PL182502B1

PL182502B1 - Nowe związki, pochodne bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu

Info

Publication number: PL182502B1
Application number: PL95319997A
Authority: PL
Inventors: Daele Georges H. P. Van; Jean-Paul R. M. A. Bosmans; Den Keybus Frans M. A. Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2002-01-31
Also published as: FI119640B; ATE187453T1; CN1166171A; CN1068880C; FI971274A0; PL319997A1; RU2154064C2; CA2200578C; PT784620E; JP3953097B2; WO1996010027A1; EP0784620B1; CZ91897A3; ZA958081B; NO971376D0; DE69513846T2; GR3032646T3; BR9509036A; NO313238B1; HUT77173A

Abstract

1. N ow e zwiazki, pochodne bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu o wzorze (I) ( I) . w którym. R1 oznacza atom chlorowca; A oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze: -CH2-CH2- (a), -CH2-CH2-CH2- (b), -CH=CH- (c), przy czym w grupach (a), (b) i (c) jeden lub dwa atomy wodoru m oga byc zastapione C 1 -6alkilem; R2 oznacza atom wodoru lub C 1 -6 alkoksyl; L oznacza grupe o wzorze: -Alk-R4 (d), -Alk-O-R5 (e), -Alk-N-R6R7 (f), Alk oznacza C 1-12alkilen; R4 oznacza atom wodoru; grupe cyjanowa; C 1 -6 alkilokarbonyl; C 1 -6 alkoksykarbonyl ; C3 - 7 cykloalkil; C 1 -6 alkilosulfonyl; tetrahydrofuran; dioksolan podstawiony C 1 -6 alkilem; pirydyne; pirydazyne podstawiona jednym lub dw om a podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, C 1 -6 alkil, hydroksyl; lub grupe o w zorze: ( g) w którym R8 oznacza C 1 -6 alkil; R5 oznacza atom wodoru; C 1 -6 alkil; hydroksy C 1 -6 alkil; R6 oznacza atom wodoru lub C 1 -6 alkil; R7 oznacza atom wodoru, C 1 -6 alkoksykarbonyl; lub pirazyne podstawiona C 1 -6 alkilem; farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereochemiczne postacie izom eryczne tych zwiazków. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania pochodnych bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu. Nowe związki znajdują zastosowanie jako leki, zwłaszcza w leczeniu stanów wywołanych zmniejszeniem ruchliwości okrężnicy,

W naszym europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-389037-A, opublikowanym 26 września 1990r. ujawniono pochodne N-(3-hydroksy-4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karboksyamidu wykazujące właściwości stymulowania ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego. W naszym europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-0445862-A, opublikowanym 11 września 1991 r. ujawniono pochodne N-(piperydynylo)(dihydrobenzofiurano lub dihydro-2H-benzopirano)karboksyamidu również wykazujące właściwości stymulowania ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego. W publikacji WO 93/03725 (SmithKline Beecham), opublikowanej 4 marca 1993r. ogólnie ujawniono zastosowanie jako antagonistów receptorów 5HT₄ estrów o ogólnym wzorze X-CO-Y-Z, w którym X może oznaczać podstawiony fenyl, Y może oznaczać atom tlenu, a Z może oznaczać podstawione ugrupowanie piperydyny. W publikacji WO 94/08995 (SmithKline Beecham), opublikowanej 28 kwietnia 1994r. Ogólnie ujawniono, na przykład, podstawione 7-benzofuranokarboksylany, również wykazujące antagonistyczne działanie 5HT₄. W tych ostatnich zgłoszeniach patentowych opisano zastosowanie 5HT₄ antagonistycznych związków w leczeniu nadwrażliwości jelita grubego (IBS), a zwłaszcza objawów biegunki związanej z IBS.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki według wynalazku wykazują prokinetyczne działanie jelitowe. W związku z powyższym, obecnie ujawnione związki znajdują zastosowanie w leczeniu stanów wywołanych zmniejszeniem ruchliwości jelita, zwłaszcza okrężnicy.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzoesanu o wzorze (I)

R²

O w którym:a '

R¹ oznacza atom chlorowca;

A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:

-CH₂-CH₂-(a),

-CH₂-CH₂-CH₂- (b),

-CH=CH-(c), przy czym w rodnikach (a), (b) i (c) jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione C ^alkilem;

R² oznacza atom wodoru lub Ci.₆alkoksyl;

L oznacza rodnik o wzorze:

-Alk-R⁴(d),

-Alk-O-R^s(e),

-Alk-N-R^ĆR⁷(f);

Alk oznacza C].₆alkilen;

182 502

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę cyjanową; C].₆alkilokarbonyl; C].₆-alkoksykarbonyl; C₃.₇cykloalkil; C^alkilosulfonyl; tetrahydrofuran; dioksolan podstawiony C^alkilem; pirydynę; pirydazynę podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C^alkil, hydroksyl; lub grupę o wzorze:

(g) w którym:

R⁸ oznacza C^alkil;

R⁵ oznacza atom wodoru; C^alkil; hydroksyCj^alkil;

R⁶ oznacza atom wodoru lub C^alkil;

R⁷ oznacza atom wodoru; C^alkoksykarbonyl; lub pirazynę podstawioną C^-alkilem; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereochemicznych postaci izomerycznych.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R⁴ oznacza atom wodoru; grupę cyjanową; C].₆alkilokarbonyl; C^alkilosulfonyl; tetrahydrofuran; dioksolan; dioksolan podstawiony C].₆alkilem; pirydynę; pirydazynę podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, Cj.₆alkil, hydroksyl; lub grupę o wzorze:

(g) w którym:

R⁸ oznacza Cj.₆alkil.

Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R¹ oznacza atom chloru, a R²oznacza atom wodoru lub metoksyl.

Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej:

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo-furanokarboksylan 1 -[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylu;

5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1 -benzopirano-8-karboksylan 1 -[(tetrahydro-2-furanylo)metylo] -4-piperydyny lu;

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofurano-karboksylan l-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylu;

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[3-(2-metylo-l,3-dioksolan-2-ylo)propylo]-4-piperydynylu;

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[3-(l-metylo-etoksy)propylo]-4-piperydynylu;

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-4-piperydynylu;

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofurano-karboksylan 1 -[3-(3-chloro-6-okso-l (6H)-pirydazynylo)propylo]-4-piperydynylu;

182 502

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzo-furanokarboksylan 1-(4-oksopentylo)-4-piperydynylu;

ester etylowy kwasu 4-[[(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranylo)karbonylo]oksy]-l-piperydynobutanowego; i

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[2-(tetrahydro-2-furanylo) etylo]-4-piperydynylu; stereochemiczna postać izomeryczna takiego związku i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.

Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość nowej pochodnej bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego pirydynylu o wzorze (I), w którym R¹, A, R² i L mają wyżej podane znaczenie, farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami i stereochemiczną postać izomeryczną tego związku.

Stosowane poprzednio określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; C_Malkil oznacza nasyconą grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1 - 4 atomów węgla, taką jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; CMalkil oznacza poprzednio określone grupy C_Malkilowe i ich wyższe homologi o 5 lub 6 atomach węgla, takie jak np. 2-metylobutyl, pentyl, heksyl itp; C₃.₇cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl; Cj.^alkilen oznacza dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1-12 atomów węgla, taką jak np. 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-heksylen, 1,7-heptylen, 1,8-oktylen, 1,9-nonanodylen, 1,10-dekanodylen, 1,11-udnekanodylen, 1,12-dodekanodylen i rozgałęzione ich izomery.

Stosowane poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem oznacza nietoksyczne, terapeutycznie aktywne postacie soli addycyjnej z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można dogodnie otrzymywać traktując postać zasadową odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów należą np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiony, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy. Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Solwatami takimi są np. wodziany, solwaty z alkoholami i podobne. Odwrotnie, poddając działaniu alkali sól można przekształcać w postać wolnej zasady.

Stosowane tu określenie „postacie izomeryczne stereochemicznie” oznacza róże izomeryczne jak również konformacyjne postacie, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych postaci izomerycznych stereochemicznie, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Bardziej szczegółowo, stereochemiczne centra mogą mieć konfigurację R lub S; podstawniki w dwuwartościowych cyklicznych (częściowo) nasyconych grupach mogą mieć konfigurację cis lub trans. Wszystkie postacie izomeryczne stereochemicznie związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem wynalazku.

Niektóre związki o wzorze (I) mogą również istnieć w różnych postaciach tautomerycznych. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R⁴ oznacza 3- lub 6-hydroksypirydazynę lub grupę o wzorze (g) lub (h), w którym R⁸ oznacza atom wodoru mogą istnieć w ich odpowiednich postaciach tautomerycznych.

182 502

R¹ interesująco oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru;

R² interesująco oznacza atom wodoru lub C_Malkoksyl, korzystnie atom wodoru lub metoksyl,

A interesująco oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a) lub (b), gdy A jest podstawiony, przy czym korzystne jest podstawienie metylem;

gdy A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a) lub (b), korzystne jest geminalne podstawienie dimetylowe, zwłaszcza na sąsiednim atomie węgla z atomem tlenu;

gdy L oznacza grupę o wzorze (d), R⁴ korzystnie oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, C].₆alkilokarbonyl, C].₆alkoksykarbonyl, C₃.₇cykloalkil, C^alkiloasulfonyl, tetrahydrofuran, dioksolan podstawiony C^alkilem, pirydynę, grupę o wzorze (g), w którym R⁸oznacza C^lkil, pirydazynę podstawioną atomem chlorowca i hydroksylem;

gdy L oznacza grupę o wzorze (e), R⁵ korzystnie oznacza atom wodoru, C^alkil lub hydroksy C].₆alkil;

gdy L oznacza grupę o wzorze (f), R⁶ korzystnie oznacza atom wodoru, a R⁷ korzystnie oznacza atom wodoru lub pirydazynę podstawioną Ci.₆alkilem.

Interesującymi związkami o wzorze (I) są związki, w których A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a) lub (b).

W celu uproszczenia strukturalnego przedstawiania związków o wzorze (I) oraz pewnych związków wyjściowych i związków pośrednich, grupę o wzorze

w dalszej części opisu oznaczono symbolem D.

W następujących sposobach wytwarzania, produkty reakcji mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej i, w razie potrzeby, dalej oczyszczane zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak np. ekstrakcja, destylacja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.

Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w którym R¹, A, R² i L mają wyżej podane znaczenie, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereochemicznych postaci izomerycznych tego związku, według wynalazku polega na tym, że

a) piperydynę o wzorze (II) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego o wzorze (III), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu lub grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, toluenosulfonyloksylową i tym podobne grupy odszczepiające się. Reakcję N-alkilowania związku o wzorze (II) związkiem o wzorze (III) dogodnie prowadzi się znanymi ze stanu techniki metodami alkilowania:

_ tt N-alkilowanie _ZT.

L-W + H-D--> (I) (III) (II)

182 502

Inny sposób wytwarzania związków o wzorze (I) polega według wynalazku na tym, że

b) alkohol o wzorze (IV), w którym R² i L mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze (V), w którym R¹ i A mają wyżej podane znaczenie lub jego funkcyjną pochodną, taką jak halogenek acylu, symetryczny lub mieszany bezwodnik albo ester, korzystnie aktywowany ester, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami;

(V)

W celu uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych, podczas reakcji może być korzystne zabezpieczanie grupy aminowej lub hydroksylowej, tzn. innych grup niż reagujące grupy hydroksylowe. Po zakończeniu tworzenia się estru usuwa się grupę zabezpieczającą grupę aminową lub hydroksylową. Do odpowiednich grup zabezpieczających zalicza się łatwo usuwalne grupy, takie jak C_MaIkilokarbonyl, C_Malkoksykarbonyl, fenylometyl itp. grupy zabezpieczające.

