[go: up one dir, main page]

PL179561B1 - oraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

oraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179561B1
PL179561B1 PL94305543A PL30554394A PL179561B1 PL 179561 B1 PL179561 B1 PL 179561B1 PL 94305543 A PL94305543 A PL 94305543A PL 30554394 A PL30554394 A PL 30554394A PL 179561 B1 PL179561 B1 PL 179561B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
indol
fluoro
solution
methyl
Prior art date
Application number
PL94305543A
Other languages
English (en)
Other versions
PL305543A1 (en
Inventor
Michael Boes
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL305543A1 publication Critical patent/PL305543A1/xx
Publication of PL179561B1 publication Critical patent/PL179561B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)

Abstract

1. Pochodne 1-aminoetyloindolu o ogól- nym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczaja ato- my wodoru, chlorowca, nizsze g rupy alkilowe albo grupy trifluorometylowe, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe albo nizsze grupy alkoksylowe, a R oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, oraz farmaceuty- cznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1. Wzó r 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 1-aminoetyloindolu, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze.
W szczególności wynalazek dotyczy pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe grupy alkilowe albo grupy trifluorometylowe, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe grupy alkilowe albo niższe grupy alkoksylowe, a R7 oznacza atom wodoru, albo niższy rodnik alkilowy oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków o wzorze 1.
Związki te i sole są nowe i odznaczają się cennymi właściwościami leczniczymi.
Nowe związki nadają się zwłaszcza do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje, zaburzenia dwubiegunowe, stany lękowe, zaburzenia snu i zaburzenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy lub bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo zakłócenia polegające na natręctwach myślowych i czynnościach przymusowych, fobie socjalne albo napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe w wieku dziecięcym, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci i zaburzenia postępowania, nałóg, otyłość, bulimia itp., uszkodzenia układu nerwowego przez uraz, udar, schorzenia neurodegeneracyjne itp., zaburzenia sercowonaczyniowe, jak nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, udar mózgu, oraz zaburzenia żołądkowej elito we, jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żołądkowojelitowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami jako takie i jako farmaceutyczne substancje czynne, sposób wytwarzania tych związków i soli, ponadto środki lecznicze zawierające związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole służą do zwalczania lub zapobiegania w przypadku chorób, zwłaszcza chorób i zaburzeń wyżej omówionego rodzaju względnie do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Związki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 do R7 mająznaczenie wyżej podane, a R8 oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę aminową oznacza grupę odszczepialnąalbo grupę hydroksylową są ważnymi produktami pośrednimi do wytwarzania farmaceutycznie cennych związków o ogólnym wzorze 1.
Wyrażenie „niższy” oznacza grupy zawierające najwyżej 7, korzystnie do 4 atomów węgla, „alkil” oznacza proste lub rozgałęzione, nasycone grupy węglowodorowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa lub III-rz.butylowa, a grupa alkoksylowa oznacza grupę alkilową związanąpoprzez atom tlenu, takąjak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa lub butoksylowa. „Chlorowiec” może oznaczać chlor, brom, fluor lub jod.
Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami” obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i tym podobne.
R7 może korzystnie oznaczać niższy rodnik alkilowy, korzystnie rodnik metylowy. Korzystne są też związki, w których R7 oznacza atom wodoru. Gdy R7 oznacza rodnik metylowy, to szczególnie korzystne są związki, w których R5 i R6 oznaczają atomy wodoru.
179 561
Ponadto korzystne są związki, w których R1 oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru albo fluoru, R3 oznacza atom wodoru albo chloru, a R4 oznacza atom wodoru.
Jako szczególnie korzystnych przedstawicieli z klasy związków określonych ogólnym wzorem 1 wymienia się następujące związki:
2-/5-fluoroindol-l -ilo/-etyloamina,
2-/6-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-etyloaminą
2-/4-metylo-3 -metoksy-indol-1 -ilo/-etyloamina, /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina.
Jako przykłady dalszych korzystnych związków o wzorze 1 wymienia się następujące związki:
2-/4-chloro-5-fluoro-3 -metoksy-indol-1 -ilo/-etyloamina,
2-/5-fluoro-3-metoksy-indol-1 -ilo/-etyloamina,
2-/5-chloro-indol-1 -ilo/-etyloaminą
2-/4-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-etyloaminą /RS/-2-/5 -chloro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /RS/-2-/5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /RS/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, IRI-2-! 5 -fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminą /R/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /RS/-2-/4-metylo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /RS/-2-/5-bromo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /RS/-2-/6-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/5,6-difluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /R/-2-/5,6-difluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/5-fluoro-4-trifluorometylo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/5-fluoro-6-trifluorometylo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/4-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /R/-2-/4-chloro-5 -fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać w ten sposób, że a) związek o ogólnym wzorze 2ą w którym R1 do R7 mająznaczenie wyżej podane, a R81 oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę aminową przeprowadza się w odpowiedni związek aminowy, albo b) związek o ogólnym wzorze 2b, w którym R1 do R7 mająznaczenie wyżej podane, a R82 oznacza grupę odszczepialną poddaje się reakcji z amoniakiem i c) otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Związki o ogólnym wzorze 2a, w którym R81 oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę aminową korzystnie grupę azydową ale także grupę nitrową można wytwarzać w znany sposób.
Jeżeli R81 oznacza grupę azydową to związki o wzorze 1 wytwarza się drogą redukcji. Redukcję tę można prowadzić za pomocą kompleksowych wodorków, takich jak np. wodorek litowo-glinowy, albo drogą katalitycznego uwodorniania na katalizatorach z metali, jak np. platyny lub palladu. W przypadku stosowania wodorku litowoglinowego jako środka redukującego, jako rozpuszczalnik korzystnie wprowadza się bezwodny eter lub tetrahydrofuran. Korzystnie postępuje się w sposób następujący: związek o wzorze 2ą w którym R81 oznacza grupę azydową N3 wkrapla się do roztworu składającego się z bezwodnego rozpuszczalnika i wodorku, po czym gotuje się pod chłodnicą zwrotną a następnie poddaje hydrolizie za pomocą wodnego roztworu eteru lub tetrahydrofuranu (THF) i osad wodorotlenku glinu i litu wygotowuje z THF.
Katalityczne uwodornianie na katalizatorach z metalu, np. platyny lub palladu, prowadzi się w temperaturze pokojowej. Jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje się wodę, alkohole, octan etylu, dioksan, lodowaty kwas octowy albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
179 561
Uwodornianie prowadzi się w atmosferze wodoru w autoklawie albo we wstrząsarce.
Związki o ogólnym wzorze 1 można też wytwarzać w ten sposób, że związki o wzorze 2b, w którym R82 oznacza grupę odszczepialną np. chlorowiec, zwłaszcza brom, poddaje się reakcji z amoniakiem.
W tym celu związki o wzorze 2b zawiesza się korzystnie w ciekłym amoniaku i ogrzewając miesza w autoklawie. Po odparowaniu amoniaku pozostałość roztwarza się w rozpuszczalniku, korzystnie dichlorometanie, przemywa i suszy.
Stwierdzono, że do celów farmaceutycznych szczególnie korzystnie nadają się sole addycyjne z kwasami tych związków. Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1 w postaci soli z kwasem fumarowym, ale także wszystkie inne podane w opisie kwasy tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Dodawanie odpowiednich kwasów do związków o wzorze 1 prowadzi się korzystnie przed ich ostatecznym wyodrębnianiem jako etap końcowy opisanych wariantów sposobu.
Stosowane jako substancje wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 2a i 2b pochodne indolu można wytwarzać na przykład według następujących schematów reakcji znanymi metodami, np. według syntezy indolu Fischera, w której arylohydrążony aldehydów lub ketonów poddaj e się cy klizacj i pod wpływem kwasów lub halogenków metali j ako katalizatorów z odszczepianiem amoniaku. Proces ten (otrzymywanie związków o wzorze 4 ze związków o wzorze 3) ilustruje schemat 1, w którym podstawniki R1 do R6 mają znaczenie wyżej podane.
Odpowiednie pochodne indolu można też otrzymywać analogicznie do Synthesis, 1985, str. 186, według schematu 2, w którym R1 do R4 mają znaczenie wyżej podane, a R' oznacza niższy rodnik alkilowy.
Aldehydy aromatyczne poddaje się reakcji drogą katalizowanej alkoholanem kondensacji z estrami alkilowymi kwasu azydooctowego w reakcji jednoetapowej i z dobrą wydajnością do estrów alkilowych kwasu a-azydocynamonowego.
Termoliza we wrzącym p-ksylenie prowadzi następnie z prawie ilościową wydajnością do estrów alkilowych kwasu indolo-2-karboksylowego. Grupę estrową można poddawać hydrolizie znanymi metodami, a grupę kwasową można odszczepiać drogą termiczną.
Ponadto związki indolu można otrzymywać drogą cyklizacj i odpowiednio podstawionej fenyloglicyny, według schematu 3, w którym R1 do R4 maj ąznaczenie wyżej podane, a R8 i R9 oznaczają niższy rodnik alkilowy, przy czym R8 i R9 mogą być jednakowe lub różne.
Związki o wzorze 5 można przeprowadzać za pomocą alkoholi znanymi metodami w związki o wzorze 6. Przez cyklizację związku o wzorze 6 otrzymuje się indol o wzorze 7 (J. Het. Chem. 16,221 (1979)). Drogąreakcji indolu o wzorze 7 ze środkiem alkilującym, na przykład z siarczanem dialkilowym lub diazometanem, otrzymuje się związki o wzorze 8. Reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalnikach alkoholowych, korzystnie w metanolu, w temperaturze pokojowej.
Inną możliwość wytwarzania odpowiednich indoli jako substancji wyjściowych do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 przedstawia schemat 4, w którym R1 do R4 mająznaczenie wyżej podane, R51 oznacza niższą grupę alkoksylową a R oznacza niższy rodnik alkilowy.
Również w tym przypadku wychodzi się z odpowiednio podstawionej fenyloglicyny o wzorze 5.
Związek o wzorze 5 można za pomocą octanu, korzystnie octanu sodu, w bezwodniku kwasu octowego pod chłodnicą zwrotną przeprowadzać w związek o wzorze 9, który następnie drogą hydrolizy, na przykład za pomocą stężonego kwasu siarkowego, można przeprowadzać w związek o wzorze 10. Związki o wzorze 10 są znane (Proc. Roy. Soc. Londyn, 178 B, 781 (1958)) albo można je wytwarzać w sposób analogiczny.
Alkilowanie związku o wzorze 10 można prowadzić za pomocą znanych środków alkilujących, jak np. siarczanów dialkilowych. Metylowanie prowadzi się korzystnie za pomocą siarczanu dimetylowego, otrzymując związek o wzorze 11, analogicznie do Buli. Soc. Chem. France 1978, 651.
179 561
Grupę N-acetylową można odszczepiać znanymi metodami, na przykład drogą reakcji z alkoholanem sodu w alkoholowym rozpuszczalniku, korzystnie za pomocą metanolanu sodu w metanolu.
Dalsza możliwość wytwarzania związków o wzorze 12 polega na hydrolizie estrów indolu o ogólnym wzorze 14 do kwasów o wzorze 13. Korzystnie stosuje się przy tym wodorotlenek metalu alkalicznego.
Dekarboksylację związków o wzorze 13 do związków o wzorze 12 prowadzi się w temperaturze 300-320°C w kąpieli metalicznej.
Wychodząc z opisanych pochodnych indolu o ogólnym wzorze 4 otrzymuje się związki o wzorze 2 według schematu 5, w którym R1 do R6 mają znaczenie wyżej podane.
Przez traktowanie związku o wzorze 4 odpowiednim środkiem alkilującym, korzystnie 1,2-dibromoetanem, otrzymuje się związek o wzorze 2b]. Reakcję tę prowadzi się korzystnie w warunkach katalizy przenoszenia faz. Proces prowadzi się stosując mieszanie w układzie dwufazowym składającym się z wody i nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego w obecności mocnej zasady i katalizatora przenoszenia faz. Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się 1,2-dibromoetan, jeżeli równocześnie służy jako reagent. Jako mocną zasadę stosuje się na przykład wodorotlenek potasu albo wodorotlenek sodu. Można stosować zwykle stosowane katalizatory przenoszenia faz. Jako odpowiednie katalizatory wymienia się np. chlorek benzylotrimetyloamoniowy, bromek tetrabutyloamoniowy i podobne związki. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze około 20-80°C.
Związek o wzorze 2aj można wytwarzać np. drogą reakcji związków o wzorze 4 ze związkiem epoksydowym.
Związki o wzorze 4 rozpuszcza się korzystnie w zawiesinie składającej się z wodorku sodu i tetrahydrofuranu, w temperaturze około 0°C i następnie poddaje reakcji z alkilooksiranem, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 2aj.
Grupę hydroksylową można w znany sposób zastępować grupąodszczepialną na przykład drogą reakcji z chlorkiem kwasu sulfonowego, korzystnie z chlorkiem kwasu metanosulfonowego, otrzymując sulfonian. Drogą traktowania azydkiem, korzystnie azydkiem sodu, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak np. dimetyloformamid (DMF), związki o wzorze 2a2 lub 2b1 można przeprowadzać w odpowiednie związki azydowe (patrz wzór 2a3).
