PL179147B1 - Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179147B1 PL179147B1 PL93308306A PL30830693A PL179147B1 PL 179147 B1 PL179147 B1 PL 179147B1 PL 93308306 A PL93308306 A PL 93308306A PL 30830693 A PL30830693 A PL 30830693A PL 179147 B1 PL179147 B1 PL 179147B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- group
- general formula
- carbon atoms
- phenyl
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 (2,2,2-trichloroethoxy)carbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 10
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003927 aminopyridines Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical group 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 claims 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 15
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 3
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C=C1 NNHYAHOTXLASEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDVJYGYJBUIIOE-QZNHQXDQSA-N (2r,4s,5r)-3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C=2C=CC=CC=2)[C@H](C(O)=O)O1 RDVJYGYJBUIIOE-QZNHQXDQSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YKELHZJMSIWDHU-FTLRAWMYSA-N 3-o-tert-butyl 5-o-methyl (4s,5r)-2-methoxy-4-phenyl-1,3-oxazolidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(OC)O[C@@H](C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 YKELHZJMSIWDHU-FTLRAWMYSA-N 0.000 description 1
- WTQDGOCRQVFUFA-UHFFFAOYSA-N 4-(Dimethoxymethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WTQDGOCRQVFUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGOCVKHOGAOJE-XUVXKRRUSA-N C1([C@@H]2N([C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 Chemical compound C1([C@@H]2N([C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 KPGOCVKHOGAOJE-XUVXKRRUSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000006011 chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRNNLJMBCKCHG-WMTXJRDZSA-N methyl (2R,4S,5R)-3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1[C@H](O[C@H]([C@@H]1C1=CC=CC=C1)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)OC FZRNNLJMBCKCHG-WMTXJRDZSA-N 0.000 description 1
- NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- UYJLJICUXJPKTB-LSDHHAIUSA-N methyl (2r,3s)-3-benzamido-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound N([C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 UYJLJICUXJPKTB-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- JOVIFSANLBMUQP-PWRODBHTSA-N methyl (2r,4s,5r)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](O[C@H]2C(=O)OC)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=CC=CC=C1 JOVIFSANLBMUQP-PWRODBHTSA-N 0.000 description 1
- JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N n'-hexylmethanediimine Chemical compound CCCCCCN=C=N JKRHDMPWBFBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (1 ), w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, R 1 oznacza grupe benzoilowa lub grupe R2-O-CO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1 do 8 atomów wegla, Ar oznacza rodnik fenylowy, znamienny tym, ze po- chodna bakatyny III lub zabezpieczonej 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze (III),......................................................................... .. --w którym Gi 1 G2 oznaczaja grupy zabezpieczajace funkcyjna grupe hydroksylowa 1 sa wybrane sposród grupy obejmujacej grupe (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylowa lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowa, trójalkilosililowa, dwualkiloarylosililowa, alkilo- dwuarylosihlowa lub trójarylosililowa, w których czesci alkilowe zawierajaod 1 do 4 atomów wegla, a czesci arylowe oznaczaja korzystnie rodniki fenylowe, a G2 moze oznaczac takze grupe acetylowa, estryfikuje sie, w obecnosci czynnika kondensacji 1 srodka aktywujacego w rozpuszczalniku organicznym, przy uzyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII), w którym Ar 1 R1 maja wyzej podane znaczenia, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiecej rodników alkoksylowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów wegla, albo przy uzyciu pochod- nych tego kwasu, otrzymujac produkt o ogólnym wzorze (VIII), w którym Ar 1 R1 sa okreslone jak poprzednio, G'1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca f unkcyjna grupe hydroksylowa, G'2 oznacza atom wodoru, grupe acetylowa lub grupe zabezpieczajaca funkcyjna grupe hydroksylowa, ewentualnie grupy zabezpieczajace G'1 1 G'2 zastepuje sie atomami wodoru poprzez reakcje kwasowej hydrolizy. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I),
179 147
Ηο = OCOCH3 ococ6H3 (I) które wykazują właściwości przeciwbiałaczkowe i przeciwnowotworowe.
W ogólnym wzorze (I); R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, Rj oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, Rj oznacza grupę benzoilową lub grupę ΠΙ-rz.-butoksykarbonylową, Ar oznacza rodnik fenylowy.
Związki o wzorze (I), w którym Rj oznacza grupę benzoilową odpowiadają taksolowi lub 10-dezacetylotaksolowi, a związki o wzorze (I), w którym Rj oznacza grupę ΠΙ-rz.-butoksykarbonylową odpowiadają produktom, które są przedmiotem europejskiego opisu patentowego EP-0253738.
Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT WO92/09589 znany jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I), polegający na;
- kondensacji pochodnej oksazolidyny o ogólnym wzorze (Π),
(U) w którym Ar oznacza wyżej podane określenia, Boc oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową i R2 oraz R'3 są jednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami arylowymi, lub oznacza rodnik arylowy, albo R'2 oraz R'3 tworzą razem z atomem węgla z którym są związane pierścień zawierający od 4 do 7 członów, z bakatynąin lub z zabezpieczoną 10-dezacetylobakatyną ΙΠ o ogólnym wzorze (ΠΙ),
ococ6h5
179 147 w którym Gj oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, a G2 oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (IV),
(IV) w którym Ar, R2, R'3, Gb G2 i Boc mają znaczenia wyżej określone;
- działaniu na produkt o ogólnym wzorze (IV) środowiskiem kwaśnym w warunkach, nie mających wpływu na Gj i G2, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (V):
OCOCgHg (V) w którym Ar, Gj i G2 są określone jak podano wyżej;
- działaniu na produkt o ogólnym wzorze (V) reagentem właściwym do wprowadzenia grupy benzoilowej lub R2-O-CO-, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (VI),
HO = OCOCH: (VI) ococ6h5
179 147 w którym Ar, Rb Gj i G2 mająwyżej podane znaczenia oraz zastąpienie grup zabezpieczających G] i G2 w produkcie o ogólnym wzorze (VI) atomami wodoru dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (I).
