PL188722B1

PL188722B1 - Nowe związki 2-(3H)-oksazolonu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki i zastosowanie nowych związków jako inhibitorów COX-2

Info

Publication number: PL188722B1
Application number: PL97328915A
Authority: PL
Inventors: Duran Carles Puig; Noguera Ferran Pujol; Forner Dolors Fernandes
Original assignee: Grupo Farmaceutico Almirall Sa
Priority date: 1996-03-21
Filing date: 1997-03-19
Publication date: 2005-04-29
Also published as: PE42898A1; ES2125161A1; TW426674B; ES2151254T3; NO311761B1; BR9708141A; HK1015371A1; KR100496395B1; CA2249420A1; AU713811B2; US6869968B1; CO4780046A1; DE69703437T2; PL328915A1; CN1110488C; KR20000064727A; RU2194043C2; NZ331901A; ID16778A; ES2125161B1

Abstract

1. Nowe zwiazki 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (I), w którym R 1 oznacza grupe alkilowa o 1 do 6 ato- mach wegla lub grupe -NR4R5, gdzie kazdy z R4 i R5 oznacza niezaleznie atom wodoru albo grupe alkilowa o 1 do 6 atomach we- gla lub benzylowa; R2 oznacza grupe 2-naftylowa, grupe fe- nylowa lub fenylowa podstawiona przez 1 do 2 atomów chlorowca, grupami alkilo- wymi o 1 do 6 atomach wegla, grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach wegla lub grupami trifluorometylowymi; R 3 oznacza atom wodoru lub grupe m e- tylowa. ( I ) PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe terapeutyczne przydatne pochodne 2-(3H)-oksazolonu, sposoby ich wytwarzania, zawierające je środki farmaceutyczne oraz zastosowanie.

Uważa się, że mechanizm działania nie sterydowych leków przeciwzapalnych polega na hamowaniu enzymu cyklooksygenazy (COX), a w konsekwencji przekształcania kwasu arachidonowego w prostaglandyny. Zidentyfikowanie izoenzymów, cyklooksygenazy-1 (COX-1) i cyklooksygenazy-2 (COX-2) doprowadziło do hipotezy, że hamowanie, zwłaszcza selektywne hamowanie COX-2 mogłoby zmniejszyć stany zapalne bez skutków ubocznych klasycznych nie sterydowych leków przeciwzapalnych, toksyczności w stosunku do żołądka i nerek.

Zgodnie z tą hipotezą stwierdzono, że pewne pochodne 2-(3H)-oksazolonu hamują COX-2 i selektywnie hamują COX-2 w porównaniu z COX-1. Pochodne te wykazują skuteczność i dobrą tolerancję w leczeniu chorób, w których rolę odgrywa COX-2, takich jak stany zapalne, ból, gorączka i astma, z mniejszą ilością skutków ubocznych, takich jak powodowanie wrzodów.

188 722

Przedmiotem wynalazku są nowe związki 2-(3H)-oksazolonowe o wzorze (I)

w którym ,

R¹ oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę -NR4r5, gdzie każdy z r4 i r5 oznacza niezależnie atom wodoru albo grupę alkilową o 1do 6 atomach węgla lub benzylową;

r2 oznacza grupę 2-naftylową, grupę fenylową lub fenylową podstawioną przez 1 do 2 atomów chlorowca, grupami alkilowymi o 1 do 6 atomach węgla, grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach węgla lub grupami trifluorometylowymi;

R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.

Grupy alkilowe i ugrupowania takie jak grupy alkoksylowe, wymienione w odniesieniu do grup R i R5, stanowią zwykle grupy „niższo” alkilowe, zawierające do 6, a zwłaszcza do 4 atomów węgla, przy czym łańcuch węglowodorowy jest rozgałęziony lub prosty. Korzystnie grupą lub ugrupowaniem alkilowym jest metyl.

Podstawniki przy pierścieniu fenylowym mogą być w dowolnej pozycji. Tak np. pojedynczy podstawnik może być w pozycji 2, 3 lub 4; a dwa podstawniki mogą być w pozycjach 2 i 4 lub 3 i 4.

Korzystnymi nowymi związkami o wzorze (I) są te, w których R1 oznacza grupę alkilową o 1do 6 atomach węgla lub aminową, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną jednym lub dwoma atomami chlorowca (zwłaszcza chloru lub fluoru), a R3 oznacza atom wodoru.

Podstawniki przy grupie fenylowej jako grupie R2 mogą być takie same lub różne.

Do szczególnie korzystnych związków należą: 3-(4-fluorofenylo)-4-(4-metylosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon; 3-(2-fluorofenylo)-4-(4-aminosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon; 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(4-aminosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon i 3-(2,4-difluorofenylo)-4-(4-aminosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon.