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazującenne właściwości fannakodynamiczne. Mogą one wiązać się z receptorami serotoniny i w związku z tym nadają się do stosowania w przypadku leczenia lub zapobiegania chorobom i zaburzeniom podanego na wstępie rodzaju względnie do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych.
Wiązanie związków o wzorze 1 według wynalazku z receptorami serotoniny oznacza się in vitro za pomocą znanych metod. Preparaty bada się za pomocą następujących testów.
Metoda 1
a) Dla wiązania receptora 5HT! A według testu wiązania 3H-8-OH-DPAT metodą S.J. Peroutka, Biol. Psychiatry 20, 971-979 (1985);
b) Dla wiązania receptora 5HT2C według testu wiązania 3H-mesulerginy metodą A. Pazos i innych, Europ. J. Pharmacol. 106, 539-546 względnie D. Hoyer, Receptor Research 8, 59-81 (1988);
c) Dla wiązania receptora 5HT2A według testu wiązania 3H-ketanseryny metodą J.E. Leysen, Molecular Pharmacology 21, 301-304 (1981).
Oznacza się wartości IC50 badanych substancji, to jest takie stężenia w nmolach, dzięki którym wypiera się 50% ligandów związanych z receptorem.
Tak oznaczona aktywność niektórych związków według wynalazku oraz aktywność niektórych związków porównawczych podana jest w następującej tabeli.
179 561
Substancja Metoda testowania
a b c
Buspiron 19,50 3700,0 990,0
NAN-190 0,56 1800,0 581,0
5HT 1,50 9,5 1730,0
Metergolina 4,80 5,5 64,9
mCPP 227,0 53,0 319,0
RU 24969 8,0 159,0 2500,0
CP 93129 1620,00 2780,0 29200,0
Ritanseryna 5740,00 37,0 3,1
Pirenperon 2870,00 37,0 2,9
Substancja Nr przykładu Metoda testowania
a b c
1 2 3 4 5
A I 1300 87 1580
B Π 3330 43 573
C ΙΠ 5070 533 6330
D IV 309 194 2720
E V 3680 23,5 320
F VI 3470 32 1310
G VII 2370 64 850
H vin 5650 63 2490
I IX 7220 81 740
J X 2420 13,5 922
K XI 5070 113 1340
L XII nie aktywny 75 1430
M XIV 3080 9,5 860
N ΧΙΠ 1570 44,5 893
O XV 8650 77 1140
P XVI 4060 168 4000
U XXIV 5590 25 403
Q XVIII 2430 58 2700
R XX nie aktywny 47 2120
S XIX 5010 94 3260
T XXIII 9450 14 402
V XXV 4740 629 5060
Podane wyżej litery mają następujące znaczenie:
A = fumaran 2-/5-fluoro-indol-l-ilo/-etyloaminy
B = fumaran 2-/4-chloro-5-fluoro-3-metoksy-indol-l-ilo/-etyloaminy
179 561
C = fumaran 2-/5-fluoro-3-metoksy-indol-l-ilo/-etyloaminy
D = fumaran 2-/5-chloro-indol-l-ilo/-etyloaminy
E = fumaran 2-/4-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-etyloaminy
F = fumaran 2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-etyloaminy
G = fumaran 2-/4-metylo-3-metoksy-indol-l-ilo/-etyloaminy
H = fumaran /RS/-2-/5-chloro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
I = fumaran /RS/-2-/5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
J = fumaran /RS/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
K = fumaran /R/-2-/5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
L = fumaran /S/-2-/5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
M = fumaran /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
N = fumaran /R/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
O = fumaran /RS/-2-/4-metylo-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
P = fumaran /RS/-2-/5-bromo-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
Q = fumaran /RS/-2-/6-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
R = fumaran /S/-2-/5,6-difluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
S = fumaran /R/-2-/5,6-difluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
T = fumaran /S/-2-/4-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
U = fumaran /R/-2-/4-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
V = fumaran /RS/-2-/5-metylo-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
Metoda 2
a) W celu określenia powinowactwa związku do receptora 5HT1A prowadzi się testy wypierania przy użyciu [3H]-5-HT (1 nM) jako radioligandu na rekombinowanych ludzkich receptorach 5HT1a wykazanych na komórkach 3T3 myszy. Stosuje się błony otrzymane z 2x105 komórek oraz różne stężenia każdorazowego związku testowanego.
b) Dla wiązania receptora 5HT2C według testu wiązania [3H]-5-HT metodą S.J. Peroutka i inni, Brain Research 584, 191-196 (1992).
c) Dla wiązania receptora 5HT2A według testu wiązania [3H]-DOB metodą T. Branchek i inni, Molecular Pharmacology, 38, 604-609 (1990).
Podaje się wartości Pki (Pki = -log10 Ki) badanych substancji. Wartość Ki określa nastę pujący wzór:
• ic50 przy czym wartości IC50 oznaczają stężenia badanych związków w nM, dzięki którym wypiera się 50% ligandów związanych z receptorem. (L) oznacza stężenie ligandów, a wartość KD oznacza stałądysocjacji ligandów.
Tak określoną aktywność niektórych związków według wynalazku podaje następująca tabela.
Tabela
Nr przykładu Metoda testowania
a b c
1 2 3 4
XXX 5,00 8,40 6,73
XXXI 5,50 7,91 6,61
XXXII 6,16 8,21 6,59
XXXIII 5,00 8,46 6,91
XXXIV 5,00 8,81 7,49
179 561
Tabela - ciąg dalszy
1 2 3 4
XXXV 5,00 8,28 6,86
XXXVI 5,30 8,52 7,12
XXXVII 4,98 8,57 8,50
XXX vin <5 7,70 6,80
Numery przykładów dotyczą następujących związków:
XXX = fumaran /S/-2-/3-etylo-5-fluoroindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy
XXXI = fumaran /S/-2-/4-izopropylo-5-fluoroindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy
XXXII = fumaran /S/-2-/6-izopropylo-5-fluoroindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy
XXXIII = fumaran /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-3-etyloindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy
XXXIV = fumaran /S/-2-/4-chloro-5-fluoro-3-etyloindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy
XXXV = fumaran /S/-2-/5-fluoro-3-metyloindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy
XXXVI = fumaran /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-3-metyloindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy XXXVII = fumaran /S/-2-/5 -fluoro-3 -metoksy-4-metyloindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy XXXVIII = fumaran /S/-2-/3-metoksy-4-metyloindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy.
Wzwody prącia (szczury)
Stwierdzono, że wzwód prącia zależny jest od stymulowania receptora 5HT2C (Berendsen i Broekkamp, Eur. J. Pharmacol. 135,179-184 (1987)).
Po upływie 45 minut po podaniu testowanej substancji zwierzętom określa się liczbę wzwodów prącia. ED50 oznacza dawkę, która wywołuje 50% tych erekcji. Wyniki testu podane są w następującej tabeli.
Przykład nr ED50 (mg/kg, podskórnie)
I 0,49
II 0,23
ΠΙ 2,70
IV 3,30
V 0,27
VI 0,30
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako środki lecznicze, np. wpostaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można jednak też podawać je doodbytniczo, np. w postaci czopków, pozajelitowo, np. w postaci roztworów iniekcyjnych, albo donosowo.
W celu otrzymania preparatów farmaceutycznych związki o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 można przerabiać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Jako nośniki takie do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą albo jej pochodne, talk, kwas stearynowy i jego sole i tym podobne. Do miękkich kapsułek żelatynowych jako nośniki nadają się na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne. W zależności od właściwości substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych nośniki w ogóle mogąnie być potrzebne. Do wytwarzania roztworów i syropów jako nośniki stosuje się na przykład wodę, poliole, glicerynę, oleje roślinne i tym podobne. Do czopków jako nośniki nadają się na przykład naturalne i utwardzane oleje, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne.
179 561
Preparaty farmaceutyczne mogą obok tego zawierać jeszcze środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, substancje słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powłokowe lub przeciwutleniacze. Mogąone zawierać teżjeszcze inne terapeutycznie cenne substancje.
Środki lecznicze zawierające związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjnąz kwasem oraz terapeutycznie obojętny nośnik są również przedmiotem wynalazku. Sposób ich wytwarzania, polega na tym, że jeden lub kilka związków o wzorze 1 i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz ewentualnie jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje wraz z jednym lub kilkoma terapeutycznie obojętnymi nośnikami przeprowadza się w galenową postać do podawania.
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje, zaburzenia dwubiegunowe, stany lękowe, zaburzenia snu i zaburzenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy lub bólem innego rodzaju, zaburzenia osobowości albo zakłócenia polegające na natręctwach myślowych i czynnościach przymusowych, fobie socjalne albo napady paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe w wieku dziecięcym, agresywność, uwarunkowane wiekiem zaburzenia pamięci i zaburzenia w zachowaniu, nałóg, otyłość, bulimia itp., uszkodzenia układu nerwowego przez uraz, udar, schorzenia neurodegeneracyjne itp., zaburzenia sercowonaczyniowe, jak nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, udar mózgu itp., zaburzenia żołądkowojelitowe, jak dysfunkcja czynności ruchowej przewodu żołądkowojelitowego względnie do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych. Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i należy je oczywiście dopasować w każdym przypadku do indywidualnych warunków. W przypadku podawania doustnego dawka wynosi od około 0,01 mg na dawkę do około 500 mg dziennie związku o ogólnym wzorze 1 względnie odpowiednią ilość jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, przy czym można też przekraczać górną granicę, jeśli się to okaże pożądane.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jednak jego zakresu. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
Przykładl. Roztwór 9,8 g (72,6 mmoli) 5-fluoroindolu w 360 ml 1,2-dibromoetanu traktuje się 180 ml 28% roztworu wodorotlenku sodu i 0,59 g (1,82 mmoli) bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 42 godzin w temperaturze 50°. Fazy rozdziela się, a fazę wodną ekstrahuje toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość zawiesza w 1,9 litra ciekłego amoniaku i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze 80° w autoklawie. Po odparowaniu amoniaku pozostałość roztwarza się w 500 ml dichlorometanu i przemywa 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografuje się na 350 g żelu krzemionkowego za pomocą octanu etylu-metanolu (5:1). Otrzymuje się 8,6 g czerwonawego oleju, który rozpuszcza się w 970 ml eteru i traktuje węglem aktywnym. Po przesączeniu roztwór traktuje się 5,6 g (48,2 mmoli) kwasu fumarowego i miesza w ciągu 2 dni. Kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 11,1 g (39,5%) fumaranu 2-/5-fluoro-indol-l-ilo/-etyloaminy (1:1,8) o temperaturze topnienia 173-175° (rozkład).
Przykład II. a) Zawiesinę 2,63 g (10,6 mmoli) N-[3-chloro-2-/hydroksykarbonylo/-4-fluoro-fenylo]-glicyny i 2,63 g (32,06 mmoli) octanu sodu w 25 ml bezwodnika kwasu octowego gotuje się w ciągu 45 minut pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość traktuje 50 ml wody. Kryształy odsącza się, przemywa wodąrsuszy. Otrzymuje się 2,7 g (94%) 3-acetoksy-l-acetylo-chloro-5-fluoroindolu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 168-169°.
b) Do 20 ml 90% kwasu siarkowego wprowadza się 2,65 g (9,8 mmoli) 3-acetoksyl-acetylo-chloro-5-fluoroindolu i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 45 minut, po czym roz
179 561 cieńcza 100 ml wody z lodem. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 2 g (92,5%) l-acetylo-4-chloro-5-fluoro-indolin-3-onu w postaci jasnobrązowych kryształów o temperaturze topnienia 203-204°.
c) Mieszaninę 2 g (8,78 mmoli) l-acetylo-4-chloro-5-fluoroindolin-2-onu, 2 g sproszkowanego wodorotlenku sodu i 30 ml siarczanu dimetylowego miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu miesza się przez noc i następnie sączy. Pozostałość roztwarza się w 150 ml eteru i 100 ml octanu etylu. Roztwór suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Otrzymuje się 2 g (95%) l-acetylo-4-chloro-5-fluoro-3-metoksyindolu w postaci zielonkawych kryształów o temperaturze topnienia 114-115°.
d) Roztwór 2 g (8,28 mmoli) l-acetylo-4-chloro-5-fluoro-3-metoksyindolu i 0,48 g (8,8 mmoli) metanolami sodu w 3 5 ml metanolu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokoj owej. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, ekstrahuje wodąi octanem etylu, fazę organicznąprzemywa nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego za pomocąheksanu-octanu etylu (3:1). Otrzymuje się 0,88 g (53%) 4-chloro-5-fluoro-3-metoksyindolu.
e) Roztwór 2 g (10 mmoli) 4-chloro-5-fluoro-3-metoksyindolu w 50 ml 1,2-dibromoetanu zadaje się 50 ml 28% NaOH i 100 mg (0,3 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin. Fazy rozdziela się, a fazę wodną ekstrahuje toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość zawiesza w 200 ml ciekłego amoniaku i miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze 80° w autoklawie. Po odparowaniu amoniaku pozostałość roztwarza się w 50 ml dichlorometanu i przemywa wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml eteru i traktuje 0,7 g (6 mmoli) kwasu fumarowego i miesza w ciągu 2 dni. Kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 2 g (55%) fumaranu 2-/4-chloro-5-fluoro-3-metoksy-indol-l-ilo/-etyloaminy (1:1) w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 195-196°.
