PL199080B1 - Pochodna chinoliny o pierścieniu 1,2-skondensowanym i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania, pochodna chinoliny i sposób jej otrzymywania - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a zwi azki o wzorze (I), ich so- le addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne. We wzorze (I) =X 1 -X 2 -X 3 - oznacza grup e trójwarto sciow a; Y 1 -Y 2 - oznacza grup e trójwarto sciow a; ka zdy r lub s ozna- cza niezale znie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; t oznacza 0, 1, 2 lub 3; ka zdy z podstawników R 1 i R 2 oznacza niezale znie m.in. grup e hydroksy, fluorowiec, grup e cyjanow a, C 1-6 -alkil, trifluorowcometyl, grup e trifluorowcometoksy, C 2-6 -alkenyl, grup e C 1-6 -alkiloksy, grup e hydroksy C 1-6 -alkiloksy, grup e C 1-6 -alkilotio, grup e C 1-6 -alkiloksy C 1-6 -alkiloksy, C 1-6 -alki- loksykarbonyl, grup e amino C 1-6 -alkiloksy, grup e mono- lub di(C 1-6 -alkilo)aminow a, grup e mono- lub di(C 1-6 -alkilo)amino- C 1-6 -alkiloksy, aryl, arylo C 1-6 -alkil, grup e aryloksy albo grup e arylo C 1-6 -alkiloksy, hydroksykarbonyl, C 1-6 -alki- loksykarbonyl albo podstawniki R 1 lub R 2 przylegaj ace jeden do drugiego w pier scieniu fenylowym mog a razem tworzy c niezale znie grup e dwuwarto sciow a; R 3 oznacza atom wodoru, fluorowiec, C 1-6 -alkil, grup e cyjanow a, flu- orowco C 1-6 -alkil, hydroksy C 1-6 -alkil, cyjano C 1-6 -alkil, amino C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkiloksy C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkilotio C 1-6 -alkil, aminokarbonylo-C 1-6 -alkil, hydroksykarbonyl, hydroksykar- bonylo C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkiloksykarbonylo C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkilo- karbonylo C 1-6 -alkil, C 1-6 -alkiloksykarbonyl, aryl, arylo C 1-6 -alki- loksy C 1-6 -alkil, …….. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinoliny o pierścieniu 1,2-skondensowanym i sposób jej otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania, pochodna chinoliny i sposób jej otrzymywania. Nowe związki znajdują zastosowanie jako leki.

Onkogeny kodują często składniki białka dróg sygnał-transdukcja, co prowadzi do stymulowania wzrostu komórkowego oraz stymulowania procesu wywoływania mitozy. Ekspresja onkogenowa w komórkach hodowanych prowadzi do transformacji komórkowej charakteryzującej się zdolnoś cią komórek do wzrostu w miękkim agarze i wzrostu komórek w postaci zwartych skupisk, w których brak jest hamowania kontaktu, które to hamowanie wykazują komórki niezmienione. Mutacja i/lub nadmierna ekspresja pewnych onkogenów połączona jest często z występowaniem raka u ludzi. Szczególna grupa onkogenów jest znana jako ras, która została zidentyfikowana u ssaków, ptaków, owadów, mięczaków, w roślinach, grzybach i drożdżach. Rodzina występujących u ssaków onkogenów ras składa się z trzech głównych członów (izoform): onkogenów H-ras, K-ras i N-ras. Te onkogeny ras kodują wysoko spokrewnione białka znane ogólnie jako p21^ras. Raz przyłączone do błon komórkowych, mutanty lub postacie onkogenne p21^ras będą przesyłały sygnał dla transformacji i niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworu złośliwego. Dla uzyskania tego potencjału transformacji, prekursor onkoproteiny p21^ras musi ulegać enzymatycznie katalizowanej farnezylacji reszty cysteinowej umieszczonej na końcu C tetrapeptydu. Dlatego, inhibitory enzymów które katalizują te modyfikacje, to jest inhibitory transferazy farnezylowej, będą zapobiegać przyłączeniu do błony komórkowej p21^ras i będą blokować nieprawidłowy wzrost nowotworów przekształconych przez ras. Dlatego, przyjmuje się ogólnie w tej dziedzinie, że inhibitory transferazy farnezylowej mogą być bardzo użyteczne jako środki przeciwrakowe w przypadku nowotworów w rozwoju których uczestniczy ras.

Zauważono, że izoforma K-ras B jest dominującą izoformą która ulega mutacji w nowotworach ludzkich, szczególnie w przypadku nowotworów okrężnicy (50% częstości występowania) i trzustki (90% częstości występowania). Jednakże, stwierdzono także, że aktywacja białka ras w nowotworach transformowanych przez izoformę K-ras B jest odporna na hamowanie transferazy farnezylowej. Izoforma nadaje odporność na inhibitory transferazy farnezylowej lecz czyni to izoformę także substratem dla transferazy geranylogeranylowej I. Dlatego, inhibitory transferazy geranylogeranylowej mogą hamować nieprawidłowy wzrost nowotworów transformowanych białkiem K-ras, które są odporne na inhibitory transferazy farnezylowej. Ponieważ zmutowane postacie onkogenne ras znajduje się często u ludzi w wielu odmianach raka, najczęściej w ponad 50% raka okrężnicy i trzustki (Kohl i inni, Science, tom 260, strony 1834 -1837, 1993), zasugerowano że inhibitory transferazy farnezylowej mogą być bardzo użyteczne przeciwko tym postaciom raka.

W europejskim opisie patentowym numer EP-0,371,564 ujawniono chinolinę podstawioną 1H-azol-1-ilometylem i pochodne chinolinonu które są supresorami eliminacji plazmy kwasów retinowych. Niektóre z tych związków mają także zdolność hamowania tworzenia się androgenów ze związków o działaniu progesteronu i/lub hamowania działania kompleksu enzymatycznego aromatazy.

W mię dzynarodowych publikacjach patentowych numer WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 oraz numer WO 98/49157, opisano pochodne 2-chinolonu które wykazują aktywność hamującą transferazy farnezylowej.

Stwierdzono nieoczekiwanie, że obecne, nowe związki chinoliny 1,2-skondensowane, połączone poprzez atom azotu lub atom węgla z imidazolem, wykazują aktywność hamującą transferazy białka farnezylowego i transferazy geranylogeranylowej.

Przedmiotem obecnego wynalazku są związki o wzorze:

(I)

PL 199 080 B1 albo ich sole addycyjne z kwasami dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym to wzorze:

=X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze:

=N-CR6=CR7-	(x-1),	=CR6-CR7=CR8-	(x-6),
=N-N=CR6-	(x-2),	=CR6-N=CR7-	(x-7),
=N-NH-C(=O)-	(x-3),	=CR6-NH-C(=O)-	(x-8), albo
=N-N=N-	(x-4),	=CR6-N=N-	(x-9);
=N-CR6=N-	(x-5),

w którym każdy z podstawników R⁶, R⁷ i R⁸ oznacza niezależ nie atom wodoru, C1-4-alkil, grupę hydroksy, grupę C1-4-alkiloksy, grupę aryloksy, C1-4-alkiloksykarbonyl, hydroksyC1-4-alkil, C1-4-alkiloksyC1-4-alkil, mono- lub di(C1-4-alkilo)aminoC1-4-alkil, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę tio, grupę C1-4-alkilotio, grupę arylotio lub aryl;

>Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartościową o wzorze:

>CH-CHR⁹- (y-1), >C=N- (y-2), >CH-NR⁹- (y-3), albo >C=CR⁹- (y-4);

w którym każ dy z podstawników R⁹ oznacza niezależ nie atom wodoru, fluorowiec, fluorowcokarbonyl, aminokarbonyl, hydroksyC1-4-alkil, grupę cyjanową, grupę karboksy, C1-4-alkil, grupę C1-4-alkiloksy, C1-4-alkiloksyC1-4-alkil, C1-4-alkiloksykarbonyl, grupę mono- lub di(C1-4-alkilo)aminową, mono- lub di(C1-4-alkilo)aminoC1-4-alkil, aryl;

każdy z indeksów r lub s oznacza niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5;

indeks t oznacza 0, 1, 2, lub 3;

każdy z podstawników R¹ i R² oznacza niezależnie grupę hydroksy, fluorowiec, grupę cyjanową, C1-6-alkil, trifluorowcometyl, grupę trifluorowcometoksy, C2-6-alkenyl, grupę C1-6-alkiloksy, grupę hydroksyC1-6-alkiloksy, grupę C1-6-alkilotio, grupę C1-6-alkiloksyC1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę aminoC1-6-alkiloksy, grupę mono- lub di (C1-6-alkilo)aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkiloksy, aryl, aryloC1-6-alkil, grupę aryloksy albo grupę aryloC1-6-alkiloksy, hydroksykarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl, aminoC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminokarbonyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkil; albo podstawniki R¹ lub R² przylegające jeden do drugiego w pierścieniu fenylowym, mogą razem tworzyć niezależnie grupę dwuwartościową o wzorze:

-O-CH2-O-	(a-1),
-O-CH2-CH2-O-	(a-2),
-O=CH=CH-	(a-3),
-O-CH2-CH2-	(a-4),
-O-CH2-CH2-CH2-	(a-5), lub
-CH=CH-CH=CH-	(a-6);

R³ oznacza niezależnie atom wodoru, fluorowiec, C1-6-alkil, grupę cyjanową, fluorowcoC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, cyjanoC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, C1-6-alkilotioC1-6-alkil, aminokarbonyloC1-6-alkil, hydroksykarbonyl, hydroksykarbonyloC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyloC1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, aryl, aryloC1-6-alkiloksyC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkil; albo grupę o wzorze:

-O-R¹⁰ (b-1),

-S-R¹⁰ (b-2),

-NR¹¹R¹² (b-3), w której R¹⁰ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, aryl, aryloC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyloC1-6-alkil albo grupę o wzorze Alk-OR¹³ lub -Alk-NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl lub aryloC1-6-alkil;

R¹² oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl, grupę hydroksy, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloksy, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, aryloC1-6-alkil, grupę C1-6-alkilokarbonyloaminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, C1-6-alkilokarbonyl, aminokarbonyl, arylokarbonyl, fluorowcoC1-6-alkilokarbonyl, aryloC1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkiloksyC1-6-alkilokarbonyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminokarbonyl w której to grupie fragment alkilowy może być ewentualnie podstawiony przez

PL 199 080 B1 jeden lub większą ilość podstawników, wybranych niezależnie spośród arylu lub C1-3-alkiloksykarbonylu, aminokarbonylokarbonyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkilokarbonyl albo grupę o wzorze Alk-OR¹³ lub -Alk-NR¹⁴R¹⁵;

gdzie Alk oznacza C1-6-alkanodiyl;

R¹³ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, hydroksyC1-6-alkil, aryl lub aryloC1-6alkil;

R¹⁴ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl lub aryloC1-6-alkil;

R¹⁵ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, aryl lub aryloC1-6-alkil;

₄

R⁴ oznacza grupę o wzorze:

w którym R¹⁶ oznacza atom wodoru, fluorowiec, aryl, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilotioC1-6-alkil, C1-6-alkilo-S(O)C1-6-alkil albo C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;

R¹⁶ może być także przyłączone do jednego z atomów azotu pierścienia imidazolowego o wzorze (c-1) lub (c-2), w którym to przypadku znaczenie podstawnika R¹⁶, gdy jest przyłączony do atomu azotu, jest ograniczone i oznacza on atom wodoru, aryl, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksy-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil albo C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;

R¹⁷ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, aryloC1-6-alkil, trifluorometyl albo di(C1-6-alkilo)aminosulfonyl;

R⁵ oznacza C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy lub fluorowiec;

aryl oznacza fenyl, naftalenyl albo fenyl podstawiony jednym lub większą ilością podstawników, z których każ dy jest wybrany niezależnie spoś ród fluorowca, C1-6-alkilu, grupy C1-6-alkiloksy albo trifluorometylu.

