PL174526B1

PL174526B1 - Nowe związki pochodne karbazolonu

Info

Publication number: PL174526B1
Application number: PL93324329A
Authority: PL
Inventors: Peter Bod; Kalman Harsanyi; Ferenc Trischler; Eva Fekecs; Attila Csehi; Bela Hegedus; Eva née Donat Mersich; Györgyi née Komlósi Szabó; Erika née Sziki Horvath
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1992-10-14
Filing date: 1993-10-13
Publication date: 1998-08-31
Also published as: RU2119914C1; CA2106642A1; CN1052979C; ES2106936T5; EP0595111A1; GR3025599T3; US5478949A; PL300685A1; SI9300537A; US5416221A; CN1235967A; DK0595111T3; ES2106936T3; UA27022C2; HRP931292B1; DE69313771T2; RO115799B1; PL174173B1; SK281243B6; SI9300537B

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki pochodne karbazolonu o wzorze (I), w którym A jest grupą -CH2-R (V) , gdzie R oznacza grupę hydroksylową lub grupę 2-metylo-1H-imidazol-1-iłową;

B jest grupą o wzorze (VI) , gdzie R1 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową; albo A i B tworzą łącznie grupę o wzorze (VII) , gdzie R2 oznacza grupę metylową lub etylową;

174 526 względnie A i B tworzą łącznie grupę o wzorze (VIII).

Związki o wzorze (I) są cennymi produktami pośrednimi w syntezie 9-metylo-3-[(2-metylo-1 H-imidazol- 1-ilo)metylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu o wzorze (II) (nazwa pospolita ondansetron) i jego kwasowych soli addycyjnych, korzystnie dwuhydratu chlorowodorku.

Dzięki selektywnemu antagonistycznemu efektowi 5 -HT3, ondansetron jest doskonałym środkiem przeciwwymiotnym, powstrzymującym wymioty i nudności, przez zmniejszanie czynności ruchowej żołądka, głównie w trakcie chemioterapii przeciwrakowej.

Wynalazek opiera się na zaskakującym odkryciu, że dowolny, nowy alkoksylowany

4-karbazolon o wzorze (lb) , gdzie Ri oznacza grupę metylową lub etylową, albo o wzorze (lc) reaguje z N-monoalkilo 2-metyloimidazolem o wzorze (IV), i powstaje nowy związek o wzorze (ld) , to znaczy kwas 9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowy, który może być przekształcony w ondansetron o wzorze (II), przez dezalkoksylację reagentem nukleofilowym.

Przedmiotem wynalazku jest zatem grupa związków nowych o wzorze (I), w którym poszczególne podstawniki zostały określone powyżej, mających zastosowanie jako półprodukty w poszczególnych etapach wytwarzania ondansetronu. Spośród tych związków należy wymienić:

3-etoksalilo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on, o wzorze ' (la), w którym R2 jest grupą etylową;

3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalan metylu, o wzorze (Ib), w którym R1 jest grupą metylową;

3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalan etylu, o wzorze (lb) , w którym R1 jest grupą etylową;

lakton kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego o wzorze (lc) ;

kwas 9-metylo-3-[(2-metylo-lH-imid&zol-l-ilo)metylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol4-on-3-glioksalowy o wzorze (ld) .

Nowy związek o wzorze (la), w którym R2 oznacza grupę metylową lub etylową, otrzymuje się w reakcji ketonu o wzorze (III) z dwu(C1-2alkilo)szczawianem w obecności zasady. Otrzymany związek o wzorze (la) jest substratem w procesie wytwarzania związków (Ib) i (Ic). Jeśli poprowadzi się reakcję związku (la) z aldehydem mrówkowym w obecności zasadowego katalizatora w protycznym rozpuszczalniku o nie kwasowym charakterze otrzymuje się nowy związek o wzorze (Ib), gdzie R1 jest grupą metylową lub etylową. Jeżeli poprowadzi się reakcję tych samych substratów i katalizatora w rozpuszczalniku aprotycznym, otrzymuje się nowy związek o wzorze (Ic). Nowy związek o wzorze (Id) otrzymuje się w reakcji związku o wzorze (Ib) lub związku o wzorze (Ic) z

2-metyloimidazolem (IV).

174 526

Działając zasadą, korzystnie węglanem lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego, na związek o wzorze (Id) otrzymuje się cenny lek ondansetron, który łatwo można przekształcić w akceptowalną farmakologicznie sól addycyjną.