Przykład III. a) Do 20 ml 90% kwasu siarkowego wprowadza się 2,2 g (10 mmoli) 3-acetoksy-l-acetylo-5-fluoroindolu i miesza w ciągu 45 minut, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml wody z lodem. Osad odsącza się, przemywa wodąi suszy. Otrzymuje się 1,6 g (83%) 1 -acetylo-5-fluoroindolin-3-onu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 143-144°.
b) Mieszaninę 1,6 g (8,3 mmoli) l-acetylo-5-fluoroindolin-3-onu, 1,9 g sproszkowanego wodorotlenku sodu i 28 ml siarczanu dimetylowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 240 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu miesza się przez noc i następnie sączy. Pozostałość roztwarza się w 100 ml eteru i 100 ml octanu etylu. Roztwór suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Otrzymuje się 1,47 g (86%) l-acetylo-5-fluoro-3-metoksyindolu w postaci zielonkawych kryształów o temperaturze topnienia 124-125°.
c) Roztwór 1,25 g (6,03 mmoli) l-acetylo-5-fluoro-3-metoksyindolu i 0,35 g (6,5 mmoli) metanolami sodu w 23 ml metanolu miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się, po czym ekstrahuje wodąi octanem etylu, fazę organicznąprzemywa nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość destyluje w rurze kulkowej w temperaturze łaźni 200° i pod ciśnieniem 50 x 102 Pa. Otrzymuje się 0,76 g (76%) 5-fluoro-3-metoksyindolu.
d) Roztwór 0,76 g (4,6 mmoli) 5-fluoro-3-metoksyindolu w 25 ml 1,2-dibromoetanu zadaje się 25 ml 28% NaOH i 40 mg (0,12 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze 50°. Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość poddaje chromatografii na 60 g tlenku glinu za pomocą heksanu-octanu etylu (5:1). Otrzymuje się żółty olej, który zawiesza się w 80 ml ciekłego amoniaku i miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze 80° w autoklawie. Po odparowaniu amoniaku pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i przemywa wodąi nasyconym roztworem soli ku
179 561 chennej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 90 ml eteru i 3 ml metanolu i zadaje 0,35 g (3 mmole) kwasu fumarowego i miesza w ciągu 2 dni. Kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,56 g (37,5%) fumaranu 2-/5-fluoro-3-metoksy-indol-l-ilo/-etyloaminy (1:1) w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 167°.
Przykład IV. a) Roztwór 1 g (6,6 mmoli) 5-chloroindolu w 30 ml 1,2-dibromoetanu traktuje się 30 ml 28% NaOH i 80 mg (0,24 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę miesza się wciągu 3 godzin w temperaturze 50°. Fazy rozdziela się i fazę wodnąekstrahuje toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość poddaje chromatografii na 150 g żelu krzemionkowego za pomocąheksanu-octanu etylu (5:1). Otrzymuje się 1,17 g (69%) l-/2-bromoetylo/-5-chloro-indolu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 71°.
b) Zawiesinę 0,55 g (2,1 mmoli) l-/2-bromoetylo/-5-chloroindolu w 60 ml ciekłego amoniaku miesza się w ciągu 18 godzin w temperaturze 80° w autoklawie. Po odparowaniu amoniaku pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 60 ml eteru i 3 ml metanolu, traktuje 0,25 g (2,1 mmoli) kwasu fumarowego i miesza w ciągu 2 dni. Kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,51 g (88%) fumaranu 2-/5-chloroindol-l -ilo/-etyloaminy (1:0,7) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 167°.
Przykład V. a) Do roztworu 145 ml (1,02 moli) estru etylowego kwasu 2-metyloacetylooctowego w 1 litrze etanolu wkrapla się w temperaturze 2-4° 400 ml 50% ługu potasowego w ciągu 90 minut. Dodaje się 2 litry wody z lodem i szybko zadaje roztworem soli dwuazoniowej, którą przygotowuje się w sposób następujący: chłodząc lodem wkrapla się 200 ml 25% roztworu kwasu solnego do roztworu 145,6 g (1 mol) 3-chloro-4-fluoroaniliny w 1 litrze etanolu. Następnie w temperaturze 4° wciągu 90 minut dodaje się 137 ml (1,02 moli) azotynu izopentylowego. Pomarańczową emulsję uzyskaną po dodaniu roztworu soli dwuazoniowej wylewa się do 4 litrów wody i ekstrahuje raz za pomocą4 litrów i dwukrotnie za pomocą2 litrów toluenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża do objętości 1,5 litra. Mieszaninę gotuje się w ciągu 30 minut z oddzielaczem wody, po czym dodaje roztwór 203 g (1,07 moli) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę ogrzewa w ciągu dalszej godziny z oddzielaczem wody. Po ochłodzeniu ekstrahuje się za pomocą 1,5 litra IN kwasu solnego, 1,5 litra 1 N ługu sodowego i 0,4 litra nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazy wodne przemywa się 1,5 litra toluenu, a połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na 3 kg żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 10,3 g (4,2%) surowego estru etylowego kwasu 6-chloro-5-fluoroindolo-2-karboksylowego. Próbka przekrystalizowana z toluenu wykazuje temperaturę topnienia 190-191°. Druga frakcja zawiera 7 g (2,9%) estru etylowego kwasu 4-chloro-5-fluoroindolo-2-karboksylowego w postaci brunatnych kryształów o temperaturze topnienia 179-182°.
b) Zawiesinę 6,3 g (26 mmoli) estru etylowego kwasu 4-chloro-5-fluoroindolo-2-karboksylowego w 260 ml etanolu zadaje się 130 ml 2 N ługu sodowego i miesza w ciągu 3 godzin. Etanol odparowuje się i w roztworze reakcyjnym nastawia się wartość pH na 1 za pomocą 25% kwasu solnego. Osad przemywa się wodą i suszy. Otrzymuje się 5,3 g (96%) surowego kwasu 4-chloro-5-fluoroindolo-2-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
c) Łaźnię metalową ogrzewa się do temperatury 300-320°. 4,8 g (22,47 mmoli) kwasu 4-chloro-5-fluoroindolo-2-karboksylowego wprowadza się w atmosferze argonu i po upływie 3 minut łaźnię metalową usuwa się. Mieszaninę reakcyjną destyluje się w rurze kulkowej pod ciśnieniem 0,15 x 102 Pa i w temperaturze łaźni 75°. Otrzymuje się 3,15 g (83%) 4-chloro-5-fluoroindolu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 41-43°.
d) Roztwór 130 mg (0,75 mmoli) 4-chloro-5-fluoroindolu w 3,7 ml 1,2-dibromoetanu zadaje się 3,7 ml 28% NaOH i 7,7 mg (0,003 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę
179 561 miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 50°. Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość poddaje chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu-octanu etylu (5:1). Otrzymuje się żółty olej, który zawiesza się w 30 ml ciekłego amoniaku i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze 80° w autoklawie. Po odparowaniu amoniaku pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i przemywa wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego za pomocą octanu etylu-metanolu (5:1). Otrzymuje się 110 mg żółtego oleju, który rozpuszcza się w 16 ml eteru, zadaje 60 mg (0,5 mmola) kwasu fumarowego i miesza w ciągu 2 dni. Kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 150 mg (59%) fumaranu 2-/4-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-etyloaminy (1:1) o temperaturze topnienia 200-201° (rozkład).
Przykład VI. a) Zawiesinę 21,8 g (90,2 mmoli) estru etylowego kwasu 6-chloro-5fluoroindolo-2-karboksylowego w 450 ml etanolu zadaje się 180 ml 2 N ługu sodowego i miesza w ciągu 21 godzin. Roztwór odparowuje się, roztwarza w 450 ml wody i traktuje 60 ml 25% kwasu solnego. Osad przemywa się wodąi suszy. Otrzymuje się 18,8 g (97,7%) kwasu 6-chloro-5fluoroindolo-2-karboksylowego. Próbka przekrystalizowana z toluenu wykazuje temperaturę topnienia 274-276°.
b) Łaźnię metalową ogrzewa się do temperatury 300-320°. Wprowadza się 6,4 g (30 mmoli) kwasu 6-chloro-5-fluoroindolo-2-karboksylowego w atmosferze argonu i po upływie 3 minut usuwa łaźnię metalową. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjnąpoddaje się chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu-octanu etylu (4:1). Otrzymuje się 4,17 g (85%) 6-chloro-5-fluoroindolu w postaci beżowych kryształów. Próbkę rozciera się z heksanem i wykazuje wtedy temperaturę topnienia 96-98°.
c) Roztwór 0,95 g (5,6 mmoli) 6-chloro-5-fluoroindolu w 30 ml 1,2-dibromoetanu traktuje się 30 ml 28%NaOH i 60 mg (0,18 mmola) bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 8 godzin. Fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość poddaje chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu-octanu etylu (6:1). Otrzymuje się jasnobrązowy olej, który zawiesza się w 120 ml ciekłego amoniaku i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze 80° w autoklawie. Po odparowaniu amoniaku pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i przemywa wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej . Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 120 ml eteru i 6 ml metanolu, zadaje 0,5 g (4,3 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 1 g (61%) fumaranu 2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-etyloaminy (1:0,7) o temperaturze topnienia 192-193° (rozkład).
Przykład VII. a) Roztwór 1,76 g (7,54 mmoli) estru etylowego kwasu 4-metylo-3metoksyindolo-2-karboksylowego w 90 ml etanolu zadaje się 45 ml 2 N ługu sodowego i miesza w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Alkohol odparowuje się, a pozostałość traktuje 60 ml 2 N kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodąi suszy. Otrzymuje się 1,2 g (78%) kwasu 4-metylo-3-metoksy-indolo-2-karboksylowego w postaci brunatnych kryształów o temperaturze topnienia 136°.
b) 1,2 g (5,8 5 mmoli) kwasu 4-metylo-3 -metoksyindolo-2-karboksylowego ogrzewa się w temperaturze 150° tak długo, aż przestanie się wydzielać gaz. Otrzymuje się 0,94 g (wydajność ilościowa) surowego 4-metylo-3-metoksyindolu, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
c) Roztwór 0,94 g (5,8 mmoli) 4-metylo-3-metoksyindolu w 30 ml 1,2-dibromoetanu traktuje się 30 ml 28% NaOH i 400 mg (1,2 mmoli) bromku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 40°, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 150 ml toluenu i przemywa 50 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazy wodne ekstrahuje się 75 ml toluenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość poddaje chromatografii na 70 g żelu krzemionko
179 561 wego za pomocąheksanu-octanu etylu (6:1). Otrzymuje się czerwony olej, który zawiesza się w 20 ml ciekłego amoniaku i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze 80° w autoklawie. Po odparowaniu amoniaku pozostałość roztwarza się w dichlorometanie i przemywa wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 60 ml eteru i zadaje 0,3 g (2,5 mmoli) kwasu fumarowego i miesza w ciągu 18 godzin; Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,5 g (28%) fumaranu 2-/4-metylo-3-metoksy-indol-l-ilo/-etyloaminy (1:0,9) o temperaturze topnienia 163-164°.
Przykład VIII. a) Zawiesinę 0,4 g (14,3 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 60 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 1,74 g (11,5 mmoli) 5-chloroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 1,6 ml (23 mmoli) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 11 ml wody. Mieszaninę rozcieńcza się 300 ml eteru, przemywa 140 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 2,1 g (87%) /RS/-l-/5-chloro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 209,211 (M+, 28), 164 (100)
b) Roztwór 2 g (9,6 mmoli) /RS/-l-/5-chloro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 50 ml dichlorometanu traktuje się 5,4 ml (3 8,7 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 1,5 ml (19,3 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Następnie rozcieńcza się 480 ml eteru, przemywa się 120 ml 1 M roztworu węglanu sodu i 60 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje 240 ml eteru. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 1,26 g (19,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Następnie rozcieńcza się 500 ml eteru i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 240 ml wody i raz 60 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się 240 ml eteru i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaj e chromatografii na 46 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 2 g (90%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-chloroindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 234,236 (M+, 20), 164 (100)
c) Zawiesinę 0,2 g tlenku platyny w 40 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym zadaje roztworem 1,9 g (8,1 mmoli) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-chloroindolu w 40 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 160 ml eteru i zadaje 0,94 g (8,1 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 1,85 g (70%) fumaranu /RS/-2-/5-chloro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1,9) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 183-185° (rozkład).
Przykład IX. a) Zawiesinę 0,55 g (18,5 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 75 ml tetrahydrofuranu zadaj e się w temperaturze 0° 2 g (14,8 mmoli) 5-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 2,1 ml (30 mmoli) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 5 ml wody. Rozcieńcza się eterem, trzykrotnie przemywa porcjami po 75 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 1,8 g (62%) /RS/-l-/5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 193 (M+, 22), 148 (100)
b) Roztwór 1,75 g (9 mmoli) /RS/-l-/5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 45 ml dichlorometanu traktuje się 3,8 ml (27 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu
179 561 tego wkrapla się 1,4 ml (18 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 45 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 1,18 g (18,1 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 6 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i 60 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 20 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 1,8 g (91%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoroindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 218 (M+, 19), 148 (100)
c) Roztwór 1,7 g (7,7 mmoli) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoroindolu w 80 ml etanolu uwodornia się nad 170 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 240 ml eteru i traktuje 0,93 g (8 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 2,3 g (95,8%) fumaranu /RS/-2-/5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 169-170° (rozkład).
