PL189988B1

PL189988B1 - Doustny przeciwpieniący preparat na bazie symetykonu, swobodnie płynąca kompozycja ziarnista oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL189988B1
Application number: PL98327491A
Authority: PL
Inventors: Joseph R. Luber; Glenn Madison; Gerard Mcnally
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2005-10-31
Also published as: HUP9801615A3; DK0891776T3; AU7508898A; PL327491A1; DE69821553T2; JPH1192387A; CN1267106C; PT891776E; BR9802487B1; CZ294084B6; KR19990013918A; NZ330915A; ATE259236T1; RU2216317C2; EP0891776A1; CZ222198A3; DE69821553D1; AU727271B2; EP0891776B1; BR9802487A

Abstract

1. Doustny przeciwpieniacy preparat na bazie symetykonu, w stalej postaci dawki, utworzony ze swobodnie plynacej, ziarnistej kompozycji skladajacej sie z domieszki (a) sy- metykonu i (b) ziarnistego, bezwodnego trójzasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wap- niowego lub ich mieszaniny, znamienny tym, ze domieszka symetykon/-fosforan wapniowy jest jednorodna, ziarnista kompozycja o wielkosci czastek nie wiekszej niz 1 0 0 0 x 1 0 -6 m. 10. Sposób wytwarzania swobodnie plynacej, ziarnistej kompozycji srodka przeciw pieniacego na bazie symetykonu do prasowania w stale postacie dawek doustnych, zna- mienny tym, ze a) symetykon dodaje sie do ziarnistego, bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego z wytworzeniem ziarnistej kompozycji o wielkosci czastek nie wiekszej niz 1 0 0 0 x 1 0 -6 a nastepnie ewentualnie b) dodaje dwutlenek krzemu albo proszek bezwodnego fosforanu wapniowego, i nastepnie c) m iesza na sucho do utwo- rzenia jednorodnej, swobodnie plynacej, ziarnistej kompozycji. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są i przeciwpieniący (przeciwgazowy/przeciwwiatrowy), doustny, farmaceutyczny preparat, w stałej postaci dawki, na bazie symetykonu, zawierający domieszkę symetykonu i bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego, swobodnie płynąca kompozycją ziarnista do wytwarzania takiej postaci dawki oraz sposób jej wytwarzania.

189 988

2. Tło

Symetykon jest mieszaniną całkowicie zmetylowanych, liniowych polimerów siloksanowych z końcowymi jednostkami blokującymi trójmetylosiloksy i dwutlenku krzemu. Symetykon zawiera 90,5-99% polimetylosiloksanu i 4-7% dwutlenku krzemu. Polimetylosiloksany obecne w symetykonie są praktycznie obojętnymi polimerami o ciężarze cząsteczkowym 14000-21000. Mieszanina jest szarym, przeświecającym, lepkim płynem, nierozpuszczalnym w wodzie.

Przy podawaniu doustnym symetykon stosuje się jako dodatek przy leczeniu objawowym wzdęcia z oddawaniem wiatrów, brnkcyjnego wzdęcia żołądka oraz pooperacyjnych bóli z powodu gazów. Kliniczne stosowanie symetykonu opiera się na jego właściwościach przeciwpieniących. Silikonowe środki przeciwpieniące rozchodzą się po powierzchni cieczy wodnych tworząc warstewkę o niskim napięciu powierzchniowym, a zatem powodując zanik pęcherzyków piany. Zatem przy samoleczeniu w preparatach sprzedawanych odręcznie symetykon stosuje się jako środek przeciw oddawaniu wiatrów celem złagodzenia objawów określanych jako gazy, włącznie z uczuciem górnego wzdęcia żołądkowo-jelitowego, ciśnienia, pełności lub duszności. Łączy się je często z innym leczeniem żołądkowe-jelitowym, takim jak związki zobojętniające kwasy, środki przeciw-konwulsyjne, enzymy trawienne, przy czym w dotychczasowej praktyce są znane różne kompozycje symetykonu.