Specjalna grupa związków obejmuje te związki o wzorze (I), w których:

każdy z podstawników R¹ i R² oznacza niezależnie grupę hydroksy, fluorowiec, grupę cyjanową,

C1-6-alkil, trifluorowcometyl, grupę trifluorowcometoksy, C2-6-alkenyl, grupę C1-6-alkiloksy, grupę hydroksyC1-6-alkiloksy, grupę C1-6-alkilotio, grupę C1-6-alkiloksyC1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę aminoC1-6-alkiloksy, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkiloksy, aryl, aryloC1-6-alkil, grupę aryloksy lub grupę aryloC1-6-alkiloksy, hydroksykarbonyl,

C1-6-alkiloksykarbonyl; albo 12 dwa podstawniki R¹ lub R², umieszczone przylegająco w pierścieniu fenylu, mogą razem tworzyć niezależnie grupę dwuwartościową o wzorze:

-O-CH2-O- (a-1),

-O-CH2-CH2-O- (a-2),

-O=CH=CH- (a-3),

-O-CH2-CH2- (a-4),

-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), lub

-CH=CH-CH=CH- (a-6);

R¹⁶ oznacza atom wodoru, fluorowiec, aryl, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-4-alkilo)aminową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilotioC1-6-alkil, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil albo C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;

R¹⁶ może być także przyłączone do jednego z atomów azotu pierścienia imidazolowego o wzorze (c-1), w którym to przypadku znaczenie podstawnika R¹⁶, gdy jest przyłączony do atomu azotu, jest ograniczone i oznacza on atom wodoru, aryl, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil albo C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;

R¹⁷ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, trifluorometyl albo di(C1-6-alkilo)aminosulfonyl;

Jak to użyto w powyższych definicjach i w dalszym ciągu niniejszego, określenie fluorowiec jest nazwą ogólną obejmującą fluor, chlor, brom i jod; C1-4-alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierają ce od 1 do 4 atomów wę gla w czą steczce, takie jak

PL 199 080 B1 na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl i tym podobne; określenie C1-6-alkil obejmuje C1-4-alkil oraz jego wyższe homologi zawierające od 5 do 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład pentyl, 2-metylobutyl, heksyl, 2-metylopentyl i tym podobne; C1-6-alkanodiyl oznacza dwuwartościowe grupy węglowodorów nasyconych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierających od 1 do 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład metylen, 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl, 1,5-pentanodiyl, 1,6-heksanodiyl oraz ich rozgałęzione izomery; C2-6-alkenyl oznacza nienasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające jedno podwójne wiązanie i od 2 do 6 atomów węgla w cząsteczce, takie jak na przykład etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl i tym podobne. Określenie S(O) oznacza sulfotlenek oraz określenie S(O)2 oznacza sulfon.

Do wyżej wymienionych soli addycyjnych z kwasem dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się leczniczo aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Związki o wzorze (I), które mają właściwości zasadowe, można przekształcić w ich sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji, przez reakcję tej postaci zasadowej z odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład takie kwasy nieorganiczne jak kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo takie kwasy organiczne jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy , kwas malonowy, kwas bursztynowy (to znaczy kwas butanodiowy), kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-bis(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.

Określenie sole addycyjne z kwasem obejmuje także hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Do tych postaci zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.

Użyte powyżej w niniejszym określenie stereochemiczne postacie izomeryczne oznacza wszystkie możliwe związki zbudowane z tych samych atomów powiązanych taką samą sekwencją wiązań ale posiadających odmienną budowę trójwymiarową, która nie jest wzajemnie wymienna, taką jakie te związki o wzorze (I) mogą posiadać. Jeżeli nie określono lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które związki mogą posiadać. Mieszanina ta może zawierać wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury tego związku. Wszystkie stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I), zarówno w czystej postaci jak i w mieszaninie każdego związku z innym, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.

Niektóre związki o wzorze (I) mogą także istnieć w ich postaci tautomerycznej. Jakkolwiek takie postacie nie są wyraźnie pokazane w powyższym wzorze, to mieszczą się one w zakresie obecnego wynalazku.

Ilekroć w dalszym ciągu niniejszego użyto określenie związki o wzorze (I), oznacza to że obejmuje ono także sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji oraz wszystkie postacie stereoizomeryczne.

Grupa interesujących związków składa się z tych związków o wzorze (I), do którego stosuje się jedno lub większa ilość z poniższych ograniczeń:

• =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) lub (x-9), w którym każdy podstawnik R⁶ oznacza niezależnie atom wodoru, C1-4-alkil, C1-4-alkiloksykarbonyl, grupę aminową albo aryl i R⁷ oznacza atom wodoru;

• >Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-1), (y-2), (y-3) lub (y-4), w którym każdy podstawnik R⁹ oznacza niezależnie atom wodoru, fluorowiec, grupę karboksy, C1-4-alkil albo C1-4-alkiloksykarbonyl;

• r oznacza 0, 1 lub 2;

• s oznacza 0 lub 1;

• t oznacza 0;

• R¹ oznacza fluorowiec, C1-6-alkil, albo dwa podstawniki R¹ w pozycji wzajemnej orto- w pierścieniu fenylowym, mogą niezależnie razem tworzyć grupę dwuwartościową o wzorze (a-1);

• R² oznacza fluorowiec;

• R³ oznacza fluorowiec albo grupę o wzorze (b-1) lub (b-3), w którym:

PL 199 080 B1

R¹⁰ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -Alk-OR¹³;

R¹¹ oznacza atom wodoru;

R¹² oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, grupę hydroksy, grupę C1-6-alkiloksy, albo mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkilokarbonyl;

• Alk oznacza C1-6-alkanodiyl i R¹³ oznacza atom wodoru;

• R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-1) lub (c-2), w którym:

R¹⁶ oznacza atom wodoru, fluorowiec albo grupę mono- lub di(C1-4-alkilo)aminową;

R¹⁷ oznacza atom wodoru albo C1-6-alkil;

• Aryl oznacza fenyl.

Szczególna grupa związków składa się z tych związków o wzorze (I), w którym: =X¹-X²-X³oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1), (x-2), (x-3) lub (x-9); >Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-2), (y-3) lub (y-4); r oznacza 0 lub 1; s oznacza 1; t oznacza 0; R¹ oznacza fluorowiec, C1-4-alkil albo tworzy grupę dwuwartościową o wzorze (a-1); R² oznacza fluorowiec lub C1-4-alkil; R³ oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (b-1) lub (b-3); R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-1) lub (c-2); R⁶ oznacza atom wodoru, C1-4-alkil albo fenyl; R⁷ oznacza atom wodoru; R⁹ oznacza atom wodoru albo C1-4-alkil; R¹⁰ oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze -Alk-OR¹³; R¹¹ oznacza atom wodoru i R¹² oznacza atom wodoru albo C1-6-alkilokarbonyl oraz R¹³ oznacza atom wodoru.

Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym: =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1); >Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-4); r oznacza 0 lub 1; s oznacza 1; t oznacza 0; R¹ oznacza fluorowiec, korzystnie atom chloru, najkorzystniej atom chloru w pozycji 3-; R² oznacza fluorowiec, korzystnie atom chloru w pozycji 4- lub atom fluoru w pozycji 4-; R³ oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze (b-1) lub {b-3}; R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-1) lub (c-2); R⁶ oznacza atom wodoru; R⁷ oznacza atom wodoru; R⁹ oznacza atom wodoru; R¹⁰ oznacza atom wodoru; R¹¹ oznacza atom wodoru; oraz R¹² oznacza atom wodoru.

Innymi korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym: =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-2) lub (x-3); >Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-2), (y-3) lub (y-4); r oraz s oznaczają 1; t oznacza 0; R¹ oznacza fluorowiec, korzystnie atom chloru, najkorzystniej atom chloru w pozycji 3- albo R¹ oznacza C1-4-alkil, korzystnie 3-metyl; R² oznacza fluorowiec, korzystnie atom chloru, najkorzystniej atom chloru w pozycji 4-; R³ oznacza grupę o wzorze (b-1) lub {b-3}; R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-2); R⁶ oznacza C1-4-alkil; R⁹ oznacza atom wodoru; R¹⁰ i R¹¹ oznaczają atom wodoru; oraz R¹² oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy.

Najkorzystniejszymi związkami o wzorze (I) są:

7-[(4-fluorofenylo)(1H-imidazol-1-ilo)metylo]-5-fenyloimidazo[1,2-a]chinolina;

a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-5-fenyloimidazo[1,2-a]chinolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)imidazo[1,2-a]chinolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)imidazo[1,2-a]chinolino-7-metanoamina;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinolino-7-metanoamina;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-1-metylo-a-(1-metylo-1 H-imidazol-5-ilo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]chinolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinolino-7-metanoamina;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanoamina;

5-(3-chlorofenylo}-a-(4-chlorofenylo)-W-hydroksy-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrahydro[1,5-a]chinolino-7-metanoamina;

a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-5-(3-metylofenylo)tetrazolo[1,5-a]chinolino-7-metanoamina;

ich sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne.

PL 199 080 B1

Związki o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1) oraz R⁶ i R⁷ oznaczają atom wodoru, które są określone jako związki o wzorze (I-1), można zwykle otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (II) w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak atom chloru, z reagentem o wzorze (III) albo z jego funkcjonalną pochodną, po której to reakcji następuje wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja którą możną przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak ksylen i w obecności odpowiedniego kwasu, na przykład kwasu octowego. Reakcję można przeprowadzić dogodnie w podwyższonych temperaturach, w zakresie od 80°C do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

(II) (I-I)

Odmiennie, związki o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1), >Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-4), R⁹ oznacza atom wodoru oraz R⁶ i/lub R⁷ nie oznaczają atomu wodoru, które są określone jako związki o wzorze (I-1-a), można otrzymać w reakcji pół produktu o wzorze (IV) z reagentem o wzorze (V), po której to reakcji nastę puje wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja którą można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak etanol. Reakcję można przeprowadzić dogodnie w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do 80°C.