Przykład X. a) Zawiesinę 0,75 g (24 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 100 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 0° 3,38 g (20 mmoli) 6-chloro-5-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 2,8 ml (40 mmoli) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 11 ml wody. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 75 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 2,87 g (63%) /RS/-l-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 185-186°.
b) Roztwór 2,85 g (12,5 mmoli) /RS/-l-/6-chloro-5-fluoroindol-l-ilo/-propan-2-olu w 60 ml dichlorometanu traktuje się 5,2 ml (37,6 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 1,9 ml (25,1 mmoli) chlorku metanosulfonylu i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 60 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 1,55 g(23,8 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i dwukrotnie ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 2,87 g (92%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5-fluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 252, 254 (M+, 20), 182 (100)
c) Zawiesinę 0,26 g tlenku platyny w 50 ml etanolu miesza się w ciągu 1 /2 godziny w atmosferze wodoru i następnie dodaje roztwór 2,8 g (11,7 mmoli) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5-fluoroindolu w 50 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 380 ml eteru, zadaje 1,28 g (11 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 3,6 g (95%) fumaranu /RS/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-1-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 174-175° (rozkład).
Przykład XI. a) Zawiesinę 0,26 g (8,75 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 35 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,95 g (7 mmoli) 5-fluoroindolu i miesza się wciągu 1 godziny wtej temperaturze. Po dodaniu 1 ml (14,mmoli)/S/-metylooksiranumieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 7 ml wody. Rozcieńcza się 180 ml eteru, dwukrotnie przemywa porcjami po 90 ml wody i 50 ml nasyconego
179 561 roztworu soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaj e się chromatografii na 28 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 1,15 g (84%) /S/-l-/5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowego oleju.
/0/2% = +48,4 (c = 0,25, CHC13)
b) Roztwór 1,1 g (5,7 mmoli) /S/-l-/5-fluoro-indoł-l-ilo/-propan-2-olu w 30 ml dichlorometanu traktuje się 3,17 ml (38,7 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,88 ml (11,4 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się 280 ml eteru, przemywa dwukrotnie porcjami po 70 ml IM roztworu węglanu sodu i 35 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje 140 ml eteru. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 30 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,74 g (11,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się 280 ml eteru i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml wody i raz 70 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się 140 ml eteru i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddąje chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 1,14 g (95%) ZR/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
/0/2% = -124 (c = 0,25, CHC13)
c) Zawiesinę 0,1 g tlenku platyny w 25 ml etanolu miesza się w ciągu 1 /2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 0,92 g (4,8 mmoli) /R/-1 -/2-azydo-propylo/-5-fluoro-indolu w 25 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 150 ml eteru i zadaje 0,58 g (5 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 1,14 g (88%) fumaranu /R/-2-/5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 159-161° (rozkład).
/0/2% = -38 (c = 0,25, CH3OH)
Przykład XII. a) Zawiesinę 0,26 g (8,75 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 35 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,95 g (7 mmoli) 5-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 1 ml (14 mmoli) /R/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 7 ml wody. Rozcieńcza się 180 ml eteru, dwukrotnie przemywa porcjami po 90 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografu] e się na 28 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 1,09 g (80%) /R/-1 -/5-fluoro-indol-1 -ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowego oleju.
/0/2% = -48,8 (c = 0,25, CHC13)
b) Roztwór 1,04 g (5,3 mmoli) /R/-1-/5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 30 ml dichlorometanu traktuje się 3,17 ml (38,7 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,88 ml (11,4 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się 280 ml eteru, przemywa dwukrotnie porcjami po 70 ml IM roztworu węglanu sodu i 35 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje 140 ml eteru. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 30 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,74 g (11,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się 280 ml eteru i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml wody i raz 70 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się 140 ml eteru i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddąje chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 1,14 g (97,4%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
/0/2% = -119,2 (c = 0,25, CHC13)
179 561
c) Zawiesinę 0,1 g tlenku platyny w 25 ml etanolu miesza się w ciągu 1 /2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 1,12 g (5,13 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoroindolu w 25 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 150 ml eteru, traktuje 0,58 g (5 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 1,42 g (90%) fumaranu /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-1-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 159-161° (rozkład).
/0/2% = -34 (c = 0,25, CH?OH)
Przykład XIII. a) Zawiesinę 0,11 g (3,7 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,5 g (3 mmole) 6-chloro-5-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,42 ml (6 mmoli) /S/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 85 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, po czym pozostałość poddaje chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu ety lu (19:1). Otrzymuj e się 0,54 g (79%) /S/-l-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 99-101°.
b) Roztwór 0,53 g (2,3 mmoli) /S/-l-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 30 ml dichlorometanu traktuje się 1 ml (7 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,36 ml (4,6 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, po czym przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,3 g (4,6 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 20 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-n-heksanu (9:1). Otrzymuje się 0,54 g (92%) /R/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5-fluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
/0/2% = -131,6 (c = 0,25, CHC13)
c) Zawiesinę 0,05 g tlenku platyny w 10 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 0,51 g (2 mmole) /R/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5-fluoroindolu w 10 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 60 ml eteru i zadaje 0,23 g (1,98 mmoli) kwasu fumarowego, po czym miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,55 g (69%) fumaranu /R/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1,5) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 153-154° (rozkład).
/0/2% = -28,8 (c = 0,25, CH3OH)
Przykład XIV. a) Zawiesinę 0,11 g (3,7 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 0° 0,5 g (3 mmole) 6-chloro-5-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,42 ml (6 mmoli) /R/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 85 godzin w temperaturze pokojowej i następnie traktuje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,51 g (74,6%) /R/-l-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 104-105°.
b) Roztwór 0,28 g (1,2 mmoli) /R/-l-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 6 ml dichlorometanu zadaje się 0,5 ml (3,8 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,2 ml (2,5 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę re
179 561 akcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 6 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,16 g (2,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej . Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaj e chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 0,29 g (93,5%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5fluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
/0(/2% = +151,2 (c = 0,25, CHC13)
c) Zawiesinę 0,02 g tlenku platyny w 5 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym dodaje roztwór 0,26 g (1,05 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5fluoroindolu w 5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 30 ml eteru, traktuje 0,12 g (1,03 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,25 g (58,8%) fumaranu/S/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1,6) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 151-152° (rozkład).
/0/2% = +31,6 (c = 0,25, CH3OH)
Przykład XV. a) Zawiesinę 0,26 g (8,7 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 35 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 0° 0,95 g (7,25 mmoli) 4-metyloindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 1 ml (15 mmoli) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuj e się 0,86 g (62,7%) /RS/-l-/4-metylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 189 (M+, 26), 144 (100)
b) Roztwór 0,74 g (4 mmole) /RS/-l-/4-metylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 20 ml dichlorometanu traktuje się 1,6 ml (11 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,6 ml (7,7 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,5 g (7,8 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu. Otrzymuje się 0,68 g (81,2%) /S/-1 -/2-azydo-propylo/-4-metyloindolu w postaci pomarańczowego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 214 (M+, 20), 144 (100)
c) Roztwór 0,67 g (3 mmole) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-4-metyloindolu w 30 ml etanolu uwodornia się na 70 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 90 ml eteru, zadaje 0,35 g (3 mmole) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,88 g (92,3%) fumaranu /RS/-2-/4-metylo-indol-l-ilo/-1-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 163-164° (rozkład).
Przykład XVI. a) Zawiesinę 0,56 g (18,75 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 75 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 2,95 g (15 mmoli) 5-bromoindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 2,1 ml (30 mmoli) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej, po czym traktuje 15 ml wody. Rozcieńcza się 750 ml eteru, dwukrotnie przemywa porcjami po 250 ml
179 561 wody i 125 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 120 g żelu krzemionkowego zapomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 3,4 g (89%) /RS/-1 -/5-bromo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 253, 255 (M+, 41), 208, 210 (100), 129 (70)
b) Roztwór 3,36 g (13,2 mmoli) /RS/-l-/5-bromo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 60 ml dichlorometanu zadaje się 7,37 ml (53 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 2 ml (26,4 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się 660 ml eteru, przemywa dwukrotnie porcjami po 135 ml IM roztworu węglanu sodu i 80 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje 300 ml eteru. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 60 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 1,72 g (11,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się 660 ml eteru i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 330 ml wody i raz 80 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się 330 ml eteru i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 90 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 3,22 g (87,2%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-bromoindolu w postaci jasnożółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 278,280 (M+, 16), 208,210 (87), 129 (100)
c) Zawiesinę 0,1 g tlenku platyny w 20 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 1,12 g (4 mmoli) /RS/-1 -/2-azydo-propylo/-5-bromoindolu w 20 ml etanolu i 2 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 120 ml eteru i 2,5 ml metanolu, traktuje 0,46 g (3,96 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 1,38 g (93%) fumaranu/RS/-2-/5-bromo-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 192-193° (rozkład).
Przykład XVII. a) Zawiesinę 0,28 g (9,35 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 40 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 0° 0,98 g (7,5 mmoli) 6-metyloindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 1 ml (15 mmoli) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 7 ml wody. Rozcieńcza się 370 ml eteru, dwukrotnie przemywa porcjami po 120 ml wody i 60 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na 35 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,5 g(35%)/RS/-l-/6-metylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowych kryształów o temperaturze topnienia 65-69°.
b) Roztwór 0,49 g (13,2 mmoli) /RS/-l-/6-meylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 10 ml dichlorometanu traktuje się 1 ml (53 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,5 ml (26,4 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, dwukrotnie przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,5 g (11,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się 660 ml eteru i dwukrotnie ekstrahuje wodą i raz 80 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 0,5 g (90%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-metyIoindolu w postaci jasnożółtego oleju.
c) Roztwór 0,5 g (3 mmole) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-metyloindolu w 20 ml etanolu uwodornia się na 70 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 100 ml eteru, zadaje 0,25 g (2,15 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,43 g
179 561 (60,5%) fumaranu /RS/-2-/6-metylo-indol-l-ilo/-1-metylo-etyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 152-153° (rozkład).
Przykład XVIII. a) Zawiesinę 0,26 g (8,75 mmoli, 80%) dyspersj i wodorku sodu w 3 5 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,97 g (7,2 mmoli) 6-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 1 ml (14 mmoli) /RSZ-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje 7 ml wody. Rozcieńcza się 180 ml eteru, dwukrotnie przemywa porcjami po 90 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, po czym pozostałość poddaje chromatografii na 28 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 1,1 g (79,3%) /RS/-l-/6-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci bezbarwnego oleju.
b) Roztwór 1,1 g (5,7 mmoli) /RS/-l-/6-fIuoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 30 ml dichlorometanu traktuje się 3,17 ml (38,7 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,88 ml (11,4 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się 280 ml eteru, przemywa dwukrotnie porcjami po 70 ml IM roztworu węglanu sodu i 35 ml nasyconego roztworu soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje 140 ml eteru. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,5 g (11,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się 280 ml eteru i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 140 ml wody i raz 70 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się 140 ml eteru i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 1 g (80,5%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-fluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
c) Roztwór lg (3 mmole) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-6-fluoroindolu w 30 ml etanolu uwodornia się na 100 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 100 ml eteru, zadaje 0,5 g (4,3 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 1,1 g (78%) fumaranu /RS/-2-/6-fluoro-indol-l-ilo/-1-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 158-159° (rozkład).
Przykład XIX. a) Do roztworu 14,5 ml (102 mmoli) estru etylowego kwasu 2-mety loacetylooctowego w 100 ml etanolu wkrapla się w temperaturze 2-4° 40 ml 50% ługu potasowego. Następnie dodaje się 200 ml wody z lodem i traktuje roztworem soli dwuazoniowej, którą otrzymuje się w następujący sposób: chłodząc w kąpieli lodowej 20 ml 25% roztworu kwasu solnego wkrapla się do roztworu 10 ml (100 mmoli) 3,4-difluoroaniliny w 100 ml etanolu. Następnie w temperaturze 4° dodaje się 13,7 ml (102 mmoli) azotynu izopentylowego. Emulsję otrzymaną przez dodanie roztworu soli dwuazoniowej wylewa się do wody i ekstrahuje toluenem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża do objętości 160 ml. Następnie dodaje się roztwór 19 g (100 mmoli) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 160 ml toluenu po gotowaniu w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną i mieszaninę ogrzewa się dalej w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu ekstrahuje się IN kwasem solnym, IN ługiem sodowym i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazy wodne przemywa się toluenem, a połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na 170 g żelu krzemionkowego za pomocąheksanu-octanu etylu (2:1). Otrzymuje się 8,9 g (39%) surowego estru etylowego kwasu 4,5-difluoroindolo-2-karboksylowego. Próbka po przekrystalizowaniu z heksanu-octanu etylu wykazuje temperaturę topnienia 149-150°.
b) Roztwór 2,06 g (9,15 mmoli) estru etylowego kwasu 5,6-difluoroindolo-2-karboksylowego w 90 ml etanolu traktuje się 45 ml 2 N ługu sodowego i miesza w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się alkohol i pozostałość traktuje 50 ml 2 N kwasu solnego. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodąi suszy. Otrzymuje się 1,78 g (98,8%) kwasu 5,6-difluoroindolo-2-karboksylowego w postaci brunatnych kryształów o temperaturze topnienia 279-280°.
