 0,005 kwasu chlorowodorowego i zmierzono radioaktywność eluatu.
Stosunek aktywności hamowania PDE4 związku według wynalazku obliczono stosując następujące równanie:
Stosunek aktywności hamowania PDE4 (%) = (1- radioaktywność w obecności związku według wynalazku/ radioaktywność w nieobecności związku według wynalazku) x 100
Wartość IC50 obliczono dla każdego związku jako stężenie związku według wynalazku, które hamuje aktywność PDE o 50%.
Rezultaty przedstawiono w Tablicy 11.
T a b l i c a 11
Przykład nr IC50 (nM)
3 0,03
Aktywność hamująca wytwarzanie TNF-α
Heparynizowaną próbkę krwi pobraną od zdrowego osobnika rozmieszczono w ilości 180 μ!/studzienkę na 96-studzienkowej płytce. Dodano 10 μl roztworu związku według wynalazku (stężenie końcowe w DMSO: 0,1% lub poniżej) i płytkę pozostawiono do odstania w temperaturze 37°C przez 30 minut w inkubatorze z 5% CO2. Reakcję rozpoczęto dodając 10 μl roztworu LPS. Po 6 godzinach inkubacji w inkubatorze z CO2 (5% CO2, nawilżony), płytkę wstrząsano, a następnie odwirowano z prędkością 300 x g przez 5 minut do otrzymania 50 μl supernatantu (osocze krwi). Ilość THF-α w supernatancie zmierzono, stosując zestaw ELISA do ludzkiego TNF-α (DIACLONE Nr kat. No. 850.090.096) zgodnie z opisanymi sposobami. W rezultacie, związek według wynalazku wykazał aktywność hamującą zależną od dawki.
[Toksyczność]
Stwierdzono, że ponieważ toksyczność związku o wzorze (I) według wynalazku jest bardzo niska, związek ten uważa się za wystarczająco bezpieczny do stosowania jako środek farmaceutyczny.
PL 205 307 B1
PRZYDATNOŚĆ PRZEMYSŁOWA
[Podawanie środka farmaceutycznego]
Odkąd stwierdzono, że związek według wynalazku ma aktywność hamowania PDF4 rozważa się jego użyteczność do hamowania i/lub leczenia różnych chorób, takich jak choroby zapalne (przykładowo astma, czopująca choroba płuc, posocznica, sarkoidoza, zapalenie nerek, zapalenie wątroby, zapalenie jelita, itp.), cukrzycy, alergii (przykładowo, katar alergiczny, alergiczne zapalenie spojówek, sezonowe zapalenie spojówek i atopowe zapalenie skóry, itp.), choroby autoimmunologiczne (przykładowo wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohn'a, reumatyzm, łuszczyca, stwardnienie rozsiane i kolagenoza, itp.), osteoporoza, złamanie kości, otyłość, depresja, choroba Parkinson'a, otępienie, choroby związane z niedokrwieniem i reperfuzją, białaczka i AIDS.
Związek o wzorze (I) według wynalazku, jego nietoksyczna sól lub jego hydrat, ogólnie podawane doustrojowo lub miejscowo i doustnie lub pozajelitowo, gdy stosuje się go w powyższych chorobach.
Dawki są określone w zależności od wieku, wagi ciała, objawu, efektu terapeutycznego, reżimu podawania, trwania leczenia i tym podobnych. Ogólnie, osobie dorosłej doustnie podaje się 1 mg do 1000 mg kilkanaście razy na dzień, lub 1 mg do 100 mg pozajelitowo (korzystnie przez podawanie dożylne) raz do kilkunastu razy dziennie, lub podaje się dożylnie w sposób ciągły od 1 do 24 godzin na dzień.
Gdy zmiana dawki zależy od różnorodnych warunków opisanych wyżej, istnieją przypadki, gdy podaje się dawki o niższych lub wyższych zakresach.
Związek o wzorze (I) według wynalazku można podawać w postaci substancji stałych, kompozycji ciekłych i innych kompozycji do podawania doustnego, i iniekcji, płynów do nacierania, czopków, płynów kosmetycznych do oczu, inhalatorów i podobnych do podawania pozajelitowego.
Substancje stałe do podawania doustnego obejmują tabletki, pigułki, kapsułki, proszki dyspergujące, granulki i podobne.
Kapsułki obejmują twarde i miękkie kapsułki.
W takich substancjach stałych, miesza się jeden lub więcej związków aktywnych z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak laktoza, mannitol, glukoza, hydroksylopropyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, pirolidon poliwinylu lub metakrzemian glinowo-magnezowy. Kompozycja może również obejmować substancje dodatkowe, inne niż obojętny rozcieńczalnik, przykładowo środki smarne, takie jak stearynian magnezu, środki rozdrabniające, takie jak sól wapniowa glikolanu celulozy, środki ułatwiające rozpadanie, takie jak laktoza i środki towarzyszące rozpuszczaniu takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy stosując zwykłe metody. Jeżeli jest to konieczne, tabletki lub pigułki mogą być powleczone błoną ze środka rozpuszczającego się w żołądku lub w jelitach, taką jak cukier, żelatyna, hydroksylopropyloceluloza i ftalan hydroksypropylocelulozy, lub mogą być powleczone jedną lub więcej błonami. Ponadto, można stosować kapsułki z materiałów dających się absorbować, takich jak żelatyna.
Kompozycje ciekłe do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, syropy, eliksiry i tym podobne. W takich kompozycjach ciekłych, jeden lub więcej związków aktywnych jest/są zawarty/e w obojętnym rozpuszczalniku ogólnie stosowanym (przykładowo woda oczyszczona, etanol). Ponadto, kompozycje takie mogą również obejmować środki pomocnicze, takie jakie środki zwilżające lub środki zawieszające, środki słodzące, środki smakowo-zapachowe i środki konserwujące.
Inne kompozycje do podawania doustnego obejmują spraye zawierające jeden lub więcej związków aktywnych, które można wytworzyć znanymi sposobami. Kompozycje takie mogą obejmować środki stabilizujące, takie jak wodorosiarczan sodu, środki buforujące nadające izotoniczność, roztwory izotoniczne, takie jak chlorek sodu, cytrynian sodu i kwas cytrynowy, o dodaniu do obojętnych rozcieńczalników. W opisach patentowych USA nr 2,868,691 i 3,095,355 opisano sposób wytwarzania spray'ów.
Zastrzyki do podawania pozajelitowego obejmują jałowe wodne lub nie-wodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Wodne roztwory i zawiesiny obejmują wodę destylowaną do iniekcji i sól fizjologiczną. Nie-wodne roztwory i zawiesiny obejmują glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej roślinny, takie jak olej z oliwek, alkohole, takie jak etanol, POLYSORBATE80 (zarejestrowany znak towarowy) i podobne. Sterylne wodne i nie-wodne roztwory, zawiesiny i emulsje można stosować w postaci mieszaniny. Kompozycje takie mogą dalej obejmować środki konserwujące, środki nawilżające, środki emulgujące, środki dyspergujące, środki stabilizujące (np. laktoza), środki pomocnicze, takie jak rozpuszczające środki pomocnicze (np. kwas glutaminowy, kwas asparaginowy). Mogą być sterylizowane metodą filtracji przez
PL 205 307 B1 filtr zatrzymujący bakterie, przy użyciu środka sterylizującego lub napromieniowania. Przykładowo, można je wytwarzać w postaci sterylnych substancji stałych, które można rozpuszczać w wysterylizowanej wodzie lub innym wysterylizowanym rozcieńczalniku do iniekcji, przed użyciem produktu liofilizowanego.
