PL201763B1 - Zastosowanie kombinacji związków pasożytobójczych i środek do naskórnego nanoszenia - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy zastosowania nowych kombinacji substancji czynnych a) awermektyn, 22,23-dihydroawermektyn B 1 (iwermektyn) albo milbemycyn z klasy makrocyklicznych laktonów w kombinacji z b) agonistami lub antagonistami nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów, które stanowi a zwi azki o ogólnym wzorze 2a, w którym n, Aryl, Heteroaryl, Subst., E, X, A i Z maj a znaczenie okre slone w opisie, c) ewentualnie z dalszymi substancjami czyn- nymi oraz rozcie nczalnikami lub no snikami do wytwarzania srodka do kombinowanego zwal- czania ekto- i endopaso zytów. Wynalazek doty- czy równie z srodka do naskórnego nanoszenia do kombinowanego zwalczania endopaso zytów i ektopaso zytów zawieraj acego powy zsz a kom- binacj e. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek obejmuje zastosowanie kombinacji awermektyn, 22,23-dihydroawermektyn B1 (iwermektyn) i milbemycyn z klasy makrocyklicznych laktonów z agonistami lub antagonistami nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów o wzorze (2a) do wytwarzania środka do równoczesnego zwalczania ekto- i endopasożytów. Wynalazek dotyczy również środka do naskórnego nanoszenia do równoczesnego zwalczania ekto- i endopasożytów.

Żołądkowojelitowe infekcje psów nicieniami powodowane są najczęściej przez rodzaje trzech rodzin nicieni Ascarididae, Ancylostomatidae i Trichuridae. U kotów rozpowszechnione są głównie dwie rodziny nicieni Ascarididae i Ancylostomatidae. Po przebiegu różnych stadiów rozwojowych w różnych tkankach gospodarza dochodzi do jawnej infekcji przewodu żołądkowojelitowego. Podczas okresu przedjawnego i jawnego infekcji zakażenie pasożytami takimi jak obleńce, tęgoryjce dwunastnicy i włosogłówki powoduje znaczne problemy zwłaszcza u młodych dorastających psów, kotów, także ludzi. Dlatego pilnie potrzebna jest terapia albo traktowanie profilaktyczne zarówno do leczenia już chorych zwierząt jak i do utrzymania zdrowia zwierząt jeszcze nie zakażonych.

Ochrona przed infekcją psów i kotów ma więc też wielkie znaczenie dla zapobiegania zakażeniom u ludzi, zwłaszcza dzieci.

Szczególnie wymienić należy Dirofilaria immitis, nicienia pasożytniczego, który endemicznie występuje w częściach Ameryki Północnej do Południowej, w Afryce, Azji, a także w Australii. Pasożyt ten powoduje znaczną psią i kocią sercowonaczyniową dirofilariozę. Występujące podczas zakażenia psów i kotów przez Dirofilaria immitis poważne zmiany patofizjologiczne w układzie sercowonaczyniowym mogą powodować dramatyczny przebieg choroby u gospodarza.

Środki przeciw robakom iwemerktyna/milbemycyna z klasy makrocyklicznych laktonów wykazują działanie przeciwko Dirofilaria immitis u psów i kotów. Te substancje czynne stosuje się na ogół oralnie lub pozajelitowo.

Porażenie pchłami zwierząt domowych takich jak psy i koty, jest dla zaatakowanych zwierząt nie tylko dokuczliwe, lecz powoduje też znaczne bóle, (rany po ukąszeniach, świąd i alergie) i szkody (utrata krwi). Pchły mogą również przenosić różne rodzaje tasiemców. Stanowią one więc problem medyczny zarówno dla porażonych zwierząt jak i dla ich hodowców. Również hodowca może ulec porażeniu pchłami. U niektórych ludzi prowadzi to do alergii po ukłuciu pchły. Aktywne zwalczanie pcheł u psów i kotów jest więc bardzo pożądane i konieczne, ponieważ te zwierzęta domowe żyją w coraz wię kszej liczbie i w coraz bliż szym kontakcie z czł owiekiem.

Dotychczas znane są liczne owadobójcze substancje czynne do zwalczania pcheł. Takimi substancjami czynnymi są np. związki z klasy karbaminianów, propoksur, bendiokarb, karbaryl, związki z klasy estrów kwasu fosforowego, fention, diazynono, zwią zki z klasy piretroidów, permetryna, cypermetryna, resmetryna.

W przypadku tych substancji czynnych dotyczy to insektycydów kontaktowych o przeważ ają cym działaniu wobec pcheł dojrzałych, przy czym są one podawane naskórnie.

Jeżeli zwierzęta domowe mają być chronione przed oboma problemami, to dotychczas należało stosować dwa oddzielne traktowania (pozajelitowe lub oralne traktowanie przeciwko endopasożytom i naskórne traktowanie przeciwko ektopasoż ytom). Pożądane był o zastą pienie tych dwóch operacji przez jedno traktowanie.

Znane były produkty kombinacyjne, zazwyczaj do poszerzenia zakresu działania wobec endopasożytów.

Kombinowane podawanie środków endopasożytobójczych i eltopasożytobójczych nie było dotąd w praktyce stosowane.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie

a) awermektyn, 22,23-dihydroawermektyn B1 (iwermektyn) albo milbemycyn z klasy makrocyklicznych laktonów w kombinacji z

b) agonistami lub antagonistami nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów, które stanowią związki o ogólnym wzorze 2a,

PL 201 763 B1

w którym n oznacza 0, 1 lub 2; Aryl oznacza fenyl

Heteroaryl oznacza tienyl, furyl, tiazolil, imidazolil, pirydyl, benzotiazolil,

Subst. oznacza atom wodoru lub chlorowca;

E oznacza NO2 lub CN;

X oznacza ugrupowanie -CH= lub -N=;

A oznacza atom wodoru jak również grupę C1-C4-alkilową

Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę C1-C4-alkiIową lub -NRR, przy czym R mogą być takie same lub różne, przy czym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkiIową,

A i Z wraz z atomami z którymi są one połączone mogą utworzyć nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający 5 lub 6 członów w pierścieniu, i który może zawierać dalsze 1 lub 2 takie same albo różne heteroatomy i/lub heterogrupy wybrane z tlenu, siarki lub azotu lub grupy N-C1-C4-alkilowej,

c) ewentualnie z dalszymi substancjami czynnymi oraz rozcieńczalnikami lub nośnikami, do wytwarzania środka do kombinowanego zwalczania ekto- i endopasożytów.