179 561
c) Łaźnię metalową ogrzewa się do temperatury 330°. Następnie wprowadza się 1,74 g (8,83 mmoli) kwasu 5,6-difluoroindolo-2-karboksylowego w atmosferze argonu. Czarną pozostałość poreakcyjnąpoddaje się chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu-octanu etylu (4:1). Otrzymuje się 1,11 g (82%) 5,6-difluoroindolu w postaci jasnobrązowych kryształów. Próbkę poddaje się sublimacji i wykazuje wówczas temperaturę topnienia 89-91°.
d) Zawiesinę 0,12 g (4,1 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,5 g (3,2 mmoli) 5,6-difluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,46 ml (6,5 mmoli) /R/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, dwukrotnie przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 35 g żelu krzemionkowego zapomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,46 g (66,5%) /R/-l-/5,6-difluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 114-116°.
/o/20d = .44j4 (C = o,25, CHC13)
e) Roztwór 0,43 g (2 mmole) /R/-1 -/5,6-difluoro-indol-1 -ilo/-propan-2-olu w 10 ml dichlorometanu traktuje się 0,86 ml (6,2 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,32 ml (4,14 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu, dodaje 0,26 g (4,1 mmoli) azydku sodu i miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 0,4 g (83%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5,6-difluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
/o/20 d = +97,2 (c = 0,25, CHCI3)
f) Roztwór 0,37 g (1,5 mmoli) /S/-1 -/2-azydo-propylo/-5,6-difluoroindolu w 15 ml etanolu uwodornia się nad 40 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 50 ml eteru i traktuje 0,17 g (1,46 mmoli) kwasu fumarowego, po czym miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,43 g (84%) fumaranu /S/-2-/5,6-difluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 159-160° (rozkład).
/0/2% = +35,2 (c = 0,25, CH3OH)
Przykład XX. a) Zawiesinę 0,12 g (4,1 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofiiranu zadaje się w temperaturze 0° 0,5 g (3,2 mmoli) 5,6-difluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Następnie dodaje się 0,46 ml (6,5 mmoli) /S/-metylooksiranu, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej i następnie traktuje wodą. Rozcieńcza się eterem, dwukrotnie przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 35 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,5 g (74%) /S/-1 -/5,6-difluoro-indol-1-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 116-118°.
/0/2% = +44,8 (c = 0,25, CHCI3)
b) Roztwór 0,48 g (2,3 mmoli) /S/-l-/5,6-difluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 10 ml dichlorometanu traktuje się 0,97 ml (6,9 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,36 ml (4,6 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, dwukrotnie przemywa 1M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,29 g (4,6 mmoli) azydku sodu miesza
179 561 w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i dwukrotnie ekstrahuje wodą i raz nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografuje na 15 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 0,48 g (89,4%) /R/-l-/2-azydo-propylo/-5,6-difluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
/0(/2% = -98 (c = 0,25, CHCI3)
c) Roztwór 0,45 g (1,9 mmoli) /R/-l-/2-azydo-propylo/-5,6-difluoroindolu w 20 ml etanolu uwodornia się na 40 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 50 ml eteru i zadaje 0,21 g (1,8 mmoli) kwasu fumarowego, po czym miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,51 g (82%) fumaranu /R/-2-/5,6-difluoro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 161-162° (rozkład).
/0(/2% = -34,4 (c = 0,25, CH3OH)
Przykład XXI. a) Do roztworu 20,3 ml (143 mmoli) estru etylowego kwasu 2-metyloacetylooctowego w 140 ml etanolu wkrapla się w temperaturze 2-4° 56 ml 50% ługu sodowego. Dodaje się 280 ml wody z lodem i szybko traktuje roztworem soli dwuazoniowej, którą otrzymuj e się w następuj ący sposób: chłodząc w kąpieli lodowej wkrapla się 2 8 ml 2 5 % roztworu kwasu solnego do roztworu 25 g (140 mmoli) 4-fluoro-3-trifluorometyloaniliny w 140 ml etanolu. Następnie w temperaturze 4° dodaje się 19,2 ml (143 mmoli) azotynu izopentylowego. Emulsję otrzymaną po dodaniu roztworu soli dwuazoniowej wylewa się do wody i ekstrahuje toluenem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża do objętości 250 ml. Następnie gotuje się w ciągu 30 minut z oddzielaczem wody, po czym dodaje się roztwór 26,6 g (140 mmoli) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml toluenu i mieszaninę ogrzewa dalej w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu ekstrahuje się IN kwasem solnym, IN ługiem sodowym i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazy wodne przemywa się toluenem, a połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 3,2 g (6,3%) surowego estru etylowego kwasu 5-fluoro-6-trifluorometyloindolo-2-karboksylowego. Próbkę rozciera się z heksanem i wykazuj e ona wówczas temperaturę topnienia 159-162°. Druga frakcj a zawiera 1,4 g (3,6%) estru etylowego kwasu 5-fluoro-4-trifluorometyloindolo-2-karboksylowego w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 121-124°.
b) Roztwór 2,24 g (8,14 mmoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-4-trifluorometyloindolo-2-karboksylowego w 80 ml etanolu zadaje się 40 ml 2 N ługu sodowego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się alkohol i w roztworze nastawia wartość pH na 1 za pomocą 2 N kwasu solnego. Wytrącone kryształy wyodrębnia się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 1,7 g (85%) kwasu 5-fluoro-4-trifluorometyloindolo-2karboksylowego w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 204-210°.
c) Zawiesinę 0,8 g (3,2 mmoli) kwasu 5-fluoro-4-trifluorometyloindolo-2-karboksylowego w 16 ml eteru difenylowego miesza się w ciągu 4 godzin w tej temperaturze 260° i po ochłodzeniu do temperatury 0° rozcieńcza się 16 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 122 mg (4 mmole, 80%) dyspersji wodorku sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie wprowadza się 0,46 ml (6,5 mmoli) /S/-metylooksiranu i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 40 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu-toluenu (1:1) i następnie toluenu-octanu etylu (15:1). Otrzymuje się 0,3 g (35,5%) /R/-l-/5-fluoro-4-trifluorometylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowych kryształów.
/o(/2% = +34,4 (c = 0,25, CHC13)
d) Roztwór 0,27 g (0,57 mmola) /R/-l-/5-fluoro-4-trifluorometylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 5 ml dichlorometanu zadaje się 0,44 ml (3,2 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,16 ml (2,1 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa dwukrotnie 1
179 561
M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,13 g (1,1 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i dwukrotnie ekstrahuje wodąi raz nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-heksanu (1:1). Otrzymuje się 0,26 g (87,8%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoro-4-trifluorometyloindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 286 (M+, 12), 216 (100)
e) Zawiesinę 26 mg tlenku platyny w 4,5 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru i następnie zadaje roztworem 0,26 g (0,9 mmola) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoro-4-trifluorometyloindolu w 4,5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 27 ml eteru i 0,3 ml metanolu, traktuje 105 mg (0,9 mmola) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,32 g (93,6%) fumaranu /S/-2-/5-fluoro-4-trifluorometyloindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 180-181° (rozkład).
/0/2% = +36,8 (c - 0,25, CH3OH)
Przykład XXII. a) Roztwór 1,85 g (6,7 mmoli) estru etylowego kwasu 5-fluoro-6trifluorometyloindolo-2-karboksylowego w 60 ml etanolu traktuje się 30 ml 2 N ługu sodowego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokoj owej. Odparowuj e się alkohol i w roztworze nastawia wartość pH na 1 za pomocą 2 N kwasu solnego. Wytrącone kryształy wyodrębnia się, przemywa wodąi suszy. Otrzymuje się 1,5 g (90%) kwasu 5-fluoro-6-trifluorometyloindolo-2karboksylowego w postaci brązowych kryształów o temperaturze topnienia 178-180°.
b) Zawiesinę 0,75 g (3 mmole) kwasu 5-fluoro-6-trifluorometyloindolo-2-karboksylowego w 16 ml eteru difenylowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 260° i po ochłodzeniu do temperatury 0° rozcieńcza się 16 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się 113 mg (3,8 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie wprowadza się 0,43 ml (6,14 mmoli) /R/-metylooksiranu i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 40 g żelu krzemionkowego za pomocąheksanu-toluenu (1:1) i następnie toluenu-octanuetylu (15:1). Otrzymuje się 0,15 g (18,9%) /R/-l-/5-fluoro-6-trifluorometyloindol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowych kryształów.
c) Roztwór 0,15 g (0,57 mmola)/R/-l-/5-fluoro-6-trifluorometylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 3 ml dichlorometanu traktuje się 0,24 ml (1,73 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,09 ml (1,1 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 3 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,07 g (1,1 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i dwukrotnie ekstrahuje wodąi raz nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 8 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-heksanu (1:1). Otrzymuje się 0,13 g (79,2%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoro-6-trifluorometyloindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 286 (M+, 12), 216 (100)
d) Zawiesinę 13 mg tlenku platyny w 2,5 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru i następnie traktuje roztworem 0,13 g (0,4 mmola) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoro-6-trifluorometyloindolu w 2,5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu
179 561 godziny w temperaturze pokoj owej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 14 ml eteru i 0,1 ml metanolu, traktuje 53 mg (0,45 mmola) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,16 g (93,5%) fumaranu /S/-2-/5-fluoro-6-trifluorometyloindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 170-171° (rozkład).
/0/2% = +24 (c = 0,25, CH3OH)
Przykład XXIII. a) Zawiesinę 0,11 g (3,7 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,5 g (3 mmole) 4-chłoro-5-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,4 ml (6 mmoli) /R/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym traktuje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (33:1). Otrzymuje się 0,5 g (74,5%) /R/-l-/4-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 227, 229 (M+, 32), 182, 184 (100)
b) Roztwór 0,49 g (2,1 mmoli) /R/-1 -/4-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-propan-2-olu w 11 ml dichlorometanu zadaje się 0,9 ml (6,5 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,33 ml (4,3 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 8 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,22 g (3,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i dwukrotnie ekstrahuje wodą i raz nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 12 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 0,4 g (73,5%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-4-chloro-5-fluoroindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 252, 254 (M+, 34), 182, 184 (100)
c) Zawiesinę 40 mg tlenku platyny w 8 ml etanolu miesza się w ciągu 1 /2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 0,4 g (1,5 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-4-chloro-5-fluoroindolu w 8 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuj e się, a pozostałość rozpuszcza w 46 ml eteru i 0,3 ml metanolu i zadaje 180 mg (1,55 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,48 g (83,8%) fumaranu /S/-2-/4-chloro-5-fluoroindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 183-184° (rozkład).
= +32,4 (c = 0,25, CH3OH)
Przykład XXIV. a) Zawiesinę 0,11 g (3,7 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,5 g (3 mmole) 4-chloro-5-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,4 ml (6 mmoli) /S/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografuje na 30 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (33:1). Otrzymuje się 0,53 g (78,9%) /S/-l-/4-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 227, 229 (M+, 32), 182, 184 (100)
b) Roztwór 0,52 g (2,3 mmoli) /S/-1 -/4-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-propan-2-olu w 11 ml dichlorometanu traktuje się 0,97 ml (6,9 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,36 ml (4,6 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem. Przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 8 ml
179 561 dimetyloformamidu i po dodaniu 0,22 g (3,4 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i dwukrotnie ekstrahuje wodąi raz nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii nad 12 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 0,4 g (70%) /R/-l-/2-azydo-propylo/-4-chloro-5-fluoroindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 252, 254 (M+, 34), 182,184 (100)
c) Zawiesinę 40 mg tlenku platyny w 8 ml etanolu miesza się w ciągu 172 godziny w atmosferze wodoru, po czym zadaje roztworem 0,4 g (1,5 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-4-chloro-5fluoroindolu w 8 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 46 ml eteru i 0,3 ml metanolu, traktuje 180 mg (1,55 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy odsącza się i suszy. Otrzymuje się 0,48 g (83,8%) fumaranu /R/-2-/4-chloro-5-fluoroindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 186-187° (rozkład).
/0/2% = -32,4 (c = 0,25, CH3OH)
Przykład XXV. a) Zawiesinę 0,26 g (8,7 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 35 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,95 g (7,25 mmoli) 5-metyloindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 1 ml (14 mmoli) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,86 g (62,7%) /RS/-l-/5-metylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
b) Roztwór 0,86 g (4,5 mmoli) /RS/-1 -/5-metylo-indol-1 -ilo/-propan-2-olu w 20 ml dichlorometanu traktuje się 1,6 ml (11 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,6 ml (7,7 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,6 g (9,2 mmoli) azydku sodu miesza się w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem, a połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografuje na 3 0 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 0,68 g (71,6%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-metyloindolu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 214 (M+, 20), 144 (100)
c) Roztwór 0,6 g (2,6 mmoli) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-metyloindolu w 20 ml etanolu uwodornia się na 50 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuj e się, a pozostałość rozpuszcza w 90 ml eteru, traktuj e 0,3 5 g (3 mmole) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,83 g (87%) fumaranu /RS/-2-/5-metylo-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 165-167° (rozkład).