Inne sposoby wytwarzania związków o wzorze (I) polegają według wynalazku na tym, że przekształca się związki o wzorze (I) w inne związki o wzorze (I) za pomocą reakcji przekształcania grupy funkcyjnej; i w razie potrzeby, przekształca się związek o wzorze (I) w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, lub odwrotnie działając alkaliami, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady; i/lub wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów tych związków.

Związki o wzorze (I), w którym L oznacza grupę o wzorze (f), w którym R⁷ ma inne znaczenie niż atom wodoru, a związki te przedstawiono wzorem (I-f-2), można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze (I), w którym R⁷ oznacza atom wodoru, a związki te przedstawiono wzorem (I-f-1), z reagentem o wzorze (VI), w którym W² oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak np. atom chloru, bromu lub jodu, względnie grupę sulfonyloksylową, np. metanosulfonyloksyl, toluenosulfonyloksyl itp. grupy odszczepialne, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami.

Związki o wzorze (I), w który L oznacza grupę o wzorze (d), Alk oznacza 1,2-etylen, a R⁴ oznacza grupę cyjanową można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (I) z akrylonitrylem, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami.

182 502

Związki o wzorze (I), w którym L oznacza grupę o wzorze (e), Alk oznacza 1,2-etylen, a R⁵ oznacza atom wodoru, można wytwarzać poddając reakcji związek pośredni o wzorze (II) z tlenkiem etylenu, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami.

Związki o wzorze (I), w który L oznacza grupę o wzorze (f), w którym Alk oznacza 1,3-propylen i w którym R⁶ i R⁷ oznaczają atom wodoru, można wytwarzać drogą uwodorniania związków o wzorze (I), w którym L oznacza grupę o wzorze (d), Alk oznacza 1,2-etaylen, a R⁴ oznacza grupę cyjanową.

Związki pośrednie o wzorze (II) można otrzymywać z odpowiednio podstawionej piperydyny o wzorze (VII) i pośredniego kwasu o wzorze (V) lub jego funkcyjnej pochodnej, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami tworzenia estrów, i następnie przez usuwanie grupy zabezpieczającej P, zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami. P oznacza dającą się łatwo usunąć grupę zabezpieczającą, takąjak C_Malkilokarbonyl, C,^alkoksykarbonyl, feny lornety 1 itp. grupy zabezpieczające.

(V)

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-0,389,037-A ujawniono wytwarzanie związków pośrednich o wzorze (V).

Związki pośrednie o wzorze (VIT), w którym R¹ oznacza P jako również atom wodoru, można wytwarzać drogą redukcji związku pośredniego o wzorze (VIII), zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami.

Związki pośrednie o wzorze (Vir), w którym R² oznacza C].₆alkoksyl, a te związki pośrednie przedstawia wzór (VII'-a) i w którym R² i grupa 4-hydroksylowa mają konfigurację cis, można wytwarzać drogą redukcji związku pośredniego o wzorze (VIII-a) stosując środek redukujący, taki jak podstawione borowodorki, np. tris-s-butyloborowodorek litowy tris-5-butyloborowodorek potasowy, podstawione wodorki glinowe, tri-/-butoksywodorek litowo-glinowy, itp. Stosując stereochemicznie czyste reagenty redukcję tę można przeprowadzać w stereospecyficzny sposób.

(VIII) (VII')

2 (VIII-a):R oznacza Ci-galkoksyl (VII'-a):R oznacza Ci-galkoksyl

Diastereoizomeryczne racematy cis i trans związków o wzorze (I) lub innych związków pośrednich można również rozdzielać na ich optyczne izomery, cis(+), cisi-), trans(+) i trans(-) przez zastosowanie znanych ze stanu techniki metod. Diastereoizomery można rozdzielać z zastosowaniem fizycznych metod rozdziału, takich jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, a enancjomery można wyodrębniać od każdego innego przez selektywną krystalizację ich diastereoizomerycznych soli z enancjomerycznie czystymi kwasami lub ich enancjomery cznie czystych pochodnych.

182 502

Związki o wzorze (I) i związki pośrednie o wzorze (II), farmaceutycznie dopuszczalne sole i stereoizomeryczne postacie tych związków wykazują korzystne właściwości stymulujące ruchliwość okrężnicy. Szczególnie, niniejsze związki wykazują znaczący wpływ na poprawę ruchliwości jelita cienkiego i grubego. Właściwości te zostały udowodnione przez wyniki testu „Guinea Pig Ileum Coaxial Stimulation” (Stymulacja współosiowa krętnicy świnki morskiej) i test „Colon motility in conscious dog” (Ruchliwość okrężnicy u przytomnego psa). Niżej opisano obydwa testy. Pewne związki wykazują również działanie w teście „Lidamidine test in dogs” (Test lidamidynowy u psów).

Ze względu na ich użyteczne właściwości wzmacniania ruchliwości jelit, przedmiotowym związkom można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych do podawania pacjentom.

W celu wytworzenia takich środków według wynalazku skuteczną ilość danego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp, w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postaci dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) lub (II) z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych. Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Stosowane tutaj określenie „postać dawkowana” dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera olσeśloną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z określonym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym znaczone lub powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania o objętości łyżeczki, łyżki, itp., oraz opakowania zawierające ich wielokrotności.

Ze względu na zdolność stymulowania ruchliwości układu jelitowego, a w szczególności do wzmacniania ruchliwości okrężnicy, przedmiotowe związki są użyteczne do poprawy przejścia jelitowego u osobników cierpiących na objawy związane z zaburzeniem ruchliwości, np. samo zmniejszanie perystaltyki jelita cienkiego i grubego lub w połączeniu z opóźnianiem opróżnianiem żołądka.