Obecnie znaleziono, i to właśnie jest przedmiotem niniejszego wynalazku, że związki o ogólnym wzorze (I) można otrzymać nowym sposobem polegającym na tym, że;
pochodną bakatyny ΠΙ lub zabezpieczonej 10-dezacetylobakatyny ΙΠ o ogólnym wzorze (UJ),
(ΠΙ) w którym Gj i G2 oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową i są wybrane spośród grupy obejmującej grupę (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylowąlub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, trójalkilosililową, dwualkiloarylosililową, alkilodwuarylosililową lub trójarylosililową, w których części alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla, a części arylowe oznaczają korzystnie rodniki fenylowe, a G2 może oznaczać także grupę acetylową, estryfikuje się, w obecności czynnika kondensacji i środka aktywującego w rozpuszczalniku organicznym, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VH),
(VII) w którym Ar i R1 mają wyżej podane znaczenia, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników alkoksylowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, albo przy użyciu pochodnych tego kwasu, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII),
(VIII)
179 147 w którym Ar, Rb R3, Gj i G2 są określone jak poprzednio, odbezpiecza się łańcuch boczny i ewentualnie usuwa się grupy G! i G2 zabezpieczające funkcyjne grupy hydroksylowe otrzymanego produktu, za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego albo ich mieszanin w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10 do 60°C otrzymując związek o ogólnym wzorze (IX),
(IX) ococsh5 w którym Ar i R! są określone jak poprzednio, G'( oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, G/ 2 oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcją grupę hydroksylową, i ewentualnie grupy zabezpieczające Gj i G'2 zastępuje się atomami wodoru poprzez reakcję kwasowej hydrolizy.
Według wynalazku estryfikację związku o ogólnym wzorze (ΓΠ) prowadzi się przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) ewentualnie w postaci bezwodnika lub halogenku albo bezwodnika mieszanego.
Korzystnie stosuje się kwas o ogólnym wzorze (VII) lub jego czynne pochodne, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę alkoksylową, zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma grupami elektronodonorowymi wybranymi szczególnie spośród grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla.
Estryfikację przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) można prowadzić w obecności czynnika kondensacji, takiego jak karbodwuimid w szczególności dwucykloheksylokarbodwuimid lub reaktywny węglan jak 2-dwupirydylowęglan i środka aktywującego, takiego jak aminopirydyna w szczególności 4-dwumetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter III-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od -10 do 90°C. Szczególnie korzystne jest prowadzenie estryfikacji w rozpuszczalniku aromatycznym w temperaturze około 20°C.
Estryfikację można również prowadzić przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) w postaci bezwodnika o wzorze:
(X)
179 147 w którym Ar, Rj i R3 są określone jak poprzednio, w obecności środka aktywującego, takiego jak aminopirydyna, a w szczególności 4-dwumetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter ΠΙ-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 90°C.
Estryfikację można również prowadzić przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) w postaci halogenku lub bezwodnika mieszanego o ogólnym wzorze:
(XI) w którym Ar, Rj i R3 są określone jak poprzednio, a X oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksylową albo aroiloksylową, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady, która korzystnie jest organiczną zasadą azotową, taką jak trzeciorzędowa amina alifatyczna, a w szczególności trój etyloamina, pirydyna, aminopirydyna jak 4-dwumetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter ΠΙ-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 10 do 80°C, korzystnie około 20°C.
Korzystnie stosuje się aktywną pochodną o ogólnym wzorze (XI), w którym X oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksylową, zawierającą 1 do 5 atomów węgla lub aroiloksylową, w której część arylowa oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowca (chlor, brom) i grupy nitrowej, metylowej i metoksylowej.
Odbezpieczanie łańcucha bocznego można prowadzić w obecności kwasu mineralnego (kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy) lub organicznego (kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy) używanego pojedynczo lub w mieszaninie, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi (metanol, etanol, propanol, izopropanol), eterów (tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter ΙΠ-rz.-butylowo-metylowy), estrów (octan etylu, octan izopropylu, octan n-butylu), węglowodorów alifatycznych (pentan, heksan, heptan), węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec (dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan), węglowodorów aromatycznych (benzen, toluen, ksyleny) i nitryli (acetonitryl) w temperaturze od -10 do 60°C, korzystnie od 15 do 30°C. Kwas mineralny lub organiczny można stosować w ilościach katalitycznych, stechiometrycznych lub w nadmiarze.
179 147
Grupy zabezpieczające Gi i G2 oznaczają korzystnie grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową, 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową lub trójalkilosililową, dwualkiloarylosililową, alkilodwuarylosililową lub trójarylosililową, w których części alkilowe zawierają 1 do 4 atomów węgla a części arylowe oznaczają korzystnie rodniki fenylowe.
Zastąpienie grup zabezpieczających G! i ewentualnie G2, oznaczających grupy sihlowe, atomami wodoru może zachodzić jednocześnie z odbezpieczaniem łańcucha bocznego.
Zastąpienie grup zabezpieczających G] i ewentualnie G2, oznaczających grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową zachodzi przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego albo organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy albo kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią. Takie zastąpienie można również przeprowadzić drogą redukcji elektrolitycznej.
Kwas o ogólnym wzorze (VII) można otrzymać, zmydlając w środowisku zasadowym ester o ogólnym wzorze:
(ΧΠ) w którym Ar, Rj i R3 są określone jak poprzednio i R4 oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym. Zazwyczaj zmydianie zachodzi przy użyciu zasady mineralnej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (lit, potas, sód) węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego (kwaśny węglan sodu, węglan lub kwaśny węglan potasu) w środowisku wodno-alkoholowym, takim jak mieszanina metanol-woda w temperaturze od 10 do 40°C, korzystnie około 20°C.
Ester o ogólnym wzorze (XII) można otrzymać przez działanie aldehydu o ogólnym wzorze:
R3-CHO (XIII) w którym R3 jest określony jak poprzednio, ewentualnie w postaci dwualkiloacetalu, alkiloeteru enolu lub ortomrówczanu o ogólnym wzorze:
HC(OR3)3 (XIV) w którym R3 jest określony jak poprzednio, na pochodną fenyloizoseryny o ogólnym wzorze:
Az1
Ri-NH' (XV) ^COOR4 'OH
179 147 w którym Ar, R] i R4 są określone jak poprzednio, korzystnie w postaci 2R, 3S, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności silnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy lub organicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy ewentualnie w postaci soli pirydyniowej w temperaturze od 0 do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Najbardziej odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory aromatyczne.
Pochodną fenyloizoseryny o ogólnym wzorze (XV) można otrzymać przez acylowanie pochodnej fenyloizoseryny o ogólnym wzorze:
> (XVI)
NHŚ OH w którym Ar i R4 są określone jak poprzednio. Acylowanie zachodzi przez działanie chlorku benzoilu lub pochodnej reaktywnej o ogólnym wzorze:
R2-O-CO-Y (XVII) w którym R2 jest określony jak poprzednio, a Y oznacza atom chlorowca (fluor, chlor) lub resztę - O - R2 albo - O - CO - O - R2 w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ester alifatyczny, a w szczególności octan etylu lub węglowodór alifatyczny zawierający chlorowiec jak dwuchlorometan, w obecności zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak kwaśny węglan sodu. Zwykle reakcja zachodzi w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie około 20°Ć.