W celu otrzymania związków (Ib) albo (Ic) związek o wzorze (la) poddaje się reakcji z 1 do 2 molami, korzystnie 1,2 do 1,6 molami aldehydu mrówkowego, w obecności nie więcej niż 0,2 mola zasadowego katalizatora, korzystnie węglanu metalu alkalicznego albo trójalkilowej aminy. Jeśli zamierza się uzyskać związek o wzorze (Ib), reakcję przeprowadza się korzystnie w metanolu lub w etanolu. Jeśli zamierza się uzyskać związek o wzorze (Ic), reakcję przeprowadza się korzystnie w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak acetonitryl lub aceton. Jeśli jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze (Ib), gdzie R1 oznacza grupę metylową lub etylową, albo związek o wzorze (Ic), grupa oksalilowa jest usuwana przez alkoholizę wiązania C-C w obecności alkanolu C1.4, a odszczepiana grupa jest wiązana przez tworzenie soli z zasadą silniejszą niż 2-metyloimidazol, korzystnie z trójetyloaminą.

2-Metyloimidazol jest stosowany w ilości 1,0 do 3,0 moli, korzystnie 1,5 do 2,0 moli, liczonych dla związku o wzorze (Ib), gdzie R1 oznacza grupę metylową lub etylową, albo dla związku o wzorze (Ic).

W przypadku prowadzenia reakcji związku o wzorze (Ib) lub (Ic) z 2-metyloimidazolem ogrzewa się je w rozpuszczalniku aprotycznym, do całkowitego zakończenia reakcji uzyskując bezpośrednio docelowy związek o wzorze (II). W sposobie tym stosuje się 1,0 do 3,0 moli, korzystnie 1,5 do 2,0 moli 2-metyloimidazolu, 1,0 do 2,0 moli etanolu i zasadę silniejszą niż

2-metyloimidazol, korzystnie 1,1 do 1,5 moli trójetylenoaminy, w każdym przypadku liczone na 1 mol związku o wzorze (Ib) lub (Ic). Odczynniki te rozpuszcza się w rozpuszczalniku typu eteru, takim jak dioksan, albo w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, korzystnie dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku albo sulfonalu. Reakcję wymagającą ogrzewania przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 70°C i 200°C, korzystnie pomiędzy 100°C i 150°C, przez 0,25 do 20 godzin, korzystnie od 0,25 do 5 godzin, po czym produkt o wzorze (II) wytrąca się przez rozcieńczenie wodą lub przez wytworzenie soli i wyodrębnia przez odsączenie.

W ten sposób nowe związki pochodne karbazolonu według wynalazku, będące produktami pośrednimi przy otrzymywaniu ondansetronu, uzyskuje się w selektywnych reakcjach łatwych do przeprowadzenia i przejścia na skalę przemysłową.

Okazało się, że grupa alkoksylową doskonale spełnia wspomagającą funkcję selektywnego wprowadzania bocznego łańcucha imidazolilometylowego, odszczepia później łatwo w formie soli szczawianowej, w niektórych przypadkach spontanicznie in situ w mieszaninie reakcyjnej.

Reakcje mogą być przeprowadzone z bardzo dobrą wydajnością 70 do 90%, dając we wszystkich przypadkach łatwo wyodrębnialne i łatwe do charakteryzacji substancje krystaliczne.

Dodatkową korzyścią wydaje się także to, że produkty pośrednie sekwencji reakcji nie zawierają grup zasadowych, przez co produkt końcowy jest łatwy do oczyszczenia i wyizolowanie czystego produktu końcowego jest skrajnie łatwe.

Wynalazek zilustrowano szczegółowo następującymi przykładami.

Przykład I. Wytwarzanie 3-etoksalilo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu [związek o wzorze (la), gdzie R2 oznacza grupę etylową]

Mieszając 3,0 g (0,13 mola) sodu dodawano porcjami do mieszaniny, zawierającej

19,93 g (0,1 mola) 9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4-karbazol-4-onu o wzorze (III), 19,0 g (0,13 mola) szczawianu dwuetylowego, 2 g etanolu i 200 ml dioksanu, łagodnie, ogrzewaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 40 do 50°C przez 4 godziny, po czym dodano w temperaturze pokojowej 16 g lodowatego kwasu octowego i na końcu 200 ml wody. Po odsączeniu żółtej, krystalicznej zawiesiny, osad przemywano wodą i suszono. Uzyskano w ten sposób związek określony w tytule, o temperaturze topnienia 118-120°C, z wydajnością 24 g (80,2%).

Na podstawie miareczkowania potencjometrycznego roztworem wodorotlenku sodowego, stwierdzono, że zawartość aktywnego składnika w produkcie wynosi 98,4%.

174 526

Widmo IR (KBr), Vmx:
OH	6000-7000 cm’
C=O (ester)	1777 cm⁴ 1590 cm’ 1578 cm⁴
o=c-c=c
C-O-C (ester)	1216 cm’1 1185 cm’1 754 cm’1
=C-OH (enol)
Ar-H (zginanie)

‘łł-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

CH3-CH2- 1,4,4(3HU)

-CH2- 2,75 (2H, t)

-CH2- 3.12 72HH)

CH3-N 3,60 (3H, s)

CH3-CH2-O 4,36(2H, q)

Ar-H 7,24 (2H, m)

8,00 (4H) dd)

8,16 (4H, dd)

Przykład II. Wytwarzanie 6-etoksalilo-9-metylo-1,7,6,9-tetrahydro-4H-karbazol-4onu [związku o wzorze (la), gdzie R2 oznacza grupę etylową]

Po dodaniu, mieszając, 7,1 g (0,11 mola) stałego metanolanu sodowego do mieszaniny zawierającej 19,96 g ketonu o wzorze (III) (nazwa chemiczna w przykładzie I), 19 g szczawianu dwuetylowego i 200 ml 1,2-dwumetoksyetanu, kontynuowano proces opisany w przykładzie I, uzyskując 76,1 g związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 117 - 170°C.

Miareczkowo oznaczona zawartość czynnika aktywnego w produkcie wynosiła 97,9%.

Spektroskopowa charakterystyka produktu była taka sama jak produktu w przykładzie I.

Przykład III. Wytwarzanie 6-hydroksyrneiy lo-9-mety lo-1,7,6,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-6-glioksalanu metylu

Po dodaniu kroplami 0,7 g trójetyloaminy do mieszanej zawiesiny 6,00 g (0,01 mola) etoksalilowego związku o wzorze (la), gdzie R2 jest grupą etylową (chemicznie 6-etoksalilo-9metylo-1,7,6,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on), i 0,4( g paraformaldehydu w 70 ml metanolu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w (( do 00°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu, mieszaninę reakcyjną odfiltrowano, osad przemyto metanolem i wysuszono, uzyskując 7,4( g (78,7%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 768 - 747°C (rozkład).

Widmo IR (KBr), Vmax: O-H C=0

C-O-C

C-OH

Ar-H (zginanie)

6650 cm⁴ (szerokie)

1787 cm⁴ (alfa-keto + ester) 1078 cm’¹ (alfa-keto + ester) 1167 cm’1 (ester)

1050 cm’1

744 cm⁴ 'H-N.MR (DMSO-d6) δ ppm: -CH2-CH₂CH3-OCH3-N

-C-CH2OH

Ar-H

7,1 (1H, m) 7,55 (1H, m)

7.98 (1H, m)

6.70 (1H, m) 6,75 (UH s) 6,08 (6H, s)

6.99 (1H, d) 4,50 (1H, d)

7.71 (7H, m) 7,47 (1H, dd) 8,00 (1H, dd)

174 526

Przykład IV. Wytwarzanie 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalanu etylu

Powtórzono proces opisany w przykładzie III, zastępując metanol etanolem. W ten sposób uzyskano 2,65 g (80,55%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 240 245°C (rozkład).

Widmo IR: charakterystyczne pasma są identyczne z pasmami estru metylowego. 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

CH3CH7-	1,15 (3H, t)
-cH2-	2,05 (1H, m) 2,58 (1H, m)
cH2	2,97 (1H, m) 3,18 (1H, m)
O-CH2-CH3	3,45 (2H,q)
CH3-N	3,68 (3H, s)
-C-CH2OH	3,94 (1H, d) 4,48 (1H, d)
Ar-H	7,21 (2H, m) 7,47 (1H, dd) 8,00 (1H, dd)

PrzykładV. Wytwarzanie laktonu kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-głioksalowego [związek o wzorze (Ic)]

Po dodaniu 0,1 g trójetyloaminy do mieszanej zawiesiny, zawierającej 3,00 g (0,01 mola) związku etoksalilowego o wzorze (la), gdzie R2 jest grupą etylową (patrz chemiczna nazwa w przykładzie II) - w 20 ml acetonu, dodawano kroplami 1,13 g (0,015 mola) roztworu formaliny. Zawiesina sklarowała się w ciągu 1 do 2 minut i zaczęły wytrącać się kryształy. Po dalszym mieszaniu w 35 - 40°C przez jedną godzinę, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, odsączono, osad przemyto 50% acetonem i wysuszono, uzyskując 2,10 g (74,2%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 242 - 244°C.

Widmo IR (KBr), Vm_;X:

1794 cm'¹ (lakton)

1782 cm⁴ (alfa-keto)

1642 cm'1 (karbazol-4-on)

1259 cm⁴1579 cm⁴

O-H

C=O c=o

C-O-C

Ar (drgania szkieletowe) Ar-H

755 cm' ¹H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:

-CH2- 2,4 (1H, m)

2,75 (1H, m)

-CH2- 3,09 (1H, m)

3,78 (1H, m)

CH3-N- 3,15 (3H, s)

-C-CH2O 4,53 (1H, d)

5,04 (1H, d)

Ar-H 7,22 (2H, m)

7,53 (1H, dd)

7,92 (1H, dd)

Przykład VI. Wytwarzanie laktonu kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego [związku o wzorze (Ic)]

Do zawiesiny zawierającej 29,93 g (0,10 mola) 3-etoksalilo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro4H-karbazol-4-onu i 10,5 g (0,14 mola) roztworu formaliny w 200 ml acetonitrylu dodano 1,0 g (0,0072 mola) węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 30 do 35°C przez jedną godzinę. Następnie kontynuowano proces opisany w przykładzie V, uzyskując 22,46 g (75,04%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 240 - 243°C.

174 526

Spektroskopowa charakterystyka produktu jest identyczna z charakterystyką produktu z przykładu V.

Przykład VH. Wytwarzanie 3-hydroksymetylo-9-metyIo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-glioksalanu etylu

Do mieszaniny zawierającej 0,85 g (0,003 mola) laktonu kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego o wzorze (Ic) i 18,0 etanolu, dodano kroplami 0,2 g stężonego kwasu siarkowego, mieszając roztwór reagentów. Mieszaninę reakcyjną gotowano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym ją oziębiono i odsączono. Osad przemyto etanolem i wysuszono, uzyskując 0,35 g (35,43%) związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 241 - 245°C (rozkład).

Spektroskopowa charakterystyka produktu jest identyczna z charakterystyką produktu z przykładu IV.

Przykład VIII. Wytwarzanie kwasu 9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-glioksalowego [związek o wzorze (1d)]

Mieszaninę zawierającą 2,83 g (0,01 mola) laktonu kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylol,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowego [związek o wzorze (Ic)] i 1,64 g (0,02 mola) 2-metyloimidazolu 6,0 ml sulfolanu (tetrametylenosulfonu) ogrzewano na olejowej łaźni w 150 do 160°C przez 15 minut, ciągle mieszając. Po oziębieniu i rozcieńczeniu 60 ml acetonu osad odsączono, przemyto acetonem i wysuszono, uzyskując 0,95 g związku określonego w tytule, o temperaturze topnienia 190 - 200°C (rozkład). Zawartość składnika czynnego, oznaczona miareczkowaniem kwasem nadchlorowym w lodowatym kwasie octowym, wynosiła 96%.

174 526

Wzór (I),

Wzór (la), ch₃

ch₂oh

C-COORi

II

O

Wzór (Ib) ,

Wzór (Ic)

Wzór (Id) ,

174 526

Wzór (II)

HN

\=/

Wzór (III)

Wzór (IV) ,

Wzór (V), —ch₂-r

-C-COORj

Wzór (VI)

174 526

OH

Λ coor₂

Wzór (VII),

CH

C

II o

Wzór (VIII).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki pochodne karbazolonu o wzorze (I), w którym A reprezentuje grupę o wzorze (V) , gdzie R oznacza grupę hydroksylową albo 2-metylo-1H-imidazol-1-iłową;

B reprezentuje grupę o wzorze (VI) , gdzie R1 oznacza wodór albo grupę metylową lub etylową; względnie A i B tworzą łącznie grupę o wzorze (VII) , gdzie R2 oznacza grupę metylową lub etylową; albo A i B tworzą łącznie grupę o wzorze (VIII).
2. Nowy związek według zastrz. 1 o wzorze (la) , w którym R2 jest grupą etylową, i nazwie 3-etoksalilo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on.
3. Nowy związek według zastrz. 1 o wzorze (lb) , w którym R1 jest grupą metylową, i nazwie 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4Hkarbazol-4-on-3-glioksalan metylu.
4. Nowy związek według zastrz. 1 o wzorze (lb) , w którym R1 jest grupą etylową, i nazwie 3-hydroksymetylo-9-metyIo-1,2,3,9-tetrahydro-4Hkarbazol-4-on-3-glioksalan etylu.
5. Nowy związek według zastrz. 1 o wzorze (lc) , i nazwie lakton kwasu 3-hydroksymetylo-9-metylo-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3glioksalowego.
6. Nowy związek według zastrz. 1 o wzorze (ld) , i nazwie kwas 9-metylo-3-[(2-metylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on-3-glioksalowy.