Postaci dawek preparatów do podawania pozajelitowego obejmują płyny kosmetyczne do oczu, płyny kosmetyczne do oczu w postaci środków zawieszających, płyny kosmetyczny do oczu w postaci emulsji, płyny kosmetyczne do oczu rozpuszczane, gdy zajdzie taka potrzeba i maści do oczu.
Preparaty te można wytwarzać znanymi sposobami. Przykładowo, płyny kosmetyczne do oczu, jeżeli jest to potrzebne, można wytwarzać przez odpowiedni dobór środków izotonicznych (przykładowo, chlorek sodu, stężona gliceryna, itp.), środków buforowych (przykładowo, fosforan sodu, octan sodu, itp.), środków powierzchniowo czynnych (przykładowo POLYSORBATE80 (nazwa produktu), stearynian polioksylu 40, polietoksylowany uwodorniony kwas rycynowy, itp.), środków rozpuszczających (cytrynian sodu, octan sodu, itp.), środków konserwujących (chlorek benzalkonu, paraben itp.) i podobne. Środki te sterylizuje się w ostatnim etapie lub wytwarza przez aseptyczną obróbkę.
Inhalatory do podawania pozajelitowego obejmują aerozole, proszki do inhalacji i ciecze do inhalacji, i podczas stosowania, ciecz do inhalacji może występować w postaci rozpuszczonej lub zawieszonej w wodzie lub w odpowiednim ośrodku.
Inhalatory te można wytwarzać znanymi sposobami.
Przykładowo, płyny do inhalacji można wytworzyć, jeżeli to jest konieczne, przez odpowiedni dobór środków konserwujących (przykładowo, chlorek benzalkoniowy, paraben, itp.), środków barwiących, środków buforujących (przykładowo fosforan sodu, octan sodu itp.), środków izotonicznych (przykładowo chlorek sodu, stężona gliceryna, itp.), środków zagęszczających (przykładowo polimer karboksywinylowy, itp.), absorberów i podobnych.
Proszki do inhalacji można wytworzyć, jeżeli to jest konieczne, przez odpowiedni dobór środków smarnych (przykładowo kwas stearynowy, jego sole, itp.), środków wiążących (przykładowo skrobia, dekstryna, itp.), zaróbki (przykładowo laktoza, celuloza, itp.), środków barwiących, środków konserwujących (przykładowo chlorek benzalkonu, paraben, itp.), absorberów i podobnych.
Gdy podaje się płyny do inhalacji, zwykle stosuje się rozpylacz (przykładowo atomizer, nebulizer). Gdy stosuje się proszki do inhalacji, zwykle stosuje się urządzenie do inhalacji proszków.
Inne kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują ciecze do zastosowania zewnętrznego, endemiczne płyny do wcierania, maści, zawiesiny do podawania doodbytniczego, kapturki do podawania domacicznego i tym podobne, zawierają jeden lub więcej składników aktywnych, które można wytworzyć znanymi sposobami.
Wynalazek przedstawiono szczegółowo w Przykładach Odniesienia i w Przykładach, nie ograniczając go. Związki wykraczające poza zakres wynalazku a występujące w przykładach, podano w celach informacyjnych i poznawczych.
Rozpuszczalniki w nawiasach pokazują rozpuszczalniki rozwijające lub eluujące, zaś stosunki zastosowanych rozpuszczalników są podane objętościowo w metodzie chromatograficznej lub TLC. Rozpuszczalniki w nawiasach pokazują rozpuszczalniki do pomiaru.
Przykład odniesienia 1 (t-butoksy)-N,N-bis(2-hydroksyetylo)karboksamid ch3
H3CJ-CH3
OH
Do roztworu bis(2-hydroksyetylo)aminy (20.0 g), w chlorku metylenu (200 ml) wkroplono w temperaturze 0°C roztwór di-t-butylodiwęglanu (45.6 g), w chlorku metylenu (50 ml), a następnie mieszano w temperaturze 0°C przez 1.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu=2:1 >1:2 >sam octan etylu) dla otrzymania związku tytułowego (41.0 g) o następujących właściwościach fizycznych.
PL 205 307 B1
TLC : Rf 0.56 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 3,80 (s, 4H), 3,43 (s, 4H), 3,60-3,00 (br, 2H), 1, 47 (s, 9H). Przykład odniesienia 2 (t-butoksy)-N,N-bis(2-(metylosulfonyloksy)etylo)karboksamid
Do roztworu związku (7.85) wytworzonego w Przykładzie odniesienia 1, w chlorku metylenu (80 ml) w temperaturze 78°C wkroplono trietyloaminę (16.0 ml) i chlorek mesylu (8.89 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 10 minut, po czym dodano wodę, a następnie ogrzewano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (dwukrotnie). Ekstrakt przemyto nasyconą solanką. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując w ten sposób związek tytułowy (13.2 g) o następujących własnościach fizycznych.
TLC : Rf 0.64 (octan etylu);
NMR (CDCl3) : δ 4,40-4,25 (m, 4H), 3,62 (br.t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,04 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
Przykład odniesienia 3
Ester t-butylowy kwasu 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylokarboksylowego
Do roztworu nitrylu 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)etanu (2.50 g), w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) wkroplono 1.0 M heksametylodisilazanu litu (LiHMDS; 24.0 ml w THF) w temperaturze -78°C, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej, wkroplono roztwór związku (2.17 g) wytworzonego w Przykładzie odniesienia 2 w tetrahydrofuranie (10 ml), a następnie ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą z lodem i nasyconą solanką i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:eter dietylowy=2:1 > 1:2 > sam eter dietylowy), dla otrzymania związku tytułowego (1.78 g) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.56 (heksan : octan etylu = 2 : 1).
Przykład odniesienia 4
Chlorowodorek 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyny
PL 205 307 B1
Do roztworu związku (1.68 g) wytworzonego w Przykładzie odniesienia 3, w chlorku metylenu (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej metylotiobenzen (5 ml) i kwas trifluorooctowy (5 ml), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu (dwukrotnie). Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości, dodano roztwór 4N chlorek wodoru-octan etylu (1 ml), i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu i wytrąconą substancję stałą przesączono dla' otrzymania związku tytułowego (510 mg) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.33 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 10,02 (br.s, 2H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 6H), 1,80-1,60 (m, 2H).
Przykład 1
Ester etylowy kwasu 2-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo)octowego
Mieszaninę związku (300 mg) wytworzonego w Przykładzie Odniesienia 4, węglanu potasu (246 mg), dimetyloformamidu (4 ml) i estru etylowego kwasu 2-bromooctowego (0,15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu=2:1^1:1^ sam octan etylu) dla otrzymania związku tytułowego (341 mg) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.36 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,10-6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,30-2,05 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Przykład 1(1) to Przykład 1(14)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 1 stosując związek otrzymany w Przykładzie Odniesienia 4 lub odpowiadającą pochodną aminową i ester etylowy kwasu 2-bromooctowego lub odpowiadającą pochodną fluorowcową.
Przykład 1(1)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.33 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,06 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
PL 205 307 B1
Przykład 1(2)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.50 (octan etylu);
NMR (CDCl3) : δ 7,30-6,95 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10 (q, J = = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H),
2,12-2,05 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 1(3)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.36 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3: δ 7,05 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1, 40-1,20 (m, 1H), 0,70-0,60 (m, 2H), 0,40-0,30 (m, 2H).