Produkt o ogólnym wzorze (XVI) można wytworzyć w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO92/09589.
Bezwodnik o ogólnym wzorze (X) można otrzymać, działając czynnikiem odwadniającym, takim jak dwucykloheksylokarbodwuimid, na kwas o ogólnym wzorze (VII) w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter ΠΙ-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 30°C. Aktywną pochodną kwasu o ogólnym wzorze (XI) można otrzymać, działając halogenkiem sulfurylu, korzystnie, chlorkiem lub produktem o ogólnym wzorze:
R5-CO-Z (XVIH) w którym R5 oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowca i grupy nitrowej, metylowej i metoksylowej, a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, na kwas o ogólnym wzorze (VII) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady organicznej, takiej jak amina trzeciorzędowa, w szczególności trój ety loamina w temperaturze od 0° do 30°C.
Sposób według niniejszego wynalazku jest szczególnie użyteczny do wytwarzania produktów o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową
179 147
R] oznacza grupę benzoilową lub ΙΠ-rz.-butoksykarbonylową i Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony.
Wynalazek niniejszy objaśniają następujące przykłady.
Przykład 1. Roztwór 10,0 g (2R, 3S)-3-HI-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu i 0,25 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 200 cm3 toluenu odwadnia się, oddestylowując 20 cm3 rozpuszczalnika. Do wrzącej mieszaniny reakcyjnej dodaje się w ciągu 5 minut 6, 34 cm3 dwumetyloacetalu p-metoksybenzaldehydu. Podczas dodawania oddestylowuje się 50 cm3 rozpuszczalnika, a następnie jeszcze 100 cm3 rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C dodaje się w ciągu 10 minut 80 cm3 cykloheksanu. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0-5°C. Otrzymaną zawiesinę przesącza się przez sączek ze szkła spiekanego i placek filtracyjny przemywa się 40 cm3 cykloheksanu, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 20°C. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 74% 10,39 g (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (w pastylce z KBr); charakterystyczne pasma absorpcji: 3100-3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760 i 700 cm*1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC13; temperatura 323° K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,11 (s, 9H); 3,60 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,58 (d, >5, 1H); 5,42 (d szeroki, >5, 1H); 6,38 (s szeroki, 1H); 6,92 (d, >7,5, 2H); 7,30 do 7,45 (mt, 7H).
Do roztworu 3,0 g produktu otrzymanego poprzednio w 27 cm3 metanolu dodaje się 14 cm3 wodnego roztworu, zawierającego 0,31 g jednowodnego wodorotlenku litu. Następnie miesza się przez 2 godziny w temperaturze około 20°C, oddestylowuje metanol pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje się 40 cm3 dwuchlorometanu. Przy intensywnym mieszaniu całość zakwasza się IN kwasem chlorowodorowym do pH = 1. Po dekantacji fazę wodną ekstrahuje się 2 razy 40 cm3 dwuchlorometanu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się z wydajnością 94,5% 2,88 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-IH-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (w pastylce z KBr), charakterystyczne pasma absorbcji: 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 i 705 cm’1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (250 MHz; CDC13; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,08 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 4,61 (d, J=5, 1H); 5,42 (d szeroki, >5, 1H); 6,38 (s szeroki, 1H); 6,92 (d, >7,5, 2H); 7,30 do 7,45 (mt, 7H).
Przykład 2. Do roztworu 1,0 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5, 1,34 g 4-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1,13a-dwuhydroksy-9-okso-7β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-11 i 0,061 g 4-dwumetyloaminopirydyny w 7,6 cm3 bezwodnego toluenu dodaj e się przy mieszaniu w temperaturze 0°C 0,52 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i kontynuuje mieszanie przez 2 godziny w temperaturze 20°C. Odsącza się wydzielony dwucykloheksylomocznik i przemywa go toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się 0,lN roztworem kwasu chlorowodorowego, nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i suszy się nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 2,09 g surowego (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy- l-hydroksy-9-okso-7β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-11 -taksen-13a-ylu o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (CHC13), charakterystyczne pasma absorpcji: 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 i 700 cm-1.
179 147
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC13; temperatura 323°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,09 (s, 9H); 1,18 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,72 (s, 1H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,13 (dd, >15 i 9, 1H); 2,25 (dd, >15 i 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, >7, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,12 (d, >8, 1H); 4,26 (d, >8, 1H); 4,60 (d, >5, 1H); 4,61 (d, >12, 1H); 4,78 (ab ograniczony, >11, 2H); 4,90 (d szeroki, >10, 1H); 4,90 (d, >12, 1H); 5,45 (d szeroki, >5, 1H); 5,50 (dd, >11 i 7, 1H); 5,66 (d, >7, 1H); 6,12 (t, >9, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,39 (s, szeroki); 6,94 (d, >7,5, 2H)); 7,42 (d, >7,5, 2H); 7,35 do 7,50 (mt, 5H); 7,49 (t, >5, 2H); 7,63 (t, >7,5, 1H); 8,03 (d, >7,5, 2H).
Do roztworu 0,161 g produktu otrzymanego poprzednio w 2,1 cm3 octanu etylu dodaje się 9 μΐ 37% (wagowo) wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze około 20°C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-IH-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7|3,10p-bis(2,2,2-trójchlo roetoksy)karbonyloksy-l l-taksen-13a-ylu wynosi 95%. (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7β, 10p-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-l l-taksen-13a-ylu przekształca się (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-9-okso-l,7β,10β-tΓÓjhydroksy-l l-taksen-13a-ylu (lub w środek o nazwie Taxotere) w warunkach opisanych w opisie patentowym EP0253738.
Przykład 3. Roztwór 2,43 g (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu i 0,059 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 60 cm3 toluenu odwadnia się, oddestylowując 5 cm3 rozpuszczalnika. Do wrzącej mieszaniny reakcyjnej dodaje się w ciągu 15 minut roztwór 1,7 g dwumetyloacetalu 3,4-dwumetoksybenzaldehydu w 14 cm3 toluenu. Podczas dodawania oddestyłowuje się 15 cm3 toluenu, a następnie jeszcze 25 cm3. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C dodaje się, mieszając, 40 cm3 wody. Po dekantacji fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a po przesączeniu i zatężeniu do sucha do pozostałości dodaje się 8 cm3 eteru dwuizopropylowego. Wykrystalizowuje produkt, który odsącza się, przemywa eterem dwuizopropylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 50% 1,7 g (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (pastylki mieszaniny z KBr), charakterystyczne pasma absorpcji: 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 i 700 cm'1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (300 MHz; DMSO d6; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,00 (s, 9H); 3,58 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,68 (d, >4, 1H); 5,31 (mf, 1H); 6,34 (mf, 1H); 6,95 do 7,10 (mt, 3H); 7,35 do 7,50 (mt, 5H).