Związki o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-2), które są określone jako związki o wzorze (I-2), można zwykle otrzymać w reakcji związku o wzorze (II) z półproduktem o wzorze (VI). Reakcję tę można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak 1-butanol, w podwyższonych temperaturach w zakresie od 80°C do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Odmiennie, związki o wzorze (I-2) można otrzymać w reakcji związku o wzorze (VIII) z półproduktem o wzorze (VII). Reakcję tę można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak 1-butanol, w podwyższonych temperaturach w zakresie od 80°C do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Półprodukty o wzorze (VII) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (II) z N2H4. Reakcję tę można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak dioksan. Reakcja zachodzi dogodnie w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do 100°C.

PL 199 080 B1

Związki o wzorze (I-2), w którym R⁶ oznacza grupę aminową, określone jako związki o wzorze (I-2-a), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (VII) z BrCN, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak metanol. Reakcja zachodzi dogodnie w zakresie temperatur od 0°C do 100°C.

Związki o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-3), które są określone jako związki o wzorze (I-3), można zwykle otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (VII) ze związkiem o wzorze (IX), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran. Reakcja zachodzi dogodnie w zakresie temperatur od 0°C do 50°C.

Odmiennie, związki o wzorze (I-3) można otrzymać w reakcji związku o wzorze (X) z półproduktem o wzorze (II). Reakcję tę można przeprowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak 1-butanol i w podwyższonej temperaturze w zakresie od 80°C do temperatury w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

PL 199 080 B1 (IX) ο

(X)

123

Związki o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-4), które są określone jako związki o wzorze (I-4), można zwykle otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (II) z NaN3, w rozpuszczalniku oboję tnym dla reakcji, takim jak N , N -dimetyloformamid. Reakcja zachodzi dogodnie w podwyższonej temperaturze, w zakresie od 60°C do 150°C.

Związki o wzorze (I-4) można także otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XVIII) z NaNO2, w kwaś nym środowisku wodnym, takim jak na przykł ad roztwór HCl w wodzie.

PL 199 080 B1

123

Związki o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-9), 1 2 9 >Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-4) oraz R⁹ oznacza atom wodoru, które są określone jako związki o wzorze (I-5), można zwykle otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XI) ze związkiem o wzorze (XII), w środowisku rozpuszczalnika obojętnego dla reakcji, takiego jak metanol. Dogodny zakres temperatury mieści się w zakresie od temperatury pokojowej do 80°C. Półprodukty o wzorze (XI) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XIII) z SeO2, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak dioksan. Reakcję można dogodnie prowadzić w podwyższonej temperaturze, w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Półprodukty o wzorze (XIII) moż na zwykle otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XIV) z 2-propanonem, w roztworze kwaśnym, takim jak mieszanina kwasu octowego i H2SO4. Reakcja zachodzi dogodnie w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Związki o wzorze (I-6), zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym >Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-2) albo (y-4), można przekształcić w odpowiednie związki o wzorze (I-7), 1 2 9 w którym >Y¹-Y²- oznacza grupę trójwartoś ciową o wzorze (y-3) albo (y-1) i R⁹ oznacza atom wodou, z zastosowaniem znanych w tej dziedzinie sposobów redukcji, takich jak reakcja z NaBH4 lub LiAlH4, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol albo tetrahydrofuran.

PL 199 080 B1

Odmiennie, związki o wzorze (I-7) można przekształcić w odpowiednie związki o wzorze (I-s), z zastosowaniem znanych w tej dziedzinie procedur utleniania, takich jak utlenianie za pomocą MnO2, w środowisku rozpuszczalnika oboję tnego dla reakcji takiego jak dichlorometan.

i2

Związki o wzorze (I-7) można także przekształcić w związki o wzorze (I-7-a), w którym >Yⁱ-Y²oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-3) albo (y-i) i R⁹ nie oznacza atomu wodoru, w reakcji

2 2 tych związków o wzorze (I-7) z reagentem o wzorze R⁹-W², w którym W² oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak atom jodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak dimetyloformamid i w obecności NaH. Reakcję można przeprowadzić dogodnie w zakresie temperatur od 0° do temperatury pokojowej.

(1-7) (Ι-7-a)

Związki o wzorze (I), w którym R³ oznacza grupę o wzorze (c-2) oraz R⁴ oznacza grupę hydroksy, określone jako związki o wzorze (I-8), można przekształcić w związki o wzorze (I-8-a), w którym R⁴ oznacza atom wodoru, przez poddanie związków o wzorze (I-8) odpowiednim warunkom redukującym, takim jak mieszanie w kwasie octowym w obecności formamidu.

(1-8) (Ι-8-a)

Dodatkowo, związki o wzorze (I-8) można przekształcić w związki o wzorze (I-8-b), w którym R⁴ oznacza fluorowiec, w reakcji związków o wzorze (I-8) z odpowiednim środkiem fluorowcującym, takim jak chlorek tionylu lub trójbromek fosforu. Z kolei, związki o wzorze (I-8-b) można reagować z reagentem o wzorze H-NRⁱⁱRⁱ², w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, w celu otrzymania związków o wzorze (I-8-c).

PL 199 080 B1

Półprodukty o wzorze (II) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XV) z odpowiednim reagentem fluorowcującym, takim jak POCl3.

Półprodukty o wzorze (XV), w którym >Y¹-Y²- oznacza grupy o wzorze (y-1) lub (y-4) oraz R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-1), można otrzymać w sposób opisany w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/16443 (od strony 6 wiersz 16 do strony 16 wiersz 3).

Półprodukty o wzorze (XV), w którym >Y¹-Y²- oznacza grupy o wzorze (y-1) lub (y-4) oraz R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-2), można otrzymać w sposób opisany w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 97/21701 (od strony 7 wiersz 28 do strony 16 wiersz 3).

Półprodukty o wzorze (XV), w którym >Y¹-Y²- oznacza grupy o wzorze (y-2) lub (y-3) oraz R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-1) lub (c-2), można otrzymać w sposób opisany w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 98/49157 (od strony 6 wiersz 27 do strony 13 wiersz 14).

Odmiennie, półprodukty o wzorze (II), w którym W¹ oznacza atom fluorowca oraz R³ oznacza grupę hydroksy, określone jako półprodukty o wzorze (II-a), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XVI), w którym W³ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak Br, z półproduktem którym jest keton o wzorze (XVII). Reakcję tę przeprowadza się poprzez przekształcenie półproduktu o wzorze (XVI) w zwią zek metaloorganiczny, przez mieszanie z silną zasadą , taką jak butylolit i następnie dodanie ketonu o wzorze (XVII). Pochodną hydroksy można z kolei przekształcić w inne półprodukty, w których podstawnik R⁴ jest inaczej zdefiniowany, stosując znane w tej dziedzinie przekształcenia grup funkcjonalnych.

(XVI) (XVII) (II-a)

Półprodukty o wzorze (IV) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XIV) z CH3CN, w obecności NaH i odpowiedniej zasady, takiej jak pirydyna. Reakcję można przeprowadzić dogodnie w podwyższonej temperaturze, w zakresie od 50°C do 100°C.

Półprodukty o wzorze (XIV) można otrzymać w sposób opisany w międzynarodowych publikacjach patentowych numer WO 97/16443 oraz numer WO 97/21701.

Związki o wzorze (I) oraz pewne półprodukty posiadają w swojej strukturze co najmniej jedno centrum chiralne. To centrum chiralne może występować w konfiguracji R lub S.

Związki o wzorze (I), otrzymane sposobami opisanymi w niniejszym powyżej, są zwykle mieszaninami racemicznymi enancjomerów, które można oddzielać od siebie z zastosowaniem znanych w tej dziedzinie procedur rozdziału. Związki racemiczne o wzorze (I) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych, w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Te postaPL 199 080 B1 cie soli diastereoizomerycznych są z kolei rozdzielane, na przykład w operacji selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i uwalniane działaniem zasady. Innym sposobem rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I) jest zastosowanie chromatografii cieczowej z chiralną fazą stacjonarną. Te czyste, stereochemiczne postacie izomeryczne można także uzyskać z odpowiednich, czystych, stereochemicznych postaci izomerycznych właściwych substratów, co zapewnia stereospecyficzny przebieg reakcji. Korzystnie, jeżeli potrzebny jest stereoizomer specyficzny, to powinien on być zsyntetyzowany metodami stereospecyficznymi. W metodach tych wykorzystuje się korzystnie substraty enancjomerycznie czyste.

Związki o wzorze (I), ich sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich postacie stereoizomeryczne posiadają cenne właściwości farmakologiczne, dzięki temu że nieoczekiwanie wykazują działanie hamujące białko farnezylowe wobec transferazy (skrót ang. FPTase) i wobec transferazy geranylogeranylowej (skrót ang. GGTase).

Ponadto, związki o wzorze (I), szczególnie te związki o wzorze (I) w którym =X¹-X²-X³- oznacza trójwartościową grupę o wzorze (x-4), są potencjalnymi inhibitorami GGTase.

Stwierdzono, że inne związki o wzorze (I) są szczególnie użyteczne w hamowaniu aktywności FPTase.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek, wliczając w to komórki które uległy transformacji, który polega na podawaniu skutecznej ilości związku według wynalazku. Nieprawidłowy wzrost komórek odnosi się do wzrostu komórkowego niezależnego od normalnych mechanizmów regulacyjnych (przykładem jest utrata hamowania kontaktowego). Obejmuje to nieprawidłowy wzrost: (1) komórek nowotworowych (guzy), w wyniku ekspresji aktywowanego onkogenu ras; (2) komórek nowotworowych, w których białko ras jest aktywowane w wyniku mutacji onkogenowej innego genu; (3) komórek łagodnych i złośliwych choroby rozrostowej w której występuje aktywacja nienormalnego ras. Ponadto, w literaturze zasugerowano, że onkogeny ras nie tylko współuczestniczą we wzroście guzów in vivo przez bezpośrednie działanie na wzrost komórek nowotworowych ale także działają pośrednio, to jest przez ułatwienie rozwoju naczyń wywołanego guzem (Rak. J. I inni Cancer Research, 55, strony 4575-4580, 1995). Skutkiem tego, farmakologicznie zmienione onkogeny ras mogą z dużą dozą prawdopodobieństwa tłumić stały wzrost nowotworowy in vivo, w części, przez hamowanie rozwoju naczyń wywołanego guzem.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie także w metodzie hamowania wzrostu nowotworowego, polegającej na podawaniu skutecznej ilości związku według wynalazku osobnikowi leczonemu, na przykład ssakowi (dokładniej człowiekowi), który wymaga takiego leczenia. Tak więc, związki według wynalazku są szczególnie przydatne w sposobie hamowania wzrostu guzów w których następuje ekspresja aktywowanego onkogenu ras, który polega na podawaniu skutecznej ilości związków według wynalazku. Do przykładów nowotworów które można hamować zalicza się, lecz nie ograniczając się do nich, rak płuca (na przykład rak gruczołowy), raki trzustki (na przykład taki rak trzustki jak zewnątrzwydzielniczy rak trzustki), raki okrężnicy (na przykład raki jelita grubego takie jak gruczolakorak okrężnicy oraz gruczolak okrężnicy), nowotwory układu krwiotwórczego pochodzenia limfatycznego (na przykład ostra białaczka limfoblastyczna, chłoniak z limfocytów B, chłoniak Burkitta), białaczki szpiku (na przykład ostra białaczka szpikowa (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół melodysplastyczny (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego (na przykład włókniak mięsakowy i mięśniakomięsak prążkowany), czerniaki, potworniaki złośliwe, nerwiaki niedojrzałe, glejak, nowotwór łagodny skóry (na przykład rogowiaki kolczystokomórkowe), rak piersi, rak nerki, rak jajnika, rak pęcherza i rak naskórkowy.