Przedmiotem wynalazku są także sposoby a-d wytwarzania nowych związków o wzorze (I), zależne od definicji R1

Przedmiotem wynalazku jest więc sposób wytwarzania związku o wzorze (I) a), w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę -NR4r5, gdzie r4 i r5 nie oznaczają atomów wodoru, czyli pochodnej 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (II):

w którym R^la oznacza grupę alkilową lub -NR4^aR5^a, gdzie każdy z R4^a i R5^a oznacza niezależnie grupę alkilową lub benzylową, a R2 i R3 mają znaczenie podane wyżej, obejmujący reakcję karbaminianu o wzorze (V):

R^la-O₂S-β-CO-iJH-O-CONH-R² (V)

R w którym r1, r2 i r3 mają znaczenie podane wyżej, z bezwodnym kwasem octowym.

188 722

Karbaminian o wzorze (V) można np. wytworzyć w reakcji alkoholu fenacylowego o wzorze (III):

r'°-O₂S-β—CO-(jHOH (IH)

R w którym R^la i R³ mają znaczenie podane wyżej, z izocyjanianem o wzorze (IV):

OCN-R² (IV) w którym R² ma znaczenie podane wyżej.

Reakcję pomiędzy alkoholem fenacylowym o wzorze (III) i izocyjanianem o wzorze (IV) można przeprowadzić ogrzewając mieszaninę tych dwóch materiałów wyjściowych, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika organicznego, takiego jak toluen lub ksylen, w temperaturze 80-200°C.

Karbaminian o wzorze (V) można także wytworzyć w reakcji tiopochodnej o wzorze (VI):

r”-S-—CO-(jH-O-CONH-R^{2 (VI)}

R w którym R^la, r2 i R³ mają znaczenie podane wyżej, ze środkiem utleniającym, korzystnie z monoperoksyftalanem magnezu lub kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym. Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina chlorku metylenu z metanolem lub etanolem, w temperaturze 10-40°C.

Karbaminian o wzorze (V) można wydzielić po każdej reakcji znanymi sposobami. Karbaminian można ogrzać do temperatury 80-120°C z nadmiarem bezwodnego kwasu octowego, uzyskując związek o wzorze (II).

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I), b) w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, czyli pochodnej 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (II):

w którym R1^b oznacza grupę alkilową, a r2 i r3 mają znaczenie podane wyżej, w reakcji pochodnej merkaptanu o wzorze (VIII):

3 · w którym R , R i R mają znaczenie podane wyżej, ze środkiem utleniającym, korzystnie z monoperoksyftalanem magnezu lub kwasem 3-chloroperoksybenzoesowym.

188 722

Reakcję pomiędzy pochodną merkaptanu o wzorze (VIII) i środkiem utleniającym korzystnie prowadzi się, jak to uprzednio ujawniono w odniesieniu do związku o wzorze (VI), w rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina chlorku metylenu z metanolem lub etanolem, w temperaturze 10-40°C.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I), c) w którym R¹ oznacza grupę -NR⁴R⁵, czyli pochodnej 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (IX):

w którym R², R³, R⁴ i R5 mają znaczenie podane wyżej, w reakcji pochodnej chlorosulfonylowej o wzorze (XI):

9 w którym R i R mają znaczenie podane wyżej, z aminą o wzorze (XII):

R⁴-NH-R⁵ (XII) w którym R4 i r5 mają znaczenie podane wyżej.

Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze 10-40°C.

Pochodną chlorosulfonylową o wzorze (XI) można np. wytworzyć w reakcji związku o wzorze (X):

9 w którym R i R mają znaczenie podane wyżej, z kwasem chlorosulfonowym, korzystnie w temperaturze 80-120°C.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania związku o wzorze (I), d) w którym R¹ oznacza grupę -NR4r5, w której R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, czyli pochodnej 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (XIII):

3 w którym R i R mają znaczenie podane wyżej, przez odbenzylowanie odpowiedniego związku o wzorze (IX), w którym r4 i r5 mają znaczenie podane wyżej, z tym że co najmniej

188 722 jeden. a korzystnie każdy z R4 i r5 oznacza grupę benzylową. np. pochodnej 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (XIV):

w którym R2 i R3 mają znaczenie podane wyżej.

Odbenzylowanie korzystnie prowadzi się nadmiarem kwasu trifluorooctowego. siarkowego lub metanosulfonowego w temperaturze 0-120°C.

Półprodukty o wzorach (III) i (V) stosowane do wytwarzania związków według wynalazku wytworzyć można sposobami ujawnionymi w literaturze. patrz np. M.F. Saettone. J. Org. Chem. 31. 1959(1966).

Półprodukty o wzorach (VIII) i (X) można wytwarzać sposobami ujawnionymi w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze (II). z odpowiednich materiałów wyjściowych.

Następujące testy i dane biologicznie dokładniej ilustrują wynalazek.

Do testów z COX-1 i COX-2 w pełnych komórkach podstawowe roztwory (10- M) leków rozpuszczano w 50% dimetylosulfotlenku. a następnie rozcieńczano pożywką. Nośnik leku w stosowanych stężeniach nie wpływał na aktywności enzymów.

Hamowanie aktywności cyklooksygenazy-1 (COX-1) w ludzkich płytkach krwi Płytki krwi wydzielono z obwodowej ludzkiej krwi uzyskanej od zdrowych dawców.

którzy zaprzeczyli. jakoby brali jakiekolwiek nie steroidowe leki przeciwzapalne w poprzednim tygodniu. Krwi nadano właściwości przeciwkoagulacyjne za pomocą 2 mg/ml soli sodowej EDTA. po czym odwirowano ją przy 180 g przez 10 minut w temperaturze pokojowej uzyskując plazmę wzbogaconą w płytki. Plazmę wzbogaconą w płytki odwirowano przy 2000 g przez 20 minut w 4°C uzyskując osad płytkowy. Komórki przemyto dwukrotnie PBS bez Ca⁷i Mg2. po czym ponownie zawieszono w zrównoważonym roztworze Hanksa (HBSS) do uzyskania 5 x 10⁷ komórek. Płytki (10⁷) inkubowano wstępnie z lekami przez 15 minut w 37°C. po czym inkubację kontynuowano przez kolejne 15 minut w obecności 50 μΜ kwasu arachidonowego. Powstawanie tromboksanu B2 w reakcji na kwas arachidonowy oznaczano w supernatantach wykonując test immunologiczny w fazie stałej (ELISA). Wyniki wyrażano jako średnie wartości IC50 uzyskanych w trzech niezależnych doświadczeniach.

Hamowanie aktywności cyklooksygenazy-2 (COX-2) w linii komórek HUY-EC-C Ludzka linia komórek nabłonkowych HUY-EC-C eksprymuje selektywnie izoenzym cyklooksygenazę-2 po potraktowaniu 12-mirystynianem-13-octanem forbolu (PMA) (Mirapeix i inni. „Atgents andActions”. 44: S274 (1995)). Komórki HUV-EC-C hodowano na pożywce F12K Hama. zawierającej 10% płodowej surowicy bydlęcej. 100 μg/ml heparyny i 50 μg/ml składnika uzupełniającego dla wzrostu komórek nabłonkowych (ECGS). Doświadczenia przeprowadzono z pasażem HUY-EC-C 19-27. Komórki (2 x 104) wysiewano na 96-studzienkowych płytkach i przeprowadzano w stan spoczynku przez usunięcie czynnika wzrostu na 48 godzin przed rozpoczęciem doświadczeń. Komórki HUV-EC-C w stanie spoczynku zadano 50 nM TPA na 6 godzin w 37°C w celu wywołania wytwarzania izoenzymu COX-2. Następnie ośrodek hodowli zmieniono i komórki inkubowano z lekiem przez 30 minut w 37°C. Z kolei dodano kwasu arachidonowego (50 μM) i komórki inkubowano przez kolejne 30 minut. Wytwarzanie prostaglandyny E2 w odpowiedzi na kwas arachidonowy zmierzono w supertnatantach wykonując test immunologiczny w fazie stałej (ELISA). Wyniki wyrażano jako średnie wartości IC50 uzyskanych w trzech niezależnych doświadczeniach.

Działanie wywołujące owrzodzenie

Zwierzęta. Użyto samce Wistar (Interfauna. U.K. Ltd.) o wadze około 120-150 g. Trzymano je w cyklu 12:12 godzin światło-ciemność (światło od 7:00 przed południem) w tempe188 722 raturze pokojowej (22 ± 1°C). Zwierzęta poszczono przez 18 godzin przed doświadczeniem, ze swobodnym dostępem do wody pitnej.

Procedura. Doświadczenia prowadzono od godziny 7 do 19. Związki podawano doustnie i zwierzęta uśmiercano w 6 godzin po podaniu leku. Każdemu szczurowi usuwano żołądek, który otwierano i łagodnie przemywano. Makroskopową ostrość nadżerek oceniano w skali parametrycznej (Cosen i Mazure) szacując liczbę i wielkość wrzodów w żołądku gruczołowym. W ten sposób każdemu żołądkowi przypisywano wskaźnik uszkodzenia, który porównywano z uszkodzeniami żołądka wywołanymi przez ketorolak w dawce 100 mg/kg, doustnie, stosowany jako dodatni wzorzec kontrolny. W każdym doświadczeniu wyniki traktowania uśredniano.

Działanie przeciwzapalne (wspomagane zapalenie stawów)

Zastosowano samce szczura Wistar o wadze 175-200 g, ze swobodnym dostępem do pożywienia i wody. W dniu 0 zwierzętom wstrzyknięto dopodeszwowo zawiesinę Mycobacterium tuberculosis w oleju parafinowym (0,5 mg/szczura), w lewą tylną łapę. Grupie 8 nie artretycznych szczurów kontrolnych wstrzyknięto sam olej parafinowy. W dniach 11 i 14 po wywołaniu zapalenia stawów zmierzono objętość tylnej łapy każdego szczura za pomocą pletyzmografu wodnego. Wybrano zwierzęta, którym wzrosła w tym czasie objętość łapy. Szczury podzielono na grupy po 8 osobników o takich samych średnich objętościach łapy i w przybliżeniu równym odchyleniu standardowym. Badane związki podawano doustnie raz dziennie przez 7 dni (dni 14-20). Nieartretycznym i artretycznym szczurom kontrolnym podawano przez 7 dni sam nośnik. Objętość tylnej łapy mierzono 20 godzin po ostatniej dawce (dzień 21). Co drugi dzień określono wagę ciała. Wyniki wyrażano jako procent zahamowania stanu zapalnego (objętości łapy) dla każdej traktowanej grupy, z uwzględnieniem zarówno artretycznych jak i nieartretycznych zwierząt kontrolnych. W badaniach statystycznych zastosowano test ANOVA.

Leki

Do testów z COX-1 i COX-2 w pełnych komórkach podstawowe roztwory (103 M) leków rozpuszczano w 50% dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano pożywką. Nośnik leku w stosowanych stężeniach nie wpływał na aktywności enzymów. W testach in vivo wszystkie leki podawano w nośniku (0,1% Tween 80 + 0,5% metylocelulozy w wodzie destylowanej) w objętości 5 ml/kg.

Wyniki

Wyniki uzyskane w testach biologicznych przedstawiono w tabelach 1, 2 i 3.

Tabela 1

Hamowanie COK-1 i COX-2

Związek (*)	COX-1 (gM)(**)	COX-2 (pM) (**)	Stosunek COX-1 : COX-2
Indometacyna	0,047	0,15	0,3
6	127	3,2	39,6
9	>100	0,11	>909
12	>100	0,4	>250
16	27,9	0,008	3487
17	>100	0,03	>3333
18	1,5	0,53	2,8
20	3,5	0,06	58,3
23	4,6	0,26	17,7
26	22,6	0,0096	2354
27	8,9	0,1	89

(*) Patrz struktury w tabeli 4. Indometacyna to kwas 1-[4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metyloindolo-3-octowy, nie steroidowy lek przeciwzapalny (**) Wyniki podano jako wielkości IC50

188 722

Tabela 2

Działanie przeciwzapalne

Związek	% hamowania (dawka, mg/kg)
Indometacyna	64(1)
6	52 (3)
18	63(1)
20	67(1)
23	62(1)
26	65(1)
27	64(1)

Tabela 3

Działanie wywołujące owrzodzenie

Związek	UD50 (mg/kg)
Indometacyna	17
6	> 100
20	> 100
26	> 100
27	> 100

Jak to wynika z tabeli 1, związki o wzorze (I) są selektywnymi i silnymi inhibitorami COX-2. Stwierdzono, że związki z przykładów są skuteczniejsze w hamowaniu aktywności COX-2 niż w hamowaniu aktywności COX-1, podczas gdy związek wzorcowy, indometacyna, jest silnym i selektywnym inhibitorem COX-1. Z uwagi na niską aktywność w stosunku do COX-1 związki o wzorze (I) wykazują znaczące działanie przeciwzapalne (patrz tabela 2) oraz korzystne znacząco mniej szkodliwe działanie uboczne niż powszechnie stosowane nie steroidowe leki przeciwzapalne (np. toksyczność w przewodzie żołądkowo-jelitowym (patrz tabela 3), działanie uboczne na nerki, zmniejszony wpływ na czasy krwawienia i wywoływanie astmy u osobników wrażliwych na aspirynę).

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) do stosowania w leczeniu organizmu ludzkiego lub zwierzęcego, zwłaszcza w leczeniu bólu, gorączki i stanów zapalnych, do hamowania skurczu mięśni gładkich wywołanego przez prostanoid lub do zapobiegania rakowi okrężnicy i odbytnicy.

Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia bólu, gorączki lub stanów zapalnych, do hamowania skurczu mięśni gładkich wywołanego przez prostanoid lub do zapobiegania rakowi okrężnicy i odbytnicy.

Związki o wzorze (I) są przydatne w łagodzeniu bólu, gorączki i różnych stanów zapalnych, w tym choroby reumatycznej, objawów związanych z grypą lub innymi infekcjami wirusowymi, zwykłego przeziębienia, bólu lędźwiowo-krzyżowego i karku, bolesnego miesiączkowania, bólu głowy, bólu zęba, urazów stawów i uszkodzeń powysiłkowych, zapalenia mięśni, nerwobóli, zapalenia błony maziowej, zapalenia kaletki, zapalenia ścięgna, urazów po operacjach chirurgicznych i dentystycznych oraz zapalenia stawów, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów i kości, dnawego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, liszaja rumieniowatego układowego i młodzieńczego zapalenia stawów. Mogą być one również przydatne w leczeniu zapalnych zaburzeń skóry, takich jak

188 722 łuszczyca, egzemy, oparzenia i zapalenia skóry. Na dodatek związki takie można stosować do zapobiegania rakowi okrężnicy i odbytnicy.

Związki o wzorze (I) hamują również skurcz mięśni gładkich wywołany przez prostanoid i z tego względu mogą być przydatne w leczeniu bolesnego miesiączkowania, w przypadku przedwczesnego porodu, astmy i zapalenia oskrzeli.

Związki o wzorze (I) można stosować jako zamienniki zwykłych nie steroidowych leków przeciwzapalnych, zwłaszcza gdy istnieją przeciwwskazania dla stosowania takich nie steroidowych leków przeciwzapalnych, np. w leczeniu pacjentów z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, w tym z wrzodem trawiennym, nieżytem żołądka, miejscowym zapaleniem jelit, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, zapaleniem uchyłka, chorobą Crohna, zespołem zapalnym jelita grubego i zespołem nadwrażliwości jelita grubego, krwawieniem w układzie żołądkowo-jelitowym i zburzeniami koagulacyjnymi, chorobą nerek (np. z zaburzeniami w działaniu nerek), osób przed operacja lub biorących leki przeciwkrzepliwe, a także osób podatnych na astmę wywoływaną przez nie steroidowe leki przeciwzapalne.

Związki mogą być także przydatne w leczeniu stanów zapalnych w chorobach takich jak choroby naczyń, migrenowe bóle głowy, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, choroba Hodgkina, twardzina skóry, cukrzyca typu I, stwardnienie rozsiane, sakroidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, nadwrażliwość, zapalenie spojówki, zapalenie dziąseł i niedokrwienie mięśnia sercowego.

Związki według wynalazku są inhibitorami enzymu cyklooksygenazy-2 i w związku z tym są przydatne w leczeniu wymienionych powyżej chorób, w przypadku których odgrywa rolę cyklooksygenaza-2.

Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny zawierający, jako substancję czynną, co najmniej jedną pochodną 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (I) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Korzystnie środki są w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, miejscowego, do wdychania, do podawania doodbytniczego, przezskórnego, donosowego lub pozajelitowego. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki, które miesza się z jedną łub większą liczbą substancji czynnych w celu wytworzenia środków według wynalazku są dobrze znane, a konkretne stosowane zarobki zależą między innymi od przewidzianego sposobu podawania środków. Korzystnie środki według wynalazku są przystosowane do podawania doustnego.

W takim przypadku środki do podawania doustnego mogą być w postaci tabletek, kapsułek, pastylek do ssania lub musujących granulek albo w postaci ciekłych preparatów, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny, przy czym wszystkie te środki zawierają jeden lub więcej związków według wynalazku. Preparaty takie wytwarzać można powszechnie znanymi sposobami, np. przez zmieszanie pochodnej 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Do rozcieńczalników, które można zastosować do wytwarzania środków należą te ciekłe i stale rozcieńczalniki, które sią kompatybilne z substancją czynną, w tym, w razie potrzeby, środki barwiące i aromatyzujące. Tabletki lub kapsułki mogą dogodnie zawierać 10-500 mg, a korzystnie 15-100 mg substancji czynnej. Związki można także wprowadzać do pastylek powlekanych odpowiednimi znanymi naturalnymi lub syntetycznymi polimerami, tak aby osiągnąć przedłużone uwalnianie, albo wprowadzać do tabletki wraz z polimerami, tak aby uzyskać taką samą charakterystykę.

Ciekłe środki przystosowane do podawania doustnego mogą być w postaci roztworów, zawiesin lub aerozoli. Roztworami mogą być wodno-alkoholowe roztwory 2-(3H)-oksazolonu w połączeniu np. z sacharozą lub sorbitolem, stanowiąc syrop. Zawiesiny mogą zawierać nierozpuszczalną lub mikrokapsułkowaną postać substancji czynnej według wynalazku, w połączeniu z wodą lub innymi dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, wraz ze środkiem zawieszającym lub środkiem aromatyzującym.

Środki do wdychania mogą być w postaci roztworów, zawiesin lub mikronizowanego proszku, zawartych w odpowiednim inhalatorze.

Środki do iniekcji pozajelitowej można przyrządzać w postaci mikroemulsji lub mikrozawiesin w wodzie lub w odpowiednim płynie iniekcyjnym do podawania pozajelitowego.

188 722

W przypadku ludzi dawki pochodnych 2-(3H)-oksazolonu zależą od żądanego działania i czasu leczenia; dawki dla osób dorosłych wynoszą zazwyczaj 15-500 mg/dzień. Zwykle lekarz będzie decydować o dawkowaniu biorąc pod uwagę wiek i wagę leczonego pacjenta.

Poniższe przykłady dokładniej ilustrują wynalazek.

Przykład 1

a) Mieszaninę, alkoholu 4-metylosulfonylofenacylowego (3 g, 0,014 mola), o temperaturze topnienia 133-135°C oraz izocyjanianu 4-fluorofenylu (5 ml, 0,044 mola) mieszano przez 1 godzinę w 100°C. Po schłodzeniu do uzyskanej substancji stałej dodano eteru diizopropylowego (30 ml), mieszaninę przesączono i przemyto 10% metanolem w eterze dietylowym. N-(4-fluorofenylo)karbaminian 4-metylosulfonylofenacylu (3,5 g) uzyskano w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 198-200°C (rozkład).

b) Roztwór powyższego związku (3 g, 0,0085 mola) w bezwodnym kwasie octowym (30 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość krystalizowano z mieszaniny acetonitrylu (10 ml) i eteru diizopropylowego (20 ml), a następnie rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i chlorku metylenu. Uzyskano 3-(4-fluorofenylo)-4-(metylosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon (1,9 g), o temperaturze topnienia 170-172°C. Związek ten ma inną postać krystaliczną o temperaturze topnienia 152-153°C.

Przykład 2

a) Roztwór alkoholu 4-metylotiofenacylowego (1 g, 5,5 mmola) i izocyjanianu 4-bromofenylu (1,08 g, 5,4 mmola) w bezwodnym ksylenie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono następnie i substancję stałą odsączono oraz przemyto eterem diizopropylowym uzyskując N-(4-bromofenylo)karbaminian 4-metylotiofenacylu w postaci białej substancji stałej (1,8 g).

b) Roztwór powyższego karbaminianu (1,8 g, 4,7 mmola) w bezwodnym kwasie octowym (18 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a do pozostałości dodano acetonu. Uzyskaną białą substancję stalą odsączono i uzyskano 3-(4-bromofenylo)-4-(metylotiofenylo)-2-(3H)-oksazolon (1 g).

c) Do roztworu powyższego związku (1 g, 2,7 mmola) w metanolu (3 ml) i chlorku metylenu (17 ml) powoli dodano heksahydratu monoperoksyftalanu magnezu (2,13 g, 4,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę przemyto następnie 4M wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono (Na2SC4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu-etanol uzyskując 3-(4-bromofenylo)-4-(4-metylosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon (0,63 g) o temperaturze topnienia 217-219°C.

Przykład 3

a) Roztwór N-(4-fluorofenylo)karbaminianu fenacylu (9,6g, 35 mmoli) w bezwodnym kwasie octowym (96 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego wykrystalizowała substancja stała, którą odsączono i przemyto eterem dietylowym. Uzyskano 3-(4-fluorofenylo)-4-fenylo-2-(3H)-oksazolon (7,8 g) o temperaturze topnienia 145-147°C.

b) Mieszaninę powyższego związku (4 g, 15,7 mmola) i kwasu chlorosulfonowego (2,1 ml, 31,6 mmola) ogrzewano w 100°C przez 4 godziny, schłodzono i wylano do wody z lodem. Wytrąconą substancję stałą wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono (Na2SC4) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Do pozostałości dodano stężonej wody amoniakalnej (40 ml), całość mieszano w temperaturze pokojowej przez pół godziny i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny wysuszono (Na2SC4), rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizowano z etanolu. Uzyskano 3-(4-fluorofenylo)-4-(4-amino-sulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon (0,89 g) o temperaturze topnienia 211-213°C.

Przykład 4

a) Roztwór N-(3,4-dichlorofenylo)karbaminianu 4-(N,N-dibenzyloaminosulfonylo)fenacylu (2,6 g, 4,46 mmola) w bezwodnym kwasie octowym (25 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a do uzyskanego oleju dodano eteru dietylowego. Wykrystalizował 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-[4-(N,N-dibenzyloaminosulfonylo)fenylo]-2-(3H)-oksazolon (2,0 g) o temperaturze topnienia 128-130°C.

188 722

b) Roztwór powyższego związku (2 g, 3,54 mmola) w kwasie metanosulfonowym (15 ml) mieszano w 100°C przez pół godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, wytrąconą substancję stałą odsączono, po czym dodano do niej etanolu. Nierozpuszczalną substancję stałą odsączono, a roztwór przepuszczono przez kolumnę chromatograficzną zawierającą żel krzemionkowy i chlorek metylenu-metanol 95:5 jako eluent. Uzyskano 3-(3,4-dichlorofenylo)-4-(4-aminosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon (0,9 g) o temperaturze topnienia 158-161 °C.

Inne pochodne 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (I) wymienione w tabeli 4 wytworzono sposobami ujawnionymi w podanych przykładach, ale stosując odpowiednie materiały wyjściowe.

Tabela 4

Związek	R1	R2	R3	Sposób z przykładu	t.t, °C
1	2	3	4	5	6
1	H3C	c₆h₅	H	1	207-210
2	H3C	4-H3C-C6H4	H	1	213-214
3	H3C	3-H3C-C6H4	H	1	195-197
4	H3C	2-F-C₆H4	H	1	186-187
5	H3C	3-F-C₆H4	H	2	138-139
6	H3C	4-F-C₆H4	H	12	170-172
7	H3C	3-Cl-C₆H4	H	1	177-178
8	H3C	4-Cl-C6H4	H	1	220-221
9	H3C	4-Br-C6H4	H	2	217-219
10	H3C	4-F3C-C6H4	H	1	189-190
11	H₃C	3-Cl,4-H3CO-C6H3	H	1	154-156
12	H₃C	2,4-di-F-C6H3	H	1	155-156
13	H3C	3,4-di-F-C6H3	H	1	177-178
14	H3C	3-Cl,4-F-C6H3	H	1	175-177
15	H₃C	2,4-di-Cl-C6H3	H	1	199-200
16	H3C	3,4-di-Cl-C₆H3	H	1	197-199
17	H3C	2-naftyl	H	1	222-223
18	H₂N	4-F-C6H4	H	3 3	211-213
19	H2N	3-Cl,4-F-C₆H₃	H	4	247-249
20	H2N	3,4-di-Cl-C6H3	H	4	158-161
21	(C6H5-CH2)₂N	3-Cl,4-F-C₆H3	H	1	128-130
22	H3C	4-F-C₆H4	H3C	1	205-206
23	H₂N	4-Cl-C6H4	H	4	211-213

188 722 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6
24	H₂N	4-Cl,3-F-C₆H₃	H	4	186-187
25	h₂n	3-Cl-CeH₄	H	4	176-177
26	h₂n	2-F-C6H4	H	4	178-179
27	h₂n	2,4-di-F-C6H3	H	4	190-192
28	H3C-NH	2,4-di-F-C6H3	H	4	136-138
29	C₆H5-CH2-N-CH₃	2,4-di-F-C6H3	H	1	125-127
30	(H₃C)₂N	2,4-di-F-C6H₃	H	1	157-159

Poniższe przykłady ilustrują środki farmaceutyczne według wynalazku i sposoby ich wytwarzania.

Przykład 5

10000 tabletek, każda zawierająca 50 mg 3-(4-chloro-fenylo)-4-(4-metylosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolonu (substancji czynnej) wytworzono zgodnie z następującą recepturą:

Substancja czynna 500 g

Celuloza mikrokrystaliczna 390 g

Laktoza suszona rozpyłowo 1990 g

Karboksymetyloskrobia 80 g

Stearylofumaran sodu 20 g

Koloidalny dwutlenek krzemu 20 g

Procedura

Wszystkie proszki przepuszczono przez sito o oczkach 0,6 mm, po czym wymieszano w odpowiedniej mieszarce przez 20 minut i sprasowano w 300 mg tabletki, stosując 9 mm krążki płaskie ukośnie nacięte tłoczki. Czas rozpadu tabletek wynosił około 3 minuty.

Przykład 6

100000 kapsułek, każda zawierająca 100 mg 3-(4-fluorofenyIo)-4-(4-metylosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolonu, wytworzono zgodnie z następującą recepturą:

Substancja czynna 10 kg

Monohydrat laktozy 20 kg

Skrobia kukurydziana 2 kg

Stearynian magnezu 0,4 kg

Koloidalny dwutlenek krzemu 0,,2 kg

Powyższe składniki przesiano przez sito 60 mesh, wprowadzono do odpowiedniej mieszarki i uzyskaną mieszanką napełniono 100000 kapsułek żelatynowych.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki 2-(3H)-oksa/.C)lonii o wzorze (I) w którym

Rl oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę -NR⁴R⁵, gdzie każdy z r4 i R³ oznacza niezależnie atom wodoru albo grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla lub benzylową;