Do roztworu 1,63 g tak otrzymanego estru w 25 cm3 metanolu i 7 cm3 wody destylowanej dodaje się 0,24 g 86% wodorotlenku potasowego i miesza się całość przez 40 minut w temperaturze około 20°C. Po oddestylowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszeniu środowiska do pH = 3-4 IN kwasem chlorowodorowym otrzymany osad odsącza się, a placek filtracyjny przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 92% 1,45 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 o czystości 95%, którego charakterystyka jest następująca:
Widmo w podczerwieni (pastylki mieszaniny z KBr), charakterystyczne pasma absorpcji: 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760i 700 cm-’.
179 147
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (250 MHz; DMSO d6; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,00 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,55 (d, J=4, 1H); 5,23 (mf, 1H); 6,29 (mf, 1H); 6,90 do 7,10 (mt, 3H); 7,30 do 7,50 (mt, 5H).
Przykład 4. Do zawiesiny 0,155 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-IU-rz.-butoksykarbonylo-2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 i 0,24 g 4-acetoksy-2a- benzoiloksy-5β, 20-epoksy-l,13α-dwuhydroksy-9-okso-7β, 1 0 p-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-ll w 2,5 cm3 bezwodnego toluenu, dodaje się jednorazowo, mieszając, w temperaturze 0°C 0,076 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,0075 g 4-dwumetyloaminopirydyny i kontynuuje się mieszanie przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Utworzony dwucykloheksylomocznik oddziela się przez filtrację i odsączone ciało stałe przemywa się toluenem. Połączone fazy toluenowe przemywa się kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i wodą. Po wysuszeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się z wydajnością ilościową 0,435 g (2R, 4S, 5R)-3-IH-rz.-butoksykarbonylo-2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7 β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbo-nyloksy-11taksen-13a-ylu o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (CC14), charakterystyczne pasma absorpcji: 3580, 3550-3375, 3090, 3070, 3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985,7101695 cm’1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC13; temperatura 323°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,10 (s, 9H); 1,17 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,66 (s, 3H); 1,70 (s, 1H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (s, 3H); 2,02 (mt, 1H); 2,13 (dd, >15 i 9, 1H); 2,24 (dd, >15 i 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, >7, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,12 (d, >8, 1H); 4,26 (d, >8, 1H); 4,60 (d, >4,5, 1H); 4,60 (d, >12, 1H); 4,78 (ab ograniczony, 2H); 4,89 (d szeroki, >10, 1H); 4,90 (d, >12, 1H); 5,46 (d szeroki, >4,5, 1H); 5,50 (dd, >11 i 7, 1H); 5,66 (d, >7, 1H); 6,13 (t, >9, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,90 (d, >7,5, 1H); 7,03 (d, >1, 1H); 7,07 (dd, >7,5 i 1, 1H); 7,35 do 7,50 (mt, 5H); 7,48 (t, >7,5, 2H); 7,62 (t, >7,5, 1H); 8,03 (d, >7,5, 2H).
Do roztworu 0,223 g estru otrzymanego powyżej w 2,5 cm3 metanolu dodaje się 2 μΐ kwasu metanosulfonowego i miesza się w ciągu 2 godzin 30 minut w temperaturze około 20°C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7 β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-1 l-taksen-13a-ylu wynosi 88%.
Przykład 5. Roztwór 0,497 g (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu, 0,021 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i 0,295 g 2,4-dwumetoksybenzaldehydu w 20 cm3 bezwodnego toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24 godzin, przy czym wodę, tworzącą się podczas reakcji, usuwa się za pomocą nasadki Dean-Starka. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C roztwór przemywa się 37% (wagowo) wodnym roztworem kwaśnego siarczynu sodu, a następnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Po zatężeniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się z wydajnością 80% 0,700 g (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny w postaci prawie równomolowej mieszaniny diastereoizomerycznych postaci A i B o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (CC14), charakterystyczne pasma absorpcji: 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 i700 cm-1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (250 MHz; DMSO d6; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,00 (s, -C(C¾)3 w B); 1,22 (s, -0(0¾^ w A); 3,55 (mf, -0000¾ lub -00¾ w B); 3,87 do 3,85 (mt, -0000¾ lub -00¾ w A i B); 4,64 (d, JM,5, -H5 w BU5,01 (d, J=2,5, -H5 w A); 5,21 (d, J=2,5, -H4 w A); 5,26 (d, J=4,5, -H4 w B);
179 147
6,46 [dd, >7,5 i 1,5, -C6H5 w 2(-H5) w A]; 6,52 (s, -H2 w A); 6,50-6,65 [mt, -H2 i -C6H5 w 2(-H5 i -H3) w B + -C6H5 w 2(-H3) w A]; 7,00 [d, >7,5, -C6H5 w 2(-H6) w B]; 7,30 do 7,55 [mt, 5H, -C6H5 w 4(-H2 do -H6) w A i B].
Do roztworu 0,700 g estru otrzymanego poprzednio w mieszaninie 9 cm3 metanolu i 3 cm3 wody destylowanej dodaje się 0,073 g jednowodnego wodorotlenku litu i miesza się w ciągu 3 godzin 30 minut w temperaturze około 20°C. Metanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a fazę wodną przemywa się toluenem i zakwasza do pH = 3-4 IN wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Otrzymany osad odsącza się i placek filtracyjny przemywa się dużą ilością wody do zobojętnienia, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 74% 0,450 g kwasu (4S, 5R)-3-HI-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,4-dwumetylofenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 w postaci prawie równomolowej mieszaniny diastereoizomerycznych postaci A i B o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (w pastylce KBr), charakterystyczne pasma absorpcji: 3300-2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 i 700 cm3.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; DMSO d6; temperatura 393°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz, mieszanina 2 diastereoizomerów w stosunku 55/45): 1,00 (s, -C(CH3)3 w B); 1,25 (s, -C^CH^ w A); 3,75 do 3,85 (mt, 6H, -0¾ w A i B); 4,43 (d, >5, -H5 w B); 4,77 (d, >2, -H5 w A); 5,21 (d, >2, -H4 w A) 5,21 (d, >2, -H4 w B); 6,42 [dd, >7,5 i 1,5, -C6H5 w 2(-H5) w A]; 6,49 (s, -H2 w A); 6,45 do 6,60 [mt, -H2 i -C6H5 w 2(-H5 i -H3) w B + -C6H5 w 2(-H3) w A]; 7,02 [d, >7,5, -C6H5 w 2(-H6) w A]; 7,15 [d, >7,5, -C6H5 w 2(-H6) w B]; 7,25 do 7,50 [mt, 5H, -C6H5 w 4(-H2 do -H6) w A i B].