Symetykon można podawać doustnie w postaci preparatu ciekłego albo w postaci stałej, na przykład kapsułek i tabletek do żucia albo połykania. Dla ułatwienia podawania korzystną postacią jest tabletka do połykania. Przewaga tabletek w porównaniu z cieczami polega na ich łatwości przenoszenia, przy czym przewaga tabletek do połykania nad tabletkami do żucia polega między innymi na łatwości ich przyjmowania i braku smaku. Tabletki pokryte błonką lub żelatyną są korzystniejsze niż tabletki do żucia.

Znany dotychczas stan techniki wskazywał, że przy wytwarzaniu stałych postaci dawek symetykonu trudności napotkano przy próbach wprowadzenia znacznych ilości ciekłego symetykonu do końcowej, stałej mieszanki do tabletkowania. Występowały trudności uzyskania dostatecznej kohezji w wyprasce do prasowania, a zwłaszcza do bezpośredniego tabletkowania droga prasowania, tak aby tabletka wytrzymywała warunki dalszego przerobu, to jest powlekania cienką warstewką, zanurzania w żelatynie, drukowania, pakowania i tym podobnych. Podobne trudności napotkano przy zabezpieczaniu jednolitego rozprowadzenia lepkiego, ciekłego symetykonu w stałej kompozycji i szybkiego zdyspergowania po podaniu.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem opracowanie preparatu, kompozycji i sposobu jej wytwarzania, w którym znaczne ilości ciekłego symetykonu można wprowadzić do stałych kompozycji tabletek przy ich wytwarzaniu drogą mieszania na sucho/prasowania bezpośredniego.

Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 4906478 znany jest preparat symetykonu zawierający sproszkowane połączenie rozdrobnionego krzemianu wapniowego i symetykonu. Z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5073384 znane są preparaty symetykonu zawierające połączenia rozpuszczalnej w wodzie, zaglomerowanej maltodekstryny i symetykonu. Z amerykańskiego opisu patentowego nr 5458886 znana jest swobodnie płynąca, ziarnista kompozycja zawierająca dwutlenek tytanu o specyficznej wielkości cząstek i pola powierzchni w połączeniu z symetykonem. O ile te sposoby są korzystne przy wytwarzaniu kompozycji symetykonu nadającej się do procesu wytwarzania drogą suchego mieszania/bezpośredniego prasowania, to niniejszy wynalazek wprowadza dalsze ulepszenia mające na celu opracowanie kompozycji oraz sposobu jej wytwarzania, którą można łatwo i niekosztownie komponować w tabletki dające się łatwo połykać i żuć.

Podsumowanie wynalazku

Przedmiotem wynalazku są: przeciwpieniący, doustny preparat w postaci stałych dawek, wytworzony ze swobodnie płynącej, ziarnistej kompozycji, zawierającej domieszkę symetykonu i ziarnistego, bezwodnego trój zasadowego albo dwuzasadowego fosforanu wapniowego albo obu fosforanów wapnia, swobodna kompozycja oraz sposób jej wytwarzania. Domieszka jest jednorodną, ziarnistą kompozycją o wielkości cząstek nie większej niż (1000 mikronów) 1000 x 10'⁶ m, która nadaję się do sprasowania w stałą postać dawki do podawania doustnego. Ziarnisty, bezwodny, trój zasadowy lub dwuzasadowy fosforan wapnia stanowi około 30-90%

189 988 wagowo połączenia w domieszce. Symetykon stanowi około 10-7% wagowo połączenia w domieszce. W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, w domieszce znajduje się również od 0,5 do 4% wagowo dwutlenku krzemu albo od 1,0 do 30,0% wagowo proszku bezwodnego fosforanu wapnia. Swobodnie płynącą, ziarnistą kompozycję dodaje się z konwencjonalnymi spoiwami tabletek i rozczynników i prasuje w stałe postaci dawek do podawania doustnego. Symetykon stanowi korzystnie więcej niż około 8% i mniej niż około 20% końcowej mieszanki do prasowania.

W innym rozwiązaniu wynalazku opracowano sposób wytwarzania swobodnie płynącej/ziarnistej kompozycji środka przeciwpieniącego na bazie symetykonu do prasowania w stałe postacie dawek do podawania doustnego, polegający na utworzeniu mieszaniny ziarnistego, bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego, środka przeciwpieniącego na bazie symetykonu i ewentualnie dwutlenku krzemu albo proszku bezwodnego fosforanu wapniowego drogą dodawania symetykonu do ziarnistego, trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego i ewentualnie dwutlenku krzemu lub proszku bezwodnego fosforanu wapniowego i mieszania na sucho do uzyskania jednorodnego proszku. W dalszym aspekcie sposobu według wynalazku ziarnistą kompozycje łączy się następnie z materiałami rozczynnikowymi albo innymi składnikami czynnymi i prasuje otrzymując stalą dawkę doustną, korzystnie w postaci sprasowanej tabletki, którą można dalej przetwarzać przez powlekanie wodną osłonką z cienkiej warstewki albo osłonką jelitową i ewentualnie zanurzać w żelatynie i drukować.

Korzyści połączenia bezwodne fosforany wapniowe/-symetykon według niniejszego wynalazku w porównaniu z wyżej wspomnianymi, znanymi dotychczas kompozycjami, polegają na tym, że jest w nich więcej zarówno swobodnie płynącej, jak i bardziej trwałej domieszki niż w kompozycji zawierającej zaglomerowaną maltodekstrynę/-symetykon, a poza tym brak jest skłonności do oddzielania się symetykonu od substratu. Korzyść w stosunku do kompozycji znanej z amerykańskiego opisu patentowego nr US 4906478 polega na tym, że połączenie bezwodny fosforan wapniowy/symetykon wykazuje znacznie lepszą aktywność przeciwpieniacą, mierzoną według standardów U.S. Pharmacopia (USP 23, strona 1411 (Simethicone Tablets monograph).

Opis szczegółowy

Preparaty w postaci stałych dawek według niniejszego wynalazku zawierają jako składnik czynny środek przeciwpieniący, taki jak symetykon. Symetykon odpowiada korzystnie definicji przedstawionej w United States Pharmacopoeia (USP XXII), to znaczy jest mieszaniną całkowicie zmetylowanych, liniowych polimerów siloksanowych, zawierających powtarzające się jednostki o wzorze (-(CH3)₂SiO-)n, stabilizowanych za pomocą blokujących końce jednostek trójmetylosiloksy o wzorze (-(CH3)3-SiO-), i dwutlenku krzemu. W technice są znane inne środki przeciwpieniące na bazie organopolisiloksanu, które mogą być wykorzystane jako składnik czynny w niniejszym wynalazku. Takie środki przeciwpieniące na bazie organopolisiloksanu są znane na przykład z amerykańskiego opisu patentowego nr US 5458886 i omówionego tu stanu techniki, włączonych tu tytułem referencji. Środki przeciwpieniące są typowo lepkimi, ciekłymi lub pastowatymi materiałami. W standardowej temperaturze i ciśnieniu symetykon opisuje się jako przeświecającą, lepką, olejopodobną ciecz o barwie od białej do szarej i gęstości 0,965-0,970 gramów na centymetr sześcienny i nie mieszającą się z wodą i alkoholem. Zatem niniejszy wynalazek podaje sposób wytwarzania z takich lepkich, oleistych lub pastowatych środków przeciwpieniących swobodnie płynących, ziarnistych kompozycji, które nadają się do prasowania w stałe postacie dawki do podawania doustnego.

Ilość symetykonu lub innego organopolisiloksanowego środka przeciwpieniącego zawartego w stałej postaci dawki do podawania doustnego powinna być wystarczająca do zapewnienia terapeutycznej dawki pacjentowi cierpiącemu na gazy lub wzdęcia i związane z tym objawy. Korzystna wielkość dawki dla symetykonu wynosi od około 20 mg do około 125 mg na dawkę jednostkową i na ogół nie przekracza 500 mg/dzień. Wielkości dawek mogą zmieniać się z wiekiem i ciężarem pacjenta oraz ostrością objawów chorobowych.

Trójzasadowy i dwuzasadowy fosforan wapniowy występuje w zasadzie w postaci bezwodnej, a handlowe postacie bezwodnych, trój zasadowych lub dwuzasadowych fosforanów wapniowych są dostępne w firmie Rhone-Poulenc, Mendell and FMC Corp.

189 988

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem symetykon miesza się z granulowanym, trójzasadowym lub dwuzasadowym fosforanem wapniowym tworząc jednorodną, swobodnie płynącą kompozycję ziarnistą. Na ogół jest pożądane, aby domieszka zawierała proporcjonalną ilość środka przeciwpieniącego na bazie symetykonu i ziarnistego, bezwodnego fosforanu wapniowego i była zgodna z tworzeniem swobodnie płynącej kompozycji ziarnistej. Korzystnie proporcjonalne ilości składników ziarnistej kompozycji mieszaniny wynoszą około 10-70% wagowo symetykonu i około 30-90% wagowo ziarnistego, bezwodnego, trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego. Składniki miesza się, ścina i przesiewa otrzymując swobodnie płynącą, ziarnistą kompozycję o wielkości cząstek nie większej niż (około 1000 mikronów) około 1000 x 10-6 _m. Kompozycja ziarnista może zawierać ewentualnie także pewną ilość dwutlenku krzemu lub proszku bezwodnego fosforanu wapniowego, korzystnie Silicon Dioxide NF w ilości około 0,5-4% wagowo albo proszku bezwodnego fosforanu wapniowego w ilości około 1,0-30,0% wagowo kompozycji ziarnistej.

Kompozycję domieszki symetykon/ziamisty, bezwodny fosforan wapniowy wytwarza się korzystnie drogą mieszania na sucho. Bezwodny trój zasadowy lub dwuzasadowy fosforan wapniowy najpierw granuluje się albo drogą prasowania na sucho albo drogą granulowania na mokro/suszenia, korzystnie drogą prasowania na sucho. Następnie do ruchomego złoża granulowanego, bezwodnego, trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego dodaje się związek symetykonu, tak że rozdziela się on równomiernie w złożu, a wielkość cząstek ziarnistego, bezwodnego fosforanu wapniowego pozostaje w zasadzie niezmieniona. Złoże utrzymuje się w ruchu za pomocą mieszadeł o niskich siłach ścinających. Po pochłonięciu symetykonu przez złoże ziarnistego, bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego i utrzymywaniu drobno podzielonej kompozycji ziarnistej można dodać dwutlenek krzemu lub proszek bezwodnego fosforanu wapniowego. Materiał ziarnisty można następnie przesiać przez sito nr 20 według normy amerykańskiej (około 840 mikronów) około 840 x 10'⁶m.

Stałe postacie dawek doustnych według niniejszego wynalazku można przygotować w postaci tabletek, pastylek, pastylek żelatynowych, kapsułek, tabletek do żucia, pastylek do ssania, szybko rozpuszczających się opłatków i innych znanych i skutecznych przy podawaniu. Swobodnie płynącą, ziarnistą kompozycję symetykon/bezwodny trójzasadowy lub dwuzasadowy fosforan wapniowy można mieszać z szeregiem farmaceutycznie akceptowalnych rozczynników, włącznie z wypełniaczami, spoiwami, środkami słodzącymi, sztucznymi środkami słodzącymi, środkami smarującymi, środkami poślizgowymi, środkami rozpulchniającymi, barwnikami, adsorbentami, środkami zakwaszającymi i środkami zapachowymi. Wybór rozczynnika zależy od stosowanej stałej postaci dawki doustnej (to jest tabletki, pastylki lub kapsułki) oraz od tego, czy postać dawki jest kompozycją do żucia lub połykania. Korzystne są tabletki doustne do żucia otrzymane drogą bezpośredniego prasowania. Korzystne są także rozczynniki, które są zgodne z kompozycjami tabletek otrzymywanych drogą bezpośredniego prasowania. Na przykład można stosować rozczynniki wybrane z następującej listy:

a) rozcieńczalniki, takie jak laktoza, kaolin, mannit, krystaliczny sorbit, dodatkowe dwuzasadowe albo trójzasadowe fosforany i tym podobne,

b) spoiwa, takie jak cukry, mikrokrystaliczna celuloza, karboksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, poliwinylopirolidon i tym podobne,

c) środki smarujące, takie jak stearynian magnezowy, talk, stearynian wapniowy, stearynian cynkowy, kwas stearynowy, uwodorniony olej roślinny, leucyna, glicerydy i stearylofiimaran sodowy,

d) środki rozpulchniające, takie jak skrobie, sól sodowa kroskarmelozolu, metyloceluloza, agar, bentonit, kwas alginowy, karboksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon i tym podobne,

e) środki do usuwania zanieczyszczeń, takie jak węgiel drzewny, dwutlenek krzemu, bezwodne fosforany wapniowe,

f) środki smakowe, takie jak mannit, dekstroza, fruktoza, sorbit i podobne oraz

g) środki barwiące.

Inne odpowiednie rozczynniki można znaleźć w Handbook of Pharmaceutical Excipients, opublikowanym przez American Pharmaceutical Association, włączonym tu tytułem referencji.

189 988

Typowa postać dawki według niniejszego wynalazku może mieć kompozycję zawierającą różne składniki zgodnie z następującymi zestawami:

Swobodnie płynąca domieszka symetykonowa	10% % 99%
Trój zasadowy fosforan wapniowy, bezwodny	45% % 80%
Symetykon USP	10% % 50%
Środek oczyszczający, na przykład dwutlenek
krzemu, NF, albo	1% % 10 %
Proszek bezwodnego fosforanu wapniowego
Rozczynniki	1% % 90%
Rozcieńczalnik	0% % 40%
Spoiwa	0%do 10%
Środek smarujący	0%do 1,5%
Środek oczyszczający	0%do 10%
Środek smakowy/barwniki	0%clo 5%.
Zawartość symetykonu w kompozycji tabletki końcowej wynosi korzystnie od około 8%

do około 20% wagowo mieszanki końcowej. Wytwarzanie doustnych postaci dawek według wynalazku prowadzi się sposobami znanymi w technice, na przykład przez granulowanie bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego albo drogą prasowania na sucho albo drogą granulowania na mokro, tworzenie swobodnie płynącej mieszaniny symetykon/-granulowany, bezwodny trój zasadowy lub dwuzasadowy fosforan wapniowy, mieszanie swobodnie płynącej kompozycji symetykon/ziarnisty, bezwodny trój zasadowy lub dwuzasadowy fosforan wapniowy z rozczynnikami, a następnie kształtowanie kompozycji w postać dawki sposobami znanymi w tej dziedzinie, na przykład drogą bezpośredniego prasowania, granulacji na sucho lub podobnymi. Odpowiednie sposoby wytwarzania doustnych stałych postaci dawek opisane są w Remington's Pharmaceutical Science, 18-e wydanie, opublikowane przez Mack Publishing Company, włączonym tu tytułem referencji. Procedura wytwarzania obejmuje na ogół przygotowanie swobodnie płynącej mieszaniny symetykon/ziarnisty, bezwodny trój zasadowy lub dwuzasadowy fosforan wapniowy, jak opisano wyżej, dodawanie dodatkowych rozczynników spoiwo/rozcieńczalnik/-środek rozpulchniający z mieszaniem z niskimi siłami ścinającymi, dodawanie środka smarującego oraz przygotowanie tabletek drogą bezpośredniego prasowania.

Postać dawki może ewentualnie zawierać jeden lub więcej dodatkowych składników czynnych nadających się do leczenia schorzeń żołądkowo-j elitowych, na przykład zgagi, wrzodów lub biegunki. Do odpowiednich środków czynnych do leczenia schorzeń żołądkowo-jelitowych należą środki do leczenia zgagi lub środki przeciwwrzodowe, takie jak sucralfate, antagoniści receptora H2, cimetidine, ranitidine, famotidine lub nizatidine, receptory pomp protonowych, takie jak omeprazole lub lansoprazole, środki przeciw biegunce, takie jak loperamid i diphenoxylate, środki zwiększające ruchliwość żołądkowo-j elitową, takie jak cisapride, oraz środki zobojętniające kwasy, takie jak wodorotlenek glinowy, wodorotlenek magnezowy, węglan wapniowy i podobne. Ilość takiego dodatkowego składnika czynnego w połączeniu z symetykonem powinna być ilością wystarczającą do zapewnienia dawki terapeutycznej pacjentowi cierpiącemu na leczone schorzenie żołądkowo-jelitowe.

Następujące przykłady maja na celu dalszą ilustrację niniejszego wynalazku:

Przykład 1

Wytwarzanie domieszki symetykon/ziarnisty, bezwodny trójzasadowy fosforan wapniowy

1. 700 g ziarnistego fosforanu wapniowego (Tritab®, Rhone Poulenc, Shelton, Ct) umieszcza się w misce miksera kuchennego Kitchen Aid.

2. Mieszając z małą prędkością dodaje się w ciągu 5 minut 200 g symetykonu, USP.

Mieszanie kontynuuje się z niską prędkością w ciągu dalszych 5 minut.

Dodaje się 2,5 g dwutlenku krzemu i miesza całość w ciągu dodatkowych 5 minut.

Taki produkt pośredni jest swobodnie płynącym granulatem bez żadnych skupisk materiałów;

Przykład 2

Wytwarzanie domieszki symetykon/ziarnisty bezwodny dwuzasadowy fosforan wapniowy

189 988

1) W misce do miksera kuchennego Kitchen Aid umieszcza się 700 g ziarnistego, bezwodnego dwuzasadowego fosforanu wapniowego (Emcompress® Anhydrous, Mendell, Paterson, NJ).

2) W czasie mieszania z niską prędkością dodaje się w ciągu 5 minut 200 g symetykonu, USP.

3) Mieszanie przy niskiej prędkości kontynuuje się w ciągu dalszych 5 minut.

4) Dodaje się 7,5 g dwutlenku krzemu i miesza w ciągu dodatkowych 5 minut.

Taki produkt pośredni jest swobodnie płynącym granulatem bez żadnych skupisk materiałów.

Przykład porównawczy 2

Wytwarzanie domieszki symetykon/ziarnisty dwuwodny dwuzasadowy fosforan wapniowy

1) W misce miksera kuchennego Kitchen Aid umieszcza się 700 g ziarnistego, dwuwodnego dwuzasadowego fosforanu wapniowego (Emcompress® Anhydrous, Mendell, Paterson, NJ).

4) Dodaje się 20 g dwutlenku krzemu i miesza w ciągu dodatkowych 5 minut.

Taki produkt pośredni nie jest swobodnie płynącym granulatem i zawiera wiele dużych skupisk materiałów.

Przykład 3

Wytwarzanie tabletek do żucia zawierających domieszkę symetykon/ziarnisty bezwodny trój zasadowy fosforan wapniowy

1) 89 g swobodnie płynącego ziarnistego produktu pośredniego z przykładu 1 zmieszano następnie z 98 g Dextrates, 7,5 g ziarnistego sorbitu, 0,6 g środka zapachowego na bazie mięty pieprzowej oraz 0,5 g kwasu stearynowego.

2) Mieszankę prasowano ostatecznie korzystając z 5/8 urządzenia FFBE. Ciężar tabletki wynosił 1300 mg. Właściwości fizyczne tabletki były następujące:

twardość: 8-10 kp kruchość: mniej niż 0,1% przy 100 upadkach rozpad w wodzie: mniej niż 1 minuta odpienianie: 5 sekund.

Przykład 4

Otrzymywanie tabletek do żucia zawierających domieszkę symetykon/ziarnisty, bezwodny trój zasadowy fosforan wapniowy

1) 1500 g proszku fosforanu trójwapniowego granulowano na sucho drogą prasowania za pomocą wałków pod naciskiem (500 psi) 3447,5 x 10³.

2) Prasowany materiał przepuszczano przez młynek Fitz Mili z sitem o gęstości 0,093 i ostrzami skierowanymi do przodu.

3) Zmielony materiał przesiano i jako produkt zebrano frakcję od (-30 do +80 mesh) 0,59 do 0,177 mm.

4) 700 g prasowanych granulek fosforanu trójwapniowego umieszczono w misce miksera kuchennego Kitchen Aid.

5) Mieszając z niską prędkością dodaje się w ciągu 5 minut 200 g symetykonu, USP.

6) Mieszanie z niską prędkością kontynuuje się w ciągu dodatkowych 5 minut.

7) Dodaję się 20 g proszku fosforanu trójwapniowego i miesza całość w ciągu dodatkowych 5 minut.

Taki produkt pośredni jest swobodnie płynącym granulatem bez większych skupisk.

8) 91 g powyższego produktu pośredniego zmieszano następnie z 98 g Dextrates, 7,5 g ziarnistego sorbitu, 0,6 g środka zapachowego na bazie mięty pieprzowej oraz 0,5 g kwasu stearynowego.

9) Mieszankę prasowano ostatecznie korzystając z 5/8 urządzenia FFBE. Tabletka ważyła 1300 mg, a jej właściwości flzccąne były następujące:

twardość: 11-12 kp kruchość: mniej niż 0,1% przy 100 upadkach rozpad w N/10 HC1: mniej niż 1,5 minuty

189 988 odpienianie: 7 sekund

Przykład 5

Otrzymywanie tabletek do żucia zawierających domieszkę symetykon/ziarnisty, bezwodny, trój zasadowy fosforan wapniowy

1) 500 g proszku fosforanu trójwapniowego i 50 g skrobi wstępnie żelowanej miesza się na sucho w mikserze kuchennym Kitchen Aid.

2) Do miksera dodaje się powoli mieszając 310 g oczyszczonej wody.

3) Mokry granulat przepuszcza się przez sito (#12 mesh) 1,68 mm, a następnie suszy w ciągu 5 godzin w temperaturze 50°C.

4) Wysuszone granulki przepuszcza się przez sito o gęstości (#18 mesh) 1,00 mm i usuwa materiał o gęstości mniejszej niż (#70 mesh) 0,210 mm.

5) Powtarza się etapy 1-4.

6) Następnie w misce miksera kuehennego Kitchen Aih umies zcma się 700 g 7ranulek granulowany fosforan trójwapniowy/wstępnie żelowana skrobia.

7) Mieszając z małą prędkością dodaje się w ciągu 5 minut 200 g symetykonu, USP.

8) Mieszanie z mała prędkością kontynuuje się w ciągu dodatkowych 5 minut.

Taki produkt pośredni jest swobodnie płynącym granulatem bez większych skupisk materiału.

9) 89 g powyższego produktu pośredniego miesza się następnie z 98 g Dextrates, 7,5 g ziarnistego sorbitu, 0,6 g środka zapachowego na bazie mięty pieprzowej i 0,5 g kwasu stearynowego.

10) Mieszankę prasęję się na kęnie c korzYstajzc st 5/8' ' urządzenia zFBE. Ciężar tablerki wynosił 1300 mg i miała ona następujące właściwości fizyczne:

twardość: 8-9 kp kruchość: mniejsza niż 0,1% przy 100 upadkach 20 rozpad wN/10 HC1: mniej niż 1 minuta odpiemame: 5 sekund

Przykład 6

Otrzymywanie tabletek do połykania powleczonych cienką warstewką, zawierających domieszkę symetySou/zlαruięty, bezwodny trój zasadowy fosforan wapniowy

Składnik	Ilość mg/tabletka
Część I - Koncentrat
TrójzaęaSowy fosforan wapniowy, NC, bezwodny, ziarnisty	500
Symetykon, USP	125
Trójzasadowy fosforan wapniowy, NC, bezwodny, proszek	25
Część II - Środek oczyszczający
TrójzasaSkwy fosforan wapniowy, NC, bezwodny, proszek	20
Część III - Układ rozczyunik/ępoiwo
Dwu7aęeSowy fosforan wapniowy, SwuhySrat, USP	105,75
Celuloza mikrokrystaliczna, NC (MCC)	53
Sorbit krystaliczny, NC	70
Sól sodowa krkskarnzlkzy, NC	30
Część IV - Środek smarujący
Stearynian magnezowy, NC	0,5

Część 1) Koncentrat złożony z ziarnistych i sproszkowanych, bezwodnych trój zasadowych fosforanów wapniowych i symetykonu przygotowuje się przez dodanie związku scmetckouu,

189 988

USP, do ruchomego złoża ziarnistego trój zasadowego fosforanu wapniowego, tak że symetykon rozkłada się równomiernie w złożu, a wielkość cząstek ziarnistego fosforanu wapniowego pozostaje niezmieniona. Złoże, takie jak złoże fluidyzacyjne, Nauta, PK, bez pręta wzmacniacza, mieszadła kołkowego lub mieszadła taśmowego, utrzymuje się w ruchu za pomocą mieszadeł o niskich siłach ścinających. Po pochłonięciu symetykonu przez złoże dodaje się proszek bezwodnego trój zasadowego fosforanu wapniowego. Granulat można następnie przesiać przez sito standardowe nr 20 (~ 840 mikronów) ~ 840 x 10^ m.