182 502

Ze względu na użyteczność związków według niniejszego wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby ruchliwości układu jelitowego, takie jak np. zaparcie, obstrukcja rzekoma, atonia jelitowa, pooperacyjna atonia jelitowa, zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS), wywołane lekiem opóźnienie przenoszenia, a zwłaszcza upośledzenie przenoszenia okrężnicy. Sposób ten obejmuje układowe podawanie ssakom skutecznej w stymulowaniu jelitowym ilości związku o wzorze (I), N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku z kwasem lub jego możliwej postaci stereoizomerycznej. W związku z tym, zapewnia się zastosowanie związków o wzorze (I) jako leku, a zwłaszcza zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku do leczenia stanów wywołanych zmniejszeniem ruchliwości okrężnicy. Ogólnie, uważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość będzie wynosiła od około 0,001 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od około 0,02 mg/kg do około 5 mg/kg ciężaru ciała. Sposób leczenia może również obejmować podawanie substancji czynnej od dwóch do czterech razy w ciągu dnia.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu we wszystkich jego aspektach. Dalej używany skrót „THF” oznacza tetrahydrofuran, a „DIPE” oznacza eter diizopropylowy.

Dane doświadczalne

A. Wytwarzanie związków pośrednich

Przykład 1

a) Roztwór 3-metoksy-l-(fenylometylo)-4-piperydynonu (4,4 g) w THF ochłodzono do -75°C. Kroplami dodano tris-sec-butyloborowodorek litowy i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w -70°C. W pokojowej temperaturze dodano kroplami 10% kwas octowy (100 ml). Organiczny rozpuszczalnik odparowano. Wodną pozostałość zalkalizowano za pomocą NH₄OH, a następnie dwa razy wyekstrahowano DIPE. Wyodrębnioną warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH od 95/5 do 98/2), wydajność 1,3 g (29,4%) cw-3-metoksy-l-(fenylornety lo)-4-piperydynolu (związek pośredni nr 1).

b) Mieszaninę związku pośredniego nr 1 (11,5 g) i metanolu (150 ml) uwodorniono pod normalnym ciśnieniem w pokojowej temperaturze z 2 g 10% palladu na węglu drzewnym jako katalizatorze. Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₃C1/(CH₃OH/NH₃) 85/15). Czyste frakcje zebrano i eluent odparowano, wydajność 3,6 g (53%) cis-3-metoksy-4-piperydynolu w postaci pozostałości olejowej (związek pośredni nr 2).

c) Do roztworu związku pośredniego nr 2 (34 g) w CH₃OH (350 ml) dodano kroplami roztwór bis(l,l'-dimetyloętylo)-diwęglanu (65,5 g) w CH₃OH (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i amoniakiem, a następnie wodą. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (79 g) oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) od 97/3 do 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, wydajność 58 g czs-4-hydroksy-3-metoksy-l-piperydynokarboksylanu (±)-l,l-dimetyloetylu (96,4% surowej pozostałości) (związek pośredni nr 3).

d) Do roztworu związku pośredniego nr 3 (30 g) w THF (1000 ml) dodano wodorek sodowy (6,2 g). Mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin pod przepływającym azotem przez 3 godziny, a następnie ochłodzono (roztwór I). Do roztworu kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksylowego (31,4 g) w acetonitrylu (1000) ml dodano l,l'-karbonylobis-lH-imidazol (21 g) i mieszaninę tę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w THF (1000 ml), co dało roztwór (II). W temperaturze pokojowej, roztwór (II) wlano do roztworu (I) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w

182 502 temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między CH₂C1₂ i H₂O. Warstwę organiczną wyodrębniono, a warstwę wodną wyekstrahowano dwa razy CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Pożądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, wydajność 50 g CM-4-[[(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7benzofuranylo)karbonylo]oksy]-3-metoksy-1 -piperydynokarboksylanu (±)-1,1 -dimetyloetylu (85%) (związek pośredni nr 4).

e) Mieszaninę związku pośredniego nr 4 (50 g) w THF (60 ml) i kwasu solnego (60 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skropłin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zalkalizowano za pomocą NH₄OH. Wyodrębnioną warstwę wodną wyekstrahowano THF. Wyekstrahowaną warstwę odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 93/7). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano we wrzącym DIPE. Mieszaninę ochłodzono i otrzymany osad odsączono, roztworzono w 2-propanolu i przeprowadzono w sól kwasu szczawiowego (1:1) z kwasem szczawiowym (0,6 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia, ochłodzono i otrzymany osad przesączono i wysuszono, wydajność 16 g szczawianu (1:1) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetyło-7-benzofuranokarboksylanu (±)-c«-3-metoksy-4-piperydynylu (33%); t.t. 193,2°C (związek pośredni nr 5).

W podobny sposób również wytworzono:

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksyłan 4-piperydynylu; t.t 161,0°C (związek pośredni nr 6)

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetyło-7-benzofuranokarboksylan (±)-cis-3-metoksy-4-piperydynylu; (związek pośredni nr 7)

4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan 4-piperydynylu; t.t. 161,0°C (związek pośredni nr 8).

B. Wytwarzanie związków końcowych

Przykład 2

Mieszaninę l-[3-(l-metyloetoksy)propylo]-4-piperydynolu (2,5 g) i N,N-dimetylo-4pirydynoaminy (2 g) w dichlorometanie (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano chlorek 4-(acetyloamino)-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarbonylu (2,7 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (3,2 g) rozpuszczono w THF (100 ml) i poddano działaniu kwasu solnego (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skropłin przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i zalkalizowano NH₄OH. Rozpuszczalnik organiczny odparowano i wodą pozostałość wyekstrahowano CH₂C1₂. Wyodrębniono warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą skróconej chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)97/3). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,9 g) oczyszczono metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃)/CH₃OH 97/1/2). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i przekształcono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:1) z HC1/2-propanolu. Mieszaninę ogrzano do wrzenia i następnie ochłodzono. Osad przesączono i wysuszono (próżnia; 80°C), wydajność 0,50 g monochlorowodotku 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu l-[3-(l-metyloetoksy)propylo]-4-piperydynylu (12%); t.t. 208,6°C (związek nr 4).