Przykład 6. Do zawiesiny 1,671 g kwasu (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 i 1,003 g4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-l,13α-dwuhydroksy-9-okso-7β,10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-ll w 8 cm3 bezwodnego toluenu dodaje się jednorazowo, mieszając w temperaturze 0°C 0,656 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,0287 g 4-dwumetyloaminopirydyny, po czym miesza się całość przez 10 minut w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 5 godzin w temperaturze około 20°C. Utworzony dwucykloheksylomocznik odsącza się i przemywa toluenem. Połączone fazy toluenowe przemywa się nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, a następnie wodą. Po wysuszeniu, odsączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 1,623 g surowego (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1,13a-dwuhydroksy-9-okso-7p, 10 P-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-ll-taksen-13a-ylu w postaci mieszaniny diastereoizomerycznej, której składniki rozdziela się metodą chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu-cykloheksan (75-25 objętościowo). Jeden z dwóch diastereoizomerów wykazuje następującą charakterystykę:
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC13; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,20 (s, 3H); 1,25 (s, 9H); 1,30 (s, 3H); 1,76 (s, 1H); 1,85 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,05 (mt, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,26 (dd, J=15 i 9. 1H); 2,34 (dd, J=15 i 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,95 (d, J=7, 1H); 4,14 (d, J=8, 1H); 4,30 (d, J=8, 1H); 4,62 (d, J=12, 1H); 4,80 (ab ograniczony, 2H); 4,90 (mt, 1H); 4,92 (mt, 1H); 4,92 (d, J=12, 1H); 5,36 (d, J=2, 1H); 5,63 (dd, >11 i 7, 1H); 5,70 (d, J=7, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,34 (t, J=9, 1H); 6,43 (dd, J=7,5 i 1,5, 1H); 6,51 (d, J=l,5, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,16 (d, J=7,5, 1H); 7,35 do 7,50 (mt, 3H); 7,48 (t, J=7,5, 2H); 7,67 (d, J=7,5, 2H); 7,63 (t, J=7,5, 1H); 8,04 (d, J=7,5, 2H).
Drugi diastereoizomer wykazuje następującą charakterystykę:
179 147
Widmo w podczerwieni (CC14), charakterystyczne pasma absorpcji: 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985,7101700 cm'1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz, CDC13; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,10 [s, 9H: - C(CH3)3]; 11,16 (s, 3H: - CHjló lub 17); 1,24 (s, 3H: -¾ 16 lub 17); 1,53 (s, 3H: -¾ 19): 1,66 (s, 1H: -OH1); 1,82 (s, 3H: -¾ 18); 2,00 (s, 3H: -COCl·^); 2,00 (mt, 1H: -(CH)-H6); 2,12 (dd, >15 i 9, 1H: -(CH)-H14); 2,24 (dd, >15 i 9, 1H: -(CH)-H14); 2,60 (mt, 1H: -(CH)-H6); 3,82 (d, >7, 1H: -H3); 3,82 (s, 3H: -OCH3); 3,90 (s, 3H: -OCHj); 4,12 (d, >8, 1H: -(CH)-H20); 4,26 (d, >8, 1H: -(CH)-H20); 4,55 (d, >4, 1H: -H5'); 4,62 (d, >12, 1H: -O(CH)-H w CC13CH2OCOO w -7); 4,78 (ab, >11, 2H: 0-CH2 w C13CH2OCOO w -10); 4,89 (d szeroki, >10, 1H: -H5); 4,89 (d, >12, 1H: -O(CH)-H w C13CCH2OCOO w -7); 5,46 (d szeroki, >4, 1H: -H4'); 5,50 (dd, >11 i 7, 1H: -H7); 5,65 (d, >7, 1H: -H2); 6,05 (t, >9, 1H: -HI3); 6,16 (s, 1H: -H10); 6,50 [mt, 2H: -C6H5 w 2' (-H3 i -H5)]; 6,72 (mf, 1H: 7,22 [d, >7,5, 1H: -C6H5 w 2' (-H6)];
7,30 do 7,50 [mt, 5H: -C6H5 w 4'(-H2 do-H6)]; 7,48 [t, >7,5, 2H: -OCOC6H5 (-H3 i H5)]; 7,63 [t, >7,5, 1H: -ΟΟΟΟ6Η5 (-H4)]; 8,03 [d, >7,5, 2H: -OCOCęH5 (-H2 i -H6)].
Do roztworu 1,623 g surowego estru otrzymanego powyżej w 20 cm3 metanolu dodaje się 80 μΐ kwasu metanosulfonowego i miesza się całość 4 godziny w temperaturze około 20° C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-HI-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-9-okso-7p, 10p-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyioksy-l 1-taksen-13a-ylu wynosi 88%.
Przykład 7. Roztwór 10,0 g (2R, 3S)-3-HI-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu, 1,0 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i 5,7 cm3 dwumetyloacetalu benzaldehydu w 250 cm3 bezwodnego toluenu ogrzewa się do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i oddestylowuje 200 cm3 rozpuszczalnika przez 2 godziny. Roztwór ochładza się do temperatury około 20°C i przemywa 50 cm3 wody. Po dekantacji, wysuszeniu i zatężeniu do sucha fazy organicznej do otrzymanej pozostałości dodaje się 14 cm3 eteru dwuizopropylowego. Otrzymaną zawiesinę przesącza się, płucze i odciska. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 65% 8,4 g (2R, 4S, 5R)-3-IH-rz.-butoksykarbonyloamino-2,4-dwufenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny w postaci jednego diastereoizomeru o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (pastylka mieszaniny z KBr), charakterystyczne pasma absorpcji: 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 i 700 cm-1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (300 MHz; DMSO d6; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 0,95 (s, 9H); 4,26 (mf, 1H); 5,10 (mf, 1H); 6,20 (s, 1H); 7,25-7,55 (mt, 5H).