Przykład XXVI. a) Chłodząc w kąpieli lodowej 1,3 5 g (5 8,7 mmoli) sodu rozpuszcza się w 30 ml metanolu i następnie dodaje roztwór 4,65 g (29,3 mmoli) 3-chloro-4-fluorobenzaldehydu i 6,75 g (58,6 mmoli) estru metylowego kwasu azydooctowego w 10 ml metanolu w ciągu 20 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zobojętnia 2 N HCL Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 250 g żelu krzemionkowego za pomocą n-heksanu-toluenu 2:1. Otrzymuje się 2,5 g (33%) estru metylowego kwasu 3-chloro-4-fluoro-a-azydo-cynamonowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 72-74°.
179 561
b) Mieszaninę 2,38 g (9,3 mmoli) estru metylowego kwasu-3-chloro-4-fluoro-a-azydo-cynamonowego i 180 ml ksylenu ogrzewa się w ciągu 45 minut pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usuwa się. Otrzymuje się 2,04 g (ilościowo) mieszaniny w przybliżeniu 1:1 estru metylowego kwasu 5-chloro-6-fluoro-indolo-2-karboksylowego i estru metylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-indolo-2-karboksylowego w postaci jasnożółtych kryształów, które bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
c) Zawiesinę 2,04 g (9 mmoli) mieszaniny w przybliżeniu 1:1 estru metylowego kwasu 5-chloro-6-fluoro-indolo-2-karboksylowego i estru metylowego kwasu 7-chloro-6-fluoro-indolo-2-karboksylowego w 90 ml etanolu i 45 ml 2 N ługu sodowego miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się alkohol, a pozostałość traktuje 55 ml 2 N kwasu solnego. Wytrącone kryształy wyodrębnia się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 1,92 g (ilościowo) mieszaniny w przybliżeniu 1:1 kwasu 5-chloro-6-fluoro-indolo-2-karboksylowego i kwasu 7-chloro-6-fluoro-indolo-2-karboksylowego w postaci żółtych kryształów.
d) Zawiesinę 1,92 g (9 mmoli) mieszaniny w przybliżeniu 1:1 kwasu 5-chloro-6fluoro-indolo-2-karboksylowego i kwasu 7-chloro-6-fluoro-indolo-2-karboksylowego w 45 ml eteru difenylowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 260°. Mieszaninę reakcyjną poddaje się chromatografii na 100 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu i heksanu-toluenu (3:1). Otrzymuje się 0,6 g (39%) 5-chloro-6-fluoroindolu w postaci jasnobrązowych kryształów o temperaturze topnienia 88-90° i 0,22 g (14%) 7-chloro-6-fluoroindolu postaci ciemnobrunatnego oleju.
e) Zawiesinę 128 mg (4,25 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 8 ml tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 0° 0,57 g (3,4 mmoli) 5-chloro-6-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,48 ml (6,8 mmoli) /R/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 25 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,59 g (77%) /R/-l-/5-chloro-6-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 108-110°.
f) Roztwór 0,57 g (2,5 mmoli) /R/-l-/5-chloro-6-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 12 ml dichlorometanu traktuje się 0,4 ml (5 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,2 ml (2,3 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 12 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,32 g (5 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-n-heksanu 3:1. Otrzymuje się 0,58 g (92%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-chloro-6-fluoroindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 252, 254 (M+, 10), 182, 184 (100)
g) Zawiesinę 57 mg tlenku platyny w 10 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 0,57 g (2,25 mmoli) /S/-1 -/2-azydo-propylo/-5-chloro-6-fluoroindolu w 10 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 70 ml eteru i 2 ml metanolu, traktuje 262 mg (2,25 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,63 g (82%) fumaranu /S/-2-/5-chloro-6-fluoroindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 159-161° (rozkład).
Przykład XXVII. a) Zawiesinę 45 mg (1,5 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 10 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,1 g (1,2 mmoli) 7-chloro-6-fluoroindolu i mie
179 561 sza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,17 ml (2,4 mmoli) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 dni w temperaturze pokojowej, po czym traktuje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,21 g (77,8%) /RS/-l-/7-chloro-6-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 85-87°.
b) Roztwór 0,2 g (0,9 mmola) /RS/-l-/7-chloro-6-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 4,5 ml dichlorometanu traktuje się 0,4 ml (2,7 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,14 ml (1,81 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 6 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,15 g (2,3 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografuje się na 10 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-n-heksanu 1:1. Otrzymuje się 0,17 g (80%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-chloro-6-fluoroindolu w postaci bezbarwnego oleju.
c) Zawiesinę 17 mg tlenku platyny w 4 ml etanolu miesza się w ciągu 1 /2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 0,16 g (0,65 mmola) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-7-chloro-6-fluoroindolu w 4 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 20 ml eteru i 0,2 ml metanolu i zadaje 74 mg (0,63 mmola) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,19 g (86,5%) fumaranu /RS/-2-/7-chloro-6-fluoroindol-l-iło/-l-metylo-etyłoaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 187-188° (rozkład).
Przykład XXVIII. a) Zawiesinę 75 mg (2,5 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 15 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,33 g (2 mmole) 5-chloro-2-metyloindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,28 ml (4 mmole) /RS/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografuje na 13 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,27 g (61,7%) /RS/-l-/5-chloro-2-metylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 223,225 (M+, 26), 178,180 (100)
b) Roztwór 0,26 g (1,1 mmoli) /RS/-l-/5-chloro-2-metylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 6 ml dichlorometanu zadaje się 0,5 ml (3,5 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,2 ml (2,3 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 6 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,15 g (2,3 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej . Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-n-heksanu 1:1. Otrzymuje się 0,17 g (58,6%) /RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-chloro-2-metyloindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 248, 250 (M+, 16), 178, 180 (100)
c) Zawiesinę 16 mg tlenku platyny w 4 ml etanolu miesza się w ciągu 1 /2 godziny w atmosferze wodoru, po czym zadajeroztworem 0,16 g(0,65 mmoli)/RS/-l-/2-azydo-propylo/-5-chloro-2-metyloindolu w 4 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w tempera
179 561 turze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 20 ml eteru i 0,2 ml metanolu, zadaje 74 mg (0,63 mmola) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,19 g (86,5%) fumaranu /RS/-2-/5-chloro-2-metyloindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 193-194° (rozkład).
Przykład XXIX. a) Zawiesinę 263 mg (8,75 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 35 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,94 g (7 mmoli) 5-fluoro-indolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 1,22 ml (14 mmoli) tlenku /RS/-butylenu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 96 godzin w temperaturze pokojowej, po czym traktuje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 1,2 g (83%) /RS/-5-fluoro-indol-l-ilo/-butan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 207 (M+, 22), 148 (100)
b) Roztwór 1,15 g (5,55 mmoli) /RS/-5-fluoro-indol-l-ilo/-butan-2-olu w 28 ml dichlorometanu traktuje się 3 ml (22 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,86 ml (11,1 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 28 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,72 g (11,1 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 15 godzin. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym w ilości 34 g za pomocą toluenu. Otrzymuje się 1,21 g (94%) /RS/-l-/3-azydo-butylo/-5-fluoroindolu w postaci żółtawego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 232 (M+, 14), 148 (100)
c) Roztwór 1,18 g (5,08 mmoli) /RS/-l-/3-azydo-butylo/-5-fluoroindolu w 25 etanolu uwodornia się na 120 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 150 ml eteru i 3 ml metanolu, traktuje 0,47 g (4,05 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 1,26 g (77%) fumaranu/RS/-1-etylo-2-/5-fluoroindol-l-ilo/-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 169-171° (rozkład).
Przykład XXX. a) Do roztworu 4,4 g (25,5 mmoli) estru etylowego kwasu 2-propyloacetylooctowego w 26 ml etanolu wkrapla się w temperaturze 2-4° 10 ml 50% ługu potasowego w ciągu 10 minut. Dodaje się 50 ml wody z lodem i szybko zadaje roztworem soli dwuazoniowej otrzymanej w sposób następujący: chłodząc kąpielą lodową 5ml 25% roztworu kwasu solnego wkrapla się do roztworu 2,4 ml (25 mmoli) 4-fluoroaniliny w 25 ml etanolu. Następnie w temperaturze 4° w ciągu 10 minut dodaje się 3,4 ml (25,5 mmoli) azotynu izopentylowego. Pomarańczową emulsję otrzymanąpo dodaniu roztworu soli dwuazoniowej wylewa się do 100 ml wody i ekstrahuje raz 100 ml i dwa razy 50 ml toluenu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża do objętości 50 ml. Następnie gotuje się w ciągu 30 minut z oddzielaczem wody, po czym dodaje roztwór 7,13 g (37,5 mmoli) monowodzianu kwasup-toluenosulfonowego i mieszaninę ogrzewa dalej w ciągu 1 godziny z oddzielaczem wody. Po ochłodzeniu ekstrahuje się za pomocą 50 ml IN kwasu solnego, 50 ml 1 N ługu sodowego i 25 ml nasyconego roztworu soli kuchennej. Fazy wodne przemywa się 50 ml toluenu i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu, sączy i odparowuje. Otrzymuje się 4,27 g (72,6%) surowego estru etylowego kwasu 3-etylo-5-fluoroindolo-2-karboksylowego. Próbka przekrystalizowana z heksanu wykazuje temperaturę topnienia 111-113°.
b) Zawiesinę 1,4 g (6 mmoli) estru etylowego kwasu 3-etylo-5-fluoroindolo-2-karboksylowego w 30 ml etanolu traktuje się 12 ml 2 N ługu sodowego i miesza w ciągu 16 godzin. Etanol odparowuje się, a w roztworze reakcyjnym nastawia wartość pH na 1 za pomocą 25%
179 561 kwasu solnego. Osad przemywa się wodą i suszy. Otrzymuje się 1,22 g (98%) kwasu 3-etylo-5fluoroindolo-2-karboksylowego, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
c) Zawiesinę 1,21 g (5,8 mmoli) kwasu 3-etylo-5-fluoroindolo-2-karboksylowego w 16 ml eteru difenylowego miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 260° i po ochłodzeniu do temperatury 0° rozcieńcza za pomocą29 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 218 mg (7,28 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 0,61 ml (8,74 mmoli) /R/-metylooksiranu i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 90 godzin w temperaturze pokojowej . Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 120 g żelu krzemionkowego za pomocą heksanu-toluenu (1:2) i następnie toluenu-octanu etylu (9:1). Otrzymuje się 0,8 g (62%) /R/-l-/3-etylo-5-fluoro-indol-l-iło/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowych kryształów o temperaturze topnienia 65-67°.
d) Roztwór 0,77 g (3,48 mmoli) /R/-l-/3-etylo-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 17 ml dichlorometanu traktuje się 1,9 ml (13,9 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,54 ml (6,96 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 17 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,45 g (6,96 mmoli) azydku sodu miesza przez noc w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-heksanu (2:1). Otrzymuje się 0,78 g (91 %) /S/-1 -/2-azydo-propylo/-3-etylo-5-fluoroindolu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 246 (M+, 20), 176 (100)
e) Zawiesinę 76 mg tlenku platyny w 15 ml etanolumiesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 0,76 g (3,09 mmoli) /S/-1 -/2-azydo-propylo/-3-etylo-5-fluoroindolu w 15 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 90 ml eteru i 1,9 ml metanolu, zadaje 358 mg (3 mmole) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,91 g (88%) fumaranu /S/-2-/2-etylo-5-fluoroindol-l-ilo/-1-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 164-166° (rozkład).
Przykład XXXI. a) Zawiesinę 0,16 g (6 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 22 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,38 g (2,14 mmoli) 4-izopropylo-5-fluoro-indolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,6 ml (8,6 mmoli) /R/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 120 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość chromatografuje się na 25 g żelu krzemionkowego zapomocątoluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,41 g (81%)/R/-l-/4-izopropylo-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu wpostaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 235 (M+, 32), 190 (100)
b) Roztwór 0,41 g (1,74 mmoli) /R/-l-/4-izopropylo-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 10 ml dichlorometanu traktuje się 0,74 ml (5,3 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,27 ml (3,4 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 2 godzin. Rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,22 g (3,4 mmoli) azydku sodu miesza przez noc w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad sia
179 561 rczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się i otrzymuje 0,4 g (90%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-4-izopropylo-5-fluoroindolu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 260 (M+, 18), 190 (100)
c) Roztwór 0,4 g (1,5 mmoli) /S/-1 -/2-azydo-propylo/-4-izopropylo-5-fluoroindolu w 15 ml etanolu uwodornia się na 40 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 45 ml eteru i 2 ml metanolu i zadaje 0,17 g (1,5 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,43 g (80%) fumaranu/S/-2-/4-izopropylo-5-fluoroindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 166-167° (rozkład).