Przykład 1(4)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.34 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,10-7,00 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 1(5)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklobutylooksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.95 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,02-7,00 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 4,67 (quint, J = 7,2 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 2H),
2,33-2,00 (m, 6H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
PL 205 307 B1
Przykład 1(6)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanowego
TLC : Rf 0.46 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,05-6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,37 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,75-1,50 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 1(7)
Ester etylowy kwasu 4-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanowego
TLC : Rf 0.48 (heksan : octan etylu = 2 : 3);
NMR (CDCl3) : δ 7,02-6,98 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1H), 483-4,76 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,52-2,43 (m, 4H), 2,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 4H), 2,01-1,76 (m, 8H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 1(8)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1 -ylo]butanowego
TLC : Rf 0.55 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,02-6,98 (m, 2H), 6,88-6,83 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,16-3,10 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 4H), 2,00-1,54 (m, 10H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Przykład 1(9)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1 -ylo]octowego
PL 205 307 B1
TLC : Rf 0.20 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 2,00-1,70 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 1(10)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.80 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,05-6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Przykład 1(11)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propariowego
TLC : Rf 0.41 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,05-6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 4,05 (q, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,36 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Przykład 1(12)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izopropyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.87 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,01-6,97 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,42 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 6H), 1,31(d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
PL 205 307 B1
Przykład 1(13)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-izopropyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.63 (heksan : octan etylu = 1 : 3);
NMR (CDCI3) : δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,5 Hz, 1H), 4,58 (sept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,14-3,06 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 1(14)
Ester etylowy kwasu 2-(4-(3-cyklohexylooksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.53 (heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,5 Hz, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,13-3,06 (m, 2H), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,50-1,23 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 2
Kwas 2-[4-(3-cyklopentylooksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
Mieszaninę związku (330 mg) wytworzonego w Przykładzie 1, etanolu (5 ml) i 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,86 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 35 minut. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 2N kwasem chlorowodorowym (0,86 ml) i poddano azeotropii toluenem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform : metanol : woda = 10 : 2 : 0,1) do otrzymania związku według wynalazku (278 mg) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0,22 (chloroform : metanol : kwas octowy = 10 : 1 : 0.2);
NMR (CDCl3) : δ 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,30-4,00 (br, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,56 (br, d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,99 (br, t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,51 (br, t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,19 (br, d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,05-1,75 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H).
Przykład 2(1) do Przykładu 2(14)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 2 stosując związki wytworzone w Przykładzie 1(1) do Przykładu 1(14) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 1.
PL 205 307 B1
Przykład 2(1)
Kwas 2-(4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo)octowy
NMR (DMSO-d6) : δ 7,10-7,00 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,00-3,00 (br, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H).
Przykład 2(2)
Kwas 2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC : Rf 0,30 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,10-7,05 (m, 2H), 6,95-6, 85 (m, 1H), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 3H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1,49 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Przykład 2(3)
Kwas 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
NMR (DMSO-d6) : δ 7,05-6,95 (m, 3H), 3,83 (d, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60-2,90 (br, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H), 1,20 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,40-0,25 (m, 2H).
Przykład 2(4)
Kwas 2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC : Rf 0.10 (octan etylu);
NMR (CDCl3) : δ 7,15-7,00 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 4,59 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,85-2,60 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
PL 205 307 B1
Przykład 2(5)
Kwas 2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC : Rf 0.10 (octan etylu);
NMR (CDCl3) : δ 7,10-7,00 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 4,71 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,70-2,00 (m, 9H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 1H).
Przykład 2(6)
Kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanowy
NMR (DMSO-d6) δ, 7,03-6,94 (m, 3H), 4,88-4,80 (m, 1H) 3,73 (s, 3H), 3,30 (q, J = 7,1 Hz, 1H),
4,00-2,70 (br, 1H) 3,00-2,90 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H) 2,13-2,04 (m, 2H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,76-1,63 (m, 4H) 1,63-1,50 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Przykład 2(7)
Kwas 4-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanowy
TLC : Rf 0.55 (chloroform : metanol = 8 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,03-6,94 (m, 3H), 4,87-4,81 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 4H), 2,13-2,08 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 6 H), 1,62-1,54 (m, 2H).
Przykład 2(8)
Kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanowy
TLC : Rf 0,52 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,02-6,93 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,99-1,80 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 6H), 1,63-1,51 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
PL 205 307 B1
Przykład 2(9)
Kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
NMR (DMSO-d6) : δ 7,25-7,15 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 75,0 Hz, 1H),
4,98 (m, 1H), 3,60-3,00 (br, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H),
2,00-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H).
Przykład 2(10)
Kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
NMR (DMSO-d6) : δ 7,05-6,90 (m, 3H), 4,83 (m, 1H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00-3,00 (br, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,15-1,90 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Przykład 2(11)
Kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]prc>panowy
TLC : Rf 0,47 (chloroform : metanol : kwas octowy = 10 : 1 : 0.2);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,05-6,90 (m, 3H), 4,83 (m, 1H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,90-3,00 (br, 1H), 3,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Przykład 2(12)
Kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izoprc>pyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC : Rf 0,20 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
4,84-4,78 (m, 1H), 4,44 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48-3,34 (m, 4H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,48-2,30 (m, 2H), 2,20-1,75 (m, 9H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
PL 205 307 B1
Przykład 2(13)
Kwas 2-[4-(3-izopropyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC: Rf 0,35 (chloroform : metanol : kwas octowy = 10 : 2 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 4,74 (sept, J = 5,9 Hz, 1H), 3,31 (br, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 4H), 1,28 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Przykład 2(14)
Kwas 2-[4-(3-cykloheksyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
NMR (DMSO-d6) : δ 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,33 (br, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,15-1,98 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,55-1,25 (m, 6H).
Przykład Odniesienia 5
N-(1-metylo-1-metoksyetylo)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid
Związek (239 mg) wytworzony w Przykładzie 2, 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid (EDC; 192 mg), 1-hydroksybenzotriazol (HOBt; 135 mg), dimetyloformamid (4 ml) i (1-metoksy-1-metyloetylo)oksyaminę (0.35 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą (dwukrotnie), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 1 : 1 >sam octan etylu) otrzymując związek tytułowy (289 mg) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0,26 (octan etylu);
NMR (CDCl3) : δ 8,94 (br,s, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 2,10-1,75 (m, 8H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,46 (s, 6H).
PL 205 307 B1
Przykład 3
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu
Mieszaninę związku (280 mg) wytworzonego w Przykładzie Odniesienia 5, metanolu (3 ml) i 2N kwasu chlorowodorowego (0.35 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną poddano azeotropii toluenem. Pozostałość rozdrobniono i przesączono eterem izopropylowym i małą ilością metanolu, otrzymując związek według wynalazku (189 mg) mający następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0,38 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08 (br,s, 3H), 4,75 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,02 (br,d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H), 2,00-1,65 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H).
Przykład 4 do Przykładu 4(11)
Następujące związki według wynalazku otrzymano sposobem opisanym w Przykładzie Odniesienia 5 > Przykładu 3 stosując związki wytworzone w Przykładzie 2(1) do Przykładu 2(12) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 2.
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu
TLC : Rf 0,21 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,05-6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,80-6,00 (br, 3H), 3,75 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 4H).
Przykład 4(1)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu
TLC : Rf 0,15 (octan etylu);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) δ 8,30-7,00 (m, 5H), 6,93-6,87 (m, 1H), 3,95 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
PL 205 307 B1
Przykład 4(2)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]-acetamidu
TLC : Rf 0,31 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 8,80-7,50 (br, 3H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,26 (m, 1H), 0,55-0,45 (m, 2H), 0,35-0,25 (m, 2H).
Przykład 4(3)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu
TLC : Rf 0,22 (octan etylu);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,25-5,50 (m, 3H), 4,51 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Przykład 4(4)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu
TLC : Rf 0,20 (octan etylu);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,05-7,00 (m, 2H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,80-6,20 (m, 3H), 4,65 (quint, J = 6,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 6H), 1,75-1,40 (m, 2H).