Do roztworu 7,07 g estru otrzymanego poprzednio w 88 cm3 metanolu i 22 cm3 wody dodaje się 1,26 g 86% wodorotlenku potasu i miesza się przez noc w temperaturze około 25°C. Po oddestylowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość zakwasza się IN kwasem chlorowodorowym do pH = 2. Otrzymany osad odsącza się, przemywa dużą ilością wody do zobojętnienia, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób z ilościową wydajnością 7,0 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,4-dwufenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 w postaci jednego diastereoizomeru o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (pastylka mieszaniny z KBr), główne charakterystyczne pasma absorpcji: 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 i 700 cm’1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; DMSO d6; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz)· 0,98 (s, 9H); 3,38 (s, 3H); 4,71 (d, >4, 1H); 5,30 (d szeroki, >4, 1H); 6,38 (s, 1H); 7,25 do 7,55 (mt, 5H).
179 147
Przykład 8. Do zawiesiny 1,25 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,4-dwufenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 i 1,08 g 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1,13α-dwuhydroksy-9-okso-7β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-11 w 12 cm3 bezwodnego toluenu dodaje się, mieszając, 0,70 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,030 g 4-dwumetyloaminopirydyny, po czym miesza się przez 24 godziny w temperaturze około 20°C. Utworzony dwucykloheksylomocznik odsącza się i przemywa toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Po wysuszeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 2,27 g surowego produktu, który oczyszcza się przez chromatografię cieczową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksan-octan etylu (1-1-objętościowo). Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 75% 1,05 g (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,4-dwufenylo-l,3-oksazołidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-l 1 -taksen-13a-ylu w postaci jednego diastereoizomeru o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (w pastylce z KBr), główne charakterystyczne pasma absorpcji: 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 i 700 cm-1.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC13; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,05 (s, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,73 (s, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,87 (mf, 3H); 2,01 (mt, 1H); 2,08 (dd, >15 i 9, 1H); 2,23 (dd, >15 i 9, IH); 2,58 (mt, 1H); 3,81 (d, >7, 1H); 4,10 (d, >8, 1H); 4,26 (d, >8, 1H); 4,60 (d, >12, 1H); 4,61 (d, >4, 1H); 4,78 (ab, >11, 2H); 4,87 (d szeroki, >10, 1H); 4,90 (d, >12, 1H); 5,46 (mt, 1H); 5,50 (dd, >11 i 7, 1H); 5,63 (d, >7, 1H); 6,13 (mt, 1H); 6,13 (s, 1H); 6,43 (mf, 1H); 7,35 do 7,50 (mt, 10H); 7,48 (t, >7,5, 2H); 7,62 (t, >7,5, 1H); 8,03 (d, >7,5, 2H).
Do roztworu 41 mg estru otrzymanego poprzednio w 0,4 cm3 metanolu dodaje się 2,6 μΐ kwasu metanosulfonowego i miesza się przez 48 godzin w temperaturze około 20°C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że otrzymuje się (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7 β, 10β-δΪ5(2,2,2-ϋΌΪ chloroetoksy)karbonyloksy-11taksen-13a-ylu z wydajnością 50%.
Przykład 9. Roztwór 10,0 g (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu, 0,334 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i 3,75 cm3 ortomrówczanu trójmetylu w 70 cm3 toluenu ogrzewa się do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i oddestylowuje 4 cm3 rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C i filtracji, przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się 50 cm3 heksanu. Otrzymaną zawiesinę przesącza się, przemywa i odciska. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 40% 4,6 g (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-metoksy-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny w postaci mieszaniny diastereoizomerów o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (CH2C12), główne charakterystyczne pasma absorpcji: 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 i 1065 cm·'.
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (300 MHz; DMSO d6; temperatura 393°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz) mieszaniny 65/35 diastereoizomerów: 1,22 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,55 (d, >3, 1H); 4,68 (d, >8, 1H); 4,98 (d, >8, 1H); 5,17 (d, >3, 1H); 6,10(s, 1H); 6,13 (s, 1H); 7,20 do 7,50 (mt, 5H).
Do roztworu 11,27 g produktu otrzymanego powyżej w 85 cm3 metanolu i 28 cm3 wody dodaje się 16,1 g jednowodnego wodorotlenku litu i miesza się przez 30 minut w temperaturze około 20°C. Metanol usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodaje się 145 cm3 wody i 245 cm3 octanu etylu. Dwufazową mieszaninę chłodzi się, mieszając, do temperatury 0cC i następnie zakwasza się do pH = 5 IN kwasem chlorowodorowym. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ekstrahuje dwukrotnie 75 cm3 octanu etylu.
179 147
Fazy organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do objętości 50 cm3 pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25°C, do pozostałego roztworu w temperaturze 0°C dodaje się 9,80 g 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l,13a-dwuhydroksy-9-okso-7p,10|3-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-ll, 4,29 g dwucykloheksylodwuimidu i 0,25 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Całość miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, po czym przez 3 godziny w temperaturze około 20°C. Utworzony dwucykloheksylomocznik oddziela się przez filtrację i przemywa octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Po wysuszeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 14,75 g (4S, 5R)-3-HI-rz.-butoksykarbonylo-2-metoksy-4-fenylb-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7P,10p-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-ll-taksen-13a-ylu w postaci mieszaniny diastereoizomerów o następującej charakterystyce:
Widmo w podczerwieni (CH2C12), charakterystyczne pasma absorpcji: 1760, 1725-1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 i 815 cm4
Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC13; temperatura 323°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,23 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,35 (mf, 9H); 1,88 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,08 (mt, 1H); 2,26 (ab rozdwojony, >15 i 9, 1H); 2,65 (mt, H); 3,65 (s, 3H); 3,92 (d, >7, 1H); 4,18 (d, >8, 1H); 4,31 (d, >8, 1H); 4,64 (d, >12, 1H); 4,80 (d, >7, 1H); 4,83 (ab ograniczony, 2H); 4,95 (d szeroki, >10, 1H); 4,95 (d, >12, 1H); 5,04 (d szeroki, >7, 1H); 5,58 (dd, >11 i 7, 1H); 5,72 (d, >7, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 6,34 (t, >9, 1H); 7,30 do 7,55 (mt, 5H); 7,54 (t, >7,5, 2H); 7,68 (t, >7,5,1H); 8,08(d, >7,5, 2H).
Do roztworu 0,617 g estru otrzymanego poprzednio w 7,6 cm3 octanu etylu dodaje się, mieszając, 47 μΐ 37% (wagowo) kwasu chlorowodorowego i miesza się jeszcze przez 20 godzin w temperaturze około 20°C. Analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że otrzymuje się (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2a-benziloksy-5P,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7p,10|3-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-ll-taksen-13a-ylu z wydajnością 53%.