Przykład XXXII. a) Zawiesinę 0,05 g (1,6 mmoli, 80%) dyspersj i wodorku sodu w 10 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,23 g (2,14 mmoli) 6-izopropylo-5-fluoroindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,18 ml (2,6 mmoli) /R/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 70 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zadaje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,08 g (27%) /R/-l-/6-izopropylo-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 235 (M+, 46), 190 (100)
b) Roztwór 0,08 g (0,34 mmola) /R/-l-/6-izopropylo-5-fluoro-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 1,7 ml dichlorometanu zadaje się 0,14 ml (1 mmol) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,05 ml (0,68 mmola) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin. Rozcieńcza się eterem, przemywa roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 1,7 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,04 g (0,6 mmola) azydku sodu miesza przez noc w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem, a połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografu] e na 10 g żelu krzemionkowego zapomocątoluenu-heksanu(l :1). Otrzymuje się 0,06 g (75%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-izopropylo-5-fluoroindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 260 (M+, 22), 190 (100)
c) Roztwór 0,05 g (0,2 mmola) /S/-1 -/2-azydo-propylo/-6-izopropylo-5-fluoroindolu w 2 ml etanolu uwodornia się na 5 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 6 ml eteru i zadaje 0,02 g (0,17 mmola) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,07 g (97%) fumaranu /S/-2-/6-izopropylo-5-fluoroindol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy (1:1,2) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 168-169° (rozkład).
Przykład XXXIII. a) Zawiesinę 1,16 g (4,8 mmoli) kwasu 6-chloro-5-fluoro-3-etylo-indolo-2-karboksylowego w 16 ml eteru difenylowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 260° i po ochłodzeniu do temperatury 0° rozcieńcza się 24 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 180 mg (6 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 0,5 ml (7,2 mmoli) /R/-mety looksiranu i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 112 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddąje chromatografii na 120 g żelu krzemionkowego za pomocąheksanu-toluenu (1:2) i następnie toluenu-octanu etylu (9:1). Otrzymuje się 0,97 g (79%) /R/-l-/6-chloro-5-fluoro-3-etyloindol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowych kryształów o temperaturze topnienia 112-114°.
b) Roztwór 0,93 g (3,66 mmoli) /R/-1 -/6-chloro-5 -fluoro-3 -etyloindol-1 -ilo/-propan-2-olu w 18 ml dichlorometanu traktuje się 2 ml (14,6 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,57 ml (7,3 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i miesza
179 561 ninę reakcyjną miesza w ciągu 2 godzin. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 18 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,47 g (7,3 mmoli) azydku sodu miesza przez noc w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 20 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-heksanu (2:1). Otrzymuje się 1 g (97%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5-fluoro-3-etylo-indolu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 280 (M+, 20), 210 (100)
c) Zawiesinę 100 mg tlenku platyny w 17ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym traktuje roztworem 0,97 g (3,5 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5-fluoro-3-etyloindolu w 17 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 100 ml eteru i 2 ml metanolu, zadaje 400 mg (3,5 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 1,18 g (92%) fumaranu /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-3-etyloindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 172-173° (rozkład).
Przykład XXXIV. a) Zawiesinę 1,2 g (4,9 mmoli) kwasu 4-chloro-5-fluoro-3-etylo-indol-o-2-karboksylowego w 16 ml eteru difenylowego miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 260° i po ochłodzeniu do temperatury 0° rozcieńcza 24 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 186 mg (6,2 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 0,5 ml (7,2 mmoli) /R/-metylooksiranu i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 114 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 120 g żelu krzemionkowego za pomocąheksanu-toluenu (1:2) i następnie toluenu-octanu etylu (9:1). Otrzymuje się 1,02 g (80%) /R/-l-/4-chloro-5-fluoro-3-etyloindol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowych kryształów o temperaturze topnienia 87-88°.
b) Roztwór 0,98 g (3,85 mmoli) /R/-l-/4-chloro-5-fluoro-3-etyloindol-l-ilo/-propan-2-olu w 19 ml dichlorometanu traktuj e się 2 ml (14,6 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,6 ml (7,7 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu 2 godzin. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 19 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,5 g (7,7 mmoli) azydku sodu miesza przez noc w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografu]e na 20 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-heksanu (2:1). Otrzymuje się 1,04 g (96%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-4-chloro-5-fluoro-3-etylo-indolu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 280 (M+, 26), 210 (100)
c) Zawiesinę 100 mg tlenku platyny w 18 ml etanolu miesza się w ciągu 1 /2 godziny w atmosferze wodoru i następnie traktuje roztworem 1,02 g (3,6 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-4-chloro-5-fluoro-3-etyloindolu w 18ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 100 ml eteru i 2 ml metanolu, zadaje 416 mg (3,5 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 1,23 g (91%) fumaranu /S/-2-/4-chloro-5-fluoro-3-etyloindol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 178-181° (rozkład).
Przykład XXXV. a) Zawiesinę 1,16 g (4,9 mmoli) kwasu 5-fluoro-3-metylo-indolo-2-karboksylowego w 16 ml eteru difenylowego miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze
179 561
260° i po ochłodzeniu do temperatury 0° rozcieńcza 30 ml tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się 225mg (7,5 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 0,63 ml (7,2 mmoli) /R/-metylooksiranu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 90 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 120 g żelu krzemionkowego za pomocąheksanu-toluenu (1:1) i następnie toluenu-octanu etylu (19:1). Otrzymuje się 0,87 g (70%) /R/-l-/5-fluoro-3-metyloindol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 207 (M+, 22), 207 (100)
b) Roztwór 0,84 g (4,05 mmoli) /R/- l-/5-fluoro-3-metyło-indol-l -ilo/-propan-2-olu w20 ml dichlorometanu traktuje się 2 ml (14,6 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,63 ml (8,1 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjnąmiesza w ciągu 2 godzin. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,52 g (8,1 mmoli) azydku sodu miesza przez noc w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 90 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-heksanu (1:1). Otrzymuje się 0,87 g (90%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoro-3-metyloindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 280 (M+, 26), 210 (100)
c) Roztwór 0,85 g (3,66 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoro-3-metyloindolu w 37 ml etanolu uwodornia się na 85 mg Pd-C (5%). Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 100 ml eteru i 5 ml metanolu, zadaje 0,42 g (3,6 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 1,02 g (86%) fumaranu/S/-2-/5-fluoro-3-metylo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminy (1:1) wpostaci białych kryształów o temperaturze topnienia 167-168° (rozkład).
Przykład XXXVI. a) Zawiesinę 0,07 g (2,3 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu w 10 ml tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze 0° 0,33 g (1,82 mmoli) 6-chloro-5-fluoro-3-metyloindolu i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu 0,19 ml (2,7 mmoli) /R/-metylooksiranu mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej i następnie traktuje wodą. Rozcieńcza się eterem, przemywa wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografuje na 20 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-octanu etylu (9:1). Otrzymuje się 0,22 g (50%) /R/-l-/6-chloro-5-fluoro-3-metyloindol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 241 (M+, 28), 196 (100)
b) Roztwór 0,2 g (0,85 mmola) /R/-l-/6-chloro-5-fluoro-3-metyloindol-l-ilo/-propan-2-olu w 4 ml dichlorometanu traktuje się 0,47 ml (3,4 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 0,13 ml (1,69 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 5 godzin. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 4 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,1 g (1,66 mmoli) azydku sodu miesza przez noc w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografuje na 4,5 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-heksanu (2:1). Otrzymuje się 0,2 g (93%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5-fluoro-3-metyloindolu w postaci bezbarwnego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 266 (M+, 20), 296 (100)
179 561
c) Zawiesinę 20 mg tlenku platyny w 3,6 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym zadaje roztworem 0,19 g (0,7 mmola) /S/-l-/2-azydo-propylo/-6-chloro-5-fluoro-3-metyloindolu w 3,6 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 20 ml eteru i 0,4 ml metanolu, traktuje 76 mg (0,65 mmola) kwasu fhmarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,18 g (74%) fumaranu /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-3-metyloindol-l -ilo/- 1-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 174-176° (rozkład).
Przykład XXXVII. a) Zawiesinę 1,98 g (8,87 mmoli) kwasu 5-fluoro-3-metoksy-4-metylo-indolo-2-karboksylowego w 16 ml eteru difenylowego miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 260° i po ochłodzeniu do temperatury 0° rozcieńcza 44 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 0,33 g (11 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 1 ml (13,3 mmoli) /R/-metylooksiranu i mieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 90 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddąje chromatografii na 120 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu i toluenu-octanu etylu (9:1). Otrzymuje się 1,69 g (80%) /R/-l-/5-fluoro-3-metoksy-4-metyloindol-l-ilo/-propan-2-oluwpostacijasnobrązowego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 237 (M+, 56), 192 (100)
b) Roztwór 1,64 g (6,91 mmoli) /R/-l-/5-fluoro-3-metoksy-4-metyloindol-l-ilo/-propan2-olu w 35 ml dichlorometanu zadaje się 3,85 ml (27,6 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°. Do roztworu tego wkrapla się 1,07 ml (13,8 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin. Rozcieńcza się eterem, przemywa IM roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne, suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 3 0 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,82 g (12,6 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość chromatografuje na 50 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu. Otrzymuje się 1,82 g (77%) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoro-3-metoksy-4-metyloindolu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 262 (M+, 18), 192 (100)
c) Zawiesinę 127 mg tlenku platyny w 24 ml etanolu miesza się w ciągu 1/2 godziny w atmosferze wodoru, po czym zadaje roztworem 1,27 g (4,84 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-5-fluoro-3-metoksy-4-metyloindolu w 3,6 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w 145 ml eteru i 3 ml metanolu i zadaje 0,56 g (4,84 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 1,5 g (88%) fumaranu/S/-2-/5-fluoro-3-metoksy-4-metyloindol-l-ilo/- 1-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 173-176° (rozkład).
Przykład XXXVIII. a) W atmosferze argonu 1,4 g (6,8 mmoli) kwasu 3-metoksy-4-metylo-indolo-2-karboksylowego ogrzewa się w ciągu 5 minut do temperatury 160° i po ochłodzeniu do temperatury 0° rozcieńcza się 34 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 0,25 g (8,5 mmoli, 80%) dyspersji wodorku sodu i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 0,72 ml (10,2 mmoli) /R/-metylooksiranu i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 60 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, wodąi nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddąje chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego za pomocą toluenu-octanu etylu (9:1). Otrzymuje się 0,8 g (54%) /R/-l-/3-metoksy-4-metyloindol-l-ilo/-propan-2-olu w postaci jasnobrązowego oleju.
b) Roztwór 0,8 g (3,644 mmoli) /R/-l-/3-metoksy-4-metylo-indol-l-ilo/-propan-2-olu w 18 ml dichlorometanu traktuje się 2 ml (14,5 mmoli) trietyloaminy i chłodzi do temperatury 0°.
179 561
Do roztworu tego wkrapla się 0,5 ml (7,28 mmoli) chlorku kwasu metanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną miesza wciągu 1 godziny. Rozcieńcza się eterem, przemywa 1 M roztworem węglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej i fazę wodną ekstrahuje eterem. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 18 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 0,43 g (6,6 mmoli) azydku sodu miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°. Rozcieńcza się eterem i ekstrahuje wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej. Fazę wodną ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje chromatografii na 22 g żelu krzemionkowego za pomocątoluenu-heksanu (1:1). Otrzymuje się 0,46 g (57%) /S/-1 -/2-azydo-propylo/-3-metoksy-4-metyloindolu w postaci żółtego oleju.
MS: m/e (% piku podstawowego): 244 (M+, 16), 174 (100)
c) Zawiesinę 45 mg tlenku platyny w 9 ml etanolu miesza się w ciągu 1 /2 godziny w atmosferze wodoru i następnie traktuje roztworem 0,45 g (1,84 mmoli) /S/-l-/2-azydo-propylo/-3-metoksy-4-metyloindolu w 9 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsącza się i przemywa etanolem. Roztwór odparowuje się, apozostałość rozpuszcza w 55 mleterui 1 ml metanolu, zadaje 214 mg (1,8 mmoli) kwasu fumarowego i miesza przez noc. Wytrącone kryształy wyodrębnia się i suszy. Otrzymuje się 0,53 g (86%) fumaranu /S/-2-/3-metoksy-4-metyloindol-l-ilo/-1-metylo-etyloaminy (1:1) w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 161-162° (rozkład).
Przykład A. W znany sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie: mg na tabletkę
Substancj a czynna100
Laktoza sproszkowana95
Skrobia kukurydziana biała35
Poliwinylopirolidon8
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi10
Stearynian magnezu2
Masa tabletki250
Przykład B. W znany sposób wytwarza się tabletki o następującym składzie: mg na tabletkę
Substancja czynna 200
Laktoza sproszkowana 100
Skrobia kukurydziana biała 64
Poliwinylopirolidon 12
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi 20
Stearynian magnezu 4
Masa tabletki 400
Przykład C. Wytwarza się kapsułki o następującym składzie:
mg na kapsułkę
Substancja czynna 50
Laktoza krystaliczna 60
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Masa wypełnienia kapsułki 150
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, krystaliczną laktozę i mikrokrystaliczną celulozę miesza się w sposób jednorodny, przepuszcza przez sito, po czym dodaje talk i stearynian magnezu. Końcowąmieszaninąnapełnia się twarde kapsułki żelatynowe o odpowiedniej wielkości.