PL 205 307 B1
Przykład 4(5)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamidu
TLC : Rf 0,44 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (br, 3H), 4,82-4,75 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,23-3,02 (m, 3H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,53-1,41 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Przykład 4(6)
Chlorowodorek N-hydroksy-4-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanamidu
TLC : Rf 0,63 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = = 8,7 Hz, 1H), 6,04 (br, 3H), 4,89-4,83 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,90-2,63 (m, 6H), 2,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26-2,14 (m, 4H), 1,92-1,85 (m, 4H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H).
Przykład 4(7)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanamidu
TLC : Rf 0,54 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,35 (br, 3H), 4,83-4,76 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,34-3,15 (m, 4H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,27-2,00 (m, 5H), 1,95-1,62 (m, 7H), 1, 54-1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 4(8)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu
TLC : Rf 0,36 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,60-5,60 (br, 3H), 4,74 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H).
PL 205 307 B1
Przykład 4(9)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu
TLC : Rf 0,36 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 8,10-7,20 (br, 3H), 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,97 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,20-1,95 (m, 4H), 2,00-1,65 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Przykład 4(10)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamidu
TLC : Rf 0,37 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,14 (br,s, 1H), 7,03 (br,d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-6,60 (br, 3H), 4,77 (m, 1H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 4(11)
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izopropyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,15-7,10 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 5,80-5,35 (m, 3H), 4,78-4,72 (m, 1H), 4,46 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,58-1,45 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
PL 205 307 B1
Przykład 5
Ester metylowy kwasu 3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanowego
Do roztworu związku (0.45 g) wytworzonego w Przykładzie Odniesienia 4, w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano trietyloaminę (0.37 ml) i akrylan metylu (0.36 ml), a następnie mieszano w temperaturze 45°C przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 1 : 1), otrzymując związek według wynalazku (0.4505 g), mający następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0,42 (heksan : octan etylu = 2 : 3);
NMR (CDCl3) : δ 7,02-6,97 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,81 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,59-2,49 (m, 2H), 2,55 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 4H), 2,02-1,76 (m, 6H), 1,70-1,50 (m, 2H).
P r z y k ł a d 6
Ester metylowy kwasu (2R)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanowego
(S)-(-)-Mleczan metylu (0.34 ml) rozpuszczono w chlorku metylenu (3 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 0°C, i dodano bezwodnik kwasu trifluorometano-sulfonowego (0.661 ml) i 2,6-lutydynę (0.457 ml), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kolejno chlorek metylenu (2.5 ml) roztwór związku (400 mg) wytworzonego w Przykładzie Odniesienia 4 trietyloaminę (0.358 ml), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (5 ml) dla oddzielenia cieczy. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (5 ml x 3 razy). Ekstrakt zmieszano z warstwą organiczną, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 3 : 1) dla otrzymania związku według wynalazku (492 mg) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0,90 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,05-6,97 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2, 85-2,68 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
PL 205 307 B1
Przykład 6(1)
Ester metylowy kwasu (2S)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanowego
Związek według wynalazku mający następujące własności fizyczne otrzymano w sposób opisany w Przykładzie 6 stosując (R)-(+)-mleczan metylu zamiast (S)-(-)-mleczanu metylu.
TLC : Rf 0,90 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,05-6,97 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Przykład 7 do Przykładu 7(2)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sposób, jak w Przykładzie 2 stosując związek wytworzony w Przykładzie 5, Przykładzie 6 lub Przykładzie 6(1) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 1.
Przykład 7
Kwas 3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanowy
TLC : Rf 0.43 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,03-6,95 (m, 3H), 4,87-4,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,31 (br, 1H), 3,24-3,19 (m, 2H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,66-2,53 (m, 4H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,96-1,80 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 4 H), 1, 63-1, 48 (m, 2H).
Przykład 7(1)
Kwas (2R)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanowy
TLC : Rf 0.20 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,10-7,00 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,50 (br, q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,28-3,04 (m, 3H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,50-2,15 (m, 5H), 2,05-1,80 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,48 (br, d, J = 7,0 Hz, 3H);
[a]D = +10.69 (c 0.305, DMSO).
PL 205 307 B1
Przykład 7(2)
Kwas (2S)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanowy
TLC : Rf 0,20 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,10-7,00 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 1H), 4,86-4,58 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,34-3,20 (m, 2H), 3,14-3,02 (m, 1H), 3,00-2,86 (m, 1H), 2,50-1,75 (m, 11H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,45 (br, d, J = 7,0 Hz, 3H).
[a]D = -10.40 (c 0.245, DMSO).
Przykład 8 do Przykładu 8(2)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie Odniesienia 5^ Przykładzie 3 stosując związek wytworzony w Przykładzie 7 do Przykładu 7(2) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 2.
Przykład 8
Chlorowodorek N-hydroksy-3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamidu
TLC : Rf 0,52 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (br, 3H), 4,86-4,79 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 2H), 3,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93-2, 83 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 4H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H).
Przykład 8(1)
Chlorowodorek (2R)-N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1 -ylo]propanamidu
TLC : Rf 0,45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,08-7,00 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 595-5,50 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,43 (br, d, J = 6,6 Hz, 3H).
[a]D = +8.76 (c 0.37, DMSO).
PL 205 307 B1
Przykład 8(2)
Chlorowodorek (2S)-N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamidu
TLC : Rf 0,45 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80-6,20 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,40 (br, q, J = 6,9 Hz, 1H), 3,14-3,02 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 4H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[α]ο = -8.72 (c 0.15, DMSO).
Przykład Odniesienia 6
1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cyklopent-3-enokarbonitrylo
2-(3-Cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)etanonitryl (4.0 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (75 ml) w atmosferze azotu i wkroplono roztwór tetrahydrofuranu (40.4 ml) of 1.0M heksametylodisilazanu litu w temperaturze -78°C, a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 8 : 1), otrzymując związek tytułowy (3.05 g) mający następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.39 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,00-6,95 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,00-1,75 (m, 6H), 1,70-1,55 (m, 2H).
Przykład Odniesienia 7
2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-okso-2-(2-oksoetylo)butanonitrylo
Związek (460 mg) wytworzony w Przykładzie Odniesienia 6 rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml), wdmuchano ozon w temperaturze -78°C przez 25 minut i dodano trifenylofosfinę (513 mg), a następnie mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dla otrzymania związku tytułowego (1.27 g). Otrzymany związek zastosowano bez oczyszczania w następnej reakcji.
PL 205 307 B1
Przykład 9
Ester benzylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]-2-metylopropionowego
Do roztworu związku (1.27 g) wytworzonego w Przykładzie Odniesienia 7 w dichloroetanie (10 ml) i estru benzylowego kwasu 2-amino-2-metylopropanowego (374 mg), dodano w tej kolejności triacetoksyborowodorek sodu (1.03 g) i kwas octowy (0.56 ml), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 4 : 1) dla otrzymania związku według wynalazku (196 mg) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0,62 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCI3) : δ 7,45-7,30 (m, 5H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 4H), 2,05-1,80 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 6H) .
Przykład 10 do Przykładu 10(2)
Związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie Odniesienia 6> Przykład Odniesienia 7> Przykład 9 stosując 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)etanonitryl lub odpowiadającą pochodną nitrylu i ester benzylowy kwasu 1-aminocyklopropanokarboksylowego zamiast estru benzylowego kwasu 2-amino-2-metylopropanowego.
Przykład 10
Ester benzylowy kwasu 1-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksylowego
TLC : Rf 0.50 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCI3) : δ 7,50-7,30 (m, 5H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 2,00-1,75 (m, 8H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H).