182 502

Przykład 3

Mieszaninę związku pośredniego nr 8 (3 g), 2-(3-chloropropylo)-2-metylo-l,3-dioksolanu (2,5 g), węglanu sodowego (2,1 g) i jodku potasowego (katalityczna ilość) w 4-metylo-2pentanonie (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę ochłodzono, przemyto wodą, wysuszono (MgSO₄), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂, ze zmianą stężenia do CH₂C1₂/CH₃OH/NH₃) 97/3). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano we wrzącym DIPE, ochłodzono, mieszano, przesączono i przekrystalizowano z CH₃CN/DIPE. Osad przesączono i wysuszono, otrzymując 1,00 g 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu l-[3-(2-metylo-l,3-dioksolan-2-ylo)propylo]-4-piperydynylu (24%); t.t. 128,1°C (związek nr 6).

Przykład 4

Mieszaninę związku pośredniego nr 5 (10 g) i 2-propanonitrylu (2 ml) w 2-propanolu (150 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej (1 ml) propanonitrylu i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3). Czyste frakcje zebrano, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano we wrzącym DIPE, ochłodzono, mieszano i otrzymany osad przesączono i wysuszono (próżnia; 80°C), wydajność 10,7 g ester (±)-cis-l-(2-cyjanoetylo)-3-metoksy-4-piperydynylowy kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksylowego (94%); t.t. 180,3°C (związek nr 27).

Przykład 5

W temperaturze pokojowej, tlenek etylenu (gaz) barbotowano przez roztwór związku pośredniego nr 6 (3,3 g) w metanolu (80 ml) przez 3 godziny, utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)93/7). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano we wrzącym DIPE, ochłodzono do temperatury pokojowej, osad przesączono i wysuszono (próżnia; 80°C), wydajność 1,66 g estru l-(2-hydroksyetylo)-4-piperydynylowego kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksylowego (45%); t.t. 166,3°C (związek nr 21).

Przykład 6

Mieszaninę związku nr 6 (2 g) w THF (50 ml) i kwasu solnego (5 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zalkalizowano NH₄OH. Wyodrębnioną warstwę wodną wyekstrahowano THF. Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano we wrzącym DIPE. Osad przesączono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, wydajność 0,90 g estru l-(4-oksopentylo)-4-piperydynylowego kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimetylo-7-benzofuranokarboksylowego (47%); t.t. 104,8°C (związek nr 8).

Przykład 7

Mieszaninę związku nr 9 w THF (500 ml) uwodorniono, jako katalizator stosując nikiel Rane/a (katalityczna ilość). Po wchłonięciu H₂ (2 równoważniki), katalizator przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 90/10). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano we wrzącym DIPE, następnie ochłodzono, a otrzymany osad przesączono i wysuszono otrzymując 5,2 g estru (±)-cis-l-(2-aminoetylo)-3-metoksy-4-piperydynylowego kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego (61%); t.t 133,9°C (związek nr 11).

182 502

Przykład 8

Mieszaninę związku nr 11 (4 g), 2-chloro-3-metylopirazyny (2,8 g) i N,N-dietyloetanoaminy (2,8 ml) mieszano przez 24 godzin w 120°C. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczono w CH₂C1₂. Organiczny roztwór oczyszczono dwa razy metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: ĆH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano we wrzącym DIPE, ochłodzono, otrzymany osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,53 g 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu (±)-cis-3-metoksy-l-[2-(3-metylo-2-pirazynylo)amino]etylo]-4-piperydynylu (11,5%); t.t. 124,1°C (związek nr 12).

Przykład 9

Mieszaninę związku nr 38 (4,5 g), 2-chloro-3-metylopirazyny (3,3 g) i N,N-dietyloetanoaminy (2,1 ml) mieszano przez 20 godzin w 120°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Pożądane frakcje ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej nad żelem krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10). Czyste frakcje zebrano, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wytrącono z DIPE. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 2,10 g 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylanu l-[2-[(3-metylo-2-pirazynylo)amino]etylo]-4-piperydynylu; t.t. 108,6°C (związek nr 39).

W tablicach 1 - 3 wyszczególniono związki wytworzone w sposób podobny do wyżej opisanych przykładów.

Tablica 1

nh₂

Cl

Zw. nr	Przykład nr	R²	n	L¹	Dane fizyczne
1	3	H	2	3-etylo-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-il	t.t. 191,7°C
2	2	H	3	3-etylo-2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-il	t.t. 150,2°C
3	2	H	1	tetrahydro-2-furanyl	t.t. 147,0°C(±)
4	2	H	3	-O-CH(CH₃)2	t.t. 2O8,6°C/HC1
5	2	H	3	3-( 1 -metyloetylo )-2,3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazol-1 -il	t.t. 165,2°C
6	3	H	3	2-metylo-1,3-dioksolan-2-yl	t.t. 128,1°C
7	3	H	3	3-chloro-6-okso -l(6H)-pirydazynyl	t.t. 134,0°C
8	6	H	3	-C(=O)-CH₃	t.t. 104,8°C
9	3	och₃	1	-CN	t.t. 178,4°C/(±)cis
10	3	och₃	2	-H	t.t. 138,2°C (±)cis