179 561
SCHEMAT 4(1)
179 561
179 561
Wzór 13 Wzór 14 cd. S C Η E M A T 4 (2)
179 561
179 561
SCHEMAT 5(1)
179 561
Wzór 2α
Wzór 2b
179 561
179 561
AlkSO2Cl I
Wzór 202
Wzór 2q3 cd. SCHEMAT 5(2)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 1-aminoetyloindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe grupy alkilowe albo grupy trifluorometylowe, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe albo niższe grupy alkoksylowe, a R7 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w którym R7 oznacza niższą grupę alkilową.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których R7 oznacza grupę metylową.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, w których R7 oznacza atom wodoru.
  5. 5. Związki według zastrz. 4, w których R5 oznacza atom wodoru albo grupę metoksylową.
  6. 6. Związki według zastrz. 2 albo 3, w których R5 i R6 oznaczają atomy wodoru.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza atom wodoru albo grupę metylową R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 oznacza atom wodoru albo chloru, a R4 oznacza atom wodoru.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, 2-/5-fluoro-indol-l-ilo/-etyloamina.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, 2-/6-chloro-5-fluoro-indol-l-ilo/-etyloamina.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, 2-/4-metylo-3-metoksy-indol-l-ilo/-etyloamina.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina.
  12. 12. Związki według zastrz. 1, 2-/4-chloro-5-fluoro-3-metoksy-indol-l-ilo/-etyloamina, 2-/5 -fluoro-3 -metoksy-indol-1 -ilo/-etyloamina.
  13. 13. Związki według zastrz. 1, 2-/5-chloro-indol-l-ilo/-etyloamina, 2-/4-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-etyloamina.
  14. 14. Związki według zastrz. 1, /RS/-2-/5/chloro-indol-l-ilo/-l-metylo-etyloaminą /RS/-2-/5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /RS/-2-/6-chloro-5 -fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /R/-2-/5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /R/-2-/6-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloaminą /RS/-2-/4-metylo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /RS/-2-/5-bromo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /RS/-2-/6-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/5,6-difluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /R/-2-/5,6-difluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/5-fluoro-4-trifluorometylo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/5-fluoro-6-trifluorometylo-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /S/-2-/4-chloro-5-fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina, /R/-2-/4-chloro-5 -fluoro-indol-1 -ilo/-1 -metylo-etyloamina.
  15. 15. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe grupy alkilowe albo grupy trifluorometylowe, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe albo niższe grupy alkoksylowe, a R7 oznacza atom wodoru albo niższągrupę alkilową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2a, w którym R1 do R7 mają wyżej podane znaczenie, a R81 oznacza grupę azydowąlub nitrową poddąje się redukcji do odpowiadającego związku aminowego, albo związek o ogólnym wzorze 2b, w którym R1 do R7 mają wyżej podane znaczenie, a R82 oznacza grupę odszczepialną poddąje się reakcji z amoniakiem, po czym otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
    179 561
  16. 16. Środek leczniczy, zawierający substancję czynną i terapeutycznie obojętny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym R1 do R4 oznaczają atomy wodoru, chlorowca, niższe grupy alkilowe albo grupy trifluorometylowe, R5 i R6 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkilowe albo niższe grupy alkoksylowe, a R7 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
    * * *
PL94305543A 1993-10-22 1994-10-21 oraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL179561B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH320193 1993-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL305543A1 PL305543A1 (en) 1995-05-02
PL179561B1 true PL179561B1 (pl) 2000-09-29

Family

ID=4250849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94305543A PL179561B1 (pl) 1993-10-22 1994-10-21 oraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5494928A (pl)
EP (1) EP0655440A3 (pl)
JP (1) JP2638752B2 (pl)
KR (1) KR950011406A (pl)
CN (1) CN1061341C (pl)
AU (1) AU685841B2 (pl)
BR (1) BR9404203A (pl)
CA (1) CA2132883A1 (pl)
CO (1) CO4290356A1 (pl)
CZ (1) CZ260494A3 (pl)
FI (1) FI944969A (pl)
HU (1) HU218669B (pl)
IL (1) IL111314A (pl)
NO (1) NO301369B1 (pl)
NZ (1) NZ264713A (pl)
PL (1) PL179561B1 (pl)
RU (1) RU2136662C1 (pl)
TW (1) TW270114B (pl)
ZA (1) ZA948094B (pl)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
CN1173867A (zh) * 1995-09-01 1998-02-18 伊莱利利公司 吲哚基神经肽y受体拮抗剂
AU3255697A (en) * 1996-06-12 1998-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of 1-(amino-alkyl)-indoles
AU727654B2 (en) 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
EP0957080B1 (en) * 1997-08-07 2006-06-21 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Novel ethylamine derivatives
US6960579B1 (en) * 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
KR100529659B1 (ko) * 1998-08-21 2005-11-21 노파르티스 아게 5-ｈｔ4 작동제 또는 길항제를 위한 신규한 경구 투여용제제
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9819033D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
GB9819032D0 (en) * 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds IV
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DK1112106T3 (da) 1998-09-18 2005-12-12 Alcon Mfg Ltd Serotonerge 5HT2-agonister til behandling af glaukom
FR2788772B1 (fr) * 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2792313A1 (fr) * 1999-04-13 2000-10-20 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
GB9918965D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
GB9918962D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
CA2388240C (en) * 1999-11-05 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU2042301A (en) * 1999-12-03 2001-06-12 Alcon Universal Limited 1-aminoalkyl-1H-indoles for treating glaucoma
JP3585796B2 (ja) 1999-12-17 2004-11-04 新光電気工業株式会社 多層配線基板の製造方法、及び半導体装置
EP1132389A1 (en) * 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6660870B1 (en) 2000-03-17 2003-12-09 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
US7005443B1 (en) * 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
WO2001070223A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 Alcon, Inc. Compounds with 5-ht2 and 5-ht1a agonist activity for treating glaucoma
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
AU784462B2 (en) * 2000-03-31 2006-04-06 Purdue Research Foundation Phosphoramidate prodrugs
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
AU5256301A (en) * 2000-04-28 2001-11-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Froindazole derivative
AU2167002A (en) * 2000-10-16 2002-06-11 Hoffmann La Roche Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
KR100831909B1 (ko) 2000-11-20 2008-05-26 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 세로토닌 5-ｈｔ2 수용체의 안타고니스트로서의피페라지닐피라진 화합물
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
WO2004098807A1 (en) * 2000-11-21 2004-11-18 Barsplice Products, Inc. Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars
GB0030710D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
WO2002059082A2 (en) 2000-12-20 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
WO2002051844A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands
JP4544820B2 (ja) 2001-03-09 2010-09-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 複素環化合物
JP2004534781A (ja) * 2001-06-01 2004-11-18 アルコン，インコーポレイテッド 新規なアリールアミノプロパン類似体および緑内障治療へのこれらの使用
WO2002098860A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma
CN100384417C (zh) * 2001-06-01 2008-04-30 艾尔科公司 吡喃并吲唑类化合物及其用于制备治疗青光眼药物的用途
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
PL214669B1 (pl) 2001-06-20 2013-08-30 Daiichi Sankyo Company Pochodne diaminy, kompozycja je zawierajaca oraz ich zastosowanie
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
TW593302B (en) * 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
IL165220A0 (en) 2002-06-19 2005-12-18 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
BR0314419A (pt) * 2002-08-30 2005-07-19 Alcon Inc Compostos de 5-croman-5-il-etilamina substituìdos, seu uso e composição farmacêutica incluindo-o
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
RU2005106274A (ru) 2002-09-06 2005-11-10 Янссен Фармацевтика, Н.В. (Be) Гетероциклические соединения
CA2506204A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Alcon, Inc. Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
GB0314967D0 (en) 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
US7476687B2 (en) * 2003-11-26 2009-01-13 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US6989445B2 (en) * 2003-12-15 2006-01-24 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
US20060073172A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Schneider L W Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure
US7425572B2 (en) * 2004-12-08 2008-09-16 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
CA2602348C (en) 2005-03-31 2011-03-01 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
MX2009000508A (es) * 2006-07-14 2009-01-27 Pfizer Prod Inc Sal tartrato de (7s)-7-[(5-fluoro-2-metil-bencil)oxi]-2-[(2r)-2-me tilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5h-ciclopenta[b]piridina.
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
WO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN102702066A (zh) * 2011-03-28 2012-10-03 苏州百灵威超精细材料有限公司 一种用于合成抗癌和减肥药物中间体6-氯-5-氟吲哚的制备新方法
PT2968284T (pt) 2013-03-14 2021-06-28 Osteoqc Inc Derivados alquilamina de harmina para promoção de crescimento ósseo
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC AGENT FOR URINARY INCONTINENCE OF STRESS AND FECAL INCONTINENCE
CN113166058A (zh) 2018-08-14 2021-07-23 奥斯特克有限公司 氟β-咔啉化合物
KR20210075071A (ko) 2018-08-14 2021-06-22 오스테오큐씨 인코포레이티드 피롤로-디피리딘 화합물
SG11202109111VA (en) 2019-02-27 2021-09-29 Univ California Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders
AU2020228289A1 (en) 2019-02-27 2021-09-09 The Regents Of The University Of California N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791899A (fr) * 1971-11-26 1973-05-24 Ciba Geigy Procede de preparation d'indoles n-substitues
US3904617A (en) * 1972-10-12 1975-09-09 Ayerst Mckenna & Harrison Process for preparing new heterocyclic derivatives
IE37234B1 (en) * 1972-02-14 1977-06-08 Ayerst Mckenna & Harrison Fused-ring indole derivatives
DE2430682A1 (de) * 1974-06-26 1976-01-15 Bayer Ag Indolyl-mono-azofarbstoffe
FR2355006A1 (fr) * 1976-06-17 1978-01-13 Labaz Nouveaux derives d'indole et procedes pour les preparer
DE2824447A1 (de) * 1978-06-03 1979-12-13 Cassella Ag Pyrazino-carbazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
DE3022648A1 (de) * 1979-06-29 1981-01-15 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre herstellung und pharmazeutischen praeparate, welche diese verbindungen enthalten
FR2564465B1 (fr) * 1984-05-16 1986-10-03 Cortial Nouveaux diamino-1,3 propanols-2, leurs methodes de preparation et leurs applications therapeutiques
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
US4660060A (en) * 1985-06-17 1987-04-21 The Hilton-Davis Chemical Co. Imaging systems containing 3-(indol-3-yl)-3-(4-substituted aminophenyl)phthalides
SK278989B6 (sk) * 1988-02-10 1998-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči
FR2679561A1 (fr) * 1991-07-26 1993-01-29 Schneider Marc Nouveaux derives de l'(indolyl-1) alkylamine substituee par une chaine presentant des groupements carbonyles conjugues a un noyau aromatique.
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
EP0572863A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1105988A (zh) 1995-08-02
CN1061341C (zh) 2001-01-31
AU7583794A (en) 1995-05-11
PL305543A1 (en) 1995-05-02
HUT70848A (en) 1995-11-28
CZ260494A3 (en) 1995-10-18
CO4290356A1 (es) 1996-04-17
AU685841B2 (en) 1998-01-29
BR9404203A (pt) 1995-07-04
NO943999D0 (no) 1994-10-21
CA2132883A1 (en) 1995-04-23
IL111314A0 (en) 1994-12-29
ZA948094B (en) 1995-04-24
FI944969A (fi) 1995-04-23
KR950011406A (ko) 1995-05-15
RU94037964A (ru) 1996-09-10
TW270114B (pl) 1996-02-11
NZ264713A (en) 1996-05-28
EP0655440A3 (de) 1996-11-06
US5494928A (en) 1996-02-27
JPH07149723A (ja) 1995-06-13
HU218669B (hu) 2000-10-28
JP2638752B2 (ja) 1997-08-06
NO943999L (no) 1995-04-24
HU9402983D0 (en) 1995-02-28
NO301369B1 (no) 1997-10-20
RU2136662C1 (ru) 1999-09-10
IL111314A (en) 1999-08-17
FI944969A0 (fi) 1994-10-21
EP0655440A2 (de) 1995-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179561B1 (pl) oraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0593513B1 (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes
CA1208650A (en) Process for preparing 4-aminoalkyl-2(3h)-indolones
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US6790848B2 (en) 4-piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity
JP3263081B2 (ja) バソプレシンおよび／またはオシトシン作動薬および／または拮抗薬としての窒素基によって３位において置換されている１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体
CA2153937C (en) Tricyclic pyrazole derivatives
MXPA01007643A (es) Derivados de pirazino(aza)indol.
WO1993012786A1 (en) Indolinone derivatives
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
EP2261206A1 (en) Indolinone compound
CA2402472A1 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-¬1,4|diazepino¬1,7a|indole compounds
EA011714B1 (ru) Производные n-(1h-индолил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
NO300375B1 (no) 6-okso-azepinoindolforbindelser, mellomprodukter for fremstilling av disse, og legemidler inneholdende disse forbindelser
KR20020072782A (ko) 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
RU2712036C2 (ru) Производные индолинона, обладающих свойствами лигандов мелатонинового рецептора и их применение
IE45227B1 (en) Carbostyrils
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール
NZ223146A (en) 1-((4-morpholinyl)alkyl)-1h-indoles and pharmaceutical compositions
Gharagozloo Synthesis of serotonergic agents
PL179511B1 (pl) Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL
JPH08225571A (ja) ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物