Przykład 10. Roztwór 4,01 g (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu i 0,01 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 70 cm3 toluenu odwadnia się przez oddestylowanie 30 cm3 rozpuszczalnika, po czym dodaje się 30 cm3 toluenu i oddestylowuje 20 cm3 rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu dodaje się roztwór 2,57 g dwumetyloacetalu p-metoksybenzaldehydu w 6 cm3 toluenu oraz 20 cm3 toluenu, po czym ogrzewa się przez 40 minut w temperaturze około 100°C, oddestylowując 60 cm3 rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu mętny roztwór przesącza się przez bawełnę i zatęża do sucha, otrzymując 6,13 g żółtawego oleju, który miesza się w ciągu 12 godzin z 30 cm3 cykloheksanu. Po przesączeniu przez sączek ze szkła spiekanego i dwukrotnym przemyciu osadu 10 cm3 cykloheksanu otrzymuje się z wydajnością 91% 5,09 g (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny.
Do roztworu 4,80 g produktu otrzymanego poprzednio w 120 cm3 metanolu dodaje się 25 cm3 wodnego roztworu, zawierającego 834 mg 86% wodorotlenku potasowego i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C. Metanol usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodaje się 25 cm3 wody i 50 cm3 eteru izopropylowego. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i przemywa dwukrotnie 25 cm3 tlenku izopropylowego. Fazę wodną zakwasza się stężonym kwasem chlorowodorowym do pH = 1, po czym dodaje się 50 cm3 dwuchlorometanu. Po dekantacji fazę wodną przemywa się 25 cm3 dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 25 cm3 wody i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha otrzymuje się z wydajnością 97% 4,49 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5.
Przykład 11. Do roztworu 0,137 g 85% 4,10p-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l,13a-dwuhydroksy-9-okso-7|3-trójetylosililoksy-taksenu-ll i 0,0521 g dwucyklo
179 147 heksylokarbodwuimidu w 1 cm3 toluenu dodaje się roztwór 0,1023 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 i 5,2 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 3 cm3 toluenu. Całość miesza się przez 2 godziny 15 minut w temperaturze około 20°C. Odsącza się dwucykloheksylomocznik i do przesączu dodaje się 20 cm3 nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę wodną po zdekantowaniu ekstrahuje się 3 razy 30 cm3 dwuchlorometanu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha otrzymuje się 0,2108 g produktu, który oczyszcza się przez chromatografię na 7 g krzemionki umieszczonej w kolumnie o wysokości 30 cm i średnicy 1,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan-octan etylu (70-30 objętościowo). Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 70,54% 127,4 mg (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4,10p-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7p-trójetylosililoksy-ll-taksen-13a-ylu o strukturze potwierdzonej przez widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu i o czystości bliskiej 95%.
Do roztworu 40 mg produktu otrzymanego poprzednio w 2 cm3 etanolu dodaje się 400 μΐ 0,9N etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego i miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze około 20°C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-benzoilo-3-fenylopropionianu 4,10[3-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l,7p-dwuhydroksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu (czyli taksolu) wynosi 51,4%.
Claims (20)
1. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I),
OCOCgWg w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, Rj oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-O-CO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy, znamienny tym, że pochodną bakatyny ΙΠ lub zabezpieczonej 10-dezacetylobakatyny ΙΠ o ogólnym wzorze (ΠΙ),
OCOCg w którym Gj i G2 oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową i są wybrane spośród grupy obejmującej grupę (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylowąlub 2-(2-trójchlorometylopropoksyjkarbonylową, trójalkilosililową, dwualkiloarylosililową, alkilodwuarylosililową lub trój ary losililową, w których części alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla, a części arylowe oznaczają korzystnie rodniki fenylowe, a G2 może oznaczać także grupę acetylową, estryfikuje się, w obecności czynnika kondensacji i środka aktywującego w rozpuszczalniku organicznym, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII),
w którym Ar i Rt mają wyżej podane znaczenia, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników alkoksylowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, albo przy użyciu pochodnych tego kwasu, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII),
179 147
w którym Ar, R15 R3, Gj i G2 są określone jak poprzednio, odbezpiecza się łańcuch boczny i ewentualnie usuwa się grupy Gj i G2 zabezpieczające funkcyjne grupy hydroksylowe otrzymanego produktu, za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego albo ich mieszanin w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10 do 60°C otrzymując produkt o ogólnym wzorze (IX),
O€OC6H5 w którym Ar i Rj są określone jak poprzednio, G\ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, G'2 oznacza atom wodoru, grupę acetylowąlub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, i ewentualnie grupy zabezpieczające G} i G'2 zastępuje się atomami wodoru poprzez reakcję kwasowej hydrolizy.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się w temperaturze od -10 do 90°C.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że czynnik kondensacji wybiera się spośród imidów i reaktywnych węglanów, a środek aktywujący wybiera się spośród ammopirydyn.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że czynnik kondensacji wybiera się spośród dwucykloheksylokarbodwuimidu i 2-dwupirydylowęglanu, a środek aktywujący wybiera się spośród 4-dwumetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu bezwodnika o ogólnym wzorze (X),
179 147
w którym Ar, R1 i R3 są określone jak w zastrz. 1, działając w obecności środka aktywującego, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 0 do 90°.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że środek aktywujący wybiera się spośród aminopirydyn.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że środek aktywujący wybiera się spośród 4-dwumetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny.
10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (XI),
Rx-N O w którym Ar, R] i R3 są określone jak wyżej, X oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksylową lub aroiloksylową, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 10 do 80°.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że zasadę wybiera się spośród organicznych zasad azotowych.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że organiczną zasadę azotową wybiera się spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, pirydyny i aminopirydyn.
14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybiera się spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych.
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się kwas mineralny wybrany spośród kwasu chlorowodorowego i siarkowego, a kwas organiczny wybiera się spośród kwasu octowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu trójfluorometanosulfonowego i kwasu p-toluenosulfonowego.
17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród alkoholi, eterów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów aromatycznych.
18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających G] i ewentualnie G2 oznaczających grupę (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, prowadzi się przy pomocy cynku
179 147 ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°, lub za pomocą kwasu mineralnego łub organicznego w roztworze alkoholu alifatycznego zawierającego od 1 do 3 atomów węgla, lub estru alifatycznego w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią.
19. Kwas o ogólnym wzorze (VII),
w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, Rj oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-OCO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 8 atomów węgla, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników alkoksyIowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci soli lub estru.