182 502 ciąg dalszy tablicy 1

1	2	3	4	5	6
11	7	och₃	2	-nh₂	t.t. 133,9°C/(±)cis
12	8	OCHj	2	NH^n^ch₃	t.t. 124,l°C/(±)cis
13	3	OCH₃	1	2-pirydynyl	t.t. 153,3°C/(±)cis
14	3	H	2	-O-(CH₂)₂-OH	t.t. 171,6°C
15	3	H	3	-0-ch₃______________________________	t.t. 117,4°C
33	3	H	3	-C(=O)-O-CH₂-CH₃	t.t. 115,2°C
34	3	H	1	cyklopropyl	t.t. 183,2°C
35	3	H	3	tetrahydro-2-furanyl	t.t. 122,4°C/(±)
36	3	H	2	tetrahydro-2-furanyl	t.t. 123,7°C/(±)
37	3	H	1	-CN	t.t. 169,3°C
38	7	H	2	-nh₂	t.t. 139,8°C
39	9	H	2	^n^nhN^CH₃	t.t. 108,6°C
40	2	OCH₃	1	tetrahydro-2-furanyl	t.t. 189,9°C/(±)cis/(COOHh
41	3	och₃	3	-o-ch₃	t.t. 92,6°C/(±)cis
42	3	och₃	3	3-( 1 -metyloetylo )2,3-dihydro-2-okso-1Hbenzimidazol-l-il	tt. 177,3°C/(±)cis
43	8	och₃	2	-©-(CH^-OH	t.t. 145,l°C/(±)cis
44	3	och₃	1	cyklopropyl	t.t. 133,0°/(±)cis
45	3	och₃	2	tetrahydro-2-furanyl	t.t. 119,4°C (±)cis
46	3	och₃	3	2-metylo-l ,3-dioksolan-2-yl	t.t. 121,9°C/(±)cis
47	3	och₃	3	-O-CH(CH₃)₂	t.t. 76,4°C/(±)cis
48	6	och₃	3	-C(=O)-CH₃	t.t. 115,8°C/(±)cis
49	3	OCHj	3	tetrahydro-2-furanyl	t.t. 94,3°C/(±)cis
50	3	OCHj	3	3-chloro-6-okso -l(6H)pirydazynyl	t.t. 138,3°C/(±)cis
51	3	OCHj	3	-C(=O)-O-CH₂-CH₃	t.t. 170,9°C/(±)/cis/(COOH)₂

182 502

Tablica 2

Cl

Zw. nr	Przykład nr	R²	n	L¹	Dane fizyczne
16	3	H	2	-H	t.t. 186,1°C
17	3	H	3	-CN	t.t. 127,1°C
18	3	H	3	-S(O)₂-CH₃	t.t. 140,8°C
19	3	H	1	tetrahydro-2-ftiranyl	t.t. 142,9/(±)
20	3	H	4	-NH-C(=O)-O-CH₂-CH₃	t.t. 11,6°C
21	5	H	2	-OH	t.t. 166,3°C
22	3	och₃	1	tetrahy dro-2-furany 1	t.t. 152,7°C/(±)cis
23	3	och₃	3	-CN	t.t. 134,9°C/(±)cis
24	5	och₃	2	-OH	tt. 126,6°C/(±)cis
25	3	och₃	4	-NH-C(=O)-O-CH₂-CH₃	t.t. 135,4°C/(±)cis
26	3	och₃	2	-H	t.t. 139,6°C/(±)cis
27	4	och₃	2	-CN	t.t. 180,3°C/(±)cis
28	7	och₃	3	-nh₂	t.t. 111,2°C/(±)cis
29	3	och₃	3	-S(Oh-CH₃	t.t. 145,7°C/(±)cis
52	8	H	2	-O-(CH₂)₂-OH	t.t. 152,2°C
53	3	H	3	2-mety lo-1,3-dioksolan-2-yl	t.t. 104,7°C
54	3	H	3	-o-ch₃	t.t. 113,1 °C
55	3	H	3	-C(=O)-O-CH₂-CH₃	t.t. 79,2°C
56	3	H	3	-O-CH(CH₃)2	t.t. 84,7°C
57	3	H	3	3-(l-metyloetylo )-2,3-dihydro-2-okso1 H-benzimidazol-1 -il	t.t. 226,4°C
58	3	H	1	cyklopropyl	t.t. 161,5°C
59	3	H	3	3-chloro-6-okso -l(6H)-pirydazynyl	t.t. 172,4°C
60	3	H	3	tetrahydro-2-furanyl	t.t. 88,2°C/(COOH)₂/(±)
61	3	H	2	tetrahy dro-2-furany 1	t.t. 118°C/(COOH)₂/(±)
62	3	H	1	-CN	t.t. 196,6°C
63	7	H	2	-nh₂	t.t. 135,8°C
64	9	H	2	N^NH- CH₃	t.t. 134,7°C

182 502 ciąg dalszy tablicy 2

1	2	3	4	5	6
65	3	OCH₃	2	tetrahydro-2-furanyl	t.t 126,8°C/(±)cis_____________
66	3	och₃	3	3-( 1 -mety loetylo )-2,3-dihydro-2-okso1 H-benzimidazol-1 -il	t.t 239,9°C(±)cis
67	3	och₃	1	cyklopropyl	t.t. 143,3°C/(±)cis
68	3	och₃	3	-o-ch₃	t.t. 128,0°C/(±)cis
69	8	OCH₃	2	-O-(CH₂)₂-OH	t.t. 107,8°C/(±)cis
70	3	och₃	3	-O-CH(CH₃)2	t.t. 89,2°C/(±)cis/(COOH)₂
71	3	och₃	3	3-chloro-6-okso -l(6H)pirydazynyl	t.t. 167,5°C/(±)cis
72	3	och₃	3	-C(=O)-O-CH₂-CH₃	t.t. 105,l°C/(±)cis/(COOH)₂
73	3	OCH,	3	tetrahydro-2-ftiranyl	t.t. 185,4°C/(±)cis/(COOH)₂
74	3	och₃	3	2-mety lo-1,3-dioksolan-2-y 1	t.t. 180,8°C(/±)cis/(COOH)₂
75	3	och₃	1	-CN	t.t. 144,2°C/(±)cis
76	6	och₃	3	-C(=O)-CH₃	t.t 153,0°C/(±)cis
77	7	och₃	2	-nh₂	t.t. 142,8°C/(±)cis
78	9	och₃	2	NH- CH₃	t.t. 149,7°C/(±)cis

Tablica 3

Cl

Zw. nr	Przykład nr	R²	n	-O-A	L¹	Dane fizyczne
30	2	och₃	3	-O-C(CH₃)=CH-	2,3-dihydro-3 -(1-metyloetylo-2-okso- -1 H-benzimidazol-1 -il	t.t. 221,8°C/(±)cis
31	2	och₃	3	-O-C(CH₃)=CH-	2,3-dihydro-3 -etylo-2-okso-1 H-benzimidazol-1 -il	t.t. 192,5°C/(±)cis
32	2	H	1	-O-C(CH₃)₂-(CH₂)₂-	tetrahydro-2-furanyl	t.t. 146,7°C/(±)cis/(COOH)₂