Przykład 10(1)
Ester benzylowy kwasu 1-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksylowego
TLC : Rf 0.48 (octan etylu : heksan = 1 : 3);
NMR (CDCl3) : δ 7,45-7,28 (m, 5H), 7,02-6,97 (m, 2H) 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz 2H), 3,87 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H) 2,08-2,00 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz 3H), 1,38-1,34 (m, 2H), 0, 99-0,94 (m, 2H).
PL 205 307 B1
Przykład 10(2)
Ester benzylowy kwasu 1-[4-(3-metoksymetoksy-4-metoksyfeylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksylowego
TLC : Rf 0,45 (octan etylu : heksan = 1 : 2);
NMR (CDCl3) : δ 7,45-7,29 (m, 5H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,38-1,34 (m, 2H), 1,00-0,95 (m, 2H).
Przykład 11
Chlorowodorek, ester benzylowy kwasu 1-[4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksylowego
Do roztworu związku (1.8 g) wytworzonego w Przykładzie 10(2), w chlorku metylenu (10 ml) dodano 4 N roztwór chlorowodór-octan etylu (10 ml), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto octanem etylu dla otrzymania związku według wynalazku (1.51 g) mającego następujące własności.
TLC : Rf 0.38 (octan etylu : heksan = 1 : 2);
NMR (CDCl3) : δ 7,42-7,32 (m, 5H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90-5,83 (bs, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,50-4,36 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,56-3,47 (m, 2H), 3,27-3,09 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,70-1,50 (br, 1H).
Przykład 12
Ester benzylowy kwasu 1-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksylowego
Do roztworu związku (664 mg) wytworzonego w Przykładzie 11, w dimetyloformamidzie (5 ml) dodano w tej kolejności cykopropylometylobromek (0.22 ml) i węglan potasu (518 mg) w temperaturze pokojowej, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto w tej kolejności 1N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 2 : 1) otrzymując związek według wynalazku (763 mg) mający następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.57 (octan etylu : heksan = 1 : 2);
NMR (CDCl3) : δ 7,45-7,28 (m, 5H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,88-3,84 (m, 5H), 3,61-3,49 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,38-1,32 (m, 2H), 0,98-0,96 (m, 2H), 0,69-0,61 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 3H).
PL 205 307 B1
Przykład 13
Ester benzylowy kwasu 1-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksylowego
Do zawiesiny związku (664 mg) wytworzonego w Przykładzie 11, w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano w temperaturze pokojowej trietyloaminę (0.21 ml), cyklobutanol (0.18 ml), trifenylofosfinę (787 mg) i dikarboksylan dietylu (0.47 ml), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan : octan etylu = 7 : 2), otrzymując związek według wynalazku (683 mg) mający następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.52 (octan etylu : heksan = 1 : 2);
NMR (CDCl3) : δ 7,45-7,29 (m, 5H), 6,97 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,69 (quint, J = 7,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61-3,50 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,55-2,43 (m, 2H), 2,33-2,18 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,89-1,60 (m, 4H), 1,38-1,34 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H).
Przykład 14
Kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]-2-metylopropanowy
Związek (180 mg) wytworzony w Przykładzie 9 rozpuszczono w metanolu (4 ml) i tetrahydrofuranie (4 ml), i dodano 10% węgiel na palladzie (20 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, a przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol : woda = 10 : 2 : 0.1) otrzymując związek według wynalazku (140 mg) mający następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.34 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,05-6,90 (m, 3H), 4,84 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,80-3,00 (br, 1H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
Przykład 14(1) do Przykładu 14(4)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób, jak opisano w Przykładzie 14 stosując związki wytworzone w Przykładzie 10, Przykładzie 10(1), Przykładzie 12 lub Przykładzie 13 zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 9.
Przykład 14(1)
Kwas 1-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksylowy
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12,29 (br, s, 1H), 7,05-6,90 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,45-3,30 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 8H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,25-1,10 (m, 2H), 0,95-0,80 (m, 2H).
PL 205 307 B1
Przykład 14(2)
Kwas 1 -[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1 -ylojcyklopropanokarboksylowy
TLC : Rf 0.38 (dichlorometan : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12,45-12,15 (br, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21-1,16 (m, 2H), 0,92-0,86 (m, 2H).
Przykład 14(3)
Kwas 1 -[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1 -ylo]cyklopropanokarboksylowy
TLC : Rf 0.35 (octan etylu : heksan = 1 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12,5-12,0 (br, 1H), 7,04-6,93 (m, 3H), 3,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,26-1,14 (m, 3H), 0,91-0,85 (m, 2H), 0,60-0,53 (m, 2H), 0,35-0,28 (m, 2H).
Przykład 14(4)
Kwas 1 -[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1 -ylojcyklopropanokarboksylowy
TLC : Rf 0.36 (dichlorometan : metanol = 19 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12,5-12,1 (br, 1H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,73 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 4H), 1,83-1,55 (m, 4H), 1,21-1,15 (m, 2H), 0,92-0,86 (m, 2H).
Przykład 15 do Przykładu 15(4)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 5> Przykład 3 stosując związki wytworzone w Przykładzie 14 do Przykładu 14(4) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 2.
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]-2-metylopropanamidu
PL 205 307 B1
TLC : Rf 0.38 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,95 (br,s, 3H), 4,72 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,10-3,00 (m 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,70 (m, 6H) 1,60-1,40 (m, 2H), 1,39 (s, 6H).
Przykład 15(1)
Chlorowodorek N-hydroksy-1-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperidin-1-ylo]cyklopropanokarboksamidu
TLC : Rf 0.45 (chloroform : metanol = 10 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,00 (br, 3H), 4,75 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 2,00-1,60 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 2H), 1,10-1,00 (m, 2H).
Przykład 15(2)
Chlorowodorek N-hydroksy-1 -[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1 -ylo]cyklopropanokarboksamidu
TLC : Rf 0.42 (dichlorometan : metanol = 9 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 8,00-7,20 (br, 3H), 7,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,99-2,79 (m, 4H), 2,19-2,10 (m, 4H), 1,37-1,27 (m, 5H), 1,09-1,03 (m, 2H).
Przykład 15(3)
Chlorowodorek N-hydroksy-1-[4-(3-cyklopropyloetoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksamidu
TLC : Rf 0.60 (dichlorometan : metanol = 9 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 8,60-6,80 (br, 3H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,99-2,79 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 4H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,31-1,20 (m, 1H), 1,08-1,03 (m, 2H), 0,55-0,47 (m, 2H), 0,32-0,26 (m, 2H).
PL 205 307 B1
Przykład 15(4)
Chlorowodorek N-hydroksy-1-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]cyklopropanokarboksamidu
TLC : Rf 0.64 (dichlorometan : metanol = 9 : 1);
NMR (pirydyna-d5+CDCl3) : δ 8,00-7,10 (br, 3H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 4H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,23-2,02 (m, 6H), 1,74-1,60 (m, 1H), 1,58-1,40 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 2H), 1,09-1,03 (m, 2H).
Przykład 16 do Przykładu 16(1)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w taki sam sposób, jak w Przykładzie Odniesienia 6 > Przykładzie Odniesienia 7 > Przykładzie 9 przy użyciu odpowiedniej pochodnej nitrylowej zamiast 2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)etanonitrylu i przy użyciu odpowiedniej pochodnej zamiast estru benzylowego kwasu 2-amino-2-metylopropanowego.
Przykład 16
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.31 (heksan : octan etylu = 2 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,50-7,40 (m, 2H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30(s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,15-1,95(m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 16(1)
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-benzyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.31 (heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,42-7,30 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,07 (dd,
J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,18 (td, J = 12,0, 3,9 Hz, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H).
Przykład 17 do Przykładu 17(1)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 14 stosując związek wytworzony w Przykładzie 16 lub w Przykładzie 16(1) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 9.
PL 205 307 B1
Przykład 17
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.43 (heksan : octan etylu = 1 : 2);
NMR (CDCI3) : δ 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (br, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,20-2,04 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 17(1)
Ester metylowy kwasu 2-[4-(3-hydroksy-4-difluorometoksyfenyl)-4-cyjanopiperidin-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.55 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 2H) 3,07 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,16 (td, J = 13,5, 3,9 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m, 3H).
Przykład 18 do Przykładu 18(2)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób jak w Przykładzie 13 stosując związek wytworzony w Przykładzie 17 lub Przykładzie 17(1) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 11 i stosując alkohol cyklobutylowy lub alkohol odpowiadający.
Przykład 18
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.62 (heksan : octan etylu =1 : 2);
NMR (CDCl3) : δ 7,26-7,16 (m, 4H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
PL 205 307 B1
Przykład 18(1)
Ester metylowy kwasu 2-([4-(3-cyklobutyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.54 (octan etylu : toluen = 1 : 1);
NMR (CDCI3) : δ 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,09 (dt, J = 12,3, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,3, 2,7 Hz, 2H), 2,54-2,43 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 4H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
Przykład 18(2)
Ester metylowy kwasu 2-[4-(3-(indan-2-yloksy)-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.29 (heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,27-7,16 (m, 6H), 7,07 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 16,5, 6,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 16,5, 3,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,69 (dt, J = 12,0, 2,4 Hz, 2H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H).
Przykład 19 do Przykładu 19(5)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w sposób opisany w Przykładzie 12 stosując związek wytworzony w Przykładzie 17(1) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 11 i stosując bromek cyklopropylometylu lub odpowiadające pochodne fluorowca.
Przykład 19
Ester metylowy kwasu 2-(4-(3-cyklopropylmetoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.80 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,63 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,66 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 0,69-0,63 (m, 2H), 0,40-0,33 (m, 2H).
PL 205 307 B1
Przykład 19(1)
Ester metylowy kwasu 2-[4-(3-cyklobutylmetoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.84 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (CDCI3) : δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,09 (dt, J = 11,7, 2,4 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,67 (td, J = 11,7, 2,4 Hz, 2H), 2,28-1,82 (m, 10H).
Przykład 19(2)
Ester metylowy kwasu 2-[4-(3-etoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.33 (heksan : octan etylu = 1 : 2);
NMR (CDCl3) : δ 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2, 1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,46 (t, J = 6, 9 Hz, 3H).
Przykład 19(3)
Ester metylowy kwasu 2-[4-(3-butoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.57 (heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR (CDCI3) : δ 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Przykład 19(4)
Ester metylowy kwasu 2-[4-(3-propoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.56 (heksan : octan etylu = 1 : 1);
PL 205 307 B1
NMR (CDCl3) : δ 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (t, J=75,0 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,86 (sext, J = 7,0 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Przykład 19(5)
Ester metylowy kwasu 2-[4-(3-(2-metylopropoksy)-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.40 (heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR (CDCI3) : δ 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,56 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 3,78 (d, J = = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,25-2,00 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Przykład 20 do Przykładu 20(8)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 2 stosując związek wytworzony w Przykładzie 18 do Przykładu 18(2) lub w Przykładzie 19 do Przykładu 19(5) zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 1.
Również, związek w Przykładzie 20(3) przeprowadzono w chlorowodorek znanym sposobem.
Przykład 20
Kwas 2-[4-(3-(indan-2-yloksy)-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC : Rf 0.68 (chloroform : metanol : kwas octowy = 30 : 2 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6,
1,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,80-2,60 (br, 1H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,16-2,98 (m, 4H), 2,66-2,53 (m, 2H), 2,15-1,97 (m, 4H).
Przykład 20(1)
Kwas 2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC : Rf 0.67 (chloroform : metanol = 3 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 74,4 Hz,
1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,25-2,60 (br, s, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,01 (br, d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,58 (br, t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,48-2,34 (m, 2H), 2,16-1,94 (m, 6H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
PL 205 307 B1
Przykład 20(2)
Kwas 2-[4-(3-(indan-2-yloksy)-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC : Rf 0.24 (chloroform : metanol : kwas octowy = 9 : 1 : 0.1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,32-7,14 (m, 7H), 6,91 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 5,43-5,37 (m, 1H), 4,00-2,60 (br, 1H), 3,39 (dd, J = 16,8, 6,0 Hz, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,07-3,00 (m, 4H), 2,60 (dt, J = 11,7, 3,0 Hz, 2H), 2,17-2,03 (m, 4H).
Przykład 20(3)
Chlorowodorek kwasu 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego
TLC : Rf 0.61 (chloroform : metanol = 2 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,21-7,14 (m, 2H), 7,02 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,95-2,95 (br, s, 2H), 3,85 (d, J = 6, 9 Hz, 2H), 3,58 (br, d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,23 (br, t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,54-2,31 (m, 4H), 1,14 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,24 (m, 2H).
Przykład 20(4)
Kwas 2-[4-(3-cyklobutylometoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
TLC : Rf 0.53 (chloroform : metanol = 3 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H),
7,03 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00-2,80 (br, s, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,02 (br, d,
J = 12,0 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,59 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H), 2,17-1,95 (m, 6H), 2,00-1,75 (m, 4H).
PL 205 307 B1
Przykład 20(5)
Kwas 2-[4-(3-etoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
NMR (DMSO-d6) : δ 7,22-7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00-3,00 (br, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,57 (dt, J = 11,7, 3,0 Hz, 2H), 2,13-1,99 (m, 4H), 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Przykład 20(6)
Kwas 2-[4-(3-butoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
NMR (CDCl3+DMSO-d6) : δ 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,2 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,57 (br, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H),
0,99 (t, J = 7, 5 Hz, 3H).
Przykład 20(7)
Kwas 2-[4-(3-propoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
NMR (DMSO-d6) : δ 12,40-11,00 (br, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,74 (sext, J = 6,6 Hz, 2H), 0, 98 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
Przykład 20(8)
Kwas 2-[4-(3-(2-metylopropoksy)-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy
PL 205 307 B1
TLC : Rf 0.63 (chloroform : metanol : kwas octowy = 10 : 2 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12,20-10,80 (br, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 5H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Przykład Odniesienia 8
3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2,4-bis(etoksykarbonylo)-5-hydroksy-5-metylocykloheksan-1-on
3-Cyklopentyloksy-4-metoksybenzaldehyd (30 g) i acetooctan etylu (33.36 ml) rozpuszczono w etanolu (7 ml), i dodano piperydynę (4 ml), a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol i przesączono po wytrąceniu substancji stałych. Przesącz przemyto etanolem do otrzymania związku tytułowego (37.1 g) mającego następującego własności fizyczne.
TLC : Rf 0.55 (heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H),
4,83 (s, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J = = 13,5 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 2H),
1,23 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład Odniesienia 9
Kwas 3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-3-karboksymetyloprc>panowy
Związek (37.1 g) wytworzony w Przykładzie Odniesienia 8 rozpuszczono w etanolu (370 ml) i dodano tetrahydrofuran (200 ml) i dodano wodorotlenek sodu (200 g) i wodę (200 ml), a następnie ogrzewano przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono stężonym kwasem chlorowodorowym (410 ml) podczas oziębiania lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (26.28 g) mający następujące własności fizyczne. Otrzymany związek stosowano do następnych reakcji bez oczyszczania.