Związki według wynalazku znajdują także zastosowanie w sposobie hamowania chorób rozrostowych, zarówno łagodnych jak i złośliwych, w których białka ras są nieprawidłowo aktywowane w wyniku mutacji onkogenowej w genach. Z tym hamowaniem zwią zane jest podawanie pacjentowi wymagającemu takiego leczenia skutecznej ilości związków według wynalazku. Na przykład, związkami według wynalazku można hamować łagodne, rozrostowe zaburzenia związane z chorobą Recklinghausena (nerwiakowłókniakowatość) lub z guzami, w których aktywowane jest białko ras w wyniku mutacji lub nadmiernej ekspresji onkogenów kinazy tyrozynowej.

Związki według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu chorób rozrostowych, zarówno łagodnych jak i złośliwych, w których izoforma K-ras B jest aktywowana w wyniku mutacji onkogenowej.

PL 199 080 B1

Dlatego, wynalazek obecny ujawnia związki o wzorze (I) dostosowania jako lek, jak również zastosowanie tych związków o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia jednego lub większej ilości z wyż ej wymienionych stanów.

Z uwagi na ich uż yteczne wł a ś ciwoś ci farmakologiczne, z omawianych zwią zków moż na sporządzać różne postacie farmaceutyczne z przeznaczeniem do podawania.

W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych według tego wynalazku, skuteczną ilość określonego związku jako składnika aktywnego, w postaci soli addycyjnej z zasadą lub kwasem, łączy się w jednorodną mieszaninę z noś nikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, który to no ś nik moż e przybierać różnorodne postacie, w zależności od postaci użytkowej wymaganej do podania. Korzystnie, te kompozycje farmaceutyczne występują w jednostkowej postaci dawkowania, nadającej się korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego lub do podawania w postaci wstrzyknięć pozajelitowych. Na przykład, w przypadku otrzymywania kompozycji w postaci dawki do podawania doustnego, można stosować którykolwiek ze zwykłych środków farmaceutycznych, takich jak na przykład: woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku preparatów ciekłych do podawania doustnego takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo takie nośniki stałe jak skrobie, cukry, kaolin, substancje poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą, jednostkową postać dawkowania do podawania doustnego, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik będzie zwykle zawierał wodę sterylną, co najmniej w dużej części, jakkolwiek moż na włączyć inne skł adniki, takie jak na przykł ad substancje uł atwiają ce rozpuszczanie. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik zawiera roztwór soli, roztwór glukozy albo roztwór stanowiący mieszaninę soli i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki rozpraszające i tym podobne. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączone ewentualnie z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju stosowanymi w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie wywołują znaczącego podrażnienia skóry. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi drogami, na przykład w postaci systemu transdermalnego, lapisu (spot-on) i maści. Jest szczególnie korzystne uformowanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postać dawki jednostkowej, dla łatwego podawania i ujednolicenia dawki. Jak to użyto w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, jednostkowa postać dawkowania dotyczy jednostek fizycznie odosobnionych nadających się do dawkowania jednostkowego, przy czym każda jednostka zawiera wcześniej ustaloną ilość składnika aktywnego obliczonego dla spowodowania zadanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym noś nikiem farmaceutycznym. Do przykł adów takich postaci jednostkowych zalicza się tabletki (wliczając w to tabletki nacinane i tabletki powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, postacie dozowane łyżeczką do herbaty, postacie dozowane łyżką stołową i tym podobne oraz ich określone wielokrotności.

Na podstawie testów zamieszczonych w dalszym ciągu niniejszego, specjaliści z łatwością określą skuteczną ilość. Ogólnie przyjmuje się, że skuteczna ilość będzie wynosić od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała, korzystnie od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Może być wskazane podawanie żądanej dawki w postaci dwóch, trzech, czterech lub większej ilości poddawek, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Te poddawki można sporządzić w postaciach dawek jednostkowych, zawierających na przykład w jednostkowej postaci dawkowania od 0,5 mg do 500 mg, szczególnie od 1 mg do 200 mg składnika aktywnego.

Poniższe przykłady podaje się w celu zilustrowania wynalazku.

Część doświadczalna

W dalszym cią gu niniejszego zastosowano nastę pujące skróty nazw: THF oznacza tetrahydrofuran, DIPE oznacza eter diizopropylowy, DME oznacza 1,2-dimetoksyetan oraz EtOAc oznacza octan etylu.

A. Otrzymywanie półproduktów

P r z y k ł a d A1

a) Mieszaninę (±)-6-[(4-fluorofenylo)(1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4-fenylo-2(1H)-chinolinonu (0,0253 mola) w chlorku fosforylu 930 ml) utrzymywano przez 1 godzinę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowano do sucha i otrzymany produkt użyto bez dalszego oczyszczaPL 199 080 B1 nia, otrzymując 10,4 g (99%) (±)-2-chloro-6-[(4-fluorofenylo)-(1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4-fenylochinoliny (półprodukt 1).

b) Mieszaninę półproduktu (1) (0,0251 mola) w 2,2-dimetoksymetyloaminie (20 ml) mieszano w temperaturze 120°C przez 12 godzin. Mieszaninę wlano do wody lodowej i ekstrahowano przy uż yciu CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 10 g (83%) (±)-N-(2,2-dimetoksyetylo)-6-[(4-fluorofenylo)-(1H-imidazol-1-ilo)metylo]-4-fenylo-2-chinolinoaminy (półprodukt 2).

P r z y k ł a d A2

a) Otrzymywanie półproduktu (3)

Do mieszaniny (±)-[2-amino-5-[(4-chlorofenylo)hydroksy-(1-metylo-1lH-imidazol-5-ilo)metylo]fenylo]3-chlorofenylo)metanonu (0,00961 mola) i acetonitrylu (0,058 mola) w pirydynie (30 ml) dodano porcjami wodorek sodu (0,0384 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 6 godzin i następnie schłodzono. Dodano H2O, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto wodą, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (6,1 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2,9 g (63%) półproduktu 3.

a) Otrzymywanie półproduktu (4)

Do mieszaniny półproduktu (3) (0,0019 mola) w DME (5 ml) dodano bromopirogronian etylu (0,0023 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Gumowatą substancję odfiltrowano, przemyto eterem etylowym i użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymując półprodukt (4).

P r z y k ł a d A3

Mieszaninę (±)-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilo-metylo)-4-fenylo-2(1H)-chinolinonu (0,022 mola) w chlorku fosforylu (100 ml) mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowano pod próżnią, po czym pozostałość wprowadzono do CH2Cl2 i zalkalizowano za pomocą K2CO3 (10%). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymując 8 g (85%) (±)-2-chloro-6-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo)-4-fenylochinoliny (półprodukt 5).

PL 199 080 B1

Mieszaninę półproduktu (6) (0,0242 mola) w wodzianie hydrazyny (120 ml) i dioksanie (240 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze 70°C i następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Dodano H2O, po czym mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano, otrzymując 11,8 g półproduktu 7.

P r z y k ł a d 5A

Do mieszaniny 1-metyloimidazolu (0,119 mola) w THF (200 ml) wkroplono przez 30 minut roztwór butylolitu w heksanie (1,6 M) (74,4 ml), w temperaturze -70°C i przy przepływie azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C. Dodano chlorotrietylosilan (0,119 mola). Mieszaninę doprowadzono powoli do temperatury 10°C i schłodzono ponownie do temperatury -70°C, po czym wkroplono roztwór butylolitu w heksanie (1,6 M) (74,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, nastę pnie doprowadzono do temperatury -15°C i schł odzono ponownie do temperatury -70°C, po czym wkroplono mieszaninę półproduktu (8) (0,052 mola) w THF (200 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C, następnie zhydrolizowano, ekstrahowano za pomocą EtOAc i dekantowano. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 12 g (46,5%) półproduktu (9).

P r z y k ł a d A6

a) Otrzymywanie półproduktu (10)

PL 199 080 B1

Mieszaninę (±)-[2-amino-5-[(4-chlorofenylo)hydroksy(i-metylo-iH-imidazol-5-ilo)metylo)fenylo]-(3-chlorofenylo)metanonu (0,04i5 mola) i 2-propanonu (0,i24 mola) w kwasie siarkowym (0,s ml) i kwasie octowym (55 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymują c w stanie wrzenia pod chł odnicą zwrotną, po czym doprowadzono do temperatury pokojowej, wylano na lód, zalkalizowano za pomocą NH4OH i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (30 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując i2 g (s0%) produktu. Część tej frakcji (2 g) krystalizowano z CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując i,25 g (37,5%) półproduktu (i0).

b) Otrzymywanie półproduktu (ii)

Mieszaninę półproduktu (i0) (0,0iis mola) i ditlenku selenu (0,0iis mola) w dioksanie (55 ml) i wodzie (5,5 ml) mieszano przez 3 godziny, utrzymują c w stanie wrzenia pod chł odnicą zwrotną . Mieszaninę schłodzono, przefiltrowano przez celit, przemyto CH2Cl2, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymują c 5,ss g pół produktu (ii).

P r z y k ł a d A7

Roztwór butylolitu w heksanie (i,s M) (5,3 ml) wkroplono w temperaturze -70°C do mieszaniny półproduktu (i2) (0,007i mola) w THF (25 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -70°C, następnie wkroplono roztwór (i3) (0,0078 mola) w THF (i0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez i godzinę, po czym zhydrolizowano i ekstrahowano za pomocą EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik do sucha. Pozostałość (3,9 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Odebrano dwie czyste frakcje, po czym odparowano ich rozpuszczalniki, otrzymując i,3 g (s5%) substratu (to jest półproduktu i3) i 0,7i g (i9%) półproduktu (i4).

P r z y k ł a d A8

Otrzymywanie półproduktu (i5)

PL 199 080 B1

Mieszaninę (4-chlorofenylo)[2-chloro-4-(3-chlorofenylo)-6-chinolinylo]metanonu (0,016 mola) i NaN3 (0,024 mola) w DMF (50 ml) mieszano przez 8 godzin w temperaturze 100°C, po czym doprowadzono do temperatury pokojowej i wylano na lód. Strącony osad odfiltrowano, przemyto H2O i rozpuszczono w CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 5,1 g półproduktu (15) (76%).

P r z y k ł a d A9

Otrzymywanie półproduktu (16)

Mieszaninę monochlorowodorku (4-chlorofenylo)[2-chloro-4-(3-chlorofenylo)-6-chinolinylo)metanonu (0,0349 mola) i hydrazynokarboaldehydu (0,0524 mola) w 1-butanolu (180 ml) mieszano przez okres weekendu, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, po czym dodano THF (100 ml) i 3N HCl (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę schłodzono, wylano na lód, zalkalizowano za pomocą NH4OH, przefiltrowano przez celit, przemyto octanem etylu i zdekantowano. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (11,8 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:

CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1; 20-45 μm;). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 5 g półproduktu 16 (34%).

P r z y k ł a d A10 a) Otrzymywanie półproduktu (17)

Mieszaninę 6-bromo-2-chloro-4-(3-chlorofenylo)chinoliny (0,0276 mola) w THF (30 ml) schłodzono do temperatury -70°C, przy utrzymywaniu przepływu azotu. Następnie, w temperaturze -70°C wkroplono 1,6 N roztwór butylolitu w heksanie (0,033 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, po czym w tej temperaturze wkroplono roztwór 2,4-difluorobenzaldehydu (0,0276 mola) w THF (100 ml), zhydrolizowano na zimno i ekstrahowano za pomocą octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto H2O, osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH 99,5/0,5; 20-45 μm;). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 5,2 g półproduktu (17) (46%).

b) Otrzymywanie półproduktu (18)

PL 199 080 B1

Do mieszaniny półproduktu (17) (0,0125 mola) w dioksanie (50 ml) dodano MnO2 (0,0374 mola). Mieszaninę mieszano przez okres nocy w temperaturze 80°C, po czym doprowadzono do temperatury pokojowej, przefiltrowano przez celit i przemyto CH2Cl2. Filtrat odparowano, otrzymując 5 g półproduktu (18) (96%).

P r z y k ł a d A11 ci

półprodukt (19) -* półprodukt (20) -* półprodukt (21) -półprodukt (22.)

półprodukt (26) -- półprodukt (25) ·*- półprodukt (24) *- półprodukt (23)

półprodukt (27) -półprodukt (28)

a) Mieszaninę (4-chlorofenylo)(4-nitrofenylo)metanonu (0,0382 mola), 1,2-etanodiolu (0,0764 mola) i kwasu p-toluenosulfenowego (0,19 mola) w toluenie (150 ml) mieszano przez 24 godziny w aparacie Dean Stark'a, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę przemyto 10% roztworem K2CO3 i następnie wodą. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano, otrzymując półprodukt (19) (98%).

b) Do mieszaniny NaOH (0,409 mola) w metanolu (100 ml) dodano półprodukt 19 i następnie 3-chlorobenzenoacetonitryl (0,147 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano lód i następnie etanol. Mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania, po czym wytrącony osad odfiltrowano, przemyto etanolem i wysuszono, otrzymując półprodukt 20.

c) Do mieszaniny półproduktu 20 (0,124 mola) w THF (308 ml) dodano w temperaturze pokojowej TiCl3 (15% w H2O; 308 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodano wodę, po czym mieszaninę ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 10% roztworem K2CO3, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując półprodukt 21.

d) Mieszaninę półproduktu 21 (0,097 mola) i 2-propanonu (0,291 mola) w kwasie siarkowym (1 ml) i kwasie octowym (100 ml) mieszano przez 24 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę wylano na lód i NH4OH, po czym ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Połączoną warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wprowadzono do CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 24 g (63%) półproduktu 22.

e) Mieszaninę półproduktu 22 (0,0255 mola), 1,2-etanodiolu (0,102 mola) i kwasu p-toluenosulfonowego (0,0305 mola) w toluenie (200 ml) mieszano przez 16 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę wylano na lód, po czym dodano 10% roztwór K2CO3 i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Połączoną warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE i pentanu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 9 g (80%) półproduktu 23.

PL 199 080 B1

f) Mieszaninę półproduktu 23 (0,020s mola) i SeO2 (0,020s mola) w dioksanie (i00 ml) i H2O (i0 ml) mieszano przez 3 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę przefiltrowano na gorąco przez celit, przemyto przy użyciu H2O oraz CH2Cl2 i dekantowano. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/octan etylu 80/20). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4,s8 g półproduktu 24.

g) Mieszaninę półproduktu 24 (0,0i04 mola) i hydrazydu kwasu 2-metylobenzenosulfonowego (0,0ii4 mola) w metanolu (s0 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze 50°C. Mieszaninę pozostawiono do samoczynnego ochłodzenia do temperatury pokojowej. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto etanolem i wysuszono, otrzymując 4,09 g (85%) półproduktu 25.

h) Mieszaninę półproduktu 25 (0,008s5 mola) w sN HCl (40 ml) i THF (i40 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę wylano na lód, zalkalizowano przy pomocy i0% roztworu K2CO3 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując i,2 g (33%) półproduktu 2s.

Do roztworu półproduktu 2s (0,0028s mola) w THF (i0 ml) i metanolu (i0 ml) dodano w temperaturze pokojowej NaBH4 (0,00344 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez i5 minut, po czym dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując i,2 g półproduktu 27.

j) Mieszaninę półproduktu 27 (0,0028s mola) w CH2Cl2 (20 ml) mieszano w atmosferze azotu, utrzymując temperaturę 0°C. Dodano SOCl2 (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez i godzinę, po czym odparowano rozpuszczalnik, otrzymując półprodukt 28.

P r z y k ł a d Ai2

a) Mieszaninę półproduktu 29 (0,0727 mola), otrzymanego sposobem według przykładu Ai w kwasie octowym (90 ml) i ksylenie (300 ml) mieszano przez 72 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, dodano i0% roztwór K2CO3 i przefiltrowano przez celit. Warstwę organiczną zdekantowano, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/i). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując s,7 g (5s%) półproduktu 30.

b) Do roztworu półproduktu 30 (0,007i9 mola) w metanolu (30 ml) i THF (20 ml) dodano porcjami NaBH4, utrzymując temperaturę i0°C. Mieszaninę mieszano przez i5 minut w temperaturze i0°C, następnie dodano wodę i mieszaninę zatężono. Koncentrat rozpuszczono w CH2Cl2. Warstwę

PL 199 080 B1 organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 2-propanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,45 g (48%) półproduktu 31.

c) Mieszaninę półproduktu 30 (0,0096 mola) w formamidzie (19 ml) i kwasie octowym (20 ml) mieszano przez 48 godzin w temperaturze 160°C. Mieszaninę schłodzono, po czym dodano lód. Mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2 i dekantowano. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4,2 g półproduktu 32.

d) Mieszaninę półproduktu 32 (0,0096 mola) w 3N HCl (60 ml) i 2-propanolu (60 ml) mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę wylano na lód, zalkalizowano za pomocą NH4OH i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN i DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,15 g (29%) półproduktu 33.

P r z y k ł a d A13

Mieszaninę półproduktu 29 (0,0472 mola) w kwasie octowym (30 ml) i ksylenach (200 ml) mieszano przez 48 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, przemyto 10% roztworem K2CO3, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 15,6 g (75%) półproduktu 34.

B. Otrzymywanie związków końcowych

P r z y k ł a d B1

Mieszaninę półproduktu (2) (0,0207 mola) w kwasie octowym (10 ml) i mieszanych ksylenach (100 ml) mieszano przez 12 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono. Mieszaninę odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano za pomocą NaOH (2N), po czym ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w mieszaninie C2H5OH/CH3OH/2-propanon w sól kwasu etanodiowego (2:3), otrzymując

3,5 g (30%) półwodzianu soli kwasu etanodiowego (2:3) (±)-7-[(4-fluorofenylo)(1H-imidazol-1-ilo)metylo]-5-fenyloimidazo[1,2-a]chinoliny, t.t. 204,3°C (związek 3).

P r z y k ł a d B2

Mieszaninę półproduktu (4) (0,0019 mola) w etanolu (5 ml) mieszano przez 5 godzin w temperaturze 80°C, po czym schłodzono i rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto K2CO3 (10%), osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpusz22

PL 199 080 B1 czalnik. Pozostałość krystalizowano z 2-propanonu i DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,14 g (12%) związku (95), t.t. 143°C.

P r z y k ł a d B3

Mieszaninę półproduktu (5) (0,029 mola) i formylohydrazyny (0,043 mola) w 1-butanolu (150 ml) mieszano przez 48 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowano, pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przekształcono w sól kwasu etanodiowego (2:3), otrzymują c 4,4 g (26,1%) półwodzianu soli kwasu etanodiowego (2:3) (±)-7-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-fenylo[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinoliny (związek 5).

P r z y k ł a d B4

Mieszaninę półproduktu (7) (0,0071 mola) i ortooctanu trietylu (0,0086 mola) w n-butanolu (35 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, przemyto H2O i nasyconym roztworem NaCl, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 2-propanonu. Wytr ą cony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymują c 1,95 g (53%) (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-1-metylo-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]chinolino-7-metanolu (związek 19).

P r z y k ł a d B5

Otrzymywanie związku (20)

Do roztworu półproduktu (7) (0,00815 mola) w metanolu (80 ml) dodano porcjami w temperaturze 5°C bromek cyjanu (0,00815 mola). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze 60°C i następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wprowadzono do 10% roztworu K2CO3, odfiltrowano, przemyto 10% roztworem K2CO3 i wodą, po czym wysuszono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny THF/DIPE. Wytracony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,45 g (34%) związku (20).

P r z y k ł a d B6

Otrzymywanie związku (22)

Do roztworu półproduktu (7) (0,00367 mola) w THF (30 ml) dodano w temperaturze pokojowej 1,1'-carbonylobis-1H-imidazol (0,0055 mola), po czym całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Dodano lód i następnie wodę, po czym mieszaninę ekstrahowano dwa razy przy użyciu EtOAc. Połączoną warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny THF/eter etylowy. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,85 g (45%) związku (22).

PL 199 080 B1

P r z y k ł a d B7

Mieszaninę półproduktu (5) (0,029 mola) i pikrynianu etylu (0,0436 mola) w 1-butanolu (150 ml) mieszano przez jedną noc, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowano pod próżnią, po czym pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 i przemyto wodą. Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanonie i przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1), otrzymując 1 g (6,3%) półwodzianu soli kwasu etanodiowego (1:1) (±)-7-[(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1-ilometylo]-5-fenylo[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin-1(2H)-onu, t.t. 198,3°C (związek 7).

P r z y k ł a d B8

Mieszaninę półproduktu (9) (0,006 mola) i azydku sodu (0,018 mola) w DMF (20 ml) mieszano przez 4 godziny w temperaturze 140°C. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i wylano na wodę lodową. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto H2O i rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN i 2-propanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,2 g (38,2%) (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanolu, t.t. 139°C (związek 29).

P r z y k ł a d B9

Mieszaninę półproduktu (11) (0,0116 mola) i hydrazydu kwasu p-toluenosulfonowego (0,0128 mola) w CH3OH (60 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 60°C i następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Dodano H2O, po czym mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Odebrano dwie czyste frakcje z których odparowano rozpuszczalniki. Żądane frakcje krystalizowano z 2-propanonu i CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,25 g (21%) (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)[1,2,3]triazolo[1,5-a]chinolino-7-metanolu; t.t. 222°C (związek 26).

P r z y k ł a d B10

Mieszaninę związku (0,008 mola) w metanolu (60 ml) schłodzono do temperatury 5°C i następnie dodano porcjami tetrahydroboran sodu (0,008 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, po czym zhydrolizowano, ekstrahowano za pomocą CH2Cl2 i dekantowano. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 2-propanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,8 g (44,6%) (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-a-(1-metylo-H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanolu, t.t. 212°C (związek 30).

P r z y k ł a d B11

Do mieszaniny półproduktu (10) (0,007 mola) w DMF (33 ml) dodano, w temperaturze 5°C i przy przepływie azotu, dyspersję wodorku sodu (80%) w oleju mineralnym (0,0083 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C, po czym dodano jodometan (0,008 mola) i następnie znów mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C, po czym zhydrolizowano. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto H2O i rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny CH3CN i DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,8 g (22%) (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-4-metylo-a-(1-metylo-1 H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanolu, t.t. 235°C (związek 33).

P r z y k ł a d B12

Otrzymywanie związku (94) cr

N=N

PL 199 080 B1

Mieszaninę (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinolino-7-metanolu (0,005 mola) w formamidzie (10 ml) i kwasie octowym (20 ml) mieszano przez 5 godzin w temperaturze 160°C, po czym wylano na lód, zalkalizowano za pomocą NH4OH i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny CH3CN i eteru etylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,84 g (35%) związku (94), t.t. 166°C.

P r z y k ł a d B13

Otrzymywanie związku (31)

Cl'

N=N

Do chlorku tionylu (30 ml) dodano w niskiej temperaturze związek (29) (0,006 mola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, utrzymując w temperaturze 40°C, po czym odparowano rozpuszczalnik, otrzymując związek (31).

P r z y k ł a d B14

Do mieszaniny związku (31) (0,006 mola) w THF (35 ml) dodano mieszaninę 2-propanolu i NH3 (35 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C i następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 oraz H2O i mieszaninę zdekantowano. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny CH2Cl2 i DIPE. Wytrącony osad przefi Itrowa no i wysuszono, otrzymując 0,6 g (20%) (±)-5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1 H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanoaminy, t.t. 159°C (związek 32).

P r z y k ł a d B15

Do roztworu 1-metyloimidazolu (0,0129 mola) w THF (25 ml) dodano powoli n-butylolit (0,0129 mola), w temperaturze -70°C i przy przepływie azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym dodano chlorotrietylosilan (0,0129 mola). Mieszaninę pozostawiono do samoczynnego ocieplenia do temperatury pokojowej i następnie schłodzono do temperatury -70°C, po czym dodano n-butylolit (0,0129 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, po czym pozostawiono do samoczynnego ocieplenia do temperatury -15°C i schłodzono do temperatury -70°C. Dodano roztwór (±)-a-(4-chlorofenylo)-5-fenyloimidazo[1,2-a]chinolino-7-metanonu (0,0107 mola) w THF (12 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano przy użyciu EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 2-propanonu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,9 g (18%) (±)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-5-fenyloimidazo[1,2-a]chinolino-7-metanolu (związek 11).

P r z y k ł a d B16

Otrzymywanie związku (25) cl'

N=N

PL 199 080 B1

Mieszaninę półproduktu 28 (0,0028s mola) i iH-imidazolu (0,0i7 mola) w CH3CN (20 ml) mieszano przez 48 godzin i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym doprowadzono do temperatury pokojowej. Dodano wodę i następnie mieszaninę ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,i). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny CH3CN i DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,55 g związku 25 (40%) .

P r z y k ł a d Bi7

Otrzymywanie związku (i44)

Do CH3CN (5 ml) wkroplono stężony H2SO4 (0,i ml). Dodano porcjami związek (i42) (0,00042 mola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 80°C, następnie doprowadzono do temperatury pokojowej i wylano na wodę z lodem. Dodano EtOAc. Mieszaninę zalkalizowano i0% roztworem K2CO3 i ekstrahowano przy użyciu EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0,1; 15-40 μm;). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Frakcje te krystalizowano z mieszaniny CH3CN i DIPE.

Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,11 g związku (144) (44%).

P r z y k ł a d B18

Mieszaninę związku 53 (0,00464 mola) w SOCl2 (30 ml) mieszano przez 6 godzin w temperaturze 60°C. Następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując związek 76.

P r z y k ł a d B19

Mieszaninę związku 16 (0,0022 mola) w 1,2-etanodiolu (15 ml) i H2SO4 (stężony) (5 kropli) mieszano przez 6 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 125°C. Dodano 10% roztwór K2CO3, po czym mieszaninę ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 88/12/0,8). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekształcono w 2-propanonie w sól kwasu etanodiowego (1:1) i krystalizowano z mieszaniny CH3CN/2-propanon. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto eterem etylowym i wysuszono, otrzymując 0,5 g związku 41 (35%), t.t. 150°C.

P r z y k ł a d B20

Do 1N roztworu HCl (25 ml) dodano 4-(3-chlorofenylo)-a⁶-(4-chlorofenylo)-2-hydrazyno-a⁶-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-3,6-chinolinodimetanolu (0,00371 mola) i mieszano w temperaturze pokojowej. Wkroplono roztwór NaNO2 (0,00408 mola) w H2O (5 ml), po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę pozostawiono do samoczynnego schłodzenia do temperatury pokojowej, następnie wlano do mieszaniny woda-lód i wytrącony osad odfiltrowano, przemyto wodą, następnie eterem etylowym i wysuszono, otrzymując 1,95 g związku 82 (92%; t.t. > 280°C).

P r z y k ł a d B21

Do roztworu związku 51 (0,0123 mola) w H2O wkroplono 3N roztwór HCl (aż do uzyskania pH=2). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 5 g związku 53 (70%), t.t. >260°C.

P r z y k ł a d B22

Do mieszaniny związku 25 i związku 47 (0,0086 mola) w THF (45 ml) wkroplono NH2CH3 (2,5 ml).

Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 40°C, po czym zhydrolizowano i ekstrahowano

PL 199 080 B1 przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: toluen/2-propanol/NH4OH 85/15/1). Odebrano trzy frakcje z których odparowano rozpuszczalniki. Frakcję 1 krystalizowano z mieszaniny CH3CN i DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,4 g związku 48 (9%), t.t. 167°C. Frakcję 2 krystalizowano z mieszaniny CH3CN i eteru etylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,6 g związku 49 (13%), t.t. 206°C

P r z y k ł a d B23

Do mieszaniny związku 18 (0,00196 mola) w THF (10 ml) dodano (R)-1-(1-izocyjanianoetylo)naftlen (0,0039 mola). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie zhydrolizowano i ekstrahowano przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/2-propanol/NH4OH 70/30/1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny CH3CN i DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,55 g związku 135 (40%).

P r z y k ł a d B24

Związek 18 (0,008 mola) oczyszczono i rozdzielono na jego izomery metodą chiralnej chromatografii kolumnowej na wypełnieniu Chiralcel OD (eluent: etanol 100%). Odebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano. Frakcję 1 przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1). Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,59 g związku 28 (34%), t.t. 180°C. Frakcję 2 przekształcono w sól kwasu etanodiowego (1:1) i krystalizowano z etanolu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymują c 1,85 g zwią zku 27 (39%), t.t. 172°C.

P r z y k ł a d B25

Do mieszaniny chlorowodorku hydroksyloaminy (0,09 mola) w H2O (10 ml) dodano K2CO3 (0,096 mola), utrzymując temperaturę 5°C. Mieszaninę mieszano przez 15 minut i następnie wkroplono roztwór związku 69 (0,003 mola) w THF (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C. Dodano wodę lodową , po czym mieszaninę ekstrahowano przy pomocy CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z EtOAc. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,17 g związku 98 (11%), t.t. 191°C.

P r z y k ł a d B26

Do mieszaniny związku 76 (0,00464 mola) w THF (20 ml) wkroplono stężony roztwór NH4OH (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym wylano na lód i ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1). Odebrano dwie czyste frakcje i ich rozpuszczalniki odparowano. Frakcję 1 krystalizowano z mieszaniny CH3CN i DIPE. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,55 g związku 77 (21%), 1.1. >250°C. Frakcję 2 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0,5; 20-45 μm). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,17 g związku 80 (6%), t.t. >250°C.

P r z y k ł a d B27

Do mieszaniny związku 119 (0,004 mola) w THF (20 ml) dodano metanoaminę (30 ml; 40% roztwór w H2O). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie dodano 10% roztwór K2CO3 i ekstrahowano mieszaninę przy użyciu CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1 i 80/20/0,1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny THF i eteru etylowego. Wytrącony osąd odfiltrowąno i wysuszono, otrzymując 1/1 g związku 121 (48%), t.t. 224°C.

P r z y k ł a d B28

Do THF (30 ml) dodano LiAlH4 (0,00663 mola), utrzymując temperaturę 5°C i przepływ azotu.

Następnie dodano porcjami związek 52 (0,00331 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano EtOAc. Mieszaninę zhydrolizowano na zimno, przefiltrowano przez celit i przemyto octanem etylu. Filtrat ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono

PL 199 080 B1 metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: cykloheksan/2-propąnol/NH4OH 80/20/1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Te frakcje krystalizowano z 2-propanonu i eteru etylowego. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,98 g związku 75 (51%).

Poniższe związki otrzymano w sposób opisany w jednym z powyższych przykładów (numer przykładu według którego otrzymano te związki jest podany w nawiasach kwadratowych, bezpośrednio za numerem związku).

Hodzian X2:3) Sól kwasu etanodiowego (1:2) związku 14[B14]

PL 199 080 B1

Sól kwasu etanodiowego (1:1) związku 15[B15]

Chlorowodorek (1:1) związku 17[B13]

Związek 18[B14]

Związek 19[B4]

Związek 21[B4]

Chlorowodorek (1:1 związku 23[B13j

(B) Sól kwasu etanodiowego (1:1) związku 27[B24] t.t. 172°C

(A) Sól kwasu etanodiowego (1:1) związku 28[B24] t.t. 180¾

Chlorowodorek (1:1) związku 31[B13]

Chlorowodorek (1:1) związku 34[B13]

PL 199 080 B1

Chlorowodorek (1:1) związku 53[B21] t.t. >260°C

PL 199 080 B1

Związek 68[B8] t.t. >260¾

Chlorowodorek (1:1) związku 58[B13]

Chlorowodorek (1:1) związku 60[B13]

Wodzian (1:1) związku 6[B14] t.t. 199¾

Związek 62[B8] t.t. 218¾

Chlorowodorek (1:1) związku 63[B13]

Chlorowodorek (1:1) związku 65[B13]

Chlorowodorek (1:1) związku 69[B13]

Chlorowodorek (1:1) związku 71[B13]

Związek 72[B14] t.t. ^60¾

Chlorowodorek (1:1) związku 73[B13]

Związek 67 [B8] t.t.222¾

Związek 74[B14] t.t. 163¾

PL 199 080 B1

PL 199 080 B1

t.t. 220°C

PL 199 080 B1

Związek 114[B17] t.t. 236°C

Związek 115[B17] t.t. 245¾

Związek 116{B17] t.t. 210¾

Związek 117[B17] t.t. 238¾

Związek 118[B17] t.t. 223¾

Siarczan (2:1) związku 119[B17]

Związek 120[B27] t.t. 206¾

Związek 121[B27] t.t. 224 °C

Związek 122[B17] t.t.' >300 °C

Związek 123[B17] t.t. 243°C

Związek 124[B17] t.t. 286°C

125 [B17] t.t. 235°C

Związek 127[B17] t.t. 259¾

[R(R*,S*) ] + [S(R*,R*) ] Związek 128[B23]

Związek 129[B17] t.t. 241°C

PL 199 080 B1

PL 199 080 B1

Związek 148[B8]

Związek 149

8=¾ Związek 150[B8]

Związek 151[BI7]

Związek 152[BI7]

Związek 153[B8]

Związek 154[BI7]

T T

N=N

Związek 155[B8]

C. Przykłady farmakologiczne

P r z y k ł a d C.1

Test in vitro hamowania transferazy białka farnezylowego

Test in vitro hamowania transferazy farnezylowej przeprowadzono w zasadzie w sposób opisany w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 98/40383, strony 33-34.

P r z y k ł a d C.2

Test odwrócenia fenotypu komórki przekształconej białkiem ras

Test odwrócenia fenotypu komórki przekształconej białkiem ras przeprowadzono w zasadzie w sposób opisany w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 98/40383, strony 34-36.

P r z y k ł a d C.3

Model inhibitora białka farnezylowego guza drugorzędowego

Model inhibitora białka farnezylowego guza drugorzędowego użyto w sposób opisany w międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 98/40383, strona 37.

P r z y k ł a d C.4

Test transferazy geranylogeranylowej typ I

Tło testu: Enzym GGTase I katalizuje przyłączenie kowalentne fragmentu geranylogeranylowego C-20, pochodzącego z pirofosforanu geranylogeranylu, do p21^K-ras, produktu onkogenu K-ras. Geranylogeranylacja zachodzi poprzez tworzenie się wiązania tioeterowego do pojedynczej, określonej reszty cysteinowej znajdującej się w sekwencji cys-A-A-X, w której A oznacza obojętny aminokwas oraz X oznacza C-końcową leucynę lub metioninę. Farnezylacja izoform H,N, i K-ras przez transferazę białka farnezylowego jest niezbędna dla aktywacji i przyłączenia p21ras do błon komórkowych. Jednakże, izoforma K-ras, która jest izoformą dominującą białka ras w guzach ludzkich, ulega także izoprenylacji przez GGTase I. Dlatego, inhibitory GGTase I mogą hamować nieprawidłowy wzrost guzów ludzkich spowodowany przez przeksztacone białko K-ras, które są odporne na inhibitory białka trasferazy farnezylowej.

Metody: Przeprowadzono skrining związków in vitro, z użyciem enzymu GGTase I otrzymanego z wirusa Kirstena po transformacji ludzkimi komórkami kostniakomię saka (KHOS). W teś cie mierzono przyłączenie kowalentne radioaktywności pirofosforanu [3H]-geranylogeranylu do substratu biotynaKKKKKKSK-TLCVIM lub substratu biotynaYRASNRSCAIL peptydu K-ras.

PL 199 080 B1

Pomiary: Procent aktywności regulacyjnej GGTase I.

Zmienne pochodne: Aktywność regulacyjna enzymu = [CPM produktu peptydowego 3H-geranylogeranylowego w obecności rozpuszczalnika stanowiącego nośnik].

Stężenie związku testowanego = 10 μΜ. Procent aktywności regulacyjnej związku testowanego = (CPM produktu peptydowego 3H-geranylogeranylowego w obecności związku testowanego/aktywność regulacyjna enzymu) X 100%.

Warunki standardowe: Związki rozpuszczono w DMSO, przy stężeniu 20 mM. Dalsze rozcieńczenia wykonano w DMSO. Stężenie końcowe DMSO w środowisku testowym wynosiło 10%. Stężenie związku testowanego dla badań skriningowych wynosiło 10 μM.

D. Przykład kompozycji

Tabletki powlekane

Otrzymywanie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g związku o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobi dokładnie wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną, sproszkowaną mieszaninę przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie wymieszano i sprasowano w postać tabletek, otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg związku o wzorze (I).

Powlekanie

Do roztworu zawierającego 10 g metylocelulozy w 75 ml etanolu skażonego dodano roztwór zawierający 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu polioksyetylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano 2,5 g stearynianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej, po czym całość zhomogenizowano.

Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Claims (12)

1. Pochodna chinoliny o pierścieniu 1,2-skondensowanym, związek o wzorze (I) albo ich sole addycyjne z kwasami dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne, w którym to wzorze:

=X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze:

=N-CR⁶=CR⁷- (x-1), =CR⁶-CR⁷=CR⁸- (x-6), =N-N=CR⁶- (x-2), =CR⁶-N=CR⁷- (x-7), =N-NH-C(=O)- (x-3), =CR⁶-NH-C(=O)- (x-8), albo =N-N=N- (x-4), =CR⁶-N=N- (x-9);

=N-CR⁶=N- (x-5), w którym każdy z podstawników R⁶, R⁷ i R⁸ oznacza niezależnie atom wodoru, C1-4-alkil, grupę hydroksy, grupę C1-4-alkiloksy, grupę aryloksy, C1-4-alkiloksykarbonyl, hydroksyC1-4-alkil, C1-4-alkiloksyC1-4-alkil, mono- lub di(C1-4-alkilo)aminoC1-4-alkil, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę tio, grupę C1-4-alkilotio, grupę arylotio lub aryl;

>Y¹ -Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze:

PL 199 080 B1 >CH-CHR⁹- (y-1), >C=N- (y-2), >CH-NR⁹- (y-3), albo >C=CR⁹- (y-4);

w którym każdy z podstawników R⁹ oznacza niezależnie atom wodoru, fluorowiec, fluorowcokarbonyl, aminokarbonyl, hydroksyC1-4-alkil, grupę cyjanową, grupę karboksy, C1-4-alkil, grupę C1-4-alkiloksy, C1-4-alkiloksyC1-4-alkil, C1-4-alkiloksykarbonyl, grupę mono- lub di(C1-4-alkilo)aminową, mono- lub di(C1-4-alkilo)aminoC1-4-alkil, aryl;

każdy z indeksów r lub s oznacza niezależnie 0, 1, 2, 3, 4 lub 5; indeks t oznacza 0, 1, 2 lub 3;

każdy z podstawników R¹ i R² oznacza niezależnie grupę hydroksy, fluorowiec, grupę cyjanową, C1-6-alkil, trifluorowcometyl, grupę trifluorowcometoksy, C2-6-alkenyl, grupę C1-6-alkiloksy, grupę hydroksyC1-6-alkiloksy, grupę C1-6-alkilotio, grupę C1-6-alkiloksyC1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę aminoC1-6-alkiloksy, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkiloksy, aryl, aryloC1-6-alkil, grupę aryloksy albo grupę aryloC1-6-alkiloksy, hydroksykarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl, amino-C1-6-alkil, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminokarbonyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkil; albo podstawniki R¹ lub R² przylegające jeden do drugiego w pierścieniu fenylowym, mogą razem tworzyć niezależnie grupę dwuwartościową o wzorze:

-O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2-O- (a-2), -O=CH=CH- (a-3), -O-CH2-CH2- (a-4), -O-CH2-CH2-CH2- (a-5), lub -CH=CH-CH=CH- (a-6);

R³ oznacza niezależnie atom wodoru, fluorowiec, C1-6-alkil, grupę cyjanową, fluorowcoC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, cyjanoC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, C1-6-alkilotioC1-6-alkil, aminokarbonyloC1-6-alkil, hydroksykarbonyl, hydroksykarbonyloC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyloC1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, aryl, aryloC1-6-alkiloksyC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkil; albo grupę o wzorze:

-O-R¹⁰ (b-1),

-S-R¹⁰ (b-2),

-NR¹¹R¹² (b-3), w której R¹⁰ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, aryl, aryloC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyloC1-6-alkil albo grupę o wzorze Alk-OR¹³ lub -Alk-NR¹⁴R¹⁵;

R¹¹ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl lub aryloC1-6-alkil;

R¹² oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl, grupę hydroksy, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloksy, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, aryloC1-6-alkil, grupę C1-6-alkilokarbonyloaminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, C1-6-alkilokarbonyl, aminokarbonyl, arylokarbonyl, fluorowcoC1-6-alkilokarbonyl, aryloC1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkiloksyC1-6-alkilokarbonyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminokarbonyl w której to grupie fragment alkilowy może być ewentualnie podstawiony przez jeden lub większą ilość podstawników, wybranych niezależnie spośród arylu lub C1-3-alkiloksykarbonylu, aminokarbonylokarbonyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkilokarbonyl albo grupę o wzorze Alk-OR¹³ lub -Alk-NR¹⁴R¹⁵;

gdzie Alk oznacza C1-6-alkanodiyl;

R¹³ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, hydroksyC1-6-alkil, aryl lub aryloC1-6alkil; R¹⁴ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, aryl lub aryloC1-6-alkil;

R¹⁵ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, aryl lub aryloC1-6-alkil;

₄

R⁴ oznacza grupę o wzorze:

PL 199 080 B1 w którym R¹⁶ oznacza atom wodoru, fluorowiec, aryl, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkilotioC1-6-alkil, C1-6-alkilo-S(O)C1-6-alkil albo C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;

R¹⁶ może być także przyłączone do jednego z atomów azotu pierścienia imidazolowego o wzorze (c-1) lub (c-2), w którym to przypadku znaczenie podstawnika R¹⁶, gdy jest przyłączony do atomu azotu, jest ograniczone i oznacza on atom wodoru, aryl, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksy-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil albo C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;

R¹⁷ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksy-C1-6-alkil, aryloC1-6-alkil, trifluorometyl albo di(C1-6-alkilo)aminosulfonyl;

R⁵ oznacza C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy lub fluorowiec;

aryl oznacza fenyl, naftalenyl albo fenyl podstawiony jednym lub większą ilością podstawników, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród fluorowca, C1-6-alkilu, grupy C1-6-alkiloksy albo trifluorometylu.