W korzystnym wariancie jako zwią zek (2a) stosuje się zwią zek wybrany z grupy

PL 201 763 B1 .0.

N—CH, '3 ήο₂

W szczególnie korzystnym wariancie stosuje się 22,23 dihydrawermektyny B1 (iwermektyny) w kombinacji z imidakloprydem.

Również w szczególnie korzystnym wariancie stosuje się kombinację moksidektyny z imidakloprydem.

Przedmiotem wynalazku jest również środek do naskórnego nanoszenia do kombinowanego zwalczania endopasożytów i ekto- pasożytów, spot-on, charakteryzujący się tym, że zawiera

a) przynajmniej jedną awermektynę, 22,23-dihydroawermektynę B1 (iwermektynę) albo milbemycynę z klasy makrocyklicznych laktonów w kombinacji z

b) agonistami lub antagonistami nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów, które stanowią związki o ogólnym wzorze 2a,

Subst,

Aryl.

Heteroaryl (CHA.-N, Z^(Z)

C il w którym n oznacza 0, 1 lub 2;

Aryl oznacza fenyl

Heteroaryl oznacza tienyl, furyl, tiazolil, imidazolil, pirydyl, benzotiazolil,

Subst. oznacza atom wodoru lub chlorowca;

E oznacza NO2 lub CN;

X oznacza ugrupowanie -CH= lub -N=;

A oznacza atom wodoru jak również grupę C1-C4-alkilową Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę C1-C4-alkilową lub -NRR, przy czym R mogą być takie same lub różne, przy czym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,

A i Z wraz z atomami z którymi są one połączone mogą utworzyć nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający 5 lub 6 członów w pierścieniu, i który może zawierać dalsze 1 lub 2 takie same albo różne heteroatomy i/lub heterogrupy wybrane z tlenu, siarki lub azotu lub grupy N-C1-C4-alkilowej,

c) ewentualnie dalsze substancje czynne oraz rozcieńczalniki lub nośniki.

W korzystnym wariancie ś rodek jako zwią zek o wzorze (2a) zawiera zwią zek wybrany z grupy

no₂

PL 201 763 B1

Szczególnie korzystny środek zawiera 22,23-dihydroawermektynę B1 (iwermektynę) w kombinacji z imidakloprydem.

Szczególnie korzystny środek zawiera kombinacje moksydektyny z imidakloprydem.

Nieoczekiwanie obecnie wynaleziono, że te substancje czynne pochodzące z zupełnie różnych klas chemicznych oraz wykazujące zupełnie różne działania biologiczne wpływają na siebie synergistycznie.

Stosowanie awermektyn, 22,23-dihydroawermektyn B1 (iwermektyn) i milbemycyn z klasy makrocyklicznych laktonów jako środków endopasożytobójczych jest od dawna znane i jest przedmiotem licznych zgłoszeń patentowych oraz artykułów przeglądowych (np. działania biologiczne w Ivermectin and Abamectin W. C. Campbell, wydawnictwo Springer, Nowy Jork, N.Y., 1989; Avermectins and Milbemycins Part II H.G. Davies i inni, Chem. Soc. Rev. 20 (1991), str. 271-339; modyfikacje chemiczne w G. Lukacs i inni (Eds.), wydawnictwo Springer, Nowy Jork (1990), rozdział 3; cydektyna™ (moksydektyna i pochodne): G.T. Carter i inni, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), str. 402-404); EP 423445-A1). Znane jest także stosowanie doramektyny (Pfizer) jako środka endopaso6

PL 201 763 B1 żytobójczego (patrz Doramectin - a potent novel endectozide A.C. Goudie i inni, Vet. Parasitol. 49 (1993), str. 5-15).

Również kombinacje awermektyn, 22,23-dihydroawermektyn B1 (iwermektyn) albo milbemycyn z określonymi substancjami przeciwrobaczycowymi z klas takich jak na przykład benzimidazole, salicylamidy, lewamisol, pirantel albo prazikwantel są przedmiotem licznych zgłoszeń patentowych (np. GB 2252730, GB 2224933, GB 2213722, EP-OS 59074).

Jako awermektyny i ich pochodne wymienia się mieszaniny makrolidowych laktonów o ogólnym wzorze I

w którym podstawniki R¹ do R⁴ mają znaczenie podane w tablicy 1, a X może oznaczać wiązanie pojedyncze lub podwójne pomiędzy pozycjami C22 i C23 (-C22R¹-X- C₂₃R²-).

W przypadku wiązania podwójnego nie występują żadne podstawniki (R¹, R²) w pozycji C22 i C23.