182 502

C. Przykłady farmakologiczne

Przykład 10: Współosiowe stymulowanie krętnicy świnki morskiej

Świnld morskie odmiany Dunkin Hartley obydwu płci (ciężar ciała ± 500 g) uśmiercono przez dekapitację. Usunięto krętnicę i oczyszczono ogrzanym i natlenionym roztworem KrebsaHenseleita. Nieterminalne, nie uszkodzone odcinki krętnicy świnki morskiej, o długości 4,5 cm, zawieszono pionowo z obciążeniem 1 g w 100 ml roztworu Krebsa-Henseleita (37,5°C) i nagazowano mieszaniną 95% O₂ i 5% CO₂. Na całej długości odcinka krętnicy zastosowano przezściankowe pobudzenia za pomocą platynowych elektrod, przy czym anoda przechodziła przez światło krętnicy, a katodę umieszczono w roztworze. Preparat pobudzono pojedynczym impulsem prostokątnym [1 msec; 0,1 Hz; odpowiedź prawie maksymalna (prąd przewodzący dający 80% odpowiedzi maksymalnej)] z programowanego stymulatora. Skurcze mierzono izometrycznie. Podczas 30 minutowego okresu stabilizacji paski powtarzalnie rozciągano z naprężeniem 2 g, w celu uzyskania stanu ustalonego naprężenia 1 g. Przed rozpoczęciem stymulacji elektrycznej prądem nadmaksymalnym w celu oznaczenia maksymalnej amplitudy odpowiedzi skurczowych. Gdy te odpowiedzi były stałe, prawie maksymalną stymulację uzyskano przy 80% odpowiedziach maksymalnych danych, aż odpowiedzi skurczowe były stałe przez co najmniej 15 minut, a następnie do kąpieli dodano pojedynczą dawkę testowanego związku. Amplitudę odpowiedzi skurczowej w pięć minut po podaniu testowanego związku porównano z amplitudą przed podaniem testowanego związku. Przy stężeniu 3.10'⁹ M, związki o numerach 1, 4, 6-8, 14-16, 32-36, 39, 46 i 50 wykazały wzrost amplitudy odpowiedzi skurczowej większą niż 5%.

Przykład 11: Ruchliwość okrężnicy psa przytomnego

Samicom psów gończych, ważącym 7-17 kg, pod narkozą i warunkach aseptycznych, wszczepiono przetworniki nacisku. W celu zbadania ruchliwości okrężniczej, przetworniki wszyto w okrężnicę na odcinku 8, 16, 24 i 32 cm od zastawki krętniczo-kątniczej. Psy pozostawiono do wyzdrowienia przez okres co najmniej dwóch tygodni. Eksperymenty rozpoczęto po okresie głodzenia przez ± 20 godzin, podczas którego woda była dostępna w dowolnej ilości. Podczas eksperymentów psy mogły poruszać się swobodnie w obrębie klatek dzięki telemetrycznemu układowi (bezprzewodowemu). Klatki umieszczono w specjalnym pokoju i zaopatrzono je w szyby przepuszczalne dla światła w jednym kierunku, tzn. obserwator mógł widzieć psy podczas gdy psy nie mogły widzieć obserwatora. Przez ten układ było możliwe obserwowanie zmian zachowania psów i oznaczenie przypadków defekacji. Informacje z przetworników przetwarzano w postaci cyfrowej w małym, specjalnie zbudowanym nadajniku pudełku. Pudełko to umieszczono w okryciu noszonym przez psa. Sygnały odbierano przez mikrofon znajdujący się nad każdą klatką i przekazywano do centralnego układu komputerowego.

Jednym z parametrów tego testu jest defekacja psów. Podczas pierwszych trzech godzin po podaniu testowanego związku, psy obserwowano w celu oznaczenia czy i kiedy wystąpi defekacja. Związki według wynalazku wywołują defekację u badanych zwierząt podczas pierwszych trzech godzin testu.

D. Przykłady preparatów

Następujące przykłady preparatów ilustrują typowe dawki jednostkowe środków farmaceutycznych według wynalazku, odpowiednich do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.,

Stosowane w niniejszych przykładach określenie „substancja czynna” (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I), postaci N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub stereoizomeru takich związków.

Przykład 12. Roztwory do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 1 wrzącej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią

182 502 poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 1211,2,3-propanotriolu oraz 3 1 roztworu sorbitu. W 0,5 1 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 201 uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg A.I. w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 13. Kapsułki g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego energicznie wymieszano. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 utwardzonych kapsułek żelatynowych, przy czym każda zawierała 20 mg A.I.

Przykład 14. Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.

Powłoka

Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do po.wlekania.

Przykład 15. Roztwór do wstrzykiwania

1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 1 wrzącej wody do wstrzykiwania. Podczas mieszania, po schłodzeniu do około 50°C, dodano 4 g kwasu solnego lodowatego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 1 1, co dało roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór wyjałowiono przez przesączenie (Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki XVII, str. 811) i napełniono nim jałowe pojemniki.

Przykład 16. Czopki g A.I. rozpuszczono w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Stopiono razem 12 g środka powierzchniowo czynnego i w uzupełnieniu do 300 g triglicerydów. Mieszaninę tę wymieszano z poprzednim roztworem.

W temperaturze 37 ~ 38°C tak otrzymaną mieszaninę wlano do form i sformowano 100 czopków zawierających 30 g substancji czynnej.

182 502

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, pochodne bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu o wzorze (I)

R² _Ri

w którym:

R¹ oznacza atom chlorowca;

A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:

-CH₂-CH₂- (a),

-CH₂-CH₂-CH₂- (b),

-CH=CH- (c), przy czym w grupach (a), (b) i (c) jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione C] ^alkilem;

R² oznacza atom wodoru lub C^alkoksyl;

L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-R⁴(d),

-Alk-O-R⁵(e),

-Alk-N-R⁶R⁷(f);

Alk oznacza C^^alkilen;

R⁴ oznacza atom wodoru; grupę cyjanową; C].₆alkilokarbonyl; C,.₆alkoksykarbonyl; C₃.₇cykloalkil; C^alkilosulfonyl; tetrahydrofuran; dioksolan podstawiony C].₆alkilem; pirydynę; pirydazynę podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C^alkil, hydroksyl; lub grupę o wzorze:

w którym

R⁸ oznacza C₁_₆alkil;

R⁵ oznacza atom wodoru; C].₆alkil; hydroksy C^alkil;

182 502

R⁶ oznacza atom wodoru lub C^alkil;

R⁷ oznacza atom wodoru; C^alkoksykarbonyl; lub pirazynę podstawioną C^alkilem;

farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R⁴ oznacza atom wodoru; grupę cyjanową; Cj.₆alkilokarbonyl; Cj.₆alkilosulfonyl; tetrahydrofuran; dioksolan podstawiony C,^alkilem; pirydynę; pirydazynę podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C[.₆alkil, hydroksyl; lub grupę o wzorze:

w którym R⁸ oznacza C^alkil.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza atom chloru.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R² oznacza atom wodoru lub metoksy 1.
5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylu; 5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-l-benzopirano-8-karboksylan l-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylu; 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-(3-metoksypropylo)-4-piperydynylu; 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[3-(2-metylo-l,3-dioksolan-2-ylo)propylo]-4-piperydynylu; 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[3-(l-metyloetoksy)propylo]-4-piperydynylu; 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan 1 -[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]-4-piperydynylu; 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[3-(3-chloro-6-okso-l(6H)-pirydazynylo)propylo]-4-piperydynylu; 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-(4-oksopentylo)-4-piperydynylu; ester etylowy kwasu 4-[[(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranylo)karbonylo]oksy]-l-piperydynobutanowego; i 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylan l-[2-(tetrahydro2-furanylo)etylo]-4-piperydynylu; stereochemiczna postać izomeryczna takiego związku i jego fannaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
6. Środek farmaceutyczny zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość nowej pochodnej bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu o wzorze (I)

R² R^l

w którym

R¹ oznacza atom chlorowca;

A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:

-CH₂-CH₂- (a),

-CH₂-CH₂-CH₂- (b),

-CH=CH- (c),

182 502 przy czym w grupach (a), (b) i (c) jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione C ^alkilem;

R² oznacza atom wodoru lub C].₆alkoksyl;

L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-R⁴(d),

-Alk-O-R⁵(e),

-Alk-N-R⁶R⁷(f);

Alk oznacza C^^alkilen;

R⁴ oznacza atom wodoru; grupę cyjanową; C^alkilokarbonyl; C^alkoksykarbonyl; C₃.₇cykloalkil; C^alkilosulfonyl; tetrahydrofuran; dioksolan podstawiony C].₆alkilem; pirydynę; pirydazynę podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C^alkil, hydroksyl; lub grupę o wzorze:

w którym:

R⁸ oznacza C^alkil;

R⁵ oznacza atom wodoru; C^alkil; hydroksyC^alkil;

R⁶ oznacza atom wodoru lub C^alkil;

R⁷ oznacza atom wodoru; Cj^alkoksykarbonyl; lub pirazynę podstawioną C ^alkilem;

farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem i stereochemiczną postać izomeryczną tego związku.
7. Sposób wytwarzania pochodnych bicyklicznego benzoesanu N-podstawionego piperydynylu o wzorze (I),

w którym:

R¹ oznacza atom chlorowca;

A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze:

-CH₂-CH₂- (a),

-CH₂-CH₂-CH₂- (b),

-CH=CH- (c), przy czym w grupach (a), (b) i (c) jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione C] ^alkilem;

R² oznacza atom wodoru lub C^alkoksyl;

L oznacza grupę o wzorze:

-Alk-R⁴(d),

-Alk-O-R⁵(e),

-Alk-N-R⁶R⁷(f);

Alk oznacza C^^alkilen;

182 502

R⁴ oznacza atom wodoru; grupę cyjanową; C^alkilokarbonyl; C^alkoksy karb o nyl; C₃.₇cykloalkil; Ci.₆alkilosulfonyl; tetrahydrofuran; dioksolan podstawiony C₁.₆alkilem; pirydynę; pirydazynę podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C,.₆alkil, hydroksyl; lub grupę o wzorze:

w którym:

R⁸ oznacza C^alkil;

R⁵ oznacza atom wodoru; C^alkil; hydroksyC _walkil;

R⁶ oznacza atom wodoru lub C^alkil;

R⁷ oznacza atom wodoru; C^alkoksykarbonyl; lub pirazynę podstawioną C^alkilem; lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereochemicznych postaci izomerycznych tych związków, znamienny tym, że

a) piperydynę o wzorze (Π) poddaje się N-alkilowaniu za pomocą związku pośredniego (III), _ „,i „ τ^ N - alkilowanie

L-W + H-D--> (I) (ΠΙ) (Π) przy czym w powyższych wzorach L ma wyżej podane znaczenie, W¹ oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową a D oznacza grupę o wzorze

w którym R¹, R² i A mają wyżej podane znaczenie;

b) alkohol o wzorze (IV), w którym R² i L mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze (V), w którym R¹ i A mają wyżej podane znaczenie, lub jego funkcyjną pochodną taką jak halogenek acylu, symetryczny lub mieszany bezwodnik albo ester

(V) (IV)

182 502 i ewentualnie przekształca się związki o wzorze (I) w inne związki o wzorze (I) za pomocą reakcji przekształcania grup funkcyjnych; i, w razie potrzeby, przekształca się związek o wzorze (I) w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, lub odwrotnie działając alkaliami, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady; i/lub wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów tych związków.

* * *