PL175870B1 - Pochodne kwasu 5-amino-8-metylo-7-pirolidynylochinolino-3-karboksylowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Abstract

1. Pochodne kwasu 5-amino-8-metylo-7- pirolidynylochinolino-3-karboksylowego o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wo- doru albo nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkanoilowa, chlorowcowana nizsza grupe alkanoilowa lub reszte estru kwasu karboksylowego, R3 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R4, R5 i R6 nie- zaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru albo nizsze grupy alkilowe, albo dwa sposród podstawników R4, R5 i R6 tworza razem grupe -(CH2)n-, w której n oznacza 1 albo 2, ich stereoizomery albo ich farmakologicznie dopuszczalne sole. WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu 5-rmiyo-8-meiyl^o-7-piroiiCyy y lochinolino3-yarboksylowngo, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca.

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych kwasu 5-amino-8-metylo-7-pirolidynylochinolino-3-karboksylowego, ich stereoizomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które to związki wykazują doskonałą aktywność przeciwbayteryjyą. Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania tych związków, jak również kompozycje jarmncnutyczyn zawinrajądn skuteczną ilość tych związków, które można stosować w leczeniu chorób infekcyjnych.

Caρrojloksacana jest dobrze zbadanym środkiem przeciwbaktnryjnam ze szkieletem dhiyoliyowym, w którym grupa caklopropalowa zajmuje pozycję 1 (The Merck Index, 11 wydanie, 2315).

Wysiłki w celu polepszania dyprojloksadyna obejmowały wprowadzanie licznych podstawników w położenia 5, 7 i 8, jednakże wynalazek niniejszy dotyczy pierwszego dotychczas związku chinolonowego z grupą aminową w pozycji 5 i grupą metylową w pozycji 8 w zestawieniu z grupą pirolidynylową w pozycji 7.

Dotychczas aktywność przeciwbakteryjna związków dhinolonowach albo była niewystarczająca, albo jeśli wystarczająca to towarzyszyły jej poważne reakcje niepożądane, takie jak jototoksydzyość, aberracja chromosomowa, konwulsje itp., tak że środki te stwarzały problemy bezpieczeństwa.

Poniżej cytuje się literaturę dokumentującą powyższe problemy związane z chinolonowymi środkami pezeciwbakteryjyymi:

1) Quinolone Antimicrobial Agents, 2 wydanie, rozdział 26, wydawnictwo D. C. Hooper i J. S. Wolfson, Amencm Society for Midrobiologa, Waszyngton D. C., 1993, str. 489 (dotyczy fototoksyczności, aberracji chromosomowej, konwulsji itp.)

2) Mutagenicity Tests, 2 (3), str. 154 (1993) (chromosomowe aberracje itp.)

3) Environ. Mol. Mutagen., 13, str. 238 (1989) (chromosomowe aberracje itp,).

Poniżej wyjaśnia się relacje szczególnych cech podstawników stosowanych w poszczególnych pozycjach do powyższego problemu. Na przykład, wiadomo, że umieszczenie względnie objętościowego podstawnika, takiego jak atom chloru lub grupa metylowa w pozycji 8 szkieletu chinolinowego jest pożądane dla aktywności przeciwbakteryjnej, lecz wiele związków posiadających atom chloru jako podstawnik w pozycji 8 powoduje wzrost poważnych szkodliwych reakcji, takich jak fototoksydzność lub aberracje chromosomowe itp., podczas gdy związki z podstawnikiem metylowym powodują występowanie poważnych szkodliwych reakcji, takich jak aberracje chromosomowe itp. Związki takie stwarzają poważne problemy odnośnie bezpieczeństwa.

Podstawnikiem szeroko stosowanym w pozycji 5 jest grupa aminowa, atom chlorowca lub grupa metylowa itp., lecz podstawnik taki ma tę wadę, że zmniejsza aktywność prznciwbakteryjną albo także powoduje poważne szkodliwe reakcje, takie jak fototoksyczność, aberracje chromosomowe itp. i w ten sposób stwarza problemy bezpieczeństwa.

175 870

Ponadto stosowanie w pozycji 7 grupy piperazynylowej nie wywołuje dostatecznej aktywności przeciwbakteryjnej, natomiast stosowanie grupy 3-aminopirolidynylowej, która wykazuje dostateczną aktywność przeciwbakteryjną, wywołuje wzrost poważnych szkodliwych reakcji, takich jak aberracje chromosomowe itp. i znów stwarza problemy bezpieczeństwa.

Badania prowadzone nad rozwiązaniem tego problemu doprowadziły do niniejszego wynalazku, to znaczy do pochodnych kwasu 1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego z grupą 5-aminową, 8-metylową i 7-pirolidynylową w szkielecie chinolinowym.

Związki według wynalazku wykazują bardzo skuteczną aktywność przeciwbakteryjną, a ponadto nie wywołują poważnych szkodliwych reakcji takich jak fototoksyczność, aberracje chromosomowe, konwulsje itp. pomimo, że można było tego oczekiwać na podstawie uprzednich doświadczeń. Ponadto związki według wynalazku wykazują doskonałą dystrybucję tkankową, co pozwala na szybkie dostarczanie wysokich stężeń związku do docelowych tkanek płuc, nerek itp., które mają być leczone.

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych kwasu 5-amino-8-metylo-7-pirolidynylochinolino-3-karboksylowego o ogólnym wzorze I, w którym R? oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R² oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkanoilową, chlorowcowaną niższą grupę alkanoilową, albo resztę estru kwasu karboksylowego, R³ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R⁴, R⁵ i R⁶ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo niższą grupę alkilową, albo dwa spośród podstawników r4, r5 i r6 razem tworzą grupę -(CH2)n, w której n oznacza 1 albo 2, a także stereoizomerów tych związków, ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, jak również sposobu wytwarzania tych związków, oraz kompozycji farmaceutycznej zawierającej skuteczną ilość tych związków.

Nowe są pochodne kwasu 8-metylochinolino-3-karboksylowego o ogólnym wzorze II, w którym R⁷ oznacza niższą grupę alkilową, R⁸ oznacza grupę nitrową lub grupę aminową, X oznacza atom chlorowca, które to związki są skutecznymi związkami pośrednimi do wytwarzania związków o wzorze I.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne są następujące związki przedstawione ogólnym wzorem I:

1) w którym każdy z podstawników R1 R2 i r3 oznacza atom wodoru,

2) w którym R4 i R5 razem oznaczają grupę -(CH2)2-,

3) w którym każdy z podstawników R, R^yi r6 oznacza atom wodoru,

4) w którym r4 oznacza grupę metylową, a R5i r6 oznaczają atomy wodoru, oraz stereoizomery tych związków albo ich farmakologicznie dopuszczalne sole.

Ponadto korzystnie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania tych związków, kompozycji farmaceutycznej zawierającej skuteczną ilość tych związków.

W powyższych wzorach I i II, gdy niższa grupa alkilowa stanowiąca Ri, r2, r3, r4, r5, r6 i r7 zawiera 1-4 atomów węgla, może oznaczać na przykład rodnik metylowy, rodnik etylowy, rodnik n-propylowy, rodnik izopropylowy, rodnik n-butylowy, rodnik izobutylowy, rodnik II-rz.butylowy albo rodnik III-rz.butylowy itp.; r2 oznacza również niższą grupę alkanoilową albo chlorowcowaną niższą grupę alkanoilową albo resztę estru kwasu karboksylowego. Jeżeli r2 oznacza niższą grupę alkanoilową, to zawiera ona 1-6 atomów węgla i może oznaczać na przykład grypę formylową, grupę acetylową, grupę propanoilową, grupę butyroilową albo grupę trimetyloacetylową itp.; gdy R² oznacza chlorowcowaną niższą grupę alkanoilową, to grupa ta składa się z 1-4 atomów węgla i 1-5 atomów chlorowca, przy czym poszczególne atomy chlorowca są wybrane spośród atomów fluoru, atomów chloru, atomów bromu itp., i może to być na przykład grupa fluoroacetylowa, grupa difluoroacetylowa, grupa trifluoroacetylowa, grupa chloroacetylowa, grupa dichloroacetylowa albo grupa trichloroacetylowa itp.; gdy r2 oznacza resztę estru kwasu karboksylowego, to jest to niższa grupa alkiloksykarbonylowa albo grupa aryloksykarbonylowa i może to być na przykład grupa benzyloksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa metoksykarbonylowa albo grupa III-rz.butoksykarbonylowa itp.; atom chlorowca przedstawiony przez X może oznaczać na przykład atom fluoru, atom chloru albo atom bromu itp.

175 870

Ponadto dwa spośród podstawników R⁴, R⁵ i R⁶ tworzą razem grupę -(CH2)n-, w której n oznacza 1 albo 2, na przykład r4 i r5 połączone razem mogą tworzyć grupę -CH2- albo grupę -(CH2)2-, a R5i R⁶ połączone razem mogą tworzyć grupę -CH2- albo grupę -(CH2>2-.

Związki według wynalazku przedstawione ogólnym wzorem I można przeprowadzać w farmakologicznie dopuszczalną sól, jeśli to pożądane, i sole takie, jeśli są otrzymane, można ponownie przeprowadzać w wolne związki.

Farmakologicznie dopuszczalnymi solami związku według wynalazku o ogólnym wzorze I mogą być sole addycyjne z kwasami albo sole addycyjne z alkaliami. Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami wymienia się sole z kwasami mineralnymi takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, azotany, siarczany albo fosforany itp. oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak octany, maleiniany, fumarany, cytryniany, szczawiany, jabłczany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, migdalany, 10-kamforosulfoniany, winiany albo mleczany itp. Przykładem soli z zasadami są sole z zasadami nieorganicznymi, takie jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe albo sole amonowe itp. oraz sole z zasadami organicznymi, takie jak sole etanoloaminy albo sole N,N-dialkiloetanoloaminy itp.

Związki o ogólnym wzorze I mają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla w cząsteczce; wszelkie stereoizomery albo mieszaniny stereoiz.omerów są objęte zakresem wynalazku.

Następujące związki przytacza się jako przykłady pochodnych kwasu 5-amino-8-metylo7-pirolidynylochinolino-3-karboksylowego według wynalazku, lecz nie wyczerpują one możliwych przykładów związków według wynalazku.

(1) kwas 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro(2.4)hept-5-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-l,4dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy (2) kwas 5-amino-1lCyklopropylo-6lfluorr-1,4-dihydro-8-metylo-7-(7-metylraminOl5azaspiro(2 ^hept^-ylo^-oksochinolino^ -karboksylowy (3) kwas 5-aπυIK--1lCyklopropylOl7l(7ldimetyloamino-5-azaspiro(2.4)heptl5-ylo)-6fluoro-1,4ldihydrOl8-metylo-4-oksochinolinOl3-karboksylowy (4) kwas 5lamino-7-(3-amino-1-pirolidynylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8l metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy (5) kwas 5-amπno-7-(3-amino-4-metylo-1-pir(rlidynylo)-1-cyklopropyk-l6lΠuoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-rksochinolino-3-karboksylowy (6) kwas 5lamino-7-(3-amino-4,4-dimetylo-1 -pirolidynylo)-1 lCyklopropylo-6-fluoro1.4- dihydrOl8lmetylo-4-oksochinolmo-3lkarboksylowy (7) kwas 5-aminκ)l7-(3-amino-3-metyk--1-pirolidynylo)-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy (8) kwas 5lamino-7-(3-amino-4-metyleno-1-pirolidynylo)-1lCyklopropylo-6lfluoro-1,4dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3lkarboksylowy (9) kwas 5-amino-7-(1 -amino-3-azabicyklo)3.1.0(heks-3-ylo)-1 -cyklopropyło-6-fluoro1.4- dihydrOl8-metylo-4-oksochinolinr-3lkarboksylrwy (10) kwas 5-amino-1 -cyklopropykr-7l(3-dimetyloaminol 1 -pirolidynylo)-6-fluoro-1,4-di hydro-8lmetylo-4-oksrchinohnOl3-karboksylrwy (11) kwas 5-amino-1-cyklopropylOl6-fluoro-1,4-dihydro-8-Inetylo-7-(3-metylramino-1pirolidynylo)-4-oksochinolino-3-karboksylowy, jak również ich stereoizomery albo ich farmakologicznie dopuszczalne sole.

Spośród powyższych związków szczególnie korzystne są związki (1), (4) i (5), ich stereoizomery oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole.

Zgodnie z wynalazkiem do wytwarzania nowych pochodnych kwasu 5-amino-8-metylOl 7-pirohdynylochinolino-3lkarboksylowego o ogólnym wzorze I można stosować różne metody włącznie ze sposobem opisanym poniżej. Sposób ten nie powinien być uważany za ograniczający.

Według jednego z przykładów wytwarzania związków według wynalazku związki o ogólnym wzorze I można wytwarzać przez reakcję w rozpuszczalniku 7-chlorowcrwanej pochodnej kwasu chinolino^-karboksylowego o ogólnym wzorze III, w którym R¹ i X mają znaczenie wyżej podane, z pochodną pirolidyny o ogólnym wzorze IV, w którym r2, R³, r4, R5 i Ró mają znaczenie wyżej podane, w obecności lub w nieobecności zasady, i następnie przez hydrolizę, jeśli to pożądane.