T a b l i c a 1

Makrocykliczny lakton	-C22R1-X-C23R2-	R3	R4
Awermektyna A1a	-CH=CH-	-sec-Bu	-Me
Awermektyna A1b	-CH=CH-	-iso-Pr	-Me
Awermektyna A2a	-CH2-CHOH-	-sec-Bu	-Me
Awermektyna A2b	-CH2-CHOH-	-iso=Pr	-Me
Awermektyna B1a	-CH=CH-	-sec-Bu	-H
Awermektyna B1b	-CH=CH-	-iso-Pr	-H
Awermektyna B2a	-CH2-CHOH-	-sec-Bu	-H
Awermektyna B2b	-CH2-CHOH-	-iso-Pr	-H
22,23-di- hydroawermektyna B1a	-CH2-CH2-	-sec-Bu	-H
22,23-di- hydroawermektyna B1b	-CH2-CH2-	-iso-Pr	-H
Doramektyna	-CH=CH-	-Chx	-H

22,23-dihydroawermektyna B1 stanowi iwermektynę B1;

sec-Bu oznacza s-butyl, iso-Pr oznacza izopropyl, Chx oznacza cykloheksyl, -Me oznacza metyl.

PL 201 763 B1

Awermektyny i 22,23-dihydroawermektyny B1 (iwermektyny) o ogólnym wzorze I stosuje się na ogół jako mieszaniny. Szczególnie interesujący jest tu produkt abamektyna, który zasadniczo zawiera awermektynę Blf oraz produkty jej uwodorniania, czyli 22,23-dihydroawermektyna B1 (iwermektyna).

Oznaczonych jako b związków makrocyklicznych laktonów, które w pozycji C25 mają grupę izopropylową, nie trzeba koniecznie oddzielać od związków a, które w pozycji C25 mają grupę s-butylową. Na ogół wyodrębnia się mieszaninę obydwu substancji składającą się z >80% pochodnej s-butylowej (B1a) i <20% pochodnej izopropylowej (B1b) i można ją stosować zgodnie z wynalazkiem. Ponadto w stereoizomerach podstawniki w pozycji C13 i C23 mogą występować w układzie pierścieniowym w położeniu α jak i β, to znaczy mogą występować powyżej lub poniżej płaszczyzny cząsteczki.

Milbemycyny mają taką samą budowę pierścieniową jak awermektyny lub 22,23-dihydroawermektyny B1 (iwermektyny), lecz nie mają podstawnika (to jest brak fragmentu disacharydu oleandrozy) w pozycji 13 (R⁵ = wodór).

Jako przykłady milbemycyn z klasy makrocyklicznych laktonów wymienia się związki o ogólnym wzorze II

w którym podstawniki R¹ do R⁴ mają znaczenie podane w tablicy 2. T a b l i c a 2

Makrocykliczny lakton	R1	R2	R3	R4	R5
Milbemycyna B41 D	-H	-H	-iso-Pr	-H	-H
Nemadektyna	-H	-OH	'-γ^γΜβ Me Me	-H	-H
Moksydektyna	-H	=N-O-Me	'-γ^γΜβ Me Me	-H	-H

iso-Pr oznacza izopropyl

Jako partnerów kombinacji w mieszaninach według wynalazku wymienia się zwłaszcza następujące związki:

awermektyna B1a/B1b,

22,23-dihydroawermektyna B1a/B1b (względnie iwermektyna B1a/B1b), doramektyna, moksydektyna .

Agoniści lub antagoniści nikotynogenowych receptorów acetylocholiny owadów są znani np . z europejskich ogłoszonych opisów patentowych nr nr 464830, 428941, 425978, 386565, 383091, 375907, 363844, 315826, 259738, 254859, 235725, 212600, 192060, 163855, 154178, 136636, 303570, 302833, 306696, 189972, 455000, 135956, 471372, 302389; z niemieckich ogłoszonych

PL 201 763 B1 opisów patentowych nr nr 3639877, 3712307; z japońskich ogłoszonych opisów patentowych nr nr 03220176, 02207083, 63307857, 63287764, 03246283, 049371, 03279359, 03255072; z opisów patentowych USA nr nr 5034524, 4948798, 4918086, 5034404; ze zgłoszeń PCT nr WO 91/17659, 91/4965; z francuskiego zgłoszenia patentowego nr 26111114; z brazylijskiego zgłoszenia patentowego nr 8803621.

Związki te można korzystnie przedstawić za pomocą ogólnego wzoru I

R — N \

C

II

X

w którym R oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawione grupy takie jak grupa acylowa, alkilowa, arylowa, aralkilowa, heteroarylowa lub heteroaryloalkilowa,

A oznacza grupę monofunkcyjną taką jak atom wodoru, grupa acylowa, alkilowa, arylowa albo oznacza grupę bifunkcyjną połączoną z resztą Z,

E oznacza grup ę odciągają c ą elektrony,

X oznacza grup ę -CH= albo =N-, przy czym reszta -CH= moż e być zwią zana z resztą Z zamiast atomu wodoru,

Z oznacza grupę monofunkcyjną taką jak grupa alkilowa, -O-R, -S-R, grupa albo oznacza grupę bifunkcyjną związaną z resztą A albo z resztą X.

Jako związki stosowane zgodnie z wynalazkiem wymienia się związki o ogólnych wzorze 2a,

Sub&t

Aryl.

Heteroaryl (A) ίϋκ,νι/ /<^z> c li

X—Έ w którym n oznacza 0, 1 lub 2;

Aryl oznacza fenyl

Heteroaryl oznacza tienyl, furyl, tiazolil, imidazolil, pirydyl, benzotiazolil,

Subst. oznacza atom wodoru lub chlorowca;

E oznacza NO2 lub CN;

X oznacza ugrupowanie -CH= lub -N=;

A oznacza atom wodoru jak również grupę C1-C4-alkilową Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę C1-C4-alkilową lub -NRR, przy czym R mogą być takie same lub różne, przy czym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,

A i Z wraz z atomami z którymi są one połączone mogą utworzyć nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający 5 lub 6 członów w pierścieniu, i który może zawierać dalsze 1 lub 2 takie same albo róż ne heteroatomy i/lub heterogrupy wybranymi z tlenu, siarki lub azotu lub grupy N-C1-C4-alkilowej,

W szczególności wymienia się następujące związki: jako związek (2a) stosuje się związek wybrany z grupy

PL 201 763 B1

PL 201 763 B1

W szczególności wymienia się związki takie jak imidaklopryd, Ti 435 i AKD 1022.