TLC : Rf 0.58 (chloroform : metanol = 5 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12,01 (br, 2H), 6,83-6,79 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,77-4,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 15,6, 6,3 Hz, 2H), 2,46 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 4H), 1,62-1,46(m, 2H).
PL 205 307 B1
Przykład Odniesienia 10
4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)piperydyno-2,6-dion
Mocznik (14.5 g) dodano do związku (26.28 g) wytworzonego w Przykładzie Odniesienia 9, a następnie mieszano w temperaturze 165°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i dodano dichlorometan (150 ml). Odsączono nierozpuszczalne materiały. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu, i pozostałość rozkruszono, a następnie rekrystalizowano. Otrzymane kryształy przesączono i wysuszono dla otrzymania związku tytułowego (14.02 g) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.77 (chloroform : metanol = 5 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 10,79 (s, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,77 (dd, J = 16,8, 10,8 Hz, 2H), 2,61 (dd, J=16,8, 4,7 Hz, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 2H).
Przykład Odniesienia 11
Chlorowodorek 4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)piperydyny
Wodorek litowo-glinowy (7.0 g) zawieszono w tetrahydrofuranie (150 ml), i wkroplono roztwór związku (7 g) wytworzonego w Przykładzie Odniesienia 10 w tetrahydrofuranie (150 ml) w temperaturze wewnętrzn. 30°C lub mniejszej podczas ziębienia lodem, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono lodem i wkroplono nasycony wodny roztwór siarczanu sodu (30 ml) w temperaturze wewnętrz. 30°C lub niższej, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter (200 ml) i bezwodny siarczan magnezu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 4 N roztwór chlorowodorek-octan etylu (6 ml), i mieszaninę mieszano, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem dla otrzymania związku tytułowego (7.2 g) mającego następujące własności fizyczne.
TLC : Rf 0.15 (chloroform : metanol = 9 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,31 (br, 2H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,94-1,39 (m, 12H).
PL 205 307 B1
Przykład 21
Ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]octowego
Związek według wynalazku mający następujące własności fizyczne otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 1, stosując związek wytworzony z Przykładzie Odniesienia 11 zamiast związku wytworzonego w Przykładzie Odniesienia 4.
TLC : Rf 0.61(heksan : octan etylu = 1 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 6,82-6,71 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 10H), 1,70-1,50 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Przykład 22
Kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)piperydyn-1-ylo]octowy
OH
Związek według wynalazku mający następujące własności fizyczne otrzymano w taki sam sposób jak opisano w Przykładzie 2 stosując związek wytworzony w Przykładzie 21 zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 1.
TLC : Rf 0.44 (chloroform : metanol = 5 : 1);
NMR (DMSO-d6) : δ 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,59-3,49 (m, 2H), 3,32 (br, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 6H), 1,77-1,63 (m, 4H), 1,63-1,50 (m, 2H).
Przykład 1 wytwarzania preparatu
Następujące składniki zmieszano w konwencjonalny sposób i wykrawano dla otrzymania 100 tabletek, z których każda zwierała 50 mg substancji czynnej.
Chlorowodorek N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentylo-ksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamidu 5,0 g
Sól wapienna karboksymetylocelulozy (środek rozdrabniający) 0,2 g
Stearynian magnezu (środek smarny) ···0,1 g
Celuloza mikrokrystaliczna ·4,7 g
Przykład 2 wytwarzania preparatu
Następujące składniki zmieszano w sposób konwencjonalny, roztwór sterylizowano konwencjonalnym sposobem, umieszczono w 5 ml ampułkach i oziębiono w konwencjonalny sposób otrzymując 100 ampułek, z których każda zawierała 20 mg substancji czynnej.
Chlorowodorek N-Hydroksy-2-(4-3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo)-acetamidu ·2,0 g
Mannitol ··20 g
Woda destylowana 1000 ml

Claims (10)

1. Pochodna piperydyny o wzorze (I):
1 w którym R1 oznacza grupę cyjanową;
R2 i R3 każdy niezależnie oznacza grupę C1-8 alkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą C3-7 cykloalkilową, grupę C1-8 alkilową podstawioną 1 do 3 atomami fluorowca,
R4 i R5 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-8 alkilową,
R6 oznacza grupę hydroksylową, grupę C1-8 alkoksylową lub -NHOH, a m oznacza 0 lub liczbę całkowitą 1 do 4, lub jej nietoksyczna sól.
2. Pochodna piperydyny o wzorze (I) 1 w którym R1 oznacza grupę cyjanową;
R2 i R3 każdy niezależnie oznacza grupę C1-8 alkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą C3-7 cykloalkilową, grupę C1-8 alkilową podstawioną 1 do 3 atomami fluorowca, atom wodoru, grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą fenylową, grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą C1-8 alkoksylową, lub grupę o wzorze w którym n oznacza 1 do 5,
R4 i R5 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę C1-8 alkilową, albo
R4 i R5 wzięte razem z wiążącym atomem węgla oznaczają nasycony pierścień C3-7 karbocykliczny;
R6 oznacza grupę hydroksylową, grupę C1-8 alkoksylową, -NHOH, lub grupę C1-8 alkoksylową podstawioną grupą fenylową, a m oznacza 0 lub liczbę całkowitą 1 do 4, pod warunkiem, że spełniony jest co najmniej jeden z warunków (A),(B) lub(C):
(A) co najmniej jeden z R2 lub R3 oznacza grupę wybraną spośród atomu wodoru, grupy C1-8 alkilowej podstawionej grupą fenylową, grupy C1-8 alkilowej podstawionej grupą C1-8 alkoksylową i grupy
PL 205 307 B1 (B) R4 i R5 wzięte razem z wiążącym atomem węgla oznaczają nasycony pierścień C3-7 karbocykliczny, (C) R6 oznacza grupę C1-8 alkoksylową podstawioną grupą fenylową lub jej nietoksyczna sól.
3. Pochodna piperydyny według zastrz. 1, gdzie związek o wzorze (I) jest określony wzorem (I'):
w którym R6' oznacza grupę hydroksylową lub grupę C1-8 alkoksylową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1, lub jej nietoksyczna sól.
4. Pochodna piperydyny według zastrz. 1, gdzie R6 oznacza grupę -NHOH.
5. Pochodna piperydyny według zastrz. 3, gdzie R6' oznacza grupę C1-8 alkoksylową
6. Pochodna piperydyny według zastrz. 3, którą jest:
(1) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (2) kwas 2-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (3) kwas 2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (4) kwas 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (5) kwas 2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (6) kwas 2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (7) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (8) kwas 4-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]masłowy, (9) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]masłowy, (10) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (11) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (12) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (13) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izopropyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (14) kwas 2-[4-(3-izopropyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (15) kwas 2-[4-(3-cykloheksyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (16) kwas 3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (17) kwas (2R)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (18) kwas (2S)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowy, (19) kwas 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]-2-metylopropionowy, (25) kwas 2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (27) kwas 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (28) kwas 2-(4-(3-cyklobutylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (29) kwas 2-[4-(3-etoksy-4-diflurometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (30) kwas 2-[4-(3-butoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, (31) kwas 2-[4-(3-propoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy, lub (32) kwas 2-[4-(3-(2-metylopropoksy)-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy.
7. Pochodna piperydyny według zastrz. 5, którą jest (1) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (2) ester etylowy kwasu 2-[4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (3) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (4) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanoplperydyn-1-ylo]octowego, (5) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (6) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (7) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (8) ester etylowy kwasu 4-(4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]masłowego,
PL 205 307 B1 (9) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]masłowego, (10) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (11) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (12) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (13) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izopropyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (14) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-izopropyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (15) ester etylowy kwasu 2-[4-(3-cykloheksyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (16) ester metylowy kwasu 3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (17) ester metylowy kwasu (2R)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (18) ester metylowy kwasu (2S)-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propionowego, (31) ester metylowy kwasu 2-(4-(3-cyklobutyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (33) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (34) ester metylowy kwasu 2-(4-(3-cyklobutylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (35) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-etoksy-4-difluorometoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (36) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-butoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, (37) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-propoksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego, lub (38) ester metylowy kwasu 2-[4-(3-(2-metylopropoksy)-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowego.