175 870

W sposobie tym można stosować każdy odpowiedni rozpuszczalnik obojętny. Jako przykłady obojętnych rozpuszczalników wymienia się alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol albo n-butanol itp; aprotyczne rozpuszczalniki polarne, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidon, sulfotlenek dimetylowy albo heksametylotriamid kwasu fosforowego itp; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen lub toluen itp.; zasady organiczne, takie jak pirydyna, pikolina, lutydyna i kolidyna itp.; albo mieszaniny powyższych rozpuszczalników itp. Można stosować zasadę, taką jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo(5.4.0)-7-undecen, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna, 1,4-diazabicyklo(2.2.2)oktan, węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu albo wodorowęglan potasu itp. Ponadto gdy zasadę organiczną stosuje się jako rozpuszczalnik, to zasadę tę można stosować zamiast powyższych związków.

Proces można prowadzić w temperaturze w zakresie od temperatury chłodzenia lodem do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

Hydrolizę można prowadzić według znanych metod w obecności kwasu lub zasady. W przypadku hydrolizy kwasowej można stosować kwas taki jak kwas chlorowodorowy albo kwas siarkowy itp.; a w przypadku hydrolizy alkalicznej jako zasadę można stosować wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu itp. Te kwasy lub zasady można stosować jako roztwory wodne albo też jako roztwory w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, etanol, n-butanol, II-rz.butanol lub III-rz.butanol itp., które ewentualnie wprowadza się z wodą. Proces hydrolizy można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

Zgodnie z drugim przykładem wytwarzania związków według wynalazku związki o ogólnym wzorze I można wytwarzać drogą reakcji w rozpuszczalniku pochodnej kwasu borowego o ogólnym wzorze V, w którym X ma znaczenie wyżej podane, z pochodną pirolidyny o ogólnym wzorze IV w obecności lub w nieobecności zasady i jeśli to pożądane przez następne dechelatowanie z zastosowaniem protycznego polarnego rozpuszczalnika w obecności lub w nieobecności zasady.

W reakcji związków o ogólnym wzorze V ze związkami o ogólnym wzorze IV można stosować każdy odpowiedni obojętny rozpuszczalnik. Jako przykłady obojętnych rozpuszczalników wymienia się alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol albo n-butanol itp.; aprotyczne rozpuszczalniki polarne, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidon, sulfotlenek dimetylowy albo heksametylotriamid kwasu fosforowego itp.; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen itp.; zasady organiczne, takie jak pirydyna, pikolina, lutydyna albo kolidyna itp.; węglowodory chlorowcowane, takie jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan albo chloroform itp.; albo mieszaniny powyższych rozpuszczalników itp.

Można stosować zasadę, taką jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo(5.4.0)-7-undecen, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna, 1,4-diazabicyklo(2.2.2)oktan, węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu itp. Ponadto gdy zasadę organiczną stosuje się jako rozpuszczalnik, to zasadę tę można stosować zamiast wymienionych powyżej związków. Proces można prowadzić w temperaturze w zakresie od temperatury chłodzenia lodem do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

W procesie dechelatowania można stosować protyczny rozpuszczalnik polarny, taki jak alkohol, na przykład metanol, etanol, n-propanol, izopropanol lub n-butanol itp.; woda; albo mieszanina powyższych rozpuszczalników, albo mieszaniny rozpuszczalników aprotycznych, takich jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidon, sulfotlenek dimetylowy heksametylotriamid kwasu fosforowego, benzen, toluen, pirydyna, pikolina, lutydyna, kolidyna, dichlorometan, 1,2-dichloroetan lub chloroform itp., oraz protyczny rozpuszczalnik polarny, taki jak alkohol lub woda. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatury od temperatury chłodzeniem lodem do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

Zgodnie z trzecim przykładem wytwarzania związków według wynalazku związki o ogólnym wzorze I, w którym R² oznacza atom wodoru, można wytwarzać drogą hydrolizy związku o ogólnym wzorze I, w którym r2 oznacza niższą grupę alkalnoilową albo chlorowcowaną niższą grupę alkanoilową, albo drogą traktowania związku o ogólnym wzorze I, w którym

175 870

R² oznacza resztę estru kwasu karboksylowego za pomocą kwasu w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika w obecności lub w nieobecności zmiatacza kationów.

Hydrolizę można prowadzić według znanych metod w obecności kwasu lub zasady. W przypadku hydrolizy kwasowej można stosować kwas taki jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy itp., a w przypadku hydrolizy alkalicznej można stosować zasadę taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Te kwasy lub zasady można stosować w roztworach wodnych albo jako roztwór w rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol, etanol, n-butanol, II-rz.butanol lub ΕΠ-rz.butanol itp., które ewentualnie można wprowadzać z wodą. Proces hydrolizy można prowadzić w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

Usuwanie reszty estru kwasu karboksylowego można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, octan etylu, dioksan, woda, metanol, etanol albo ich mieszanina itp.; jako zmiatacz kationów można stosować na przykład anizol, tioanizol itp.; jako kwas można stosować kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas trifluorooctowy itp. Usuwanie reszty estru kwasu karboksylowego można prowadzić od temperatury chłodzenia lodem do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

Zgodnie z czwartym przykładem wytwarzania związków według wynalazku związki o ogólnym wzorze I, w którym R2 i/lub R³ oznaczają niższą grupę alkilową, można wytwarzać drogą reakcji związku o ogólnym wzorze I, w którym r2 i/lub r3 oznaczają atom wodoru, z chlorowcowanym niższym związkiem alkilowym w rozpuszczalniku w obecności lub w nieobecności zasady; albo ze związkiem aldehydowym o ogólnym wzorze VI, w którym R⁹ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, w obecności kwasu mrówkowego.

W sposobie tym w przypadku stosowania chlorowcowanego niższego związku alkilowego można stosować rozpuszczalnik, taki jak N,N-dimetyloformamid, aceton, etanol, tetrahydrofuran, benzen lub chloroform itp., oraz zasadę, taką jak trietyloamina albo węglan potasu itp. W przypadku stosowania związku aldehydowego o ogólnym wzorze VI jako aldehyd można stosować formaldehyd, acetaldehyd lub aldehyd propionowy itp., przy czym formaldehyd stosuje się korzystnie w postaci roztworu wodnego (formalina); a w przypadku stosowania acetaldehydu lub aldehydu propionowego korzystnie stosuje się nitrobenzen jako rozpuszczalnik. Wszystkie powyższe reakcje można prowadzić w zakresie temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

Stosowane w sposobie według wynalazku związki wyjściowe o ogólnym wzorze III i V można wytwarzać sposobem przedstawionym na podanym na rysunku schemacie, przy czym szczegóły podane są w przykładach.

Ponadto podane niżej związki o ogólnym wzorze VII są związkami znanymi z japońskiego opisu patentowego nr 62-215572.

W podanym na rysunku schemacie X ma znaczenie wyżej podane, a Y oznacza atom chlorowca. Poniżej omawia się etapy przedstawione w tym schemacie.

Etap 1/. Kwas 3-metylo-2,4,5-trichlorowco-benzoesowy o wzorze VII poddaje się nitrowaniu, otrzymując związek o wzorze VIH. W procesie tymjako środek nitrujący stosuje się kwas azotowy, azotan potasu albo azotan amonu itp., a jako rozpuszczalnik można stosować kwas siarkowy, kwas octowy, bezwodnik octowy albo bezwodnik kwasu trifluorooctowego itp.

Etap 2/. Związek o wzorze VIII traktuje się środkiem chlorującym, takim jak chlorek tionylu albo chlorek oksalilu itp. w obecności lub w nieobecności rozpuszczalnika, takiego jak chloroform, chlorek metylenu lub 1,2-dichloroetan itp., w obecności lub w nieobecności N,Ndimetyloformamidu, otrzymując chlorek kwasowy o wzorze IX.

Etap 3/. Związek o wzorze IX i dietylomałonian etoksymagnezowy, który wytwarza się oddzielnie z etanolu, malonianu dietylowego i magnezu, poddaje się kondensacji w rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen itp., otrzymując związek o wzorze X.

Etap 4/. Związek o wzorze X poddaje się hydrolizie i dekarboksylacji drogą ogrzewania z wodą w obecności kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy albo kwas p-toluenosulfonowy itp., otrzymując związek o wzorze XI.

175 870

Etap 5/. Związek o wzorze XI poddaje się reakcji z ortomrówczanem etylowym w obecności lub w nieobecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek cynku itp., w bezwodniku octowym, otrzymując związek o wzorze XII.

Etap 6/. Związek o wzorze XII poddaje się reakcji z cyklopropyloaminą w rozpuszczalniku, otrzymując związek o wzorze XIII. W etapie tym można stosować wszelkie odpowiednie obojętne rozpuszczalniki, takie jak alkohole, np. metanol lub etanol itp., chlorowcowane węglowodory, takie jak chloroform lub 1,2-dichloroetan itp., węglowodory aromatyczne, np. benzen lub toluen itp., albo aprotyczne rozpuszczalniki polarne, takie jak acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid itp.

Etap 7/. Związek o wzorze XIII poddaje się cyklizacji za pomocą zasady w rozpuszczalniku w obecności lub w nieobecności katalizatora, otrzymując związek o wzorze XIV (II). W etapie tym jako zasadę można stosować węglan potasu, wodorek sodu albo III-rz.butanolan potasu itp., jako rozpuszczalnik można stosować etery, takie jak dioksan lub tetrahydrofuran itp., albo aprotyczne rozpuszczalniki polarne, takie jak acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid itp.; a jako katalizator można stosować etery koronowe, bromek tetrabutyloamoniowy lub bromek benzylotrietyloamoniowy.

Etap 8/. Związek o wzorze XIV (II) poddaje się redukcji przy użyciu katalizatora, takiego jak nikiel Raneya, pallad na węglu albo tlenek platyny itp., albo poddaje redukcji w warunkach kwasowych za pomocą metali, takichjak żelazo, cyna lub cynk itp., otrzymując związek o wzorze III-a (II). W etapie tymjako rozpuszczalnik można stosować kwas octowy, wodę, metanol, etanol albo N,N-dimetyloformamid itp., a jako kwas podczas redukcji metalami można stosować kwas chlorowodorowy, kwas octowy albo kwas bromowodorowy.

Etap 9/. Związek o wzorze ΠΙ-a (II) poddaje się hydrolizie w rozpuszczalniku, takim jak woda, kwas octowy, alkohol albo wodny alkohol itp. w warunkach kwasowych z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego, kwasu octowego lub kwasu bromowodorowego itp., otrzymując związek o wzorze III-b.

Etap 10/. Związek o wzorze ΙΠ-b poddaje się reakcji ze związkiem trifluorkuboru z eterem w rozpuszczalniku, takim jak eter, aceton lub metyloizobutyloketon itp., otrzymując związek o wzorze V.

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość nowej pochodnej kwasu 5-amino-8-metylo-7-pirolidynylochinolino-3-karboksylowego o ogólnym wzorze I,jej stereoizomeru albo farmakologicznie dopuszczalnej soli, otrzymywanej w sposób wyżej opisany, może występować w postaci kapsułek, tabletek, rozdrobnionych granulek, granulatów, proszków lub syropów itp. do podawania doustnego albo w postaci nadającej się do iniekcji, jako czopki, krople do oczu, maści do oczu, roztwory do uszu albo w postaci do stosowania dermatologicznego. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można wytwarzać przez dodawanie farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków do pochodnych kwasu 5-amino-8-metylo-7-pirolidynylochinolino-3-karboksylowego, ich stereoizomerów albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, i następnie przez stosowanie znanych metod wytwarzania. W przypadku wytwarzania kompozycji farmaceutycznej odpowiedniej do podawania doustnego albo w postaci czopków, jako dodatki stosuje się rozcieńczalniki, takie jak laktoza, D-mannitol, skrobia kukurydziana albo krystaliczna celuloza itp.; środki rozkruszające, takie jak karboksymetyloceluloza lub sól wapniowa karboksymetylocelulozy itp.; środki wiążące, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza albo poliwinylopirolidon itp., środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu lub talk itp.; środki powlekające, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza albo tlenek tytanu itp.; środki zmiękczające, takie jak glikol polietylenowy itp.; albo podłoża, takie jak glikol polietylenowy albo tłuszcze twarde itp.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku nadające się do iniekcji albo do stosowania jako krople do oczu lub krople do uszu mogą zawierać nośniki, takie jak środki zwiększające rozpuszczalność albo rozpuszczalniki, np. woda destylowana do iniekcji, solanka albo glikol propylenowy itp., które można stosować do kompozycji wodnych albo kompozycji do wytwarzania roztworów wodnych przed użyciem, środki regulujące wartość pH, takie jak nieorganiczne i organiczne kwasy lub zasady, środki izotonizujące, takie jak chlorek sodu, glukoza albo gliceryna itp., albo środki stabilizujące itp. Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

175 870 odpowiedniej do stosowania jako maść do oczu albo lek dermatologiczny można stosować dodatek taki jak odpowiedni składnik farmaceutyczny, np. wazelina biała, macrogol, gliceryna, ciekła parafina lub inne, które można stosować w maściach, kremach lub kataplazmach.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać pacjentom doustnie' lub pozajelitowo. Dawka kompozycji farmaceutycznej dla dorosłego pacjenta może na ogół wynosić około 10-1000 mg dziennie przy podawaniu doustnym albo około 1-500 mg dziennie przy podawaniu pozajelitowym, przy czym dawki te mogą być większe lub mniejsze w zależności od stanu leczonego pacjenta.

Związki według wynalazku są 5-amidowanymi, 8-metylowanymi lub 7-pirolidynylowanymi analogami następujących związków porównawczych. Wyższość związków według wynalazku wobec związków porównawczych przekracza oczekiwania oparte na stanie techniki.

Stwierdzono, że równoczesne wprowadzenie grup aminowych, metylowych i pirolidynylowych w pozycjach 5, 8 i 7 szkieletu chinolonowego odpowiednio zmniejsza aktywność powodującą aberracje chromosomowe tych związków. Taki efekt tych podstawników był dotychczas nieznany i był nie do przewidzenia na podstawie znanego stanu techniki, a mianowicie na podstawie strukturalnej konwersji związków porównawczych. Wykazują to następujące wyniki testu na aberrację chromosomową (stosowany sposób testowania opisany jest poniżej).

Wyniki przedstawione są w tabelach 1-3.

Jako związki porównawcze stosuje się następujące związki.

Związek porównawczy A: chlorowodorek kwasu 7-//S/-7-amino-5-azaspiro/2.4/hept-5ylo/-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego /związek znany, japoński opis patentowy nr 85176/1991/

Związek porównawczy B: chlorowodorek kwasu 5-amino-7-//S/-7-amino-5-azaspiro/2.4/hept-5-ylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego /nowy związek/

Związek porównawczy C: kwas 7-//S/-7-amino-5-azaspiro/2/4/-hept-5-ylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy /znany związek, japoński opis patentowy nr 85176/1991/

Związek porównawczy D: kwas 7-//S/-3-amino-1-pirolidynylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro1.4- dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowy /znany związek, japoński opis patentowy nr 25855/1988/

Związek porównawczy E: kwas 5-amino-7--^^l^^-^;^^:^im^i^^^1-pirolidynylo/-1-cyklopropylo6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowy /nowy związek/

Związek porównawczy F: kwas 7-//S/-3-amino-1-pirolidynylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro1.4- dihydro-87metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy /nowy związek/

Związek porównawczy G: kwas 5-amino-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7piperazynylochinolino-3-karboksylowy /znany związek, japoński opis patentowy nr 28157/1990/

Związek porównawczy H: chlorowodorek kwasu 1-cykłopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8metylo-4-okso-7-piperazynylochinolino-3-karboksylowego /znany związek, japoński opis patentowy nr 215572/1987/

Związek porównawczy I: chlorowodorek kwasu 5-amino-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-okso-7-piperazynylochinolino-3-karboksylowego /znany związek, japoński opis patentowy nr 215572/1987/.

1/ 5-Amidowame /5-H > 5-NH//

Tabela 1 wykazuje, co następuje:

Obserwując względne aktywności związków porównawczych A i B II-I —> /+//, D i E //-/ —> /3+// dochodzi się do wniosku, że wprowadzanie grupy aminowej do pozycji 5 szkieletu chinolonowego powinno wzmagać aktywność aberracji chromosomowych.

W związki z tym należało oczekiwać, że związki według wynalazku /przykłady X i XII/ będące 5-amidowanymi analogami związków porównawczych C i F powinny mieć wyższą aktywność niż związki porównawcze C i F o wysokiej aktywności aberracji chromosomowej.

W przeciwieństwie do tych oczekiwań związki według wynalazku wykazują /-I. Takie wyniki były nie do przewidzenia na podstawie znanego stanu techniki.

175 870

2/ 8-Metylowanie /8-H —> 8-Me/

Tabela 2 wykazuje, co następuje: Na podstawie obserwacji względnych aktywności związków porównawczych A i C //+/ —> /3+//, D i F //-/ -> /3+11, oczekiwano, że wprowadzenie grupy metylowej do pozycji 8 szkieletu chinolonowego powinno wzmagać aktywność aberracji chromosomowych.

W związku z tym należało oczekiwać, że związki według wynalazku /przykłady X i XII/ stanowiące 8-metylowane analogi związków porównawczych B i E będą wykazywać wyższą aktywność niż związki porównawcze B i E z aktywnością aberracji chromosomowych. W przeciwieństwie do tych oczekiwań związki według wynalazku wykazują I-I. Takie wyniki były nie do przewidzenia na podstawie znanego stanu techniki.

3/ 7-Pirolidynylowanie /7-piperazynyl —> 7-pirolidynyl/

Tabela 3 wykazuje, co następuje: Na podstawie obserwacji względnych aktywności związków porównawczych G i B //-/ -> /+//, H i C //-/ -> 13+11, G i E //-/ —> 13+1/, H i F II-I -> /3+/I, należało oczekiwać, że zastąpienie grupy piperazynylowej przez grupę pirolidynylową w pozycji 7 szkieletu chinolonowego powinno wzmagać aktywność aberracji chromosomowych.

W związku z tym należało oczekiwać, że związki według wynalazku /przykłady X i XII/ stanowiące 7-pirolidynylowane analogi związku porównawczego I będą wykazywać dodatnie dane i wyższą aktywność niż związek porównawczy I. W przeciwieństwie do tych oczekiwań związki według wynalazku wykazują /-/. Takie wyniki były nie do przewidzenia na podstawie znanego stanu techniki.

Tabela 1

5-Amidowanie /5-H —> 5-NH2/ Związek o wzorze 1

Testo- wany związek	Z1	Budowa Z2	Z3	Aberracja chromo- somowa	Testo- wany związek	Budowa	Aberracja chromo- somowa
Z1	z2	Z3
Znany stan techniki		Znany stan techniki
A	H	wzór 2	H	F	D	H	wzór 3	H	/-/
B	NH2	wzór 2	H	/+1	E	NH2	wzór 3	H	/3+/
Według wynalazku		Według wynalazku
C	H	wzór 2	CH3	/3+/	F	H	wzór 3	CH3	/3+/
Przykład X	NH2	wzór 2	CH3	/-/	Przykład XH	NH2	wzór 3	CH3	/-/

¹⁷ Częstotliwość aberracji chromosomowych w komórkach CHL traktowanych 30 gg/ml testowanego związku. W przypadku pozostałych danych traktowanie prowadzi się za pomocą 100 gg/ml testowanego związku.

/-: <10%; +: 10-20%; 2+: 20-50%; 3+: >50%/

Tabela 2

8-Metylowanie /8-H -> 8-CH3/ Związek o wzorze 1

Testo- wany związek	7X	Budowa Z2	Z3	Aberracja chromo- somowa	Testo- wany związek	Budowa	Aberracja chromo- somowa
Z1	Z2	Z3
Znany stan techniki		Znany stan techniki
A	H	wzór 2	H	/+/	D	H	wzór 3	H	/-/
C	H	wzór 2	CH3	/3+/	F	H	wzór 3	CH3	/3+/
Według wynalazku		Według wynalazku
B	NH2	wzór 2	H	/+/11	E	NH2	wzór 3	H	/3+/
Przykład X	NH2	wzór 2	CH3	/-/	Przykład XII	NH2	wzór 3	CH3	/-/

¹⁷ Częstotliwość aberracji chromosomowych w komórkach CHL traktowanych 30 gg/ml testowanego związku. W przypadku pozostałych danych traktowanie prowadzi się za pomocą 100 gg/ml testowanego związku.

/ -: <10%; +: 10-20%; 2+: 20-50%; 3+: > 50%/

175 870

Tabela 3

7-Pirolidynylowanie /7-piperazynyl -> 7-pirolidynyl/ Związek o wzorze 1

Testo- wany związek	Z1	Budowa	Aberracja chromo- somowa	Testo- wany związek	z1	Budowa	Aberracja chromo- somowa
Z2	Z3	Z2	Z3
/Znany stan techniki/		/Znany stan techniki/
G	NH2	wzór 4	H	/-/	G	NH2	wzór 4	H	/-/
B	NH2	wzór 2	H		E	NH2	wzór 3	H	I3+I
H	H	wzór 4	CH3	/-/	H	H	wzór 4	CH3	/-/
C	H	wzór 2	CH3	/3+/	F	H	wzór 3	CH3	I3+I
/Według wynalazku/		/Według wynalazku/
I	NH2	wzór 4	CH3	/-/	I	NH2	wzór 4	CH3	/-/
Przykład X	NH2	wzór 2	CH3	I-I	Przykład XII	NH2	wzór 3	CH3	I-I

Częstotliwość aberracji chromosomowych w komórkach CHL traktowanych 30 pg/ml testowanego związku. W przypadku pozostałych danych traktowanie prowadzi się za pomocą 100 mg/ml testowanego związku.

/-: <10%; +: 10-20%; 2+: 20-50%; 3+· >50%/

Specjalna charakterystyka związków według wynalazku

Doskonałe efekty związków według wynalazku są zebrane w tabelach 4-6 wykazujących wyniki testów dla następujących właściwości: aktywność przeciwbakteryjna wobec laboratoryjnych szczepów standardowych i szczepów wyodrębnionych klinicznie powodujących aktualnie choroby infekcyjne, aberracje chromosomowe, wywoływanie małych jąder w dużej komórce, fototoksyczność, wywoływanie konwulsji i dystrybucja tkankowa. Jako związek porównawczy stosuje się cyprofloksacynę /The Merck Index, 11 wydanie, nr 2315/.

1. Aktywność przeciwbakteryjna

Minimalne stężenie hamujące /MIC/ testowanych związków określa się za pomocą rozcieńczeń agarowych, jak opisano w standardowej metodzie Japan Society of Chemotherapy /Chemotherapy /Tokio/, 29,1, 76 /1981//. Stosuje się następujące szczepy:

Staphylococcus aureus /S. aureus/

Enterococcus faecalis /E. faecalis/

Escherichia coli /E. coli/

Klebsiella pneumoniae /K. pneumoniae/

Serratia marcescens /S. marcescens/

Enterobacter cloacae /E. cloacae/

Acimetobacter calcoaceticus /A. calcoaceticus/

Wyniki zebrane są w tabelach 4-A i 4-B.

Związki według wynalazku wykazują doskonałą aktywność przeciwbakteryjną wobec szczepów wyodrębnionych klinicznie, a uzyskane wyniki są lepsze od wyników związku porównawczego /cyprofloksacyny/. W szczególności widoczna jest znaczna różnica w aktywności wobec bakterii gram-dodatnich.

Tabela 4-A

Aktywność przeciwbakteryjna /laboratoryjne szczepy standardowe, MIC pg/ml/

Szczep	Gram	Przykład X	Przykład XII	Przykład XIV	Przykład XVI	Przykład XVIII	Cyprofloksacyna
1	2	3	4	5	6	7	8
S.aureus FDA 209P JC-1	+	0.025	0.025	0.012	0.025	0.025	0.20
E.coli NIHJ JC-2	-	0.012	0.025	0.012	0.05	0.025	0.025

175 870 cd tabeli 4-a

1	2	3	4	5	6	7	8
K.pneumoniae PCI-602	-	0.003	0.006	0.006	0.003	0.006	0.012
S.marcescens LAM 1184	-	0.10	0.10	0.20	0.39	0.20	0.10
E.cloacae 963	-	0.025	0.025	0.05	0.05	0.05	0.05

Tabela 4-b

Aktywność przeciwbakteryjna (szczepy wyodrębnione klinicznie, MIC pg/ml)

Szczep	Gram	Przykład X	Przykład XII	Przykład XIV	Przykład ' XVI	Przykład XVIII	Cyproflo ksacyna
S.aureus HPC527	+	0.025	0.025	0 025	0.025	0.05	0.39
S.aureus HPC308	+	0.39	0.78	0.39	0.39	0.78	25
S.aureus HPC292	+	1.56	1.56	1.56	1.56	6.25	50
E.faecalis HPC984	+	0.10	0.10	0.20	0.20	0.20	0.39
E.faecalis HPC948	+	0.39	0.39	0.39	0.39	0.78	3.13
E.faecalis HPC975	+	1.56	1.56	1.56	1.56	3.13	50
E.cloacae HNR1939	-	0.10	0.20	0.20	0.39	0.39	0.78
E.cloacae HNR1946	-	0.20	0.20	0.20	0.39	0.39	0.78
E.cloacae HNR1941	-	3.13	6.25	6.25	12.5	12.5	25
A calcoaceticus HNR916	-	0.012	0.05	0.025	0.025	0.05	0.39
A.calcoaceticus HMR939	-	0.20	0.78	0.20	0.39	0.78	6.25
A calcoaceticus HNR904	-	1.56	12 5	3.13	6.25	12.5	100
K.pneumoniae HNR858	-	0.20	0.20	0.20	0.39	0.39	0.78
K.pneumoniae HNR869	-	1.56	1.56	1.56	3.13	3.13	3.13
K pneumoniae HNR828	-	3.13	3.13	3.13	12.5	6.25	12.5
S.marcescens HNR1544	-	0.05	0.05	0.05	010	0.10	0.10
S marcescens HNR1792	-	3.13	1.56	3.13	6.25	3.13	6.25
S. marcescens HNR1767	-	6.25	12.5	6.25	25	25	50

2. Testowanie aberracji chromosomowych

Testowanie aberracji chromosomowej prowadzi się na linii komórkowej płuc chomika chińskiego (CHL). Jako dodatnią próbę kontrolną stosuje się 2-/2-furylo/-3-/5-nitro-2-furylo/akryloamid. Komórki traktowane testowanymi związkami hoduje się w ciągu 6 godzin w temperaturze 37°C w nawilżanym powietrzu z 5% CO2. Po upływie tych 6 godzin komórki przemywa się. Do przemytych komórek dodaje się świeżej pożywki i hoduje w ciągu dalszych 18 godzin. Do hodowli dodaje się kolcemid na 2 godziny przed utrwalaniem preparatu chromosomowego w celu zebrania komórek metafazy. Częstotliwość aberracji chromosomowych w komórkach CHL traktowanych 100 pg/ml testowanych związków podane jest w tabeli 5-A.

Wszystkie wyniki związków według wynalazku wynoszą I-I.

3. Testowanie mikrojąder

W teście tym stosuje się 9-tygodniowe samce myszy BDF 1. Testowane związki wstrzykuje się śródotrzewnowo w dawce 250 mg/kg. Po upływie 24 godzin myszy uśmierca się i zbiera szpik kostny kości udowej. Rozmazy szpiku kostnego utrwala się na szkiełku za pomocą metanolu i zabarwia za pomocą Giemsa według znanych metod. Dla każdego zwierzęcia liczy się pod mikroskopem liczbę mikrojądrzastych polichromatycznych erytrocytów (MNPCE) na 10θ0 polichromatycznych erytrocytów (PCE). Jako dodatnią próbę kontrolną stosuje się cyklofosfamid. Częstość występowania MNPCE (procent liczby MNPCE na 1000 PCE) przedstawiona jest w tabeli 5-B.

175 870

Związki według wynalazku nie wywołują statystycznie znaczącego wzrostu częstości występowania MNPCE w porównaniu z próbą kontrolną (solanka).

4. Fototoksyczność

Samcom świnki morskiej Hartley podaje się dożylnie testowane związki w dawce 10 mg/kg i natychmiast poddaje działaniu promieniowania nadfioletowego UVA na grzbiet w ciągu 90 minut. Rumień na grzbiecie obserwuje się w 24 godziny po naświetlaniu UVA. Liczba świnek morskich z rumieniem wykazana jest w tabeli 5-C.

Żaden związek według wynalazku nie wykazuje fototoksydzności.

5. Konwulsje

1/ Podawanie śródoteznwyowe /i.p./

Wyposzczonym 5-tygodniowam samcom myszy ICR podaje się per os fenbufen w dawce 100 mg/kg. Po upływie 30 minut zwierzętom wstrzykuje się śródotrzewnowo testowane związki w dawce 100 mg/kg. Następnie rejestruje się początek drgawek. Liczba myszy z drgawkami wykazana jest w tabeli 5-C.

Żaden związek według wynalazku nie wywołuje drgawek.

2/ Podawanie do komory mózgu /i.c.v./

Samce szczura Wistar o wadze 180-220 g usypia się sodową pochodną pentobarbitalu /45 mg/kg, i.p./ i umieszcza w urządzeniu stnrnotaktaczyym. Dla iniekcji do komory mózgu każdemu szczurowi implantuje się celowaną kaniulę ze stali nierdzewnej o średnicy 0,6 mm, przy czym umieszcza się ją 1,5 mm powyżej lewej bocznej komory mózgowej /A: 6,2, R: 1,0, H: +1,0/, według atlasu De Groot/1959/. Celowaną kaniulę umocowuje się cementem dentystycznym na czaszce i zamyka za pomocą igły ze stali nierdzewnej o średnicy 0,3 mm. W celu zapobieżenia infekcji domięśniowo wstrzykuje się 10.000 jednostek pochodnej potasowej penicyliny G. Szczury pozostawia się na kilka dni, aby doszły do siebie po operacji.

W celu pomiaru drgawek w 30 minut po śródotrzewnowej iniekcji 50 mg/kg fenbufenu wprowadza się 20 μg testowanego związku poprzez kaniulę ze stali nierdzewnej o średnicy 0,3 mm z cewnikiem z polietylenu, który jest 1,5 mm dłuższy niż celowana kaniula w celu wprowadzenia do prawej komory mózgowej /H: +1,0/. W każdym badaniu testuje się trzy szczury i obserwuje się występowanie lub nie występowanie drgawek w ciągu co najmniej 4 godzin. Pozycję kaniuli wprowadzonej do komory mózgu potwierdza się drogą iniekcji 10 μl 1% błękitu Evansa, a następnie drogą sekcji mózgu każdego szczura użytego do tego testu.

Liczbę szczurów wykazujących drgawki pokazuje tabela 5-C.

Żaden związek według wynalazku nie wywołuje konwulsji.

Odnośniki. De Groot J. /1959/. The rat forebrain stereotaxic coordinates. Ver. Kon. Ned. Acad. Wet., Naturkunde 52: 1-40.

Tabela 5-A

Testowanie aberracji chromosomowych

Testowany związek	Częstotliwość aberracji chromosomowych 1
przykład X	I-I
przykład XII	/-/
przykład XIV	I-I
przykład XVI	/-/
przykład XVIII	/-/
cypeojloksadyna	/-/

1/ Częstotliwość występowania aberracji chromosomowych w komórkach CHL traktowanych 100 pg/ml testowanego związku/- <10%; +: 10-20%; 2+: 20-50%; 3+-: >50%/

175 870

Tabela 5-B Testowanie mikrojąder

Testowany związek	Występowanie MNPCE17 /%/
solanka	0,18
przykład X	0,18
przykład XII	0,16
cyklofosfamid	2,9

procent liczby MNPCE na 1000 PCE

Tabela 5-C Fototoksyczność, drgawki

Testowany związek.	Foto- toksyczność17	Drgawki^ i.p. i.c.v.
przykład X przykład XII przykład XIV cyprofloksacyna	0/5 0/5 0/5 3/5	0/6 0/3 0/6 0/3 0/6 0/3 3/6 3/3

liczba zwierząt z rumiemem/liczba testowanych zwierząt liczba zwierząt z drgawkami/liczba testowanych zwierząt

6. Dystrybucja tkankowa

Testuje się 7-tygodniowe samce szczura Sprague-Dawley.

Testowane związki podaje się per os wyposzczonym przez noc szczurom w dawce 5 mg/kg. W odstępach 0,083,0,25,0^, 12,4, 6, 8 12 i 24 godziny po podaniu szczury usypia się eterem i pobiera próbki krwi z aorty brzusznej. Z próbek krwi otrzymuje się próbki osocza w znany sposób. Po pobraniu- kiwi usuwa się płuca i nerki i homogenizuje z 4 ml i 7 ml buforu 1 M HCl-cytrynian /pH 4,0/.

Stężenie testowanych związków w płynach biologicznych /osocze w każdej testowanej tkance/ określa się za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej /HPLC/. Do 0,5 ml osocza lub 0,5 g homogenizatu każdej tkanki dodaje się kwas solny i eter. Mieszaninę wytrząsa się i odwirowuje. Po usunięciu fazy organicznej do fazy wodnej dodaje się wodny roztwór NaOH, bufor fosforanowy /pH 7,0/ i chloroform. Mieszaninę wytrząsa się i odwirowuje. Następnie fazę organiczną zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się i poddaje HPLC. Stężenie testowanego związku w każdym płynie fizjologicznym przy Tmax /czas najwyższego stężenia w osoczu/ przedstawione jest w tabeli 6.

Warunki HPLC:

TSK żel-ODS 80 tm pH 2,5 0,03 M bufor fosforanowy : CH3CN/3U/

1,2 ml/miinutę 100 μΐ

Wykrywanie przez UV przy 308 nm

Stężenia związku według wynalazku w leczonych narządach docelowych płucach i nerkach były odpowiednio 16 i 7,4 razy wyższe niż stężenie cyprofloksacyny. Ponadto stosunki stężeń /tkanka/osocze/ związku według wynalazku w płucach i nerkach były odpowiednio również 8,6 i 4,2 razy wyższe niż w przypadku cyprofloksacyny. Dane te wskazują, że związki według wynalazku wykazują dobrą dystrybucję tkankową.

Kolumna Faza ruchoma Prędkość przepływu Objętość iniekcji

175 870

Tabela 6 Dystrybucja tkankowa

Testowany związek	Tmax 1 /h/	77 Stężenie w płynach biologicznych /pg/ml, pg/g/
osocze	płuca	nerki
Przykład X a	0,25	0,58	4,0/6,9/	8,5 /15/
Cyprofloksacyna b	1	0,32	0,25 /0,8/	1,15/3,6/
a/b	-	-	16/8,6/	7,4 /4,2/

Czas najwyższego stężenia testowanego związku w osoczu ²⁷ Stężenie testowanego związku w każdym płynie biologicznym przy Tmax- Każda wartość w nawiasach oznacza stosunek stężeń /tkanka/osocze/.

Wartości dla cyprofloksacyny podane są według publikacji o cyprofloksacynie w New Drug Symposium I /the 32nd General Meeting of West Japanese Blanch of Japan Society of Chemotherapy/.

Porównanie ze związkami analogicznymi

Doskonałe efekty związków według wynalazku porównuje się z efektami analogicznych związków, które posiadają tylko jeden różny podstawnik wśród podstawników w pozycji 5,7 i 8 w porównaniu ze związkami według wynalazku. Dane porównawcze podane są w tabelach 7 i 8.

Wszystkie dane dotyczące aktywności przeciwbakteryjnej, aktywności aberracji chromosomowych, fototoksyczności i wywoływania drgawek uzyskuje się za pomocą tych samych metod testowania, jak wyżej opisane. Wśród nich dane dotyczące aktywności przeciwbakteryjnej przedstawione w tabelach 7 i 8 stanowią MIC /minimalne stężenie hamujące/ uzyskane wobec klinicznie wyodrębnionych szczepów /HPC527, HPC308 i HPC292/ S. aureus, który jest reprezentatywną bakterią gram-dodatnią.

Tabela 7 przedstawia, co następuje:

Związek według wynalazku /przykład X/ wykazuje wyższą aktywność przeciwbakteryjną niż analogiczny związek B /który posiada tylko jeden różny podstawnik w pozycji 8 odróżniający go od związku według wynalazku/. Związki według wynalazku nie wykazują też toksyczności /aberracja chromosomowa i fototoksyczność/ obserwowanej w przypadku związku B.

Związek według wynalazku /przykład X/ wykazuje doskonałą aktywność przeciwbakteryjną, tak silną jak analogiczny związek C /który posiada tylko jeden różny podstawnik w pozycji 5 odróżniający go od związku według wynalazku/ i również nie wykazuje toksyczności /aberracja chromosomowa/ obserwowanej w przypadku związku C. Chociaż porównawczy związek C nie wykazuje fototoksyczności podobnie jak związek według wynalazku, to podawanie związku C powoduje śmierć jednej świnki morskiej na pięć. Wyniki te wskazują, że porównawczy związek C wykazuje wyższą toksyczność niż związek według wynalazku.

Związek według wynalazku /przykład X/ wykazuje znacznie wyższą aktywność przeciwbakteryjną w porównaniu ze związkiem porównawczym I /który posiada tylko jeden różny podstawnik w pozycji 7 odróżniający go od związku według wynalazku/ i również nie wykazuje toksyczności /drgawki/ obserwowane w przypadku porównawczego związku I.

Dokonano już prezentacji w ICAAC /31th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, Illinois, Abstract nr 1507 /1991//dotyczącej silnej aktywności aberracji chromosomowej porównawczego związku C.

Tabela 8 przedstawia, co następuje:

Związek według wynalazku /przykład XII/ wykazuje znacznie wyższą aktywność przeciwbakteryjną w porównaniu ze związkiem porównawczym E /który posiada tylko jeden różny podstawnik w pozycji 8 odróżniający go od związku według wynalazku/ i również nie wykazuje toksyczności /aberracja chromosomowa/ obserwowanej w przypadku związku porównawczego E. Chociaż porównawczy związek E nie wykazuje fototoksyczności podobnie jak związek według wynalazku, to podawanie związku porównawczego E powoduje śmierć dwóch świnek morskich z pięciu. Wyniki te wskazują, że porównawczy

175 870 związek E wykazuje znacznie wyższą toksyczność w porównaniu ze związkiem według wynalazku.

Związek według wynalazku /przykład XII/ wykazuje wyższą aktywność przediwbakteryjyą niż analogiczny związek porównawczy F /który posiada tylko jeden różny podstawnik w pozycji 5 odróżniający go od związku według wynalazku/ i także nie wykazuje toksyczności /aberracjadhromosomowa i fototoksadzność/ obserwowanej w przypadku związku porównawczego F.

Związek według wynalazku /przykład XII/ wykazuje znacznie wyższą aktywność przediwbakteryjną w porównaniu ze związkiem porównawczym I /który posiada tylko jeden różny podstawnik w pozycji 7 odróżniający go od związku według wynalazku/ i również nie wykazuje toksyczności /drgawki/ obserwowanej w przypadku związku porównawczego I.

Toksyczność /np. aberracja chromosomowa, fototoksyczność i drgawki/ powodowana przez niektóre środki przndiwbakteryjye ze szkieletem dhiyoloyowym stwarza poważne problemy w klinicznym stosowaniu takich środków. Związki według wynalazku rozwiązują ten problem i w ten sposób mają wielkie możliwości w następnej generacji środków przeciwbakteryjnych.

Tabela

Dane porównawcze 1 Związek o wzorze 1

Testowany związek	Budowa Z1 Z2 z3	Aktywność przeciw- bakteryjna	Aberracją chromo- somowa	Foto toksyczność	Drga i.p	wki 1 .c V
Przykład X	NH2 wzór 2 CH3	0,025 0,39 1,56	/-/	0/5	0/6	0/3
B	NH2 wzór 2 H	0,025 0,78 3,13		3/5	0/6
C	H wzór 2 CH3	0,025 0,39 1,56	/3+/	0/4 /jedna świnka morska padła/	0/6
I	NH2 wzór 4 CH3	0,10 6,25 25	/-/	0/5	0/627	3/3

Ponieważ wszystkie komórki zginęły po traktowaniu 100 pg/ml testowanego związku, częstotliwości aberracji chromosomowych nie obserwowano.

Wszystkie myszy stosowane w teście wykazują objawy uspokojenia polekowego, co uważa się za prekursora drgawek.

Aktywność prz.eciwbakteryjna:

MIC /pg/ml/ testowanego związku wobec 3 szczepów S. aureus HPC527, HPC308 i

HPC292 / wyższe wartości: HPC527, średnie wartości: HPC308, niższe wartości: HPC292/ Aberracje chromosomowe: częstotliwość aberracji chromosomowych w komórkach CHL traktowanych 100 pg/ml testowanego związku.

/ -: <10%; +: 10-20%; 2+: 20-50%; 3+: >50%/

Fototoksyczność: świnka morska, 10 mg/kg i.v.

Drgawki: mysz, 100 mg/kg i.p. i szczur, 20 pg, i.c.v.

175 870

Tabela 8 Dane porównawcze 2 Związek o wzorze 1

Testowany związek	Z1	Budowa Z2	Z3	Aktywność przeciw- bakteryjna	Aberracja chromo- somowa	Foto- toksyczność	Drgawki
i.p.	i.c.v
Przykład XII	NH2	wzór 3	CH3	0,025 0,78 1,56	I-I	0/5	0/6	0/3
E	NH2	wzór 3	H	0,05 3,13 50	/3+/	0/3 /dwie świnki morskie padły/	0/6
F	H	wzór 3	CH3	0,05 0,78 3,13	/3+/	AIS	0/6	-
I	NH2	wzór 4	CH3	0,10 6,25 25	/-/	0/5	0/61/	3/3

¹ Wszystkie myszy stosowane w teście wykazują objawy uspokojenia polekowego, co uważa się za prekursora drgawek.

Aktywność przeciwbakteryjna:

MIC /pg/ml/ testowanego związku wobec 3 szczepów S. aureus HPC527, HPC308 i

HPC292 /wyższe wartości: HPC527, średnie wartości: HPC308, niższe wartości: HPC292/ Aberracje chromosomowe: częstotliwość aberracji chromosomowych w komórkach CHL traktowanych 100 pg/ml testowanego związku.

/ -: <10%; +: 10-20%; 2+: 20-50%; 3+: >50%/

Fototoksyczność: świnka morska, 10 mg/kg, i.v.

Drgawki: mysz, 100 mg/kg, i.p. i szczur, 20 pg i.c.v.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Przykłady te podane są tylko dla ilustracji i nie stanowią żadnego ograniczenia wynalazku.

Przykład I. Kwas 2,4,5-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoesowy

Do mieszaniny 370 ml stężonego kwasu siarkowego i 61,2 ml 70% kwasu azotowego wprowadza się porcjami, mieszając, 36,6 g kwasu 2,4,5-trifluoro-3-metylobenzoesowego w temperaturze 55-70°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa na lód i ekstrahuje eterem izopropylowym. Połączone wyciągi przemywa się solanką, suszy i odparowuje, otrzymując 30,6 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów.

Widmo NMR δ /CD₃OD/ ppm: 2,29 /3H, t, J=2Hz/

Przykład II. /2,4,5-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoilo/-malonian dietylowy Zawiesinę 27,0 g kwasu 2,4,5-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoesowego, 19,5 ml chlorku oksalilu i kilka kropli N.N-dimetyloformamidu w 270 ml chlorku metylenu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, otrzymując chlorek 2,4,5-trifluoro-3-metylo-6-mtrobenzoilu. Oddzielnie do zawiesiny 3,08 g magnezu i kilku kropli czterochlorku węgla w 6,4 ml absolutnego etanolu wkrapla się roztwór 19,2 ml malonianu dietylowego w 12 ml absolutnego etanolu w temperaturze 50°C i następnie miesza w tej temperaturze w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozpuszcza w toluenie i następnie znów odparowuje. Do roztworu tej pozostałości w 30 ml toluenu wkrapla się, chłodząc lodem, roztwór otrzymanego wyżej chlorku 2,4,5-trifluoro-3-me18

175 870 tylo-6-nitrobenzoilu w 30 ml toluenu. Po upływie 2 godzin utrzymywania w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 100 ml 5% kwasu siarkowego i otrzymany roztwór ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone wyciągi organiczne przemywa się solanką, suszy i odparowuje, otrzymując 47,3 g żądanego związku w postaci brunatnego oleju.

Widmo NMR δ /CDCl3 ppm: 1,12 /3H, t, J=7,5 Hz/, 1,38 /3H, t, J=7,5 Hz/, 2,33 /3H, t, J=2Hz/, 3,36, 14,18 /całkowicie 1H, każdy s/, 4,07 /2H, q, J=7,5 Hz/, 4,38 /2H, q, J=7,5 Hz/

Przykład HI. /2,4,5-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoilo/octan etylu

Zawiesinę 45,3 g I2,4,2-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoi]o/-malonianu dietylowego i 30 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 120 ml wody ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 50 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym. Połączone wyciągi organiczne przemywa się solanką, suszy i odparowuje, otrzymując 34,2 g żądanego związku w postaci brunatnego oleju.

Widmo NMR δ /CDO3/ ppm: 1,26, 1,34 /całkowicie 3H, każdy t, J=7 Hz/, 2,33, 2,35 /całkowicie 3H, każdy t, J=2,5 Hz/, 3,91, 5,48, 12,34 /całkowicie 2H, każdy s/, 4,20, 4,28 /całkowicie 2H, każdy q, J=7 Hz/

Przykład IV. 3-cyklopropyloamino-2-/2,4,5-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoilo/-akrylan etylu

Mieszaninę 31,9 g /2,4,5-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoilo/-octanu etylowego, 26,2 ml' ortomrówczanu etylowego i 23,8 ml bezwodnika octowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, otrzymując 46,2 g 3-etoksy-2-/2,4,5trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoiloI-akrylanu etylowego w postaci brązowego oleju. Do roztworu 45,4 g tego, związku w 328 ml etanolu wkrapla się, mieszając i chłodząc lodem, 9,6 ml cyklopropyloaminy. Mieszaninę utrzymuje się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, n-heksan-chlorek metylenu /1: 1//, otrzymując 28,8 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowego otrzymuje się żółte igły o temperaturze topnienia 115-115,5°C.

Analiza dla C16H15F3N2O5 obliczono %: C 51,62 H 4,06 N 7^52 znaleziono %: C 5^,^^ H 3,92 N 7,55

Przykład V. 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-mety]o-2-nitro-4-oksochinolino-3-karboksylan etylowy

Do roztworu 27,1 g 3-cyklopropyloamino-2-/2,4,5-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoilo/akrylanu etylowego w 270 ml 1,4-dioksanu dodaje się porcjami 3,2 g wodorku sodu /60% dyspersja w oleju mineralnym/ i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 300 ml wody i wytrącone kryształy odsącza się, otrzymując

19,5 g żądanego związku w postaci bezbarwnych kryształów, kt^ió^re przekrystalizowuje się z N,N-dimetyloformamidu, otrzymując bezbarwne igły o temperaturze topnienia 260-263°C.

Analiza dla C16H14F2N2O5 obliczono %: C 54,55 H 4,01 N 7,95 znaleziono %: C 54,51 H 4,00 N 7,99

Przykład VI. 5-amino-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylan etylowy

Zawiesinę 18,5 g 1-c.yklopropylo-6,7-difluoIr^^^1,4-dihydro-8-metylo-2-nitro-4-oksochlnolino-3-karboksylanu etylowego i 10 ml niklu Raneya w 300 ml kwasu octowego uwodornia się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje. Do pozostałości dodaje się 150 ml 10% wodnego roztworu węglanu potasu i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne suszy się i odparowuje, otrzymując 14,8 g żądanego związku w postaci jasno żółtych kryształów, które przekrystalizowuje się z acetonitrylu, otrzymując jasno żółte igły o temperaturze topnienia

182,5-185,5°C.

Analiza dla C16H16F2N2O3 obliczono %: C 59,62 H 5,00 N 8,69 znaleziono %: C 59,74 H 5,08 N 8,60

175 870

Przykład VII. Kwas 5-amino-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4oksochinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 14,8 g 5-amino-1-cyklopropylo-6,7-difli^(^)ro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylanu etylu, 37,2 ml kwasu solnego i 150 ml 90% kwasu octowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, otrzymując 11,8 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Kryształy te przekrystalizowuje się następnie z N,N-dimetyloformamidu, otrzymując żółte kryształy o temperaturze topnienia 290,5°C /rozkład/.

Analiza dla C14H12F2N2O3 obliczono %: C 57,15 H 4,11 N 9,52 znaleziono %: C 57,10 H 4,03 N 9,53

Przykład VIII. Związek chelatowy kwasu 5-amino-1-cyk.lopropylo-6,7-difuoro-1,4dihydro-8-metylo-4-oksoehinolino-3-karboksylowego z BF2

Mieszaninę 5,00 g kwasu 5-amino-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4oksochinolino-3-karboksylowego, 3,13 ml związku trifluorku boru z eterem i 75 ml metyloizobutyloketonu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsącza się i przemywa eterem dietylowym, otrzymując 5,38 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów.

WidmoNMR. ó/DMSO^ppm: 1,08-1,15/2H,m/, 1,21-1,30/2H,m/,2,67/3H,d; J=2,5Hz/, 4,52-4,59 /1H, m/, 7,28 /2H, br-s/, 9,10 /1H, s/

Przykład IX. Kwas 5-amino-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-okso7-//S/-7-tritluoroacetyloamino-5-azaspiro/D,4/hept-5-ylo/-chinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 2,13 g związku chelatowego kwasu 5-amino-1-cyklopropylo-6,7-difluoro1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego z BF2, 2,28 g chlorowodorku /S/-7trifluoroacetyloamino-5-azaspiro/2.4/heptanu/ /o/d²⁰ = -54,1° /c=0,1, H2O//, 3,12 ml trietyloaminy i 8,5 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 4 dni. Do mieszaniny dodaje się wodę, chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę zakwasza się 10% kwasem solnym do wartości pH 3, ekstrahuje chlorkiem metylenu i połączone wyciągi organiczne przemywa solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymując 2,04 g ciemno brązowych kryształów. Kryształy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu-metanol /50:1 - 10:1// i otrzymuje 0,38 g żółtych kryształów. Mieszaninę 0,38 g tych kryształów, 0,38 ml trietyloaminy i 8 ml metanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 9 godzin i następnie odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę i odsącza wytrącone kryształy, które przemywa się wodą, izopropanolem i eterem dietylowym, otrzymując 0,26 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Kryształy te przekrystalizowuje się następnie z mieszaniny chlorku metylenu i metanolu, otrzymując żółte kryształy o temperaturze topnienia 246-248°C.

Analiza dla CDDHDDF4N4O4 obliczono %: C 54,77 H 4,60 N 11,66 znaleziono %: C 54,57 H 4,70 N 11,56

Skręcalność właściwa / o/d²⁰ = -135,6° /c=0,1, DmF/

Przykład X. Kwas 5-amino-7//S/-7-amino-5-azaspiro/D,4/-hept-5-ylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 0,26 g kwasu 5-amino-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4okso-7-//S/-7-trifluoroacetyloamino-5-azaspiro/D.4/hept-5-ylo/-chinolino-3-karboksylowegp, 0,18 g wodorotlenku potasu i 1,8 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się 10% kwasem solnym do wartości pH 8, odsącza wytrącone kryształy i przemywa wodą, otrzymując 0,21 g żądanego związku, który przekrystalizowuje się z acetonitrylu, otrzymując 0,16 g żółtych słupów o temperaturze topnienia 216,5-218°σ.

Analiza dla C20H23FN4O3 obliczono %: C 62,16 Η,,ΟΟ N 14,55 znaleziono %: C 62,13 Η,,ΟΟ N 11,64

Skręcalność właściwa /aĄ, = -48,0° /c=0,05, DMF/

175 870

Przykład XI. Kwas 5-amino-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-okso7-//S/-3-trifliioroacetyloamino-1-pirolidynylo/-chinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 2,5 g związku chelatowego kwasu 5-am.i^n^^1-cyklopropylo-6,7-difluon^^^1,4dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego z BF2, 3,20 g chlorowodorku /S/-3trifluoroacetyloaminopirolidyny //α/ο²⁰ = -28,1° /c=1, MeOH//, 3,26 ml trietyloaminy i 10 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się 10 ml 10% kwasu solnego, ekstrahuje chlorkiem metylenu i połączone wyciągi organiczne suszy się i odparowuje, otrzymując 3,66 g żółtych kryształów. Mieszaninę 3,66 g tych kryształów, 3,8 ml trietyloaminy i 30 ml metanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3,5 godziny. Wytrącone kryształy odsącza się, otrzymując 0,72 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Kryształy te przekrystalizowuje się następnie z acetonitrylu, otrzymując 0,41 g żółtych kryształów o temperaturze topnienia 238,5-240°C.

Analiza dla C20H20F4N4O4 obliczono %: C 52,63 H4,42 N 12,28 znaleziono %: C 52,64 H 4-,37 N 12,35

Skręcalność właściwa /o/d²⁰ = -28,1° /c=0,1, DMSO/

Przykład XII. Chlorowodorek kwasu 5-amino-7-//S/-3-amino-1-pirolidynylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego

Mieszaninę 0,62 g kwasu 5-amino-1-cyklopropy.lo-6-ffuoro-1,4-dihydiO-8-metylo-4okso-77/S/-3-trifluoroacetyloamino-1.-pirolidynylo/-chinolino-3-karboksylowego, 0,57 g wodorotlenku potasu i 10 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się za pomocą 10% kwasu solnego i odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się etanolem, nierozpuszczalne osady odsącza się i przesącz odparowuje. Do roztworu pozostałości w acetonie wprowadza się etanolowy roztwór chlorowodoru i wytrącone kryształy odsącza się, otrzymując 0,53 g żółtych kryształów. Kryształy te następnie przekrystalizowuje się z metanolu i otrzymuje 40 mg żądanego związku w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 263,5°C /rozkład/.

Analiza dla C18H21FN4O3 · HCl obliczono %: C 54,48 H 5,59 N 14,12 znaleziono %: C 54,22 H 5,61 N 13,88

Skręcalność właściwa/ o/2⁽⁾d = -37,4° /c=0,1, H2O/

Przykład XIII. Kwas 5-amino-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-7-/cis4-metylo-3-trifluoroacetyloamino-1-pirolidynylo/-4-oksochinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 4,00 g związku chelatowego kwasu 5-amino-1-cyk.lopropylo-6,7-difluoro1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego z BF2, 4,08 g chlorowodorku cis-4metylo-3-trifluoroacetyloaminopirolidyny, 5,09 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 16 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 3 dni. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się, chłodząc lodem, wodę i chlorek metylenu i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa chlorkiem metylenu, otrzymując 0,99 g żółtawo brązowych kryształów /AJ. Warstwę chlorku metylenu z przesączu przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość rozciera się z chlorkiem metylenu, otrzymując 1,15 g żółtawo brązowych kryształów /B/. Przesącz odparowuje się, a pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu-metanol /100:1//. Otrzymuje się 0,25 g żółtawo brązowych kryształów /C/. Mieszaninę 2,39 g tych kryształów /A, B i C/, 2,42 ml trietyloaminy, 48 ml metanolu i 24 ml 1,2-dichloroetanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 9 godzin, po czym odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę i mieszaninę zakwasza się za pomocą 10% kwasu solnego do wartości pH 4. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, izopropanolem i eterem dietylowym, otrzymując 2,24 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Kryształy te przekrystalizowuje się następnie z mieszaniny N,N-dimetyloformamidu i etanolu, otrzymując żółte igły o temperaturze topnienia 253-254,5°C.

Analiza dla C21H22F4N4O4 obliczono %: C 53,62 H 4,71 N 11,91 znaleziono %: C 53,41 H 4,94 N 11,70

175 870

Przykład XIV, Kwas 5-aminoi7l/ciSl3-amino-4-metylo-1-pirolidynylo/-1-cyklrpropylOl6lfluoIoΊ,4-dihydro-8-metylo-4lOksochinrłinOl3-karboksylowy

Mieszaninę 2,00 g kwasu 5-amino-1-cyklrpr0pylo-6-fluoro-1,4ldihydro-8-metylo-7l|cis4-τϊletykrl3-trifillOΓoacetykramino-1lplIΌlidynylo/l4-oksochinolino-3-karboksylowego, 1,40 g wodorotlenku potasu i 14 ml wody miesza się- w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym zobojętnia 10% wodnym kwasem solnym do wartości pH 8. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, izopropanolem i eterem dietylowym, otrzymując 1,65 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Kryształy te przekrystalizowuje się następnie zmieszaniny chlorku metylenu i metanolu, otrzymując 1,32 g żółtych słupków o temperaturze topnienia 213,5-215°C.

Analiza dla C19H23FN4O3 obliczono %: C 60,95 H 6J9 N 14,96 znaleziono %. C 60,83 H 6,35 N 14,83

Przykład XV. Kwas 5-amino-1-cyklopropylOl7-//S/l4,4-dimetylOl3-trifluolΌacet.yloamipo-1 -pirnlidynylo/-6lfluoro-1,4ldihydro-8-metylOl4lOksochinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 4,00 g związku chelatowegrlkwasu 5-amino-1lCyklopropylOl6,7ldifluorr1,4ldihydro-8-metylo-4-oksochinolinOl3lkarboksylowego z BF2,4,32 g chlorowodorku lSl-4,4dimetylo^-triiluoroacetyloaminopirolidyny /loJv = +25,6° /c=1, MeOH//, 5,09 ml

N, Nldiizopropyloetyloaminy i 16 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, chłodząc lodem, zakwasza 10% wodnym kwasem solnym do wartości pH 3 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu-metanol /1010: Ul i otrzymuje żółtawo brązowe kryształy. Kryształy te przemywa się eterem dietylowym, otrzymując 0,68 g żółtawo brązowych kryształów. Mieszaninę 0,68 g tych kryształów, 0,6 ml trietyloaminy, 14 ml metanolu i 11 ml 1,2ldichloroetanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągia 110 godzin,-po. czym odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę i odsączą wytrącone kryształy i .-przemywa wodą, otrzymując 0,57 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Kryształy te przekrystalizowuje się następnie z metanolu, otrzymując żółte słupki o temperaturze topnienia 253,5-255°C.

Analiza dla C22H24F4N4O4 obliczono %: C 54,54 H 4,99 N 11,57 znaleziono %: C 54,33 H 4,88 N 11,63

Skręcalność właściwa /o/^2Od- = +42,6° /c=0,1, MeOH/

Przykład XVI. Kwas 5-ammOl7-l/S|l3lamino-4,4ldimetylo-1lpirolidynylo/-1-cyklrpropyk+6-fluoro-1,4ldihydno-8-met.yk)l4lOksrchinolinOl3-karboksyΊowy

Mieszaninę 0,47 g kwasu 5lamino-1lCyklopropylOl7l|lSl-4,4-dimetylo-3-trifluoroacetylrammo-.1lpirolidynylo/l6-fluoro1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochino-ino-3-karboksylowego,

O, 32 g wodorotlenku potasu i 3,2 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się 10% kwasem solnym do wartości pH 8 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość rozciera się. z mieszaniną acetonu i eteru dietylowego, otrzymując 0,30 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Kryształy te przekrystalizowuje się następnie z acetonitrylu i otrzymuje 0,18 g -żółtych igieł o temperaturze topnienia 191,5-193°C.

Analiza dla C20H25FN4O3 obliczono %: C 61,84 H 6,49 N 14-,^2 znaleziono %: C 61,70 H 6,51 N 14,32

Skręcalność właściwa: /α/Ό = +190,9° /c^OJ, 0,1N NaOH/

Przykład XVII. Kwas 5laminOl7l|3lΠI-rz.butoksykarbony!oamino-3-metylo-1-pi!Όlidynylo^^ 1 Hcyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8lmetylo-4-oksochinrlmOl3-karboksylowy

Mieszaninę 3,00 g związku chelatowego kwasu 5-amino-1-cyklopropylOl6₎7ldiflurrr1,4-dihydro·i8-metylo-4-oksrchinolinOl3-karboksylowego z BF2, 2,11 g 3-ΠI-rz.butoksykarl bonyloamino^-metylopirolidyny, 1,53 ml N,Nldiizopropylretyloaminy i 12 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 2,5 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza

175 870 się wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii' kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu-metanol /99: 1// i otrzymuje 0,97 g żółtych kryształów. Mieszaninę 0,97 g tych kryształów, 1,,00 ml trietyloaminy i 40 ml metanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godziny, po czym odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę i odsącza wytrącone kryształy, przemywaje wodą i otrzymuje 0,84 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów, które przekrystalizowuje się z acetonitrylu, otrzymując 0,76 g żółtych igieł o temperaturze topnienia 198-201 °C.

Analiza dla C24H31FN4O5 obliczono %: C 60,75 H 6,58 N 11,81 znaleziono %: C 60,43 H 6,66 N 11,56

Przykład XVIII. Kwas 5-amino-7-/3-amino-3-metylo-1-pirolidynylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy

Do 0,76 g kwasu 5-amino-7-/3-III-rz,butoksykarbonyloamino-3-metylo-1-pirolidynylo/1 -cykłopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego wprowadza się 1,1 ml kwasu chlorowodorowego i następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godzin. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się roztwór 0,89 g wodorotlenku potasu w 1,8 ml wody, chłodząc lodem, i otrzymaną mieszaninę zobojętnia się za pomocą 10% kwasu solnego do wartości pH 8. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, otrzymując 0,33 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Kryształy te przekrystalizowuje się następnie z mieszaniny chlorku metylenu i metanolu, otrzymując 0,30 g żółtych kryształów o temperaturze topnienia 217-221°C.

Analiza dla C19H23FN4O3 · 1/4 H2O obliczono %: C 60,23 H 6,25 N 14,79 znaleziono %: C 59,98 H 6,25 N 11^,^:3

Przykład XIX. Kwas 5-amino-7-//S/-7-III-rz.butoksykarbonyloamino-5-azaspiro/2.4/hept-5-yl(^/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-m^t^;ylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 6,0 g związku chelatowego kwasu 5-amino-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego z BF2, 5,59 g /S/-7-III-rz.butoksykarbonyloamino-5-azaspiro/2.4/heptanu //a/²⁰D = -46,6° /c=1, MeOH//, 3,06 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 24 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, zobojętnia 10% kwasem solnym do wartości pH 7 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol /100:1//, otrzymując żółte kryształy, które przemywa się mieszaniną chlorku metylenu i eteru dietylowego. Otrzymuje się 3,17 g blado żółtych kryształów. Mieszaninę 3,14 g tych kryształów, 3,09 ml trietyloaminy, 62 ml metanolu i 31 ml 1,2-dichloroetanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin i następnie odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się wodą i zobojętnia 10% kwasem solnym do wartości pH 7. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, izopropanolem i eterem dietylowym, otrzymując 2,79 g żądanego związku w postaci blado żółtych kryształów, które przekrystalizowuje się z mieszaniny chlorku metylenu i metanolu i otrzymuje blado żółte igły o temperaturze topnienia 217,5-219°C.

Analiza dla C25H31FN4O5 obliczono %: C 61,72 H 6,42 N 11,52 znaleziono %: C 61,71 H 6,48 N 11,39

Skręcalność właściwa: /α/2^θο = -96,6° /c=0,1, DMF/

Przykład XX. Kwas 5-amino-7-//S/-7-amino-5-azaspiro/2.4/hept-5-ylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochmolino-3-karboksylowy

Do 8,80 g kwasu 5-amino-7-//S/-7-III-rz.butoksykarbonyloamino-5-azaspiro/2.4/hept-5ylo/-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego wprowadza się 11 ml kwasu chlorowodorowego, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciągu

1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się, chłodząc lodem, roztwór 10,5 g wodorotlenku

175 870

23.

potasu w 32 ml wody i otrzymaną mieszaninę zobojętnia się 10% kwasem solnym do wartości pH 8. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą. Kryształy rozcieńcza się chlorkiem metylenu, odsącza substancje nieorganiczne i odparowuje otrzymany przesącza. Pozostałość rozciera się z eterem dietyłowym, otrzymując 5,53 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje się żółte słupki, które identyfikuje się jako związek z przykładu X.

Następujące sole otrzymuje się w znany sposób:

Metanosulfonian

Opis: żółte igły /EtOH-HiO/

Temperatura topnienia 263-264,5°C /rozkład/

Analiza dla C20H23FN4O3CH4O3S obliczono %: C 52,27 H 5,64 N 11,61 znaleziono %: C 52,02 H 5,54 N 11,53,

Skręcalność właściwa: /o/d²⁰ = -93,6° /c=0,l, MeOH/ p-Toluenosulfonian

Opis: żółte kryształy /EtOH/

Temperatura topnienia 188-189,5°C Analiza dla C20H23FN4O3 C7H8O3ST/2 H2O obliczono %: C 57,13 H 5,68 N 9,87 znaleziono %: C 56,95 H 5,85 N 9,77

Skręcalność właściwa/oc/d²⁰ = -73,1° /c=0,05, MeOH/

Chlorowodorek

Opis: żółte kryształy /EtOH-H2O/

Temperatura topnienia 276-280°C /rozkład/

Analiza dla C20H23FN4O3· HCl obliczono %: C 56,80 H 5,72 N 13,25 znaleziono.%: C 56,72 H 5,79 N 13,04

Przykład XXI. Kwas 5-amino-7-/3-HI-rz.butoksykarbonyloamino-3-metylo-l-pirolidynylo/-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksyk»wy /izomer A/

Mieszaninę 3,00 g związku chelatowego kwasu 5-amino-l-cyklopropylo-6,7-difluorol,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinobno-3-karboksylowego z BF2, 2,11 g 3-IH-rz.butoksykarbonyloamino-3-metylopirolidyny /izomer A, /oc/d²⁰ = +7,4° /c=0,5, MeOH/, 1,53 ml Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy i 12 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 1,5 dnia. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 60 ml wody z lodem, po czym dodaje się 60 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, składniki nierozpuszczone odsącza się, po czym oddziela warstwę wodną i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone warstwy chlorku metylenu przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu i chlorek metylenu-metanol /100:1//, otrzymując 1,18 g żółtych kryształów. Mieszaninę 1,18 g tych kryształów, 1,19 ml trietyloaminy i 24 ml metanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin i następnie odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę i odsącza wytrącone kryształy, które przemywa się wodą, otrzymując 0,96 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów, które przekrystalizowuje się z acetonitrylu, otrzymując blado żółte igły o temperaturze topnienia 213,5-214,5°C.

Analiza dla C24H31FN4O5 obliczono %: C 60,75 H 6,58 N 11,81 znaleziono %: C 60,63 H 6,55 N 11,80

Skręcalność właściwa: /o/d²⁰ = +47,0° /c=0,l, MeOH/

Przykład XXH. Metanosulfonian kwasu 5-amino-7-/3-amino-3-metylo-l-pirolidynylo/-l-cyklopropylo-6-fluoro-l,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego /izomer A/

Do 0,80 g kwasu 5-amino-7-/3-III-rz.butoksykarbonyloamino-3-metylo-l-pirobdynylo/1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego /izomer A/

175 870 otrzymanego w przykładzie XXI wprowadza się, chłodząc lodem, 0,98 ml kwasu chlorowodorowego i następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się roztwór 0,93 g wodorotlenku potasu w 3,1 ml wody, po czym miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Otrzymaną mieszaninę zobojętnia się za pomocą 10% kwasu solnego do wartości pH 8. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, otrzymując 0,55 g żółtych kryształów, które przeprowadza się w metanosulfonian w znany sposób. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i wody /9:1/ otrzymuje się 0,43 g żądanego związku w postaci żółtych igieł o temperaturze topnienia D61-D6D,5°C.

Analiza dla C19H23FN4O3· CH.4O3S obliczono %: C 51,05 H 5,78 N 11,91 znaleziono:% C 50,89 H 5,93 N 11,78

Skręcalność właściwa /0/2²⁰ = -50,6° /c=0,1, MeOH/

Przykład XXIII. Kwas 5-amino-7-/3-.lII-rz.bi^1^<^^^^s^ł^^^^r^<^o^nyl^<^^^I^^^ⁿ⁽^^^^^^:m<^e^t/^⁰~1-pirolidynylo/-1 -cyklopropy Io66-fluoro1 l,4-diyydro-8-mtty lo-4-oksochioonoo-3-karbkksy Iowy /izomer/

Mieszaninę 3,00 g związku chelatowego kwasu 5-amino-1-cyylopr(rpyio-6,7-difluorD1,4-dihydro-8-metylo-4-oysoohinolino-3-yαrbb0splowego z BF2, 2,11 g 3-III-rz.butokspkarbonploamino-3-metylopirolidynp /izomer b, /o/d²⁰ = -8,2° /c=0,5, MeOH/, 1,53 ml N,N-diizopropyloetylokminp i 12 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu D dni. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 60 ml wody z lodem, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 60 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, po czym odsącza się nierozpuszozone składniki i następnie oddziela warstwę wodną i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone warstwy chlorku metylenu przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu i chlorek metylenu-metanol /100:1//, otrzymując 0,91 g żółtawopomαrańczowpoh kryształów. Mieszaninę 0,91 g tych kryształów, 0,9D ml trietploaminp i 18 ml metanolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin i następnie odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę i wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, otrzymując 0,86 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów, które przeyrystklizowuie się z acetonitrylu, otrzymując blado żółte igły o temperaturze topnienia D14,5-D15,5°C.

Analiza dla CD4H31FN4O5 obliczono %: C 60,75 H 6,58 N 11,81 znaleziono %: C 60,85 H 6,57 N 11,76

Skręcalność właściwa/ o/d^ = -47,8° /c=0,1, MeOH/

Przykład XXIV. Metanosulfonian kwasu 5-kllino-7-/3-aππnυ©-mee.ylo-1-pirr)].iypn\'lo/-1-cyklopropplo-6-fluoro-1,4-dihydroo8-metylb-4-oksbchinolino-3-kkrboksylowego /izomer B/

Do 0,70 g kwasu 5-amino-7-/3-ΠI-rz.butoksp0krbonyloamino-3-metylo-1-pirolidpnplo/1 -cyklopropylo-ó-nuoro-1,4-dihpdro-8-metplb-4-bOsooCinolino-3-karboOsplowego/izomer B/, otrzymanego w przykładzie XXIII, wprowadza się, oCłodząo lodem, 0,86 ml kwasu chlorowodorowego i następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu D godzin. Do mieszaniny reakcyjnej· wprowadza się roztwór 0,82 g wodorotlenku potasu w 2,7 ml wody, po czym miesza w · e^m3{^erntniz^^e pokoiowej w ciągu 1 godzńny , Orrzymaną mieszaninę zolojętaia się 12% kwasem · solnym do wartości pH 8. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, otrzymując 0,48 g żółtych kryształów, które przeprowadza się w metanosulfonian w znany sposób. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i wody /9:1/ otrzymuje się 0,31 g żądanego związku w postaci żółtych igieł o temperaturze topnienia D60,5-26D°C.

Analiza dla C19HD3FN4O3 · CH4O3S obliczono %: C 51,05 H 5,78 N 11,91 znaleziono %: C 50,75 H 5,88 N 11159

Skpęoalność właściwa /oJd⁰ = +46,6° /c=0,1, MeOH/

Przykład XXV. Kwas 5-kmino-7-//S/-3-IΠ-rz.butoksykarbbnploa:minc-1-pirolidynylo/-1 -opklopropylo-6-fluorb-1,46diCρdro-8-metylo-4-bksoohinolino-3-karboysplb^wy

Mieszaninę D,00 g związku cCelαtowegb kwasu 5-amino-1-opklopropylo-6,7-difluoro1l4-diCyyro-8-metylo-4-oksooCinolinb-3-karbbksylowego z BFd, 1,63 g /S/-3-III-rr.butoksy175 870 karbonyloaminopirolidyny //α/2²⁰ = -25,0° /c= 1, MeOH//, 1,02 ml N/N-diizopropyloetyloaminy i 8 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 22 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol /100:1//, otrzymując żółtawo brązowy olej, który rozciera się z mieszaniną acetonu i eteru dietylowego, otrzymując 1,07 g żółtawo brązowych kryształów. Mieszaninę 1,07 g tych kryształów, 1,11 ml trietyloaminy, 22 ml metanolu i 11 ml 1,2-dichloroetanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin, po czym odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się wodą, otrzymaną mieszaninę zobojętnia się 10% kwasem sosoym dd wartości pH 7 i wytrącone trysznaly odsacza się i przemywa wodą, otrzymując 0,55 g ąądaeeoo ewizhko w postaci żółtych kryształów, które przekrystalizowuje się z metanolu i otrzymuje żółte igły o temperaturze topnienia 135-136,5°C.

Analiza dla C23H29FN4O5 obliczono %: C 59,99 H 6 ,33 N 12,11 znaleziono %: C 59,98 H 6,45 N 11,99

Skręcalność właściwa/oA^o =-33,3° /y=0,1,DMF^,/

Przykład XXVI. Kwas 5-amino-7-//S/-3-ammo-1-pirolidynylo/-1-cyhlopropy]o-6fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-ohsoyCinolino-3-karbohsylowy

Do 4,07 g kwasu 2-amiao-7-//S/-3-IΠ-rz.butoksyka-bonyloamino-1-pirolldynylo/-1-cyhlopropylo-6-fluoro-1,4-dihyąro-8-mety]o-4-ohsochinolino-3-karbohsyloweeo, wprowadza się

5,2 ml kwasu chlorowodorowego w temperaturze pokojowej i następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się, chłodząc lodem, roztwór 4,9 g wodorotlenku sodu w 16 ml wody w celu doprowadzenia wartości pH do 11 i otrzymaną mieszaninę zobojętnia się 10% kwasem solnym do wartości pH 8. Warstwę wodną usuwa się drogą dekantacji, a pozostały olej rozcieńcza się z niewielką ilością metanolu. Kryształy odsącza się i przemywa izopropanolem, otrzymując 3,05 g żółtych kryształów. Kryształy rozcieńcza się etanolem, nierozpuszczone składniki odsąc zasię, aprzesącz odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się mieszaniną chlorku metylenu i metanolu /19:1/, nierozpuszczalny osad odsącza się, aprzesącz odparowuje, otrzymując 2,58 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów, które przekrystalizowuje się z mieszaniny chlorku metylenu i metanolu, otrzymując blado żółte kryształy o temperaturze topnienia 202-204°C Irozhłaąl.

Analiza dla C18H21FN4O3 · H2O obliczono %: C 57,13 H 6,13 N 14,81 znaleziono %: C 57,36 H 5,91 N 14,70

Skręcalność właściwa / oA^ = -11,0° /c=0,1, DMF/

Następujące sole otrzymuje się w znany sposób.

Metanosulfonian

Opis: żółte igły /MeOH/

Temperatura topnienia: 280-281,5°C /rozkład/

Analiza dla C18H21FN4O3 · CH4O3S · 1/4 H₂O obliczono %: C 49,550 H 5,58 N 1245 znaleziono %: C 44,55 H 5,58 N 11,03

Skręcalność właściwa /0/200 = -27,7° /c=0,1, H2O/ p-Toluenosulfonian

Opis: żółte igły /izo-PrOH-^O/

Temperatura topnienia: 238-241°C /rozkład/

Analiza dla C18H21FN4O3 · O7H8O3S · 1/2 H2O obliczono %: C 55,44 H 5,58 N znaleziono %: C 55,47 H 5,56 N 10,22

Skręcalność właściwa /0/200 = -24,0° ^=0,1, H2O/

Przykład XXVII. Kwas 5-amino-1-cyklopropylo-7-IIS/-3-dimetylotmino-1-piroliąyaylo/-6-fluoro-1,4-dihyąro-8-metylo-4-oksocCinoliao-3-karboksylowy

Mieszaninę 3,00 g związku chelatowego kwasu 2-amino-1-cyklopropylo-6,7-ąlfluoro1l5-ąihydrz-8-metylo-4-ohsochiaoliao-3-karboksylowego z BF2, 1,20 g /S/-3-dimetyloami26

175 870 nopirolidyny //o© = -13,4° /c=10, EtOH//, 1,53 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 12 ml sulfotlenku dimetylowego miesza -się w temperaturze 30°C w ciągu 2 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone wyciągi organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu i chlorek metylenu-metanol 30:1/ i otrzymuje 1,18 g żółtawopomarańczowych kryształów. Mieszaninę 1,18 g tych kryształów, 1,42 ml trietyloaminy, 24 ml metanolu i 12 ml 1,2-dichloroetanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się wodą i zobojętnia 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu do wartości pH 8. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, otrzymując 0,96 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów. Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje się żółte igły o temperaturze topnienia 204-205,5°C.

Analiza dla C20H25FN4O3 obliczono %: C 61,84 H 6,49 N 14,42 znaleziono %: C 61,72 H 6,46 N 14,44

Skręcalność właściwa /o/O = +156,0° /c=0,1, MeOH/

Przykład XXVIII. Kwas 5-amino-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4okso-7-[3-/trifluoroaeetylo/7metylo/-amino-1-pirolidynylo]-chinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 3,00 g związku chelatowego kwasu 5-amino-1-cyklopropylo-6,7-difluoro1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowego z BF2, 2,44 g chlorowodorku 3-/trifluoroacetylo/-/metylo/-aminopirolidyny, 3,36 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 12 ml sulfotlenku dimetylowego miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 4 dni. Osad odsącza się, a przesącz rozcieńcza się wodą i wytrącone kryształy odsącza się. Kryształy przemywa się wodą i octanem etylu, otrzymując żółtawo-brązowe kryształy, które oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej /żel krzemionkowy, chlorek metylenu i chlorek metylenu-metanol /50:1/ i otrzymuje 0,92 g żółtawo-pomarańczowych kryształów. Mieszaninę 0,90 g tych kryształów, 0,91 ml trietyloaminy, 18 ml metanolu i 9 ml 1,2-dichloroetanu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, po czym odparowuje. Do pozostałości dodaje się wodę i wytrącone kryształy odsącza się, otrzymując 0,77 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów-·, które przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując żółte kryształy o temperaturze topnienia 189-190°C.

Analiza dla C21H22F4N4O4 obliczono %: C 53,62 H 4,71 N 11,91 znaleziono %: C 53,30 H 4,42 N 111,8·

Przykład XXIX. Kwas 5-amino-1-cy:k^^^i^(^j^;y;^(^^^-^:fii^(^i^(^^1,4-dihydro-8-metylo-7/3-metyloamino-1-pirolidynyloI-4-oksoehinolino-3-karboksylowy

Mieszaninę 0,60 g kwasu 5-amino-1-eyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4okso-7-[3-/trifluoroacetylo/-/metyloy'-amino-1-piroli(^;^yn^lo]^i^łń4^i^ńlin^^^3^-a]^r^(4ksylowego, 0,38 g wodorotlenku potasu i 3,8 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. reakcyjną zobojętnia sitę 10%· kwasem chlorowodorowym do wartości pH 8-9 i wytrącone kryształy odsącza się i przemywa wodą, otrzymując 0,47 g żądanego związku w postaci żółtych kryształów, które przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując żółte słupki o temperaturze topnienia 200,5-202°C.

Analiza dla C19H23FN4O3 obliczono %: C 60,95 H 6,19 N 1^^^^ znaleziono %: C 60,78 H 6,17 N 115)0

Przykład XXX. Kwas 5-amino-7-//S/-7-in-rz.butoksykarbonyloamino-5-az,aspiro/2.4/hept-5-ylo/-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksoehinolmo-3-karboksylowy

Mieszaninę 20,0 g kwasu 5-amino-1-eyklopropy]o-6,7-difluoro-1)4-dihydIΌ-8-metylo-4oksoehinolino-6-karboksylowegO) 28,9 g /S/-7-III-rz.butoksykarbonyloamino-5-azaspiro/2.4/heptanu Ho/d²⁰ = -47,2° Α=1, MeOH//, i 80 ml sulfotlenku dimetylowego ogrzewa się do temperatury 100°C w ciągu 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 500 ml wody z lodem. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa wodą i izopropanolem, po czym przekry175 870 stalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu i metanolu, otrzymując 14,7 g żądanego związku, który identyfikuje się jako związek z przykładu XIX.

Przykład XXXI. 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-ciihydro-8-metylo-5-nitro-4-oksochinolino-3-karboksylan etylowy

Do roztworu 10,0 g 3-cyklopropyloamino-D-/D,4,6-trifluoro-3-metylo-6-nitrobenzoilo/akrylanu etylu i 0,1 g eteru 18-koronowego-6 w 100 ml tetrahydrofuranu wprowadza się 8,04 g węglanu potasu, po czym mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 23 godzin. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa tetrahydrofuranem, wodą i acetonem, otrzymując 8,56 g żądanego związku. Po przekrystalizowaniu z N,N-dimetyloformamidu otrzymuje się bezbarwne igły, które identyfikuje się jako związek z przykładu V.

Przykład XXXII. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku w postaci tabletek wytwarza się w sposób konwencjonalny stosując następujące składniki:

związek z przykładu X	111 mm
laktoza	q.Ss
skrobia kukurydziana	34mm
stearynian magnezu	2 mm
hydroksypropylometyloceluloza	8 mm
glikol polietylenowy 6000	0,5mm
tlenek tytanu	0,5 mą

210 mg

Przykład XXXIII. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku w postaci kapsułek wytwarza się w sposób konwencjonalny stosując następujące składniki:

związek z przykładu X	110 mg!
laktoza	9·^
karboksymetyloceluloza	15 mm
hydroksypropyloceluloza	2 mm
stearynian magnezu	2 mm

160 mg

Przykład XXXIV. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku w postaci proszku wytwarza się w sposób konwencjonalny stosując następujące składniki:

związek z przykładu X	lWmm
laktoza
D-mannitol	550 mm
hydroksypropyloceluloza	5 mm
talk	2m§;

1000 mg

Przykład XXXV. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku w postaci preparatu do iniekcji wytwarza się w sposób konwencjonalny, stosując następujące składniki:

związek z przykładu X 50 mg glukoza HOO mg kwas chlorowodorowy q.s.

woda destylowana do iniekcji g...

ml

175 870

Przykład XXXVI. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku w postaci czopków wytwarza się w sposób konwencjonalny, stosując następujące składniki:

związek z przykładu X 100 mg tłuszcz twardy 1100π^

1400 mg

Przykład XXXVII. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku w postaci maści wytwarza się w sposób konwencjonalny, stosując następujące składniki:

związek z przykładu X 5 nm wazelina biała q.s.

parafina ciekła 70 nm

1000 mg

Związki porównawcze /A-I/ wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładach IX i X.

Związek porównawczy A

Chlorowodorek kwasu 7-//S/-0-ammo-5-azaspiro/2.4/hept-5-ylo/-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylowego

Opis: blado żółte igły

Temperatura topnienia: 284-288°C /rozkład/

Związek, porównawczy B

Chlorowodorek kwasu 5-amino-7-//S/-0-amino-5-azasp:irs/2.4/-hept-5-ylo/-1-cyklopIΌpylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oksochinolino-0-karboksylowego

Opis: blado żółte kryształy Temperatura topnienia: 276-279°C /rozkład/

Związek porównawczy C

Kwas 7-//S/-7-amino-5-azaspiro/2.4/hept-5-ylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy

Opis: bezbarwne kryształy Temperatura topnienia: 176,5-178°C

Związek porównawczy D

Kwas 7 -//S/-3-amino-1 -pirol idynylo/-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1· lino-3-karboksylowy

Opis: bezbarwne kryształy Temperatura topnienia: 253-254°C /rozkład/

Związek porównawczy E

Kwas 5-amino-7-//S/-0-amino-1-plrolidynylo/-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydIΌ-4oksochinolino-3-karboksylowy

Opis: blado żółtawo-brązowe kryształy Temperatura topnienia: 226-228,5°C /rozkład/

Związek porównawczy F

Kwas 7-//S/-3 -amino-1 -pirolidynylo/-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metyk>-4· oksochinolino-3-karboksylowy

Opis: blado brązowe kryształy Temperatura topnienia: 192-193,5°C /rozkład/

Związek porównawczy G

Kwas 5-amino-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazynylochinolmo-0 · karboksylowy

Opis: blado żółte igły Temperatura topnienia: 213-214,5°C

175 870

Związek porównawczy H

Chlorowodorek kwasu 1-daklopropylo-6-jluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-okso-7-plperazanalochinolino-3-knrboksylowego

Opis: blado brązowe igły

Temperatura topnienia: 279-281°C /rozkład/

Związek porównawczy I

Chlorowodorek kwasu 5-amino-1-cyklopropylo-6-jluoro-1,4-dlhydro-8-metalo-4-okso7-piperazanylochinolino-3-karboksalowego

Opis: żółte igły

Temperatura topnienia: > 300°C

WZÓR 1

COOH

H₂N

WZÓR 2

H₂N

WZÓR 3

NWZÓR 4

175 870

C00R¹

WZÓR (I)

175 870 νη₂ ο

F. i 1 .COOR¹

WZÓR (iii)

R⁵Ró

R⁴

NH

R²-N

WZÓR (IV)

175 870

r⁹-cho

WZÓR (VI)

175 870

^f^^^c02^h etap 1 ^F k\C0₂H

0ΙΧ nitrowanie^

X ϊ Y CH₃

Wzór (VII) etap 2

CH₃ Wzór (IX)

N0₂0 etap 3

C₂H5OMgCH(CO₂C2H5)2

F

T Y CH₃

Wzór ,C0₂C₂H5

C0₂C₂H5 (X)

SCHEMAT ID

175 870

CO2C2H5

Wzór (XI)

Wzór (XIII) cd. SCHEMAT (2)

175 870

CO2C2H5

Wzór (XIV(iii)

cd. SCH Ε MAT 13)

175 870

-b) co₂h

etap 10 F₃BO(C₂H₅)₂

Wzo'r (V) cd. SCHEMAT (M

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne kwasu 5-amino-8-metylo-7-pirolidynylochinolino-3-karboksylowego o wzorze (I), w którym R¹ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R² oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkanoilową, chlorowcowaną niższą grupę alkanoilową lub resztę estru kwasu karboksylowego, R³ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R⁴, R⁵ i R⁶ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, albo dwa spośród podstawników r4, r5 i r6 tworzą razem grupę -(CH2)_n-, w której n oznacza 1 albo 2, ich stereoizomery albo ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 r2 i r3 oznaczają atomy wodoru, stereoizomer tego związku albo jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R4, r5 i r6 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, jego stereoizomer albo farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym niższą grupą alkilową jest grupa metylowa, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
5. 5. Związek według zastrz. 3, w którym R4, r5 i r6 oznaczają atomy wodoru, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
6. 6. Związek według zastrz. 3, w którym r4 oznacza grupę metylową, a r5 i r6 oznaczają atomy wodoru, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
7. 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym dwa spośród podstawników r4, r5 i r6 razem tworzą grupę -(CH2L-, w której n oznacza 1 albo 2, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym r4 i r5 razem tworzą grupę -(CH2L-, w której n oznacza 1 albo 2, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym n oznacza 2, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
10. 10. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-amino-7-(3-amino-1-pirolidynylo)-1cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
11. 11. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-amino-7-(3-amino-4-metylo-1 -pirolidynylo)-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochinolino-3-karboksylowy, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
12. 12. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-amino-7-(3-amino-azaspiro)2,4hept-5ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-oksochmolino-3-karboksylowy, jego stereoizomer albo farmakologicznie dopuszczalna sól.
13. 13. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 5-amino-8-metylo-7-pirolidynylochinolino3-karboksylowego o wzorze ogólnym (I), w którym R1 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, r2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkanoilową, chlorowcowaną niższą grupę alkanoilową lub resztę estru kwasu karboksylowego, r3 oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, r4, r5, r6 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, albo dwa spośród podstawników r4, r5, r6 tworzą razem grupę -(CH2)n-, w której n oznacza 1 albo 2, ich stereoizomery albo farmakologicznie dopuszczalne sole, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym V, w którym X oznacza atom chlorowca, z pochodną pirolidyny o wzorze ogólnym IV, w którym r2, r3, r4, r5 i r6 _maj ą znaczenie wyżej podane i ewentualnie przeprowadza się dechelatowanie.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania pochodnych o wzorze (I), w których r2 oznacza atom wodoru, ich stereoizomerów albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, poddaje się hydrolizie związek o wzorze (I), w którym r2 oznacza niższą

    175 870 grupę alkanoilową albo chlorowcowaną niższą grupę alkanoilową, albo traktuje się kwasem związek o wzorze (I), w którym R² oznacza resztę kwasu karboksylowego.
15. 15. Kompozycja farmaceutyczna do laczenic chorób infekcyjnych', ynhimnnna tym , że zawiera skuteczną ilość pochodnej kwasu 5-αmiyo-8-metylo-7-pirolidynylodhinolino-3-kαeboksylowego o wzorze (I), w którym R¹ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, r2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkryoilową, chlorowcowaną niższą grupę alkanoilową lub resztę estru kwasu karboksylowego, R³ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, R⁴, R⁵ i r6 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo niższe grupy alkilowe, albo dwa spośród podstawników R4, r5 i R⁶ tworzą razem grupę -(CH2)4-, w której n oznacza 1 albo 2, jej stereoizomerów albo farmakologicznie dopuszczalnej soli jako substancji czynnej wraz z jaemadnutyczyCn dopuszczalnym dodatkiem.