Przykładowo jako partnerów kombinacji według wynalazku zestawia się 22,23-dihydroawermektyny B1a/B1b (iwermektyny B1a/B1b) z klasy makrocyklicznych laktonów o ogólnym wzorze la

w którym R⁵ oznacza grupę metylową i etylową,

PL 201 763 B1 z imidakloprydem ewentualnie w obecnoś ci dalszych substancji czynnych oraz noś ników w stosunku wykazującym działanie synergistyczne.

Przykładowo jako partnerów kombinacji według wynalazku zestawia się 22,23-dihydroawermektyny B1a/B1b (iwermektyny B1a/B1b) z klasy makrocyklicznych laktonów o ogólnym wzorze la

w którym R⁵ oznacza grupę metylową i etylową , z Ti 435 ewentualnie w obecności dalszych substancji czynnych albo nośników w stosunku wykazującym działanie synergistyczne.

Endopasożytobójcze działanie kombinacji substancji czynnych według wynalazku jest wyraźnie wyższe niż można było oczekiwać po działaniu poszczególnych składników. Dzięki stosowaniu tych kombinacji można więc zmniejszać dawki oraz liczbę traktowań.

Środki według wynalazku przy nieznacznej toksyczności dla ciepłokrwistych nadają się do zwalczania patogennych endopasożytów i ektopasożytów występujących u ludzi oraz w utrzymywaniu zwierząt i hodowli zwierząt w przypadku zwierząt użytkowych, hodowlanych, zwierząt w ogrodach zoologicznych, zwierząt laboratoryjnych, doświadczalnych i stanowiących hobby. Działają one przy tym przeciwko wszystkim lub poszczególnym stadiom rozwojowym szkodników oraz przeciwko rodzajom odpornym i normalnie wrażliwym. Wskutek zwalczania patogennych endopasożytów można zmniejszać choroby, przypadki śmiertelne i obniżenie wydajności, tak że dzięki stosowaniu substancji czynnych możliwe jest bardziej ekonomiczne i łatwiejsze utrzymywanie zwierząt. Do patogennych endopasożytów zalicza się nicienie, kolcogłowe, a w szczególności: z podklasy Monogenea np. Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.;

z rzę du Enoplida np. Trichuris spp., Capillaria spp., Tri-chomosoides spp., Trichinella spp./ z rzę du Rhabditia np. Micronema spp., Strongyloides spp.; z rzę du Strongylida np. Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.;

z rzę du Oxyurida np. Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.;

z rzędu Ascaridia np. Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.;

z rzę du Spirurida np. Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema

PL 201 763 B1 spp., Draschia spp., Dracunculus spp, ;

z rzę du Filariida np. Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.;

z rzędu Gigantorhynchida np. Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp.,

Prosthenorchis spp.

W przypadku ektopasożytów wymienia się :

z rzę du Anoplura np. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp., z rzędu Mallophaga np. Trimedon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp., z rzę du Diptera np. Chrisops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp., z rzędu Siphonaptera np. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp.

Szczególnie podkreślić należy działanie przeciwko Siphonaptera, zwłaszcza przeciwko pchłom.

Do zwierząt użytkowych i hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak np. bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, jak np. norki, szynszyle, szopy, ptaki, jak np. kury, gęsi, indyki, kaczki, strusie, ryby słodko- i słonowodne, jak np. pstrągi, karpie, węgorze.

Do zwierząt laboratoryjnych i doświadczalnych zalicza się myszy, szczury, świnki morskie, chomiki złote, psy i koty.

Do zwierząt stanowiących hobby zalicza się psy i koty.

Substancje czynne można stosować zarówno zapobiegawczo jak i leczniczo.

Substancje czynne stosuje się bezpośrednio albo w postaci odpowiednich preparatów oralnie albo na skórę. Aplikowanie na skórę jest szczególnie korzystne.

Substancje czynne podaje się dojelitowo np. per os w postaci proszków, tabletek, kapsułek, past, napojów, granulatów, nadających się do oralnego podawania roztworów, zawiesin i emulsji, pigułek, nasyconej lekiem paszy i wody pitnej. Stosowanie na skórę prowadzi się np. za pomocą rozpylania (spray) lub polewania (pour-on i spot-on).

Jako odpowiednie preparaty wymienia się:

roztwory, takie jak roztwory do podawania doustnego, koncentraty do podawania doustnego po rozcieńczeniu, roztwory do stosowania na skórę albo do jam ciała, preparaty do polewania, żele;

emulsje i zawiesiny do stosowania oralnego lub skórnego, preparaty półstałe;

preparaty, w których substancja czynna występuje w podłożu do maści albo w podłożu emulsyjnym olej w wodzie albo woda w oleju;

preparaty stale, takie jak proszki, premiksy lub koncentraty, granulaty, pastylki, tabletki, pigułki, kapsułki, aerozole i preparaty do inhalacji, kształtki zawierające substancję czynną.

Jako rozpuszczalniki wymienia się rozpuszczalniki dopuszczalne fizjologicznie, takie jak woda, alkohole, jak etanol, butanol, alkohol benzylowy, gliceryna, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, N-metylopirolidon, 2-piroli-don oraz ich mieszaniny.

Substancje czynne można też rozpuszczać ewentualnie w fizjologicznie dopuszczalnych olejach roślinnych lub syntetycznych, nadających się do iniekcji.

Jako środki ułatwiające rozpuszczanie wymienia się rozpuszczalniki, które ułatwiają rozpuszczanie substancji czynnej w zasadniczym rozpuszczalniku albo zapobiegają jej wytrącaniu. Przykładowo wymienia się poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, polioksyetylowany olej rycynowy, polioksyetylowane estry sorbitanu.

Jako środki konserwujące wymienia się alkohol benzylowy, trichlorobutanol, estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, n-butanol.

Roztwory doustne stosuje się bezpośrednio. Koncentraty stosuje się doustnie po uprzednim rozcieńczeniu do stężenia użytkowego. Doustne roztwory i koncentraty wytwarza się według znanego stanu techniki, przy czym można pominąć obróbkę sterylną.

Roztwory do stosowania na skórę zakrapia się, powleka, wciera, spryskuje lub rozpyla.

PL 201 763 B1

Przy wytwarzaniu może okazać się korzystne dodawanie środków zagęszczających. Jako środki zagęszczające stosuje się zagęszczacze nieorganiczne, takie jak bentonity, koloidalny kwas krzemowy, monostearynian glinu, zagęszczacze organiczne, takie jak pochodne celulozy, alkohole poliwinylowe i ich kopolimery, akrylany i metakrylany.

Żele nanosi się na skórę lub powleka albo wprowadza do jam ciała. Żele wytwarza się w ten sposób, że do roztworów otrzymywanych w znany sposób wprowadza się taką ilość środka zagęszczającego, aby powstała przezroczysta masa o konsystencji maści. Jako środki zagęszczające stosuje się wyżej podane zagęszczacze.

Preparaty do polewania wylewa się lub natryskuje na określone zakresy skóry, przy czym substancja czynna przenika skórę i działa systemicznie.

Preparaty do polewania wytwarza się w ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się, zawiesza lub emulguje w odpowiednich tolerowanych przez skórę rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników. Ewentualnie dodaje się dalsze substancje pomocnicze, takie jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, substancje zwiększające przyczepność.

Jako rozpuszczalniki wymienia się wodę, alkanole, glikole, glikole polietylenowe, glikole polipropylenowe, glicerynę, alkohole aromatyczne, takie jak alkohol benzylowy, fenyloetanol, fenoksyetanol, estry, takie jak octan etylu, octan butylu, benzoesan benzylu, etery, takie jak etery alkilowe glikoli alkilenowych, jak eter monometylowy glikolu di-propylenowego, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, ketony, takie jak aceton, metyloetyloketon, cykliczne węglany, takie jak węglan propylenu, węglan etylenu, węglowodory aromatyczne i/lub alifatyczne, oleje roślinne lub syntetyczne, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid, n-alkilopirolidony, takie jak n-metylopirolidon, n-butylo- lub n-oktylopirolidon, N-metylopirolidon, 2-pirolidon, 2,2-dimetylo-4-oksymetyleno-1,3-dioksolan i glicerynoformal.

Jako barwniki stosuje się wszelkie dopuszczalne dla zwierząt barwniki, które można rozpuszczać lub zawieszać.

Jako substancje ułatwiające resorpcję stosuje się np. sulfotlenek dimetylowy (DMSO), oleje nadające się do rozprzestrzeniania, takie jak mirystynian izopropylu, pelargonian glikolu dipropylenowego, oleje silikonowe względnie ich kopolimery z polieterami, estry kwasów tłuszczowych, triglicerydy, alkohole szeregu tłuszczowego.

Jako przeciwutleniacze stosuje się siarczyny lub pirosiarczyny, takie jak pirosiarczyn potasu, kwas askorbinowy, butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, tokoferol.

Jako środek chroniący przed światłem stosuje się np. kwas nowantysolowy.

Jako środki zwiększające przyczepność wymienia się np. pochodne celulozy, pochodne skrobi, poliakrylany, naturalne polimery, takie jak alginiany, żelatyna.

Emulsje można podawać doustnie, na skórę albo w postaci iniekcji.

Emulsje stanowią albo typ woda w oleju albo olej w wodzie.

Wytwarza się je w ten sposób, że substancję czynną rozpuszcza się w fazie hydrofobowej albo w fazie hydrofilowej i nast ę pnie homogenizuje się w rozpuszczalniku drugiej fazy z dodatkiem odpowiednich emulgatorów i ewentualnie dalszych substancji pomocniczych, takich jak barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem, substancje podwyższające lepkość.

Jako fazę hydrofobową (oleje) wymienia się oleje parafinowe, oleje silikonowe, naturalne oleje roślinne, jak olej sezamowy, olej migdałowy, olej rycynowy, syntetyczne triglicerydy, jak bigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego, mieszanina triglicerydów z roślinnymi kwasami tłuszczowymi długości łańcucha C8-12 albo z innymi specjalnie dobranymi naturalnymi kwasami tłuszczowymi, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych lub nienasyconych ewentualnie też zawierających grupy hydroksylowe kwasów tłuszczowych, monodiglicerydy kwasów tłuszczowych C8/C10;

estry kwasów tłuszczowych, takie jak stearynian etylu, adypinian di-n-butyrylu, ester heksylowy kwasu laurynowego, pelargonian glikolu dipropylenowego, estry rozgałęzionego kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha z nasyconymi alkoholami szeregu tłuszczowego o długości łańcucha C16-C18, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, estry kwasu kaprylowego/kaprynowego z nasyconymi alkoholami szeregu tłuszczowego o długości łańcucha C12-C18, stearynian izopropylu, ester oleilowy kwasu oleinowego, ester decylowy kwasu oleinowego, oleinian etylu, ester etylowy kwasu mlekowego, woskowate estry kwasów tłuszczowych, jak syntetyczny tłuszcz z gruczołów kupra kaczki, ftalan dibutylowy, ester diizopropylowy kwasu adypinowego, pokrewne z tym ostatnim mieszaniny estrów i inne;

PL 201 763 B1 alkohole szeregu tłuszczowego, takie jak alkohol izotridecylowy, 2-oktylododekanol, alkohol cetylostearylowy, alkohol oleilowy;

kwasy tłuszczowe, takie jak np. kwas oleinowy i ich mieszaniny.