8. Pochodna piperydyny według zastrz. 4, którą jest (1) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (2) N-hydroksy-2-(4-(3,4-dimetoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (3) N-hydroksy-2-[4-(3-etoksy-4-metoksyfenylo-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (4) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopropylmetoksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (5) N-hydroksy-2-[4-(3-izopropyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (6) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklobutyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (7) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (8) N-hydroksy-4-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanamid, (9) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]butanamid, (10) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (11) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (12) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-etoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (13) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-izopropyloksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]acetamid, (14) N-hydroksy-3-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (15) (2R)-N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (16) (2S)-N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]propanamid, (17) N-hydroksy-2-[4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]-2-metylopropanamid.
9. Środek do zapobiegania i/lub leczenia chorób zapalnych cukrzycy, alergii, chorób autoimmunologicznych, osteoporozy, złamań kości, otyłości, depresji, choroby Parkinson'a, otępienia, urazów związanych z niedokrwieniem i reperfuzją, białaczki i AIDS, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną piperydyny o wzorze (I) określoną w zastrz. 1 albo 2 lub ich nietoksyczną sól.
10. Kwas 2-[4-(cyklopentyloksy-4-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanopiperydyn-1-ylo]octowy lub jego nietoksyczna sól.
PL361360A 2000-08-11 2001-08-09 Pochodna piperydyny oraz środek do zapobiegania chorobom i/lub ich leczenia zawierający jako substancję czynną tę pochodną PL205307B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000243881 2000-08-11
JP2000357517 2000-11-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361360A1 PL361360A1 (pl) 2004-10-04
PL205307B1 true PL205307B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=26597806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361360A PL205307B1 (pl) 2000-08-11 2001-08-09 Pochodna piperydyny oraz środek do zapobiegania chorobom i/lub ich leczenia zawierający jako substancję czynną tę pochodną

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7109342B2 (pl)
EP (1) EP1308440B1 (pl)
JP (1) JP3433752B2 (pl)
KR (1) KR100586765B1 (pl)
CN (1) CN1203058C (pl)
AT (1) ATE430732T1 (pl)
AU (2) AU7773801A (pl)
BR (1) BR0113167A (pl)
CA (1) CA2418313C (pl)
CZ (1) CZ301834B6 (pl)
DE (1) DE60138628D1 (pl)
ES (1) ES2325353T3 (pl)
HU (1) HUP0303673A3 (pl)
IL (2) IL154231A0 (pl)
MX (1) MXPA03001276A (pl)
NO (1) NO324869B1 (pl)
NZ (1) NZ524050A (pl)
PL (1) PL205307B1 (pl)
RU (1) RU2275359C2 (pl)
TW (1) TWI232858B (pl)
WO (1) WO2002014280A1 (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040007596A (ko) * 2001-05-23 2004-01-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 골절 치료 촉진용 조성물
ES2427930T3 (es) 2001-05-23 2013-11-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composición terapéutica para el tratamiento regenerativo de enfermedades de los cartílagos
CA2475498C (en) 2002-02-08 2011-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine derivative and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
JPWO2003066591A1 (ja) * 2002-02-08 2005-05-26 小野薬品工業株式会社 ピペリジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
EP1647274A4 (en) * 2003-07-17 2008-12-10 Ono Pharmaceutical Co REMEDY AGAINST PRURIT COMPRISING A PIPERIDINE DERIVATIVE AS AN ACTIVE INGREDIENT
AU2004269923B2 (en) 2003-09-05 2010-05-13 Takeda Gmbh Use of PDE4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US20070078120A1 (en) * 2003-10-21 2007-04-05 Hitoshi Ban Novel piperidine derivative
EP1694329A4 (en) * 2003-11-26 2009-06-03 Aton Pharma Inc DIAMOND AND IMINODIACETIC ACID HYDROXAMINIC DERIVATIVES
US7700626B2 (en) 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
US8017633B2 (en) 2005-03-08 2011-09-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
KR20080065704A (ko) 2005-11-09 2008-07-14 콤비네이토릭스, 인코포레이티드 의학적 이상의 치료 방법들, 조성물들, 및 키트들
EP2925721B1 (en) 2012-11-20 2017-06-07 Biogen MA Inc. S1p and/or atx modulating agents
ES2733552T3 (es) * 2014-01-24 2019-11-29 Celgene Corp Procedimientos para el tratamiento de la obesidad mediante apremilast
CN113121417A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种新型哌啶衍生物及其药物用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019747A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
IL112099A (en) * 1993-12-23 1999-07-14 Ortho Pharma Corp N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them
FR2753706B1 (fr) * 1996-09-20 1998-10-30 Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
IL154231A0 (en) 2003-07-31
MXPA03001276A (es) 2003-09-05
PL361360A1 (pl) 2004-10-04
NO20030639D0 (no) 2003-02-07
US7649095B2 (en) 2010-01-19
KR20030021261A (ko) 2003-03-12
US20060189656A1 (en) 2006-08-24
EP1308440A4 (en) 2006-08-09
NO20030639L (no) 2003-04-09
NZ524050A (en) 2005-07-29
EP1308440B1 (en) 2009-05-06
ES2325353T3 (es) 2009-09-02
HUP0303673A3 (en) 2010-04-28
DE60138628D1 (de) 2009-06-18
EP1308440A1 (en) 2003-05-07
HUP0303673A2 (hu) 2004-03-01
KR100586765B1 (ko) 2006-06-08
CA2418313C (en) 2008-09-23
BR0113167A (pt) 2003-06-24
CN1468219A (zh) 2004-01-14
JP3433752B2 (ja) 2003-08-04
WO2002014280A1 (fr) 2002-02-21
NO324869B1 (no) 2007-12-17
TWI232858B (en) 2005-05-21
US20040044036A1 (en) 2004-03-04
CZ301834B6 (cs) 2010-07-07
AU2001277738B2 (en) 2006-10-05
RU2275359C2 (ru) 2006-04-27
AU7773801A (en) 2002-02-25
ATE430732T1 (de) 2009-05-15
IL154231A (en) 2008-12-29
US7109342B2 (en) 2006-09-19
CN1203058C (zh) 2005-05-25
CZ2003402A3 (cs) 2003-12-17
CA2418313A1 (en) 2003-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7649095B2 (en) Piperidine derivatives and agent comprising the derivative as active ingredient
US5935951A (en) 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
CA2069910C (en) Muscarinic receptor antagonists
AU2005225632A1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
MXPA06012831A (es) Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina.
RU2392269C2 (ru) Производные арилоксиалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
US7351721B2 (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, them
JP4428053B2 (ja) ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
EP2328868A1 (en) Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
AU2004213104B2 (en) Indazolamides with analgesic activity
SK286401B6 (sk) Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidyletyl)piperidínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
SK286977B6 (sk) Morfolínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie
NZ534523A (en) Piperidine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
EP1345899A1 (en) Compounds
WO1995033722A1 (en) Phenoxyalkyl substituted piperidines, pyrrolidines, morpholines and tiomorpholines as calcium channel antagonists
JP3510324B2 (ja) 尿素誘導体
NZ549839A (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH10203970A (ja) 光学活性なニトロキシ誘導体を有効成分とする抗狭心剤

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130809