2. Związek według zastrz. 1, w którym:

każdy z podstawników R¹ i R² oznacza niezależnie grupę hydroksy, fluorowiec, grupę cyjanową, C1-6-alkil, trifluorowcometyl, grupę trifluorowcometoksy, C2-6-alkenyl, grupę C1-6-alkiloksy, grupę hydroksyC1-6-alkiloksy, grupę C1-6-alkilotio, grupę C1-6-alkiloksyC1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę aminoC1-6-alkiloksy, grupę mono- lub di (C1-6-alkilo)aminową, grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkiloksy, aryl, aryloC1-6-alkil, grupę aryloksy lub grupę aryloC1-6-alkiloksy, hydroksykarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl; albo dwa podstawniki R¹ lub R², umieszczone przylegające w pierścieniu fenylu, mogą razem tworzyć niezależnie grupę dwuwartościową o wzorze:

-O-CH2-O- (a-1),

-O-CH2-CH2-O- (a-2),

-O=CH=CH- (a-3),

-O-CH2-CH2- (a-4),

-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), lub

-CH=CH-CH=CH- (a-6);

R¹⁶ oznacza atom wodoru, fluorowiec, aryl, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, grupę mono- lub di-(C1-4-alkilo)aminową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkiloksyarbonyl, C1-6-alkilotioC1-6-alkil, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil albo C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;

R¹⁶ może być także przyłączone do jednego z atomów azotu pierścienia imidazolowego o wzorze (c-1), w którym to przypadku znaczenie podstawnika R¹⁶, gdy jest przyłączony do atomu azotu, jest ograniczone i oznacza on atom wodoru, aryl, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksyC1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil albo C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;

R¹⁷ oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, trifluorometyl albo di(C1-6-alkilo)aminosulfonyl;

3. Związek według zastrz. 1, w którym: =X¹-X²-X³- oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) lub (x-9), w którym każdy podstawnik R⁶ oznacza niezależnie atom wodoru, C1-4-alkil, C1-4-alkiloksykarbonyl, grupę aminową albo aryl i R⁷ oznacza atom wodoru; >Y¹-Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-1), (y-2), (y-3) lub (y-4), w którym każdy podstawnik R⁹ oznacza niezależnie atom wodoru, fluorowiec, grupę karboksy, C1-4-alkil albo C1-4-alkiloksykarbonyl; r oznacza 0, 1 lub 2; s oznacza 0 lub 1; t oznacza 0; R¹ oznacza fluorowiec, C1-6-alkil, albo dwa podstawniki R¹ w pozycji wzajemnej orto- w pierścieniu fenylowym, mogą niezależnie razem tworzyć grupę dwuwartościową o wzorze (a-1); R² oznacza fluorowiec; R³ oznacza fluorowiec albo grupę o wzorze (b-1) lub (b-3), w którym R¹⁰ oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -Alk-OR¹³; R¹¹ oznacza atom wodoru; R¹² oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, grupę hydroksy, grupę C1-6-alkiloksy, albo mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkilokarbonyl; Alk oznacza C1-6-alkanodiyl i R¹³ oznacza atom wodoru; R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-1) lub (c-2), w którym R¹⁶ oznacza atom wodoru, fluorowiec albo grupę mono- 17 lub di(C1-4-alkilo)aminową; R¹⁷ oznacza atom wodoru albo C1-6-alkil; aryl oznacza fenyl.

4. Związek według zastrz. 1, w którym: =X¹-X²-X³ - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1); >Y¹-Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-4); r oznacza 0 lub 1; s oznacza 1; t oznacza 0; R¹ oznacza fluorowiec; R² atom chloru w pozycji 4- lub atom fluoru w pozycji 4-; R³ oznacza atom

PL 199 080 B1 wodoru albo grupę o wzorze (b-1) lub {b-3}; R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-1) lub (c-2); R⁶ oznacza atom wodoru; R⁷ oznacza atom wodoru; R⁹ oznacza atom wodoru; R¹⁰ oznacza atom wodoru; R¹¹ oznacza atom wodoru; R¹² oznacza atom wodoru.

5. Związek według zastrz. 1, w którym: =X¹-X²-X³ - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-2) lub (x-3); >Y^1-Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-2), (y-3) lub (y-4); r oraz s oznaczają 1; t oznacza 0; R¹ oznacza atom chloru w pozycji 3- lub 3-metyl; R² oznacza atom chloru w pozycji 4-; R³ oznacza grupę o wzorze (b-1) lub (b-3); R⁴ oznacza grupę o wzorze (c-2); R⁶ oznacza C1-4-alkil; R⁹ oznacza atom wodoru, R¹⁰ i R¹¹ oznaczają atom wodoru; oraz R¹² oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy.

6. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród takich związków jak:

7-[(4-fluorofenylo)(1H-imidazol-1-ilo)metylo]-5-fenyloimidazo[1,2-a]chinolina;

a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-5-fenyloimidazo[1,2-a]chinolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)imidazo[1,2-a]chinolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)imidazo[1,2-a]chinolino-7-metanoamina;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinolino-7-metanoamina;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-1-metylo-a-(1-metylo-1 H-imidazol-5-ilo)-1,2,4-triazolo[4,3-a]chinolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinolino-7-metanoamina;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanol;

5-(3-chlorofenylo)-a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrazolo[1,5-a]chinazolino-7-metanoamina;

5-(3-chlorofenylo}-a-(4-chlorofenylo)-W-hydroksy-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)tetrahydro[1,5-a]chinolino-7-metanoamina;

a-(4-chlorofenylo)-a-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-5-(3-metylofenylo)tetrazolo[1,5-a]chinolino-7-metanoamina;

ich sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne.

7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji oraz składnik aktywny, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny skuteczną leczniczo ilość związku określonego w zastrz. od 1 do 6.

8. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, znamienny tym, że skuteczną leczniczo ilość związku określonego w zastrz. od 1 do 6 miesza się dokładnie z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji.

9. Pochodna chinoliny, związek o wzorze (II):

jego sól addycyjna z kwasem albo jego stereochemiczna postać izomeryczna, w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie, W¹ oznacza grupę opuszczającą oraz r, s, t, >Y¹-Y², R¹,

R², R³, R⁴ i R⁵ posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.

10. Związek określony w zastrz. 1, do stosowania jako lek.

PL 199 080 B1

11. Sposób otrzymywania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że:

a) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³ - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1) oraz R⁶ i R⁷ oznaczają atom wodoru, który jest określony jako związek o wzorze (I-1), półprodukt o wzorze (II), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (III) albo z jego funkcjonalną pochodną, po której to reakcji następuje wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja;

(II) (I-I)

12 3

b) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³ - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-1), >Y¹-Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-4), R⁹ oznacza atom wodoru oraz R i/lub R nie oznaczają atomu wodoru, który jest określony jako związek o wzorze (I-1-a), półprodukt o wzorze (IV) poddaje się reakcji z reagentem o wzorze (V), po której to reakcji następuje wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja;

tościową o wzorze (x-2), który jest określony jako związek o wzorze (I-2), związek o wzorze (II) poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (VI) albo w reakcji związku o wzorze (VIII) z półproduktem o wzorze (VII), przy czym półprodukty o wzorze (VII) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (II) z N2H4;

PL 199 080 B1

d) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I-2), w którym R⁶ oznacza aminę, określanego jako związek o wzorze (I-2-a), półprodukt o wzorze (VII) poddaje się reakcji z BrCN;

123

e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym 123 = X -X -X - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-3), który jest określony jako związek o wzorze (I-3), półprodukt o wzorze (VII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IX) albo w reakcji związku o wzorze (X) z półproduktem o wzorze (II);

(II) ο

(X)

123

f) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym =X -X -X - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-4), który jest określony jako związek o wzorze (I-4), półprodukt o wzorze (II) poddaje się reakcji z NaN3;

PL 199 080 B1

123

g) w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I), w którym =X¹-X²-X³ - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (x-9), >Y¹-Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-4) oraz R⁹ oznacza atom wodoru, który jest określony jako związek o wzorze (I-5), półprodukt o wzorze (XI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XII), przy czym półprodukty o wzorze (XI) otrzymuje się w reakcji półproduktu o wzorze (XIII) z SeO2 oraz półprodukty o wzorze (XIII) otrzymuje się w reakcji półproduktu o wzorze (XIV) z 2-propanonem;

h) związki o wzorze (I-6) zdefiniowane jako związki o wzorze (I), w którym >Y¹-Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-2) albo (y-4), przekształca się w odpowiednie związki o wzorze

1 2 9 (I-7), w którym >Y¹-Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-3) albo (y-1) oraz R⁹ oznacza atom wodoru, w reakcji tych związków z NaBH4 lub odwrotnie, związki o wzorze (I-7) przekształca się w odpowiednie związki o wzorze (I-6) w wyniku utleniania przy użyciu MnO2;

i) związki o wzorze (I-7) przekształca się w związki o wzorze (I-7-a), w którym >Y¹-Y² - oznacza grupę trójwartościową o wzorze (y-3) albo (y-1) oraz R⁹ ma inne znaczenie niż atomu wodoru, w reak9 2 2 cji tych związków o wzorze (I-7) z reagentem o wzorze R⁹-W², w którym W² oznacza grupę opuszczającą;

PL 199 080 B1

j) związek o wzorze (I-8), w którym R³ oznacza grupę o wzorze (c-2) oraz R⁴ oznacza grupę hydroksy, przekształca się w związki o wzorze (I-8-a), w którym R⁴ oznacza atom wodoru, przez mieszanie związków o wzorze (I-8) w kwasie octowym, w obecności formamidu;

(1-8) (Ι-8-a)

k) związki o wzorze (I-8) przekształca się w związki o wzorze (I-8-b), w którym R⁴ oznacza fluorowiec, w reakcji związków o wzorze (I-8) ze środkiem fluorowcującym i z kolei, związki o wzorze (I-8-b) poddaje się reakcji z reagentem o wzorze H-NR¹¹R¹², w celu otrzymania związków o wzorze (I-8-c), przy czym w powyższych schematach reakcji =X¹-X²-X³, >Y¹-Y², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, 11 12 16 17 1 2 R¹¹, R¹², R¹⁶, R¹⁷, r, s oraz t posiadają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, a W¹ oraz W² oznaczają grupy opuszczające; lub

1) związki o wzorze (I) przekształca się wzajemnie jeden w drugi z zastosowaniem znanych w tej dziedzinie reakcji przemiany albo w razie potrzeby, związek o wzorze (I) przekształca się w sól addycyjną z kwasem dopuszczoną do stosowania w farmacji lub odwrotnie, związek o wzorze (I) przekształca się w postać wolnej zasady z zastosowaniem środków alkalicznych i w razie potrzeby, sporządza się jego stereochemiczne postacie izomeryczne.

12. Sposób otrzymywania półproduktu o wzorze (II), określonego w zastrz. 9, znamienny tym, że półprodukt o wzorze (XV) poddaje się reakcji z reagentem fluorowcującym:

PL 199 080 B1 w którym to schemacie reakcji grupy >Y¹-Y², R¹, R², R³, R⁴ oraz R⁵ posiadają znaczenie określone w zastrz. 1, a W¹ oznacza grupę opuszczajcą.