Jako fazę hydrofilową wymienia się wodę, alkohole, takie jak np. glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol i ich mieszaniny.

Jako emulgatory wymienia się niejonotwórcze środki powierzchniowo czynne, np. polioksyetylowany olej rycynowy, polioksyetylowany monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, monostearynian gliceryny, stearynian polioksyetylu, eter poliglikolowy alkilofenoli;

amfolityczne środki powierzchniowo czynne, takie jak N-laurylo-e-iminodipropionian disodowy albo lecytyna; anionoczynne środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, siarczany eterów alkoholi szeregu tłuszczowego, sole monoetanoloaminowe estrów mono/dialkilowych kwasu poliglikoloeteroortofosforowego, kationoczynne środki powierzchniowo czynne, takie jak chlorek cetylotrimetyloamoniowy.

Jako dalsze substancje pomocnicze wymienia się substancje podwyższające lepkość i stabilizujące emulsje, takie jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza i inne pochodne celulozy i skrobi, poliakrylany, alginiany, żelatyna, guma arabska, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kopolimery eteru metylowinylowego i bezwodnika kwasu maleinowego, glikole polietylenowe, woski, koloidalny kwas krzemowy albo mieszaniny podanych substancji.

Zawiesiny można podawać doustnie albo na skórę. Wytwarza się je w ten sposób, że substancję czynną zawiesza się w ciekłym nośniku ewentualnie z dodatkiem dalszych substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające, barwniki, substancje ułatwiające resorpcję, substancje konserwujące, przeciwutleniacze, środki chroniące przed światłem.

Jako ciekłe nośniki stosuje się wszelkie jednorodne rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników.

Jako środki zwilżające (dyspergujące) wymienia się wyżej podane środki powierzchniowo czynne.

Jako dalsze substancje pomocnicze wymienia się substancje wyżej podane.

Preparaty półstałe można podawać doustnie lub na skórę. Odróżniają się od wyżej opisanych zawiesin i emulsji jedynie wyższą lepkością.

W przypadku wytwarzania stałych preparatów substancję czynną miesza się z odpowiednimi nośnikami ewentualnie z dodatkiem substancji pomocniczych i przeprowadza w żądaną postać.

Jako nośniki wymienia się wszelkie fizjologicznie dopuszczalne stałe substancje obojętne. Wymienia się tu substancje nieorganiczne i organiczne. Jako substancje nieorganiczne wymienia się np. sól kuchenną, węglany, jak węglan wapnia, wodorowęglany, tlenki glinu, kwasy krzemowe, glinki, strącony lub koloidalny dwutlenek krzemu, fosforany.

Jako substancje organiczne wymienia się np. cukry, celulozę, substancje odżywcze i pasze, takie jak mleko sproszkowane, mączki zwierzęce, zbożowe mąki i śruty, skrobie.

Jako substancje pomocnicze wymienia się substancje konserwujące, przeciwutleniacze, barwniki, które już wymieniono powyżej.

Jako dalsze odpowiednie substancje pomocnicze wymienia się środki smarujące i zwiększające poślizg, takie jak np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, bentonity, substancje rozkruszające, takie jak skrobia albo poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, środki wiążące, takie jak np. skrobia, żelatyna albo liniowy poliwinylopirolidon oraz środki wiążące na sucho, takie jak mikrokrystaliczna celuloza.

Substancje czynne mogą występować w preparatach także w mieszaninie z substancjami synergistycznymi albo z innymi substancjami czynnymi aktywnymi wobec patogennych endopasożytów. Substancjami takimi są na przykład L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylo-imidazotiazol, karbaminiany benzimidazolu, pirantel, prazikwantel, epsiprantel.

Preparaty gotowe do użytku zawierają substancje czynne przeciwko ektopasożytora w stężeniu 10 ppm do 20% wagowych, korzystnie 0,1-12,5% wagowych.

Preparaty do rozcieńczania przed użyciem zawierają substancje czynne przeciwko ektopasożytom w stężeniu 0,5-90% wagowych, korzystnie 5-50% wagowych.

Ponadto preparaty zawierają opisane substancje czynne przeciwko endopasożytom w stężeniu 10 ppm do 2% wagowych, korzystnie 0,05-0,9% wagowych, zwłaszcza 0,005-0,25% wagowych.

W środkach według wynalazku w przypadku stosowania u psów domowych utrzymuje się na ogół stosunek wagowy makrocyklicznych laktonów do agonistów lub antagonistów nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów wynoszący 1 do 500-1000, korzystnie 1 do 500-850, zwłaszcza 1 do 500.

PL 201 763 B1

Ponadto w środkach według wynalazku w przypadku stosowania u zwierząt użytkowych utrzymuje się na ogół stosunek wagowy makrocyklicznych laktonów do agonistów lub antagonistów nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów wynoszący 1 do 20-400, korzystnie 1 do 20-250, zwłaszcza 1 do 20-50.

W następujących przykładach jako substancję agonistyczną lub antagonistyczną wobec nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów stosuje się związek 1-[(6-chloro-3-pirydynylo)metylo]N-nitro-2-imidazolidyniowy (nazwa zwyczajowa imidaklopryd), a jako makrocykliczny lakton stosuje się iwermektynę.

P r z y k ł a d

18.3 g 0,2 g

2.5 g

3.5 g

38.4 g

37.5 g

P r z y k ł a d 2. 20,3 g 0,2 g 1,8 g 1,8 g

9,0 g 59,2 g

P r z y k ł a d 10,000 g 0,006 g 83,394 g 16,300 g 0,100 g P r z y k ł a d 0,050 g 83,350 g 16,300 g 0,100 g P r z y k ł a d 10,000 g 0,200 g 83,200 g 16,300 g 0,100 g

1. Preparat SL-(koncentrat rozpuszczalny w wodzie) imidaklopryd iwermektyna obojętny emulgator na podstawie eteru alkiloarylopoliglikolowego sodowa pochodna estru diizooktylowego kwasu sulfobursztynowego sulfotlenek dimetylowy i

2-propanol

Preparat do polewania pour-on imidaklopryd iwermektyna alkohol poliwinylowy kopolimer blokowy na podstawie tlenku etylenu i tlenku propylenu 0,26 g ż ywica ksantanowa gliceryna woda destylowana

3. Preparat do polewania spot on imidaklopryd iwermektyna alkohol benzylowy węglan propylenu BHT (butylohydroksytoluen)

4. Preparat do polewania spot-on 10,000 g imidaklopryd iwermektyna alkohol benzylowy węglan propylenu BHT

5. Preparat do polewania spot-on imidaklopryd iwermektyna alkohol benzylowy węglan propylenu BHT

P r z y k ł a d z a s t o s o w a n i a A 1 ml preparatu SL opisanego w przykł adzie 1 w postaci roztworu pour-on nanosi się na grzbiet psa zaatakowanego przez 200 pcheł. Zwierzę doświadczalne zostaje od razu uwolnione od dojrzałych pcheł. Traktowanie według wynalazku prowadzi do 100% śmiertelności pcheł.

P r z y k ł a d z a s t o s o w a n i a B ml preparatu opisanego w przykładzie 1 rozcieńcza się w 1 litrze wody i roztworem tym polewa się do spływania kroplami psy o wadze -20 kg zaatakowane przez pchły. Uzyskuje się następujące wyniki:

PL 201 763 B1

T a b l i c a B

Czas Dzień	Liczba pcheł na psa	Stopień działania %
nietraktowane	traktowane
-1 Zakażenie przez 100 pcheł
0 Traktowanie i wyliczenie	30	0	100
5,8 Zakażenie przez 100 pcheł
9 Wliczenie	56	0	100
15 Zakażenie przez 100 pcheł
16 Wyliczenie	76	0	100
19 Zakażenie przez 100 pcheł (nietraktowane psy) przez 250 pcheł (traktowane psy)
20 Wyliczenie	39	0	100
26 Zakażenie przez 100 pcheł
27 Wyliczenie	43	0	100

P r z y k ł a d z a s t o s o w a n i a C. Testowanie nicieni in vivo - Nematospiroides u myszy

Myszy zakaża się doświadczalnie nicieniami rodzaju Nematospiroides dubius. W celu zakażenia myszom aplikuje się oralnie Nematospiroides dubius w postaci 60 larw filarlialnych. Po upływie okresu przedjawnego aplikuje się per os substancje czynne według przykładu 2 w postaci zawiesiny w 12 dniu po infekcji.

Oznaczanie aktywności

Myszy selekcjonuje się w 20 dniu po zakażeniu. Wyliczenie dojrzałych pasożytów prowadzi się w dwunastnicy za pomocą krępulca. Wynik traktowania w grupie dawkowania określa się w porównaniu z nietraktowaną próbą kontrolną.

W nastę pują cych tablicach C i D podaje się dział anie kombinacji przeciwko Nematospiroides dubius u myszy.

T a b l i c a C

Działanie kombinacji imidakloprydu i iwermektyny B1a/B1b przeciwko Nematospiroides dubius u myszy po podaniu per os

Substancja czynna i ilość [mg/kg]	Stopień redukcji {%}
Imidaklopryd	50,0	0
Iwermektyna B1a/B1b	0,1	0
Iwermektyna B1a/B1b + imidaklopryd	50,0 0,1	100
Imidaklopryd	25,0	0
Imidaklopryd + iwermektyna B1a/B1b	25,0 0,1	>89

P r z y k ł a d D. Testowanie nicieni in vivo - Heterakis spumosa u myszy

Myszy zakaża się doświadczalnie nicieniami rodzaju Heterakis spumosa. W celu zakażenia myszom aplikuje się per os

Heterakis spumosa jako 90 jaj zawierających zarodek. Po upływie okresu przedjawnego aplikuje się oralnie substancje czynne według przykładu 2 w postaci zawiesiny w 46 dniu po zakażeniu.

Oznaczanie aktywności

Myszy selekcjonuje się w 54 dniu po zakażeniu. Liczbę dojrzałych pasożytów w okrężnicy i w jelicie ślepym wylicza się mikroskopowo. Wyniki traktowania w grupie dawkowania określa się w porównaniu z nietraktowaną grupą kontrolną.

W następującej tablicy podaje się działanie kombinacji przeciwko Heterakis spumosa u myszy.

PL 201 763 B1

T a b l i c a D

Działanie kombinacji imidakloprydu i iwermektyny B1a/B1b przeciwko Heterakis spumosa u myszy po podaniu per os

Substancja czynna i ilość {mg/kg}	Stopień redukcji {%}
Imidaklopryd	50,0	0
Iwemektyna B1a/B1b	0,1	< 50
Imidaklopryd + iwermektyna	50,0
B-ia/B-ib	0,1	100
Imidaklopryd	25,0	0
Imidaklopryd + iwermektyna	25,0
Bia/Bib	0,1	100
Imidaklopryd	10,0	0
Imidaklopryd + iwermektyna	10,0
Bia/Bib	0,1	> 80
Imidaklopryd	5,0	0
Imidaklopryd + iwermektyna	5,0
Bia/Bib	0,1	> 80

P r z y k ł a d z a s t o s o w a n i a E

Owadobójcze i nicieniobójcze działanie trzech preparatów imidaklopryd/iwermektyna bada się porównawczo na psach przy stałej objętości dawki 0,1 ml/kg w czterech grupach testowych. Badane substancje stosuje się metodą polewania spot-on. W badanych preparatach udział iwermektyny wynosi odpowiednio 0,006%, 0,05% i 0,2%, a stały udział imidakloprydu wynosi w każdym testowanym preparacie 10%. Wszystkie zwierzęta każdorazowych grup traktowanych i kontrolnych poddaje się w okreś lonych odstę pach czasowych przed i po traktowaniu badaniom klinicznym na poraż enie pchłami i nicieniami.

Okres badania: 4 tygodnie

Badane substancje (G/V oznacza wagowo/objętościowo)

I. Imidaklopryd

Zawartość substancji czynnej: 10% G/V

II. Iwermektyna

Zawartość substancji czynnej: 0,006% G/V (przykład E1)

0,05% G/V (przykład E2)

0,2% G/V (przykład E3)

Testowane zwierzęta:

Rodzaj: pies (Canis familiaris)

Rasa: bigiel

Liczba: 8

Płeć: 4 samice i 4 samce

Wiek: szczeniaki 2-3 miesięczne

Doświadczalne zakażenie pchłami

Każdego psa zakaża się w dniu -3 przed traktowaniem w obszarze wewnętrznego fałdu udowego za pomocą około 100 czterotygodniowych pcheł. Ponowne zakażenia prowadzi się co tydzień.

Doświadczalne zakażenie nicieniami

W 20 dni przed traktowaniem wszystkie psy zakaża się każdorazowo za pomocą 250 larw (1,3) Acylostoma caninum.

Aplikowanie

Zwierzęta traktuje się jednorazowo metodą polewania spot-on. Grupę roboczą tworzą każdorazowo 2 zwierzęta. Aplikowana objętość wynosi dla wszystkich zwierząt 0,1 ml/kg.

Kliniczne badanie aktywności

PL 201 763 B1

Dla oceny działania owadobójczego wszystkie psy przed traktowaniem i potem każdorazowo w 24 godziny po traktowaniu względnie po każ dym zakaż eniu pchłami bada się ilościowo na poraż enie pchłami. Działanie endopasożytobójcze określa się przez wyliczenie wydalanych z kałem usuwanych robaków przed i po traktowaniu (dzień 1-3 po traktowaniu).

Wyniki

We wszystkich testowanych grupach stwierdzono działanie owadobójcze 100% w ciągu 28 dni. Działanie endopasożytobójcze jest zależne od dawki, według następującej tablicy:

Preparat (% imidakloprydu/% iwermektyn)	Stopień działania %
10/0,006	60%
10/0,05	95%
10/0,2	99%

Zastrzeżenia patentowe

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie

   a) awermektyn, 22,23-dihydroawermektyn B1 (iwermektyn) albo milbemycyn z klasy makrocyklicznych laktonów w kombinacji z

   b) agonistami lub antagonistami nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów, które stanowią związki o ogólnym wzorze 2a, w którym n oznacza 0, 1 lub 2;

   Aryl oznacza fenyl

   Heteroaryl oznacza tienyl, furyl, tiazolil, imidazolil, pirydyl, benzotiazolil,

   Subst. oznacza atom wodoru lub chlorowca;

   E oznacza NO2 lub CN;

   X oznacza ugrupowanie -CH= lub -N=;

   A oznacza atom wodoru jak również grupę C1-C4-alkilową Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę C1-C4-alkilową lub -NRR, przy czym R mogą być takie same lub różne, przy czym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkiIową,

   A i Z wraz z atomami z którymi są one połączone mogą utworzyć nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający 5 lub 6 członów w pierścieniu, i który może zawierać dalsze 1 lub 2 takie same albo różne heteroatomy i/lub heterogrupy wybrane z tlenu, siarki lub azotu lub grupy N-C1-C4-alkilowej,

   c) ewentualnie z dalszymi substancjami czynnymi oraz rozcieńczalnikami lub nośnikami do wytwarzania środka do kombinowanego zwalczania ekto- i endopasożytów.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1 w którym jako związek (2a) stosuje się związek wybrany z grupy

   PL 201 763 B1
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 kombinacji 22,23-dihydrawermektyny B1 (iwermektyny) w kombinacji z imidakloprydem.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 kombinacji moksidektyny z imidakloprydem.
5. 5. Środek do naskórnego nanoszenia do kombinowanego zwalczania endopasożytów i ektopasożytów, spot-on, znamienny tym, że zawiera

   a) przynajmniej jedną awermektynę, 22,23-dihydroawermektynę B1 (iwermektynę) albo milbemycynę z klasy makrocyklicznych laktonów w kombinacji z

   PL 201 763 B1

   b) agonistami lub antagonistami nikotynergicznych receptorów acetylocholiny owadów, które stanowią związki o ogólnym wzorze 2a,

   SubsŁ w którym n oznacza 0, 1 lub 2 Aryl oznacza fenyl

   Heteroaryl oznacza tienyl, furyl, tiazolil, imidazolil, pirydyl, benzotiazolil,

   Subst. oznacza atom wodoru lub chlorowca;

   E oznacza NO2 lub CN;

   X oznacza ugrupowanie -CH= lub -N=;

   A oznacza atom wodoru jak również grupę C1-C4-alkilową Z oznacza ewentualnie podstawioną grupę C1-C4-alkilową lub -NRR, przy czym R mogą być takie same lub różne, przy czym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,

   A i Z wraz z atomami z którymi są one połączone mogą utworzyć nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający 5 lub 6 członów w pierścieniu, i który może zawierać dalsze 1 lub 2 takie same albo róż ne heteroatomy i/lub heterogrupy wybrane z tlenu, siarki lub azotu lub grupy N-C1-C4-alkilowej, i

   c) ewentualnie dalsze substancje czynne oraz rozcieńczalniki lub nośniki.
6. 6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że jako związek o wzorze (I) zawiera związek wybrany z grupy

   PL 201 763 B1
7. 7. Środek według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że zawiera 22,23-dihydroawermektynę B1 (iwermektynę) w kombinacji z imidakloprydem.
8. 8. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera kombinację moksydektyny z imidakloprydem.