20. Produkt o ogólnym wzorze (VIII),
w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, R[ oznacza grupę benzoilową lub grupę R2-OCO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 8 atomów węgla, R3 oznacza tom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników alkoksylowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, G] i G2 oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową i są wybrane spośród grupy obejmującej grupę (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, trójalkilosililową, dwualkiloarylosililową, alkilodwuarylosililową lub trójarylosililową, w których części alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla, a części arylowe oznaczają korzystnie rodniki fenylowe, a G2 może oznaczać także grupę acetylową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211742A FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| PCT/FR1993/000968 WO1994007878A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede de preparation de derives du taxane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL308306A1 PL308306A1 (en) | 1995-07-24 |
| PL179147B1 true PL179147B1 (pl) | 2000-07-31 |
Family
ID=9434120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93308306A PL179147B1 (pl) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637723A (pl) |
| EP (1) | EP0663907B1 (pl) |
| JP (1) | JP3014761B2 (pl) |
| KR (1) | KR100297197B1 (pl) |
| CN (1) | CN1048983C (pl) |
| AT (1) | ATE147735T1 (pl) |
| AU (1) | AU689081B2 (pl) |
| CA (1) | CA2146155C (pl) |
| CZ (1) | CZ283362B6 (pl) |
| DE (1) | DE69307527T2 (pl) |
| DK (1) | DK0663907T3 (pl) |
| EE (1) | EE03125B1 (pl) |
| ES (1) | ES2096329T3 (pl) |
| FI (1) | FI109791B (pl) |
| FR (1) | FR2696459B1 (pl) |
| GE (1) | GEP19981299B (pl) |
| GR (1) | GR3022285T3 (pl) |
| HU (1) | HU223775B1 (pl) |
| LT (1) | LT3439B (pl) |
| LV (1) | LV10858B (pl) |
| MX (1) | MX9305767A (pl) |
| NO (1) | NO310412B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ256446A (pl) |
| PL (1) | PL179147B1 (pl) |
| RU (1) | RU2116302C1 (pl) |
| SG (1) | SG63619A1 (pl) |
| SK (1) | SK280624B6 (pl) |
| TW (1) | TW262471B (pl) |
| UA (1) | UA43835C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994007878A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA937319B (pl) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| ES2145829T3 (es) * | 1993-06-11 | 2000-07-16 | Upjohn Co | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5847170A (en) * | 1995-03-27 | 1998-12-08 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP0868422A1 (de) * | 1996-09-24 | 1998-10-07 | Marigen S.A. | Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral und antiviral wirksamen estern von baccatin-iii-verbindungen |
| FR2771092B1 (fr) * | 1997-11-18 | 1999-12-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| US6096250A (en) * | 1998-03-06 | 2000-08-01 | Caesar International, Inc. | Process for releasing a runner from an electronic device package on a laminate plate |
| US6156789A (en) * | 1998-03-17 | 2000-12-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Method for treating abnormal cell proliferation in the brain |
| US6346543B1 (en) | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
| IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2002066448A1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Dabur India Limited | Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid |
| DE01924282T1 (de) * | 2001-03-23 | 2007-04-19 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Verfahren zur herstellung von taxanderivaten |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| FR2882362B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-05-11 | Seripharm | Procede de preparation du paclitaxel |
| AU2007309534B2 (en) * | 2006-10-20 | 2012-08-16 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| PL210984B1 (pl) * | 2006-10-31 | 2012-03-30 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania docetakselu |
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR100921036B1 (ko) | 2006-12-18 | 2009-10-08 | 한미약품 주식회사 | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| WO2011134067A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | 6570763 Canada Inc. | Novel amino acid molecule and uses thereof |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| EP2760848B1 (en) | 2011-09-26 | 2018-11-28 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation |
| KR101379694B1 (ko) | 2011-09-30 | 2014-03-31 | 주식회사 삼양바이오팜 | 탁산유도체의 제조방법 |
| CN102382080B (zh) * | 2011-12-15 | 2014-06-18 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种多西他赛的制备方法 |
| FR2986526A1 (fr) * | 2012-02-03 | 2013-08-09 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives du taxol et certains composes intermediaires |
| CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2687151B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5440056A (en) * | 1992-04-17 | 1995-08-08 | Abbott Laboratories | 9-deoxotaxane compounds |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211742A patent/FR2696459B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-10 UA UA95038242A patent/UA43835C2/uk unknown
- 1993-09-21 MX MX9305767A patent/MX9305767A/es unknown
- 1993-09-28 CN CN93118203A patent/CN1048983C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-01 ZA ZA937319A patent/ZA937319B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108115A patent/TW262471B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 JP JP6508788A patent/JP3014761B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CA CA002146155A patent/CA2146155C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DK DK93921983.8T patent/DK0663907T3/da active
- 1993-10-04 RU RU95110686A patent/RU2116302C1/ru active
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000968 patent/WO1994007878A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 US US08/406,985 patent/US5637723A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 KR KR1019950701303A patent/KR100297197B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 NZ NZ256446A patent/NZ256446A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AU AU51151/93A patent/AU689081B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 AT AT93921983T patent/ATE147735T1/de active
- 1993-10-04 GE GEAP19932473A patent/GEP19981299B/en unknown
- 1993-10-04 LV LVP-93-1121A patent/LV10858B/lv unknown
- 1993-10-04 SK SK435-95A patent/SK280624B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 EP EP93921983A patent/EP0663907B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 DE DE69307527T patent/DE69307527T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 PL PL93308306A patent/PL179147B1/pl unknown
- 1993-10-04 HU HU9500967A patent/HU223775B1/hu active IP Right Grant
- 1993-10-04 CZ CZ95842A patent/CZ283362B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 LT LTIP1396A patent/LT3439B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 ES ES93921983T patent/ES2096329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 SG SG1996007545A patent/SG63619A1/en unknown
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400361A patent/EE03125B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-29 NO NO19951202A patent/NO310412B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951591A patent/FI109791B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-16 GR GR960402651T patent/GR3022285T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179147B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5677462A (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| US5861515A (en) | Process for the preparation of taxane derivatives | |
| US5977375A (en) | Esters of baccatin III and 10-deacetylbaccatin III | |
| RU2384578C2 (ru) | Полусинтетический способ получения 10-деацетил-n-дебензоилпаклитаксела | |
| US7053222B2 (en) | Semi-synthetic process for the preparation of N-debenzoylpaclitaxel | |
| RU2114834C1 (ru) | Способ получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (варианты) | |
| IL121599A (en) | Process for making paclitaxel | |
| SK280576B6 (sk) | Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe |