PL186975B1 - Zastosowanie 2-metylo-4-{4-metylo-1-piperazynylo}-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodia- zepiny, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia ekstremalnej agresji u ssaka bez klinicznie rozpoznanego stanu psychotycznego. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10Htieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (zwanej poniżej „olanzapiną”).

Ekstremalna agresja może stanowić problem w przypadku pacjentów w zakładach zamkniętych i może prowadzić do samobójstw popełnianych w sposób gwałtowny. Ekstremalna agresywność może być szkodliwa dla osoby do niej skłonnej, może szkodzić stosunkom międzyludzkim i członkom rodziny mającym kontakt z dotkniętym nią osobnikiem, oraz może utrudniać prowadzenie pacjentów lub więźniów w środowiskach zamkniętych.

Badania nad zwierzętami i ludźmi sugerują, że 5-HT odgrywa decydującą rolę w agresji i impulsywności. Badania nad ludźmi ukazują korelację pomiędzy niskim poziomem 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym, a gwałtownymi samobójstwami. Zatem wydaje się, że ekstremalna agresja jest związana z nieprawidłowościami w poziomie 5-HT. Goodman i Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 257 (9 wydanie, McGrawHill, Nowy Jork, 1996).

Olanzapina jest znanym związkiem, ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382, jako środek użyteczny w leczeniu schizofrenii, zaburzenia o postaci schizofrenii, ostrej manii, łagodnych stanów lękowych i psychozy.

Wiadomo, że olanzapina ma działanie antypsychotyczńe i w tym kierunku prowadzone są obecnie dalsze nad nią badania. Wyniki badań farmakologicznych pokazują, że olanzapina działa na muskarynowe receptory cholinergiczne. Związek ten jest czynny względem receptorów dopaminergicznych D-1 i D-2, na co wskazuje wartość IC50 mniejsza niż 1 μΜ uzyskana odpowiednio w próbach wiązania 3H-SCH233390 (Billard i inni, Life Sciences 35:1885 (1984) i 3H spiperonu (Seeman i inni Naturę 216:717 (1776). Ponadto olanzppina działa na receptory 5-HT-2 i 5-HT1C.

Istnieje zapotrzebowanie na nowe leki, które mogą być przeznaczone do leczenia ekstremalnej agresji w sposób bezpieczny i etyczny. Nieoczekiwanie okazało się, iż dzięki złożonemu profilowi farmakologicznemu olaadapiny może być ona użyteczna nie tylko w znanych dotychczas zastosowaniach medycznych.

Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania olnodapiny albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia ekstremalnej agresji u ssaka bez klioicdoie rozpoznanego stanu psychotycznego.

186 975

W rozumieniu wynalazku określenie „ekstremalna agresja” odnosi się do stanu charakteryzującego się agresją na tyle silną, że koliduje z codziennymi czynnościami osobnika oraz jego relacjami i może zagrażać jego bezpieczeństwu, np. grozić popełnieniem przezeń gwałtownego samobójstwa. Ekstremalna agresja, którą można leczyć dzięki zastosowaniu według wynalazku jest niezależna od stanu psychotycznego i nie jest bezpośrednio związana z przyjmowaniem jakiegoś leku lub innej substancji.

Określenie „ssak” odnosi się do gromady Mammalia wyższych kręgowców. Określenie „ssak” obejmuje, ale nie wyłącznie, człowieka.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „leczenie” obejmuje zapobieganie określonemu stanowi, łagodzenie tego stanu lub usunięcie stanu po jego pojawieniu się.

Przydatność olanzapiny w leczeniu ekstremalnej agresji może być poparta próbami klinicznymi, które stanowiła podwójnie ślepa, równoległa próba prowadzona w wielu ośrodkach badawczych w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności olanzapiny. Pacjentom podawano losowo olanzapinę lub placebo. Wyniki badań sugerują, że olanzapina może być użyteczna w leczeniu ekstremalnej agresji.

Olanzapina jest związkiem o wzorze:

Szczególnie korzystnie olanzapina występuje w polimorficznej Postaci II wykazującej w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m (x 10'^l<5): 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217,2,6432 i 2,6007.

Poniżej przedstawiono typowy przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I1 oznacza charakterystyczne natężenie względne:

d	I/I1
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,86
5,1251	2,47
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,80
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7206	14,04
3,5645	2,27

186 975

3,5366	4,85
3,3828	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0638	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,26
2,6006	0,77

Powyższe proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano przy użyciu proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000 z miedziowym źródłem promieniowania Ka o długości fali λ = 1,541 m (x 10'¹⁰)·

Ponadto korzystne jest podawanie polimorficznej Postaci II olanzapiny w postaci zasadniczo czystej.

Użyte określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do Postaci II o zawartości Postaci I poniżej około 5%, korzystnie o zawartości Postaci I poniżej około 2%, a jeszcze korzystnie o zawartości Postaci I poniżej około 1%. Ponadto „zasadniczo czysta” Postać II będzie zawierać poniżej około 0,5% substancji pokrewnych, przy czym określenie „substancje pokrewne” odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalników albo wody. W szczególności „zasadniczo czysta” Postać II powinna zawierać acetonitryl w ilości mniejszej niż 0,05%, a korzystniej w ilości mniejszej niż 0,005%. Ponadto postać polimorficzna według wynalazku powinna zawierać mniej niż 0,5% zasocjowanej wody.

Postać polimorficzna wytwarzana sposobem ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 jest zwana Postacią I i wykazuje w rentgenowskim dyfraktogrami.e proszkowym następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe d wyrażone w m (x 10*¹): 9,9463, 8,5579, 8,2445, 6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815, 4,8333, 4,7255, 4,6286, 4,533, 4,4624, 4,2915, 4,2346, 4,0855, 3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138, 3,1118, 3,0507, 2,948, 2,8172, 2,7589, 2,6597,2,6336,2,5956.

Ten proszkowy dyfraktogram rentgenowski uzyskano przy użyciu proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000, z użyciem miedzianego źródła promieniowania K« o długości fali λ = 1,541 m (x 10⁴⁰).

Poniżej przedstawiono typowy przykład proszkowego dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci I, gdzie d oznacza odległość międzypłaszczyznową a I/I1 oznacza charakterystyczne natężenie względne:

d	I/I1
9,9463	100,00
8,5579	15,18
8,2445	1,96
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,21
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19

186 975

4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817	3,04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73
Olanzapina jest skuteczna w	szerokim zakresie dawkowania, przy czym rzeczywiste

stosowane dawki będą zależeć od leczonego stanu. Przykładowo w leczeniu ludzi dorosłych można stosować dawki około 2,5 - 30 mg/dzień, a zwłaszcza 5-20 mg/dzień. Zwykle wystarczające jest jednorazowe podanie dawki w ciągu dnia, chociaż można także podawać dawki podzielone.

Olanzapinę znaczoną izotopami promieniotwórczymi można wykryć w ślinie, a zatem istnieje potencjalna możliwość monitorowania, czy pacjenci przyjmują lek.

Korzystnym preparatem według wynalazku jest stały preparat do podawania doustnego zawierający około 1-20 mg lub 1 -10 mg olanzapiny jako skuteczną ilość substancji czynnej.

Najkorzystniej stały preparat do podawania doustnego jest umieszczony w materiałach opakowaniowych chroniących preparat przed wilgocią i światłem. Dla przykładu odpowiednimi materiałami opakowaniowymi są butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości barwy bursztynowej, butelki szklane barwy bursztynowej i inne pojemniki wytworzone z materiałów zapobiegających przenikaniu światła. Najkorzystniej opakowanie będzie zawierać wkład ze środkiem suszącym. Ten pojemnik może być uszczelniony krążkiem folii aluminiowej dla zapewnienia wymaganej ochrony i zachowania trwałości produktu.

Olanzapinę zazwyczaj podaje się doustnie lub drogą iniekcji i w tym celu stosuje się ją zwykle w postaci preparatu farmaceutycznego.

Tak więc można wytworzyć środki farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną olanzapinę, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Do sporządzenia środków według wynalazku można użyć tradycyjnych technik wytwarzania środków farmaceutycznych. Dla przykładu substancję czynną miesza się zazwyczaj z nośnikiem, rozcieńcza nośnikiem lub umieszcza w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozpuszczalnik, może mieć on postać substancji stałej, półstałej lub ciekłej i działać jako nośnik, zaróbka lub ośrodek dla substancji czynnej. Substancja czynna może być zaadsorbowana na granulowanej substancji stałej, np. w saszetce. Do pewnych przykładowych odpowiednich nośników należy laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, alginiany, żywica tragakantowa, żelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Jeśli jest to pożądane, ś^^^^i według wynalazku można formułować tak, by zapewniały one szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi.

W zależności od sposobu podawania środki do leczenia ekstremalnej agresji można formułować w postaci tabletek, kapsułek, roztworów iniekcyjnych do podawania pozajelitowego, żelu lub zawiesiny do podawania przezskómego, zawiesin lub eliksirów do podawania

186 975 doustnego lub w postaci czopków. Korzystnie preparaty formułuje się jako jednostkowe postaci dawkowane, z których każda zawiera 5-20 mg substancji czynnej.

Olanzapina może być przydatna w leczeniu ekstremalnej agresji u zwierząt. Najkorzystniej pacjentem weterynaryjnym jest ssak. Olanzapinę można podawać jako dodatek do paszy.

Materiały stosowane zgodnie z · wynalazkiem można nabyć gotowe lub wytworzyć różnymi sposobami dobrze znanymi specjalistom. Olanzapinę można wytworzyć sposobem opisanym przez Chakrabarti'ego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382. Ponadto poniższe przykłady preparatywne ilustrują sposób wytwarzania szczególnie korzystnej polimorficzej Postaci II olanzapiny.

Sposoby charakteryzowania związku obejmują np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), kalorymetrię różnicową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę H^l-NMR na zawartość rozpuszczalników.

Poniższe przykłady przedstawiono w celu ilustracji i nie można ich interpretować jako ograniczających zakres zastrzeżonego wynalazku.

Przepis 1

Olanzapina techniczna

Związek wyjściowy 1

W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono następujące składniki:

Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy) : 6 objętości

Związek wyjściowy 1 : 75 g

N-metylopiperazyna (odczynnik) : órównowtożuków

Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób otrzymywania związku wyjściowego 1 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382.

Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję śledzono metodą HPLC, aż do pozostania < 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego schłodzenia do 20°C (około 2 godziny). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej kolby okrągłodennej i umieszczono w łaźni wodnej. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Następnie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono, a mokry placek filtracyjny przemyto schłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny suszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę

Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%

186 975

Przepis 2

Polimorficzna Postać II olanzapiny

Próbkę technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynyło)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny (270 g) zawieszono w bezwodnym octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać II.

Wydajność: 197 g.

Powyższy sposób wytwarzania Postaci II dostarcza produktu farmaceutycznie estetycznego, o czystości > 97% i całkowitej zawartości substancji spokrewnionych < 0,5%, z wydajnością wyodrębnienia > 73%.

Przykład 1

Część hydroksypropylocelulozy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie z wytworzeniem roztworu do granulowania. Pozostałą część hydroksypropylocelulozy (całkowity udział wagowy 4,0% w końcowej masie tabletki), o najwyższym stopniu rozdrobnienia, połączono z olanzapiną (udział wagowy 1,18%), laktozą (udział wagowy 79,32 %) i częścią usieciowanego poliwinylopirolidonu (udział wagowy 5%) w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Wszystkie składniki zostały dla bezpieczeństwa przed wprowadzeniem przesiane i zmieszane na sucho w granulatorze. Następnie mieszaninę poddano granulacji z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Granulat posortowano na mokro z użyciem standardowych metod. Mokry granulat wysuzono następnie w suszarce ze złożem fluidalnym i posortowano. Materiał dodano następnie do mieszarki bębnowej.

Do posortowanego granulatu dodano sypkiego proszku złożonego z celulozy mikrokrystalicznej (granulat) (udział wagowy 10%), stearynianu magnezu (udział wagowy 0,5%) i reszty usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszankę wymieszano i sprasowano w tabletkarce z odpowiednim oprzyrządowaniem.

Powlekanie podpowłoczką:

Hydroksypropylometylocelulozę (udział wagowy 10%) zmieszano z oczyszczoną wodą z wytworzeniem roztworu. Rdzenie tabletek podzielono w przybliżeniu na równe porcje i powleczono natryskowo roztworem hydroksypropylometylocelulozy. Operację wykonano w perforowanej powlekarce panwiowej.

Powlekanie rdzeni tabletek:

Zmieszano Color Mixture White (mieszaninę nadającą barwę bialłą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, glikol polietylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu) z wodą oczyszczoną z wytworzeniem zawiesiny powlekającej. Tabletki pokryte warstwą podpowłoczki podzielono w przybliżeniu na równe porcje i powleczono natryskowo wyżej opisaną zawiesiną do wytwarzania powłoczki. Operację tę przeprowadzono w perforowanej panwi do powlekania.

Powleczone tabletki opudrowano lekko woskiem karnauba i oznaczono przez nadrukowanie odpowiednich znaków identyfikacyjnych.

186 975

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepiny, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu do wytwarzania leku do leczenia ekstremalnej agresji u ssaka bez klinicznie rozpoznanego stanu psychotycznego.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stosuje się 2-metylo-4-(4-metylo-1piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]-benzodiazepinę w polimorficznej postaci II wykazującej w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym następujące charakterystyczne odległości miedzypłaszczyznowe d wyrażone w m (x 10^rt)): 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432 i 2,6007.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lek zawiera 2,5 - 30 mg substancji czynnej.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym lek zawiera 5-20 mg substancji czynnej.