Część 2) Jeżeli pożądana jest mieszanka końcowa do prasowania, to do koncentratu CZĘŚĆ 1 dodaje się i miesza dodatkowa ilość proszku fosforanu wapniowego.

Część 3) Rozczynniki zawierające środek rozpulchniający dodaje się następnie z mieszaniem przy niskich siłach ścinających, które zabezpiecza jednorodny rozkład środka czynnego w wiążącej osnowie o ograniczonym składzie.

Część 4) Końcowym etapem dodawania jest dodawanie środka smarującego.

Część 5) Mieszankę prasuje się w tabletki korzystając z obrotowej prasy do tabletek.

Część 6) Tabletki powleka się wtedy cienką warstewką i ewentualnie zanurza w żelatynie.

Typowa charakterystyka tabletki pokrytej cienką warstewką: przedział twardości: 6 - 14 kp ciężar tabletki (rdzeń): w przybliżeniu 1000 mg czas rozkładu USP w wodzie: mniej niż 7 minut, w środowisku kwaśnym: mniej niż 6 minut czas aktywności odpieniania USP: 9 sekund.

189 988

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustny przeciwpieniący preparat na bazie symetykonu, w stałej postaci dawki, utworzony ze swobodnie płynącej, ziarnistej kompozycji składającej się z domieszki (a) symetykonu i (b) ziarnistego, bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego lub ich mieszaniny, znamienny tym, że domieszka symetykon/-fosforan wapniowy jest jednorodną, ziarnistą kompozycją o wielkości cząstek nie większej niż 1000 x 10'⁶ m.
2. Doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dawka ma postać tabletki do połykania lub żucia, sprasowanej w dawkę jednostkową, albo pastylki, kapsułki żelowej, kapsułki, pastylki do ssania lub szybko rozpuszczającego się opłatka.
3. Doustny preparat według zastrz. 1, znamienny t^m, że oprócz swobodnie płynącej, ziarnistej kompozycji zawiera ponadto jeden lub więcej rozczynników.
4. Doustny preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że rozczynniki są wybrane z grupy rozczynników obejmującej jeden lub więcej wypełniaczy, spoiwa, środki słodzące, sztuczne środki słodzące, środki smarujące, środki poślizgowe, środki rozpulchniające, barwniki, adsorbenty, środki zakwaszające i środki zapachowe.
5. Doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawartość symetykonu w dawce wynosi od około 8% do około 20% wagowo.
6. Doustny preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozczynniki oprócz swobodnie płynącej, ziarnistej kompozycji symetykonu i ziarnistego, bezwodnego trójzasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego zawiera ponadto krystaliczny sorbit, mikrokrystaliczną celulozę i bezwodny trójzasadowy lub dwuzasadowy fosforan wapniowy.
7. Swobodnie płynąca kompozycja ziarnista zawierająca domieszkę (a) symetykonu i (b) ziarnistego, bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego albo ich mieszaninę, znamienna t^m, że domieszka symetykonó-fosforan wapniowy jest jednorodną, ziarnistą kompozycją o wielkości cząstek nieprzekraczającej 1000 x 106 m.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że proporcjonalne ilości składników ziarnistej kompozycji domieszki obejmują około 10-70% wagowo symetykonu i około 30-90% wagowo ziarnistego, bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego.
9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera ponadto albo dwutlenek krzemu w ilości około 0,5-4% wagowo albo proszek bezwodnego fosforanu wapniowego w ilości około 1-30% wagowo ziarnistej kompozycji.
10. Sposób wytwarzania swobodnie płynącej, ziarnistej kompozycji środka przeciwpieniącego na bazie symetykonu do prasowania w stałe postacie dawek doustnych, znamienny tym, że a) symetykon dodaje się do ziarnistego, bezwodnego trój zasadowego lub dwuzasadowego fosforanu wapniowego z wytworzeniem ziarnistej kompozycji o wielkości cząstek nie większej niż 1000 x 10'6 a następnie ewentualnie b) dodaje dwutlenek krzemu albo proszek bezwodnego fosforanu wapniowego, i następnie c) miesza na sucho do utworzenia jednorodnej, swobodnie płynącej, ziarnistej kompozycji.

1. Zakres wynalazku