R² oznacza grupę 2-naf'tylową. grupę fenylową lub fenylową podstawioną przez 1 do 2 atomów chlorowca. grupami alkilowymi o 1 do 6 atomach węgla. grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach węgla lub grupami trifluorometylowymi;

R³ oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
2. Związek według zastrz. 1. w którym R¹ oznacza grupę metylową lub grupę aminową.
3. Związek według zastrz. 1, w którym r3 oznacza atom wodoru.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną jednym lub dwoma atomami chlorowca lub grupami metylowymi.
5. Związek według zastrz. 1 albo 4. w którym R2 oznacza grupę fenylową podstawioną pojedynczym podstawnikiem w pozycji 3 lub 4.
6. Związek według zastrz. 1 albo 4. w którym r2 oznacza grupę fenylową podstawioną dwoma atomami chlorowca w pozycjach 2 i 4 lub 3 i 4.
7. Związek według zastrz. 1. wybrany z grupy obejmującej: 3-(4-fluorofenylo)-4-(4-metylosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon; 3-(2-fluorofenylo)-4-(4-aminosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon; 3-(3.4-dichlorofenylo)-4-(4-aminosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon i 3-(2.4-difluorofenylo)-4-(4-aminosulfonylofenylo)-2-(3H)-oksazolon.
8. Sposób wytwarzania nowych związków 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (I) w którym

R¹ oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę -NR4r5. gdzie każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie atom wodoru albo grupę alkilową o 1do 6 atomach węgla lub benzylową;

R2 oznacza grupę 2-naftylową. grupę fenylową lub fenylową podstawioną przez 1 do 2 atomów chlorowca. grupami alkilowymi o 1 do 6 atomach węgla. grupami ąlkoksylowymi o 1 do 6 atomach węgla lub grupami trifluorometylowymi;

188 722

R³ oznacza atom wodoru lub grupę metylową znamienny tym, że:

a) w przypadku, gdy R¹ oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę -NR⁴R⁵, gdzie R⁴ i R⁵ nie oznaczają atomów wodoru, poddaje się reakcji karbaminian o wzorze (V)

R* O₂S-β—CO-(jH-O-CONH-R^{2 (V)}

R w którym R² i r3 mają wyżej podane znaczenie, a R^la oznacza grupę alkilową lub -NR4^dR5*‘, gdzie każdy z R4^a i R⁵5 oznacza niezależnie grupę alkilową lub benzylową, z bezwodnym kwasem octowym;

b) w przypadku, gdy R¹ oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, poddaje się reakcji pochodną merkaptanu o wzorze (VIII):

w którym r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, a Ri^b oznacza grupę alkilową, ze środkiem utleniającym;

c) w przypadku, gdy R¹ oznacza grupę -NR4r5, w której r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji pochodną chlorosulfonylową o wzorze (XI):

2 3 ‘ w którym R i R mają znaczenie podane powyżej, z aminą o wzorze (XII):

r⁴-nh-r⁵ (xn) w którym R4 i r5 mają znaczenie podane wyżej; albo

d) w przypadku, gdy Ri oznacza grupę -NR4r5, w której R4 i r5 oznaczają atomy wodoru, odbenzylowuje się odpowiedni związek o wzorze (IX) w którym R2, R³, R⁴ i r5 mają znaczenie podane powyżej, z tym zastrzeżeniem, że co najmniej jeden z R4 i r5 oznacza grupę benzylową.

188 722
9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako związek aktywny zawiera nowe związki 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (I) w którym

R¹ oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę -NR⁴R⁵, gdzie każdy z r4 i R⁵ oznacza niezależnie atom wodoru albo grupę alkilową o 1do 6 atomach węgla lub benzylową;

R² oznacza grupę 2-naftylową, grupę fenylową lub fenylową podstawioną przez 1 do 2 atomów chlorowca, grupami alkilowymi o 1 do 6 atomach węgla, grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach węgla lub grupami trifluorometylowymi;

R³ oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
10. Zastosowanie nowych związków 2-(3H)-oksazolonu o wzorze (I) w którym

R¹ oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę -NR4r5, gdzie każdy z r4 i r5 oznaczą niezależnie atom wodoru albo grupę alkilową o 1do 6 atomach węgla lub benzylową;

r2 oznacza grupę 2-naftylową, grupę fenylową lub fenylową podstawioną przez 1 do 2 atomów chlorowca, grupami alkilowymi o 1 do 6 atomach węgla, grupami alkoksylowymi o 1 do 6 atomach węgla lub grupami trifluorometylowymi;

R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, do wytwarzania leku do leczenia bólu, gorączki i stanów zapalnych, do hamowania skurczu mięśni gładkich wywołanego przez prostanoid lub do zapobiegania rakowi okrężnicy i odbytnicy.