PL169481B1

PL169481B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych policyklicznych guanin PL PL PL

Info

Publication number: PL169481B1
Application number: PL91297299A
Authority: PL
Inventors: Bernard R Neustadt; Neil A Lindo; Kittrick Brian A Mc
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1990-06-21
Filing date: 1991-06-20
Publication date: 1996-07-31
Also published as: ZA914727B; EP0538332A1; PL297299A1; KR960004532B1; WO1991019717A1; CA2085733C; FI925731A; NO924940D0; AU8199291A; FI925731A0; RU2080322C1; IL98559A0; TW197441B; DE69126980D1; CZ374992A3; EP0538332B1; ATE155786T1; AU651607B2; HU9204032D0; US5393755A

Abstract

1 i 1’ w której J oznacza atom tlenu lub siarki, R1 oznacza atom w odoru albo grupe alkilo w a nie podstawiona lub podstawiona przez grupe arylo w a albo hydroksylow a, R2 oznacza atom wodoru, grupe arylow a, heteroarylow a, cykloalkilo w a, alkilow a, nie podstawiona lub podstawiona grupa arylow a, heteroarylowa, hy- droksylow a, alkoksylow a, am inow a, m onoalkiloam inow a albo d ial- kilo a m in o w a lub grupe o w zorze -(C H 2)mT C O R 20, w którym m oznacza liczbe calko w ita od 1 do 6, T oznacza atom tlenu lub grupe -N H - oraz R 20 oznacza atom wodoru, grupe arylow a, heteroarylowa albo alkilo w a nie podstawiona lub podstawiona grupa arylowa lub heteroarylow a, R 3 oznacza atom wodoru, chlorow ca, grupe trifluo- rom etylow a, alkoksylow a, alkilotio , alkilow a, cykloalkilow a, arylo- w a , a m in o s u lf o n y lo w a , a m in o w a , m o n o a lk ilo a m in o w a , dialkiloam inow a, hydroksyalkiloam inow a, am inoalkiloam inow a, kar- boksylow a, alkoksykarbonylow a lub am inokarbonylow a albo grupe alkilo w a podstawiona przez ew entualnie podstawiona grupe arylowa, hydroksylow a, alkoksylow a, am inow a, m onoalkiloam inow a lub dial- kiloam inow a, R a, R b, Rc i Rd nie zaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilo w a, cyk lo alkilo w a lub arylow a, albo (R a i R b) lub (R c 1 R d) lub (R b i R c) m oga tw orzyc pierscien nasycony o 5 - 7 atomach wegla, albo (R a i R b), traktow ane lacznie oraz (R b i R c) traktowane lacznie m oga odrebnie tw orzyc pierscien nasycony o 5 - 7 atomach wegla, przy czym kazdy pierscien moze ew entualnie zaw ierac atom tlenu albo siarki, a atom y w egla w chodzace w sklad pierscienia moga byc ew entualnie podstawione przez jeden lub w ieksza liczbe nastepuja- cych podstaw ników grupa alken ylo w a, alk in y lo w a, hydroksylowa, karboksylow a, alkoksykarbonylow a , alkilo w a nie podstawiona albo p o d s ta w io n a p rz e z g ru p e h y d ro k s y lo w a , k a rb o k s y lo w a lub alkoksykarbonylow a, badz dw a sasiadujace atom y w egla takiego na- syconego pierscienia m oga w chodzic w sklad sasiedniego pierscienia arylow ego, oraz n oznacza 0 lub 1, zn a m ie n n y ty m , ze zam yka sie pierscien w zw iazkach o w zorze 9 i 16 Wzór 1 Wzó r 1 ' PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych policyklicznych guanin. Związki te stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych leczących zaburzenia serca, układu naczyń krwionośnych oraz płucnych.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne policykiicznych guanin o wzorach 1 i 1', w których J oznacza atom tlenu lub siarki; R¹ oznacza atom wodoru albo grupę alkilową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę arylową albo hydroksylową; R oznacza atom wodoru, grupę arylową, heteroarylową, cykloalkilową, alkilową nie podstawioną lub podstawioną grupę arylową, heteroarylową, hydroksylową, alkoksylową, aminową, monoalkiloaminową albo dialkiloaminową lub grupę o wzorze -(CH2)_mTCOR²⁰, w którym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6. T oznacza atom tlenu lub grupę -NH- oraz R²⁰ oznacza atom wodoru, grupę arylową, heteroarylową albo alkilową nie podstawioną lub podstawioną grupą arylową lub heteroarylową; r3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, alkoksylową, alkilotio, alkilową, cykloalkilową, arylową, aminosulfonylową, aminową, monoalkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkiloaminową, aminoalkiloaminową, karboksylową, alkoksykarbonylową lub aminokarbonylową albo grupę alkilową podstawioną przez ewentualnie podstawioną grupę arylową, hydroksylową, alkoksylową, aminową, monoalkiloaminową lub dialkiloaminową; R^a, R^b, R^c i R^d niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową lub arylową, albo (Ra i Rb) lub (Rc i R^d) lub (Rb i Rc) mogą tworzyć pierścień nasycony o 5-7 atomach węgla, albo (Ra i Rb), traktowane łącznie oraz (Rb i Rc) traktowane łącznie mogą odrębnie tworzyć pierścień nasycony o 5-7 atomach węgla, przy czym każdy pierścień może ewentualnie zawierać atom tlenu albo siarki, a atomy węgla wchodzące w skład pierścienia mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub większą liczbę następujących podstawników: grupa alkenylowa, alkinylowa, hydroksylowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, alkilowa nie podstawiona albo podstawiona przez grupę hydroksylową, karboksylową lub alkoksykarbonylową: bądź dwa sąsiadujące atomy węgla takiego nasyconego pierścienia mogą wchodzić w skład sąsiedniego pierścienia arylowego; oraz n oznacza 0 lub 1.

Korzystniejsze są związki o wzorze 1. Korzystnie J oznacza tlen. Również korzystnie R¹oznacza grupę alkilową, a najkorzystniej grupę metylową, R korzystnie oznacza atom wodoru, grupę benzylową, 4-chlorobenzylową, cykloheksylometylową i trimetyloacetoksymetylową, R ³korzystnie oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, taką jak grupa metylowa albo etylowa. Korzystnie n oznacza zero. Również korzystnie (Ra i Rb) tworzą nasycony pierścień 5-członowy, (Rb i Rc) tworzą nasycony pierścień 5-, 6- lub 7-członowy lub (Ra i Rb) oraz (Rb i Rc) każde odrębnie tworzą pierścień nasycony i każdy taki pierścień zawiera 5 albo 6 atomów węgla. W wypadku gdy (R⁵ i R^c) tworzą nasycony pierścień 5-, 6- lub 7-członowy, na ogół korzystna ze stereochemicznego punktu widzenia jest sytuacja wówczas, gdy (R) odnosi się do atomu węgla z R^b, a (S) odnosi się do atomu węgla z Rc

Związki o wzorach 1 i 1' sąużytecznejako środki obniżające nadciśnienie, przeciwdziałające zwężeniu oskrzeli i hamujące działanie płytek krwi Są one również użyteczne w inhibitowaniu enzymów fosfodiesterazy. Uważa się, ze inhibicja naczyniowej fosfodiesterazy skutecznie przeciwdziała nadciśnieniu. Związki o wzorach 1 i 1'mogą też służyćjako środki rozluźniające mięsień gładki

169 481 i z tego względu nadają się do leczenia zwężenia oskrzeli. Związki takie mogą tez hamować działanie płytek krwi i nadają się do leczenia w warunkach wymagających takiego hamowania.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden ze związków o wzorze 1 i 1’ w ilości wystarczająco skutecznej do inhibitowania fosfodiesterazy lub rozluźnienia mięśnia gładkiego, a także do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających związki o wzorze 1 i 1’ w ilości skutecznej do obniżenia nadciśnienia, rozszerzania oskrzeli oraz hamowania działania płytek krwi. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w wypadku ssaków w leczeniu nadciśnienia, zwężenia oskrzeli lub schorzeń, których zwalczania wymaga zahamowania działania płytek krwi. Leczenie to polega na podawaniu ssakom wymagającym takiego leczenia co najmniej jednego ze związków o wzorze 1 i 1 ’ w ilości skutecznej do wyleczenia każdego z powyższych schorzeń. Związki te są również użyteczne w sposobie utrzymania u ssaków poziomu 3’ : 5’ - cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) na drodze podawania związków o wzorze 1 i 1’ w ilości skutecznej do utrzymania lub podniesienia poziomu cGMP

W niniejszym opisie określenia mają poniższe znaczenia:

- grupa alkilowa oznacza nasycone ugrupowanie węglowodorowe o łańcuchu nierozgałęzionym (liniowym) zawierające 1-10 atomów węgla, korzystnie 1-6 atomów węgla, lub rozgałęzione ugrupowanie węglowodorowe zawierające 3-10 atomów węgla, korzystnie 3-6 atomów węgla, jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa, heksylowa, decylowa itp.:

- grupa alkoksylowa oznacza powyżej określoną grupę alkilową połączoną wiązaniem kowalencyjnym z atomem tlenu, jak np. grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, pentyloksylowa, heksyloksylowa, decyloksylowa itp.;

- grupa alkenylowa oznacza ugrupowanie węglowodorowe o nierozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym złożonym z 2-10 atomów węgla lub rozgałęzione ugrupowanie węglowodorowe złożone z 3-10 atomów węgla, zawierające co najmniej jedno podwójne wiązanie węgielwęgiel, jak grupa etynylowa, 1-propenylowa, 1-butenylowa, 2-butenylowa, izobutenylowa,

1- pentenylowa, 2-metylo-1-butenylowa, 1-heksenylowa itp.;

- grupa alkinylowa oznacza ugrupowanie węglowodorowe o łańcuchu nierozgałęzionym złożonym z 2-10 atomów węgla lub ugrupowanie o rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym liczącym 4-10 atomów węgla, zawierające co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel, jak np. grupa etynylowa, 1-propynylowa, 1-butynylowa, 1-pentynylowa, 2-pentynylowa, 1heksynylowa, 2-hęksynylowa 3-heksynylowa itp.;

- grupa alkilotio oznacza powyżej określoną grupę alkilową połączoną z atomem siarki;

- grupa arylowa oznacza ugrupowanie karbocykliczne zawierające co najmniej jeden pierścień benzenowy, z ugrupowaniem arylowym o 6-14 atomach węgla, gdzie wszystkie zdolne do podstawienia atomy węgla ugrupowania arylowego stanowią potencjalne miejsca przyłączenia, np. grupa fenylowa, naftylowa, indenylowa, indanylowa itp., przy czym powyższe ugrupowanie karbocykliczne może ewentualnie zawierać 1 -3 podstawniki niezależnie od siebie wybrane spośród następujących: atom chlorowca, grupa alkilowa, trifluorometylowa, fenylowa, hydroksylowa, alkoksylowa, fenoksylowa, aminowa, monoalkiloaminowa lub dialkiloaminowa;

- grupa cykloalkilowa oznacza nasycony pierścień karbocykliczny zawierający 3-7 atomów węgla, jak np. grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa itp.;

- atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu;

- grupa heteroarylowa oznacza grupę cykliczną, w której co najmniej jeden atom O, S i/lub N narusza strukturę karbocykliczną, i zawierającą dostateczną liczbę zdelokalizowanych elektronów π, aby zapewnić charakter aromatyczny, przy czym aromatyczna grupa heterocykliczna zawiera 2-14 atomów węgla, korzystnie 2-6 atomów węgla, jak np. grupa 2-, 3- lub4-pirydylowa,

2- lub 3-furylowa, 2- lub Ll-lien ylowa , 2-, 4- lub 5-t iazoli Iow a, t-, 2-, 4- lub 5-i midazolil owa, 2-_a4- lub 5-pirymidynylowa, 2-pirazynylowa, 3- lub 4-pirydazynylowa, 3-, 5- lub 6-[ 1,2,4-triazy nylowa], 3- lub 5-[tiazolilowa], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-be-zofuran^a,owa, 1, 2-, 3-, 4-, 5-, 6lub 7-indolilow6, 1-, 3-, 4- lub 5-pir6zolllowa, 2-, 4- lub 5-oksazolilowa itp.,

169 481

- grupa aminosulfonylowa oznacza ugrupowanie sulfonylowe połączone z ugrupowaniem aminowym lub alkiloaminowym o 1-6 atomach węgla, jak np. -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2 itp.;

- grupa monoalkiloaminowa oznacza ugrupowanie aminowe, w którym jeden z atomów wodoru został podstawiony grupą alkilową o znaczeniu podanym powyżej;

- grupa dialkiloaminowa oznacza ugrupowanie aminowe, w którym każdy z atomów wodoru został niezależnie od siebie podstawiony grupą alkilową.

Niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku, np. te, które zawierają ugrupowanie z zasadowym atomem azotu, mogą także tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi 1 nieorganicznymi. Przykłady odpowiednich kwasów tworzących takie sole stanowią kwasy: chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy, oraz inne kwasy mineralne i karboksylowe, dobrze znane fachowcom. Sole wytwarza się na typowej drodze mieszania związku w postaci wolnej zasady z wystarczającą ilością pożądanego kwasu. Niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć charakter kwasowy, jak np. związki zawierające grupę karboksylową lub fenylową grup hydroksylową. Związki te mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykładami takich soli są sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Dotyczy to również soli tworzonych przez farmaceutycznie dopuszczalne aminy, jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukoaminy itp.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorach 1 i 1’, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie. Sposób ten polega na tym, że zamyka się pierścień w związkach o wzorze 9 i 16, przy czym wytwarza się, odpowiednio związki o wzorze 1 i 1’, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.

Korzystnie, zamknięcie pierścienia we wzorze 9 prowadzi się za pomocą środka odwadniającego, takiego jak chlorek tionylu lub dibromek trifenylofosfiny.

Korzystnie w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, w których R¹ lub r2 oznaczają atom wodoru, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia, poddaje się hydrogenolizie związki o wzorze 1 i 1’, w których R1 lub R“ oznaczają benzylową, ewentualnie podstawioną, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.

Dalej, korzystnie w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, w którym R1 lub R“ oznaczają podstawniki różne od wodoru, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, traktuje się związki o wzorze 1 i 1’, w których R1 lub R oznaczają atom wodoru, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, środkiem alkilującym i zasadą.

Ponadto, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, w których r3 oznacza grupę alkilową, atom chlorowca, grupę alkilotio, karboksylową lub alkoksykarbonylową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji związki o wzorze 1 i 1’, w których r3 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, z zasadą, a następnie traktuje się je odpowiednim związkiem elektrofilowym.

Ponadto, w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, których r3 oznacza grupę alkilową, aryloalkilową, ewentualnie podstawioną, grupę aminową, monoalkiloaminową, dialkiloaminową, alkilotio lub alkoksylową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji związki o wzorze 1 i 1’, w których r3 oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, z aminą, alkibomerkaptydem lub alkoholanem, z wytworzeniem odpowiednich związków o wzorze 1 i 1 ’ z grupą aminową, alkilotio lub alkoksy jako R³.

Ponadto w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, w których J oznacza atom siarki, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji związki o wzorze 1 i 1’, w których J oznacza atom tlenu, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, z czynnikiem siarkującym.

W tej ostatniej reakcji korzystniejako czynnik siarkujący stosuje się pięciosiarczek fosforu lub odczynnik Lawessona, to jest 2,4-bis (4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfatano-2,4-dwusiarczek.

169 481

Poniżej opisano szczegółowo schematy kolejnych wariantów reakcji, w których ujęto sukcesywne reakcje substratów i półproduktów, prowadzące w efekcie do otrzymania związków o wzorach 9 i 16, które następnie poddaje się zamknięciu pierścienia sposobem według wynalazku.

Ponadto, w niektórych schematach zilustrowano ewentualne korzystne sposoby postępowania, które można ewentualnie zastosować do wytwarzania poszczególnych grup związków. Sposoby te opisano jako korzystne w zastrzeżeniach zależnych.

Związki o wzorze 9 i 16, będące substratami stosowanymi w sposobie według wynalazku wytwarza się niżej opisanymi sposobami (warianty 1-5).

Według wariantu 1, związki o wzorze 3 wytwarza się poddając związek o wzorze 2 reakcji z czynnikiem nitrozującym, jak np. kwas azotawy, zgodnie z tekstem zawartym w: Arnold Weissberger (redaktor) The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs, The Pyrimidines, Interscience Publishers, John Wiley and Sons, New York (1962). Przepisy preparatywne z tego opracowania są włączone do niniejszego opisu poprzez podanie odsyłacza.

Związki o wzorze 4 wytwarza się podając związek o wzorze 3 reakcji z czynnikiem redukującym, jak np. wodór z udziałem katalizatora, metal w połączeniu z kwasem bądź substancję redukującą zawierającą siarkę, jak np. ditionian sodowy, zgodnie z opisem według Weissbergera, jak wyżej.

Związki o wzorze 5 wytwarza się na drodze alkilowania w warunkach redukujących związków o wzorze 4, polegającego na kontaktowaniu związku o wzorze 4 ze związkiem karbonylowym i następnej redukcji utworzonego w ten sposób związku pośredniego w wyniku katalitycznego uwodornienia według powyższego opisu, bądź tez w wyniku redukcji za pomocą czynnika redukującego stanowiącego wodorek, jak np. cyjanoborowodorek sodu, zgodnie z tekstem zawartym w: Mary Fieser i Louis Fieser, Reagents for Organie Synthesis, tom 1-13, John Wiley and Sons, New York (1979-88). Przepisy preparatywne z tego opracowania są włączone do mniejszego opisu poprzez podanie odsyłacza.

Związki o wzorze 6 wytwarza się na drodze cyklizacji adduktu wytworzonego ze związku o wzorze 5 z udziałem pochodnej kwasu karboksylowego, jak np. ortoestru o wzorze R3C(OCH3)3 zgodnie z tekstem zawartym w: Weissberger The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series of Monographs, The Fused Pyrimidines, tom 2, Purines, Interscience Publishers, John Wiley and Sons, New York (1967).

Związki o wzorze 7, w którym X oznacza atom Cl lub Br, wytwarza się na drodze przemiany związków o wzorze 6 w ich chlorowcopochodne pod wpływem czynników chlorowcujących, jak np. tlenochlorek fosforu (POCh), zgodnie z tekstem zawartym w: Weissberger The Fused Pyrimidines, jak wyżej.

Związki o wzorze 9 wytwarza się na drodze aminowania związków o wzorze 7 za pomocą aminoalkoholu o wzorze 8, ewentualnie w obecności odpowiedniego akceptora kwasu, jak np. trietyloamina, zgodnie ze znanymi lub analogicznymi sposobami postępowania, jak np. opisane u Weissbergera The Fused Pyrimidines, jak wyżej. Według zwłaszcza korzystnego sposobu stosuje się nadmiar diizopropyloetyloaminy w rozpuszczalniku takim jak N-metylopirolidynon w podwyższonej temperaturze wynoszącej 100-150°C.

Pożądane związki o wzorze 1 wytwarza się na drodze zamknięcia pierścienia w związku o wzorze 9 dzięki zastosowaniu odpowiedniego czynnika odwadniającego, jak np. chlorek tionylu lub dibromek trifenylofosfiny, zgodnie ze znanymi lub analogicznymi sposobami postępowania, jak np. zawarte w opracowaniu Fieser i Fieser, jak wyżej.

Związki o wzorach 1 i 1’, w których R¹ lub R² oznaczają grupę benzylową albo podstawioną grupę benzylową, poddaje się przemianie na drodze hydrogenolizy w odpowiednie związki pośrednie o wzorach 1 i 1’, w których R1 lub R² oznaczają atom wodoru, np. przy użyciu wodoru i katalizatora palladowego. Odpowiednie związki pośrednie o wzorach 1 i 1’, w których R1 lub r2 oznaczają atom wodoru, następnie przeprowadza się związki o wzorach 1 i 1’, w których R1 lub R² oznaczają podstawnik nie stanowiący atomu wodoru w wypadku R1 i R², a to za pomocą czynnika alkilującego o wzorze R*Y albo r2y, w którym Y oznacza grupę opuszczającą, np. atom chlorowca lub grupa sulfonowa, takiego jak mezylan lub ester kwasu trifluorometanosulfonowego, w obecności odpowiedniej zasady.

169 481

Według wariantów 2 i 3 związek o wzorze 11 wytwarza się poddając pochodną 2,6-dichloropuryny o wzorze 10 reakcji z alkoholem benzylowym lub jego pochodną o wzorze R^bOH, w którym R³ oznacza grupę benzylową lub podstawioną grupę benzylową, w obecności odpowiedniej zasady, jak np wodorek sodu (NaH) w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid (DMF) lub teterahydrofuran (THF). Związek 11 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze r2y, w którym R² i Y mają wyżej podane znaczenia, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu (K2CO3), i rozpuszczalnika, jak np. DMF; otrzymuje się mieszaninę zawierającą monochloropuryny o wzorach 12 i 14. Następnie związki te rozdziela się za pomocą typowych metod, takich jak chromatografia lub krystalizacja.

Według wariantu 2 związek o wzorze 12 poddaje się reakcji z kwasem takim jak HX, gdzie X oznacza atom chloru lub bromu, w kwasie organicznym, jak np. kwas octowy, otrzymując związek o wzorze 13. Następnie związek o wzorze 13 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R^¹, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, a γ1 stanowi grupę opuszczającą o dowolnym znaczeniu dotyczącym Y, w obecności zasady, jak np. wodorotlenek litu. W DMF, w sposób opisany w: D. Ranganathan 1 F. Farooqui, Tet. Lett. 25, 5701 (1984). Otrzymuje się związek o wzorze 7, który przeprowadza się w pożądany związek o wzorze 1 w sposób opisany w wariancie 1. Podobnie, według wariantu 3, pożądany związek o wzorze 1 ’ wytwarza się w sposób opisany w wariantach 1 i 2.

Według wariantu 4, związki o wzorach 1 lub 1’, w których R³ oznacza atom chlorowca, grupę alkilową, alkilotio, karboksylową albo alkoksykarbonylową, wytwarza się w procesie dwuetapowym. Na etapie 1 związek o wzorze 1 lub 1’, w którym r3 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z zasadą, np. z diizopropyloamidolitem (LDA) w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np w THF. Na etapie 2 adukt utworzony na etapie 1 poddaje się działaniu odpowiedniego czynnika elektrofilowego tworzącego R³ 1 stanowiącego np. atom chlorowca, jak Br2 (wówczas r3 = Br), disiarczek jak CH3SSCH3 (wówczas r3 = CH3S), dwutlenek węgla CO2 (wówczas R3 = COOH), jodek metylu CH3J (wówczas R³ = CH3) itp. Analogiczne sposoby postępowania zostały opisane w: H. Hayakawa. K. Haraguchi-H. Tanaka i T. Miyasaka, Chem. Pharm. Bull. 35/1/, str. 72-79 (1987). Związki o wzorze 1, w którym R³ oznacza grupę aminową, monoalkiloaminową, dialkiloaminową, alkilotio lub alkoksylową wytwarza się na drodze reakcji związku o wzorze 1, w którym r3 oznacza atom chlorowca, z aminą, merkaptydem alkilowym, lub alkoksylanem, co prowadzi do związków o wzorze 1 z grupą odpowiednio aminową, alkilotio lub alkoksylową, zgodnie z tekstem w· Weissberger The Fused Pyrimidines. jak wyżej.

Według wariantu 5, zawierające siarkę związki o wzorach 1 i 1’, w których J=S, wytwarza się na drodze reakcji zawierających tlen związków 1 i 1’, w których J=O, z czynnkiem siarkującym, jak np. pięciosiarczek fosforu (P2S5) lub odczynnik Lawessona, zgodnie z tekstem w. J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, wydanie 3, John Wiley and Sons, New York (1985), str. 793-795. _

Przepisy preparatywne z tego opracowania są włączone do niniejszego opisu poprzez podanie odsyłacza.

Aminoalkohole o wzorze 8, stosowane do wytwarzania związków o wzorze 9, są znane lub mogą być wytworzone w znany sposób, taki jak został opisany w: Rodd’s Chemistry of Carbon Coumpounds, 2 wydanie, tom 1, część D, str. 34-37. Przepisy preparatywne z tego opracowania są włączone do niniejszego opisu poprzez podanie odsyłacza. Związki o wzorze 8a stanowią przykłady związków, w których (R^a i R^b) oraz (R^b i R^c) odrębnie tworzą nasycone pierścienie, Rb oznacza CH, n=0. Związki te wytwarza się według schematu 5, w którym p=2 lub 3 oraz R^a, Rc i R^d mają wyżej podane znaczenie. Przebieg reakcji, przedstawionej na schemacie 5, prowadzącej do wytwarzania wyżej wymienionych związków o wzorze 8a, jest następujący:

Związek o wzorze 17 poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 18, tj. z odczynnkiem Grignarda lub z odczynnikiem cynk/miedź, w sposób opisany w: E.J.Coray i współautorzy, Journal of American Chemical Society, 1978, str. 6294 lub P.Knochel i współautorzy, Journal of Organie Chemistry, 1989, str. 520. Przepisy preparatywne z tych opracowań są włączone do niniejszego opisu poprzez podanie odsyłacza. W wyniku tej reakcji wytwarza się związek o wzorze 19, który następnie przeprowadza się w związek o wzorze 20 na drodze

169 481 poddania związku o wzorze 19 reakcji z kwasem protonowym w alkoholu, np. z kwasem toluenosulfonowym lub chlorowodorowym w alkoholu metylowym, w temperaturze wrzenia i następnego poddania działaniu wodnego roztworu kwasu protonowego (np. kwasu chlorowodorowego) w środowisku rozpuszczalnika (np. THF). Kolejne oddziaływanie za pomocą zasady, np. węglanu potasu, w rozpuszczalniku alkoholowym, np. metanolu, prowadzi do utworzenia związku o wzorze 20. Następnie związek o wzorze 20 przekształca się w związek o wzorze 8a poddając związek o wzorze 20 działaniu czynnika redukującego np. na drodze uwodornienia niklem Raney’a lub redukcji borowodorkiem sodowym w rozpuszczalniku alkoholowym np. metanolu. Alternatywnie, gdy R^d oznacza atom wodoru, związek o wzorze 8a może być wytworzony przez poddanie związku o wzorze 20 działaniu czynnika utleniającego, jak np. chlorochromianu pirydyniowego (PCC), co prowadzi do utworzenia ketonu o wzorze 21, który z kolei redukuje się za pomocą czynnika redukującego, takiego jak wodorek boru, w rozpuszczalniku alkoholowym, a następnie prowadzi się uwodornienie wobec odpowiedniego katalizatora, np. niklu Raney’a, wytwarzając związek o wzorze 8a.

Związki o wzorach 1 i 1’ można mieszać z odpowiednimi farmaceutycznymi nośnikami, wytwarzając środki farmaceutyczne i leki nadające się do podawania pozajelitowego lub doustnego. Środki te są użyteczne w leczeniu zaburzeń serca, układu naczyń krwionośnych oraz płucnych u ssaków, takich jak nadciśnienie i zwężenie oskrzeli. Skuteczne obniżające nadciśnienie dzienne dawki (ED50) związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wynoszą typowo od około 1 do około 100 mg na 1 kg masy ciała ssaka. Mogą być one podawane jako pojedyncza dawka całościowa lub dawka podzielona. Dokładna wartość podawanej dawki jest ustalona przez prowadzącego lekarza w zależności zarówno od rodzaju danego związku, jak i od wieku, ciężaru i stanu pacjenta. Ogólnie biorąc, w wypadku leczenia nadciśnienia 1 zwężenia oskrzeli u ludzi, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane w dawkach wynoszących od około 10 do około 500 mg na jednego pacjenta, tyle razy dziennie, aby łączna dawka dzienna wynosiła od około 10 do około 2000 mg. Środki zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo. Typowe preparaty do wstrzykiwań obejmują roztwory i zawiesiny. Typowe preparaty doustne obejmują tabletki, kapsułki, syropy, zawiesiny i nalewki. Możliwe jest również podawanie preparatów w układach mechanicznych, np. w postaci dawek poprzezskórnych.

Typowe dopuszczalne farmaceutycznie nośniki w preparatach zawierających związki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowią np. cukry, jak laktoza, sacharoza, mannit 1 sorbit: skrobie, jak skrobia kukurydziana, skrobia z tapioki i skrobia ziemniaczana: celuloza i jej pochodne, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, etyloceluloza i metyloceluloza; fosforan dwu- i trójwapniowy; siarczan sodu; siarczan wapnia; poliwinylopirolidon i poli/alkohol winylowy/; kwas stearynowy, stearyniany metali ziem alkalicznych, jak stearynian magnezu i stearynian wapnia; oleje roślinne, jak olej arachidowy, olej bawełniany, olej sezamowy, olej z oliwek i olej kukurydziany; niejonowe, anionowe i kationowe związki powierzchniowo czynne; glikole polioksyetylenowe; β-cyklodekstryna; alkohole tłuszczowe, i hydrolizaty zbożowe. Ponadto, można też stosować inne nietoksyczne mieszalne napełniacze, środki wiążące, kruszywa, bufory, środki konserwujące, przeciwutleniacze, smary, środki zapachowe i podobne substancje, powszechnie używane do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.

Poniżej podano typowe składy preparatów do podawania pozajelitowego lub doustnego. W składach tych określenie substancja czynna dotyczy związku o wzorze 1 lub 1’.

Kapsułkę zawierającą jako substancję czynną chlorowodorek (+)-6a,7,8,9,9a,10,11,11 a-oktahydro-2,5-dimetylo-3H-pentaleno-[6a’, 1 ’ ,:4,5]imidazo[2,1 -b]puryn-4(5H)-onu wytwarza się z następujących składników:

169 481

Składniki kapsułkowanej mieszaniny	Ilość w mg
Substancja czynna	250,0	125,0
Laktoza	173,0	86,5
Skrobia kukurydziana	75,0	37,5
Stearynian magnezu	2,0	1,0
Łącznie	500,0	250,0

Substancję czynną, laktozę i skrobię kukurydzianą miesza się do uzyskania jedlnorodnej mieszaniny. Następnie utworzony proszek miesza się ze stearynianem magnezu i całość kapsułkuje w dwuczęściowej sztywnej kapsułce żelatynowej o odpowiednich wymiarach.

Składnik tabletkowanej mieszaniny	Iloś'ć w mg
Substancja czynna Laktoza Skrobia kukurydziana Woda (na tysiąc tabletek) Stearynian magnezu Skrobia kukurydziana	250,0 161,0 12,0 120 ml (odparowuje) 2,0 75,0	125,0 80.5 6,0 60 ml (odparowuje) 1,0 37.5
Łącznie	500,0	250,0

Miesza się substancję czynną z laktozą aż do utworzenia jednorodnej mieszaniny. Niewielką ilość skrobi kukurydzianej miesza się z wodą i utworzoną w ten sposób pastę dodaje do otrzymanej uprzednio mieszaniny i całość miesza do uzyskaniajednorodnej wilgotnej masy. Do masy tej dodaje się pozostałą ilość skrobi kukurydzianej i miesza się do utworzeniajednorodnych granulek. Granulki przesiewa się w odpowiednim urządzeniu mielącym, stosując sita ze stali nierdzewnej o oczkach 3/4 cala (19 mm) Zmielone granulki suszy się w odpowiedniej suszarce od osiągnięcia pożądanej zawartości wilgoci. Wysuszone granulki miele się w nadającym się do tego celu urządzeniu mielącym, stosując sito o numerze 16 mesh ze stali nierdzewnej. Następnie dodaje się stearynian magnezu, miesza i prasuje mieszaninę na tabletki o pożądanym kształcie, grubości, twardości i wymiarach.

Skład preparatu do wstrzykiwania	Ilość w mg/ml
Substancja czynna	5,00
p-Hydroksybenzoesan metylu	0,80
p-Hydroksybenzoesan propylu	0,10
Edetanian dwusodowy	0,10
Monohydrat kwasu cytrynowego	0,08
Dekstroza	40,0
Woda do zastrzyków qs ad	1,0 ml

p-Hydroksybenzoesany rozpuszcza się porcjami w wodzie do zastrzyków w temperaturze 60-70°C; chłodzi się roztwór do 20-30°C, a następnie wprowadza oraz rozpuszcza wszystkie pozostałe dodatki i substancję czynną. Roztwór doprowadza się do końcowej objętości, sączy przez sterylizowaną membranę i napełnia nim sterylne zbiorniki.

Biologiczna aktywność policyklicznych guanin.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne jako inhibitory enzymów fosfodiesterazy. Enzymy te powodują hydrolizę cGMP w mięśniu gładkim Wysoki poziom

169 481 obniżeniem ciśnienia krwi. Uważa się zatem, że na skutek inhibicji enzymów fosfodiesterazy poziom cGMP w mięśniu zostaje bądź zachowany, bądź też zwiększony, a w następstwie tego ma miejsce spadek ciśnienia krwi. In vivo zdolność do obniżania ciśnienia określa się na podstawie doustnego podawania środka szczurom o samoistnie podwyższonym ciśnieniu (SHR).

Określanie inhibitowania fosfodiesterazy in vitro.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku charakteryzuje się z punktu widzenia ich zdolności do inhibitowania dwu enzymów fosfodiesterazy, powodujących hydrolizę cGMP. Pierwszy z nich - fosfodiesteraza zależna od wapniowej pochodnej kalmodulinu (CaM-PDE) stanowi częściowo czysty enzym otrzymany z preparatu na podstawie bydlęcej aorty i oczyszczany za pomocą pochodnej celulozy (DEAE-celuloza) oraz metodą chromatografii powinowactwa do kalmodulinu. Enzym aktywuje się kilkakrotnie za pomocą wapniowej pochodnej kalmodulinu; wskazuje on selektywne działanie w stosunku do cGMP, aczkolwiek hydrolizuje również cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP). Drugi enzym - fosfodiesteraza cGMP (cGMP-PDE) - stanowi jednorodny enzym otrzymany z płuc bydlęcych i oczyszczany metodami chromatografii z wymianą jonów, filtracji żelowej oraz wirowania z gradientem sacharozy. cGMP-PDE wykazuje dużą selektywność w stosunku do cGMP. Preparaty z bydlęcej aorty oraz pierwotne hodowle śródbłonkowych komórek aorty bydlęcej i komórek układu naczyniowego mięśnia gładkiego zawierają enzym o właściwościach bardzo zbliżonych do właściwości izoenzymu płuc.

Badanie enzymu prowadzi się przy użyciu zautomatyzowanego stanowiska pipetującego Biomek. Związki rozpuszcza się w wodzie destylowanej lub w sulfotlenku dimetylowym (DMSO) i rozcieńcza się za pomocą 10% DMSO. Bada się roztwory zawierające różne stężenia związku dobierane w skali logarytmicznej; na ogół są to stężenia wynoszące 0,1; 1,0; 10 i 100 gM.

Badana próbka zawiera następujące składniki:

μΜ substratu ^zH-cGMP;

mM Tris-HCl, pH = 7,5 5 mM chlorku magnezu (MgCl₂);

0,5 mg/ml alkalicznej fosfatazy jadu żmii;

0,1 gM kalmodulinu i 1 mM CaCl₂ (jedynie w wypadku CaM-PDE).

Badanie zapoczątkowuje się dodatkiem enzymu, a kończy dodatkiem 10 mM izobutyl_ometyloksantyny stanowiącej ogólnie uznany inhibitor fosfodiesterazy. Badane próbki utrzymuje się w ciągu 25 minut w temperaturze pokojowej do osiągnięcia 5-10% hydrolizy substratu. Na_stępnie ujemnie naładowane substraty oddziela się od guanozyny na drodze wiązania za pomocą amonitu (AG1-X8) i następnego wirowania lub sączenia. Produkt oznacza się ilościowo metodą liczenia scyntylacyjnego w impulsach na minutę (cpm) pozostałej substancji rozpuszczalnej.

Procent inhibicji oblicza się według poniższego wzoru:

% inhibicji = 100-[(cmp związku - ślepa próba)) (cpm próbki kontrolnej - ślepa próba) x

100].

Aktywność związku wyraża się wartością IC50, to jest stężeniem niezbędnym do 50-procentowej inhibicji aktywności enzymu.

Aktywność w obniżaniu podwyższonego ciśnienia u szczurów.

Zdolność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do obniżania ciśni_eni_akrwi można oceniać in vivo na dysponujących świadomością szczurach o samoi_st_ni_e p_odwyższonym ciśnieniu (SHR). Samce SHr zostały dostarczane z T aconic Farms, Germ_antown, N_ewYork 1 były w wieku około 16-18 tygodni, gdy uśpiono je eterem. Arterię ogon_ową (_og_{on o}d strony brzusznej) kaniulowano za pomocą rurki z polietylenu (PE50) oraz rejestrowan_o ciś_nie_ni_ekrwi i szybkość tętna w sposób opisany przez T. Bauma i współautorów, J. C_ardi_ovasc. Pharmacol., tom 5, str. 655-667 (1983). Szczury umieszczono w tworzywowych cyli_nd_ry_czny_ch klatkach, gdzie raptownie odzyskiwały świadomość. Przed podaniem badanego zw_iązku _od_czekiwano około 90 minut, do ustalenia się ciśnienia krwi i szybkości tętna. Zw_ią_zki pod_awanodoustnie w postaci roztworów lub zawiesin w środowisku 0,4% wodnej metylocelulozy; p_osł_ugiwano się przy tym iglicowym urządzeniem pokarmowym. Objętość podawanego związku lub nośnika w postaci 0,4% wodnej metylocelulozy wynosiła 4 ml/kg SHR; szczury były uprzednio pozbawione pokarmu w ciągu nocy. Aktywność ocenia się spadkiem przeciętego ciśnienia krwi (MBP) wyrażonym w milimetrach słupa rtęci (mm Hg). Zmiany wywołane podaniem badanego

169 481 związku porównywano ze zmianami w odpowiedniej grupie placebo (grupa, której podano ślepą próbkę)

Tabela

Aktywnoś'ć policyklicznych guanin

	SHR
Przykład nr	PDE IC50 CaM (μ-M)	cGMP (gM)	Dawka (mpk)	Spadek MBG (mm Hg)
I	0,3	0,4	25	30
III	0,1	1,4	25	22
IX	0,6	0,2	25	36
X	0,3	1,0	25	45
XII	0,2	0,2	25	38
XIV	0,3	0,9	25	20
XVI	0,1	3	25	23
XIXa	3,0	0,3	25	40
XX	0,04	0,4	25	6
XXI	3,3	0,4	25	20
XXII	0,2	0,2	25	15
XXVIII	0,2	0,2	25	19
XXXIV	0,1	0,1	25	40
XXXV	0,4	0,3	25	41
XXXIVa	0,3	0,8	25	58
XXXIX	0,1	0,1	25	40
XLIa	0,2	0,1	25	67
			10	52
			5	45

Przykłady I-LVI ilustrują sposoby wytwarzania półproduktów oraz sposób według wynalazku bez ograniczenia jego zakresu. W opisie przykładów zostały użyte następujące skróty

MS - Mass Spectrometry, to jest spektrometria masowa;

FAB - Fast Atom Bombardment, to jest szybkie bombardowanie atomu;

EI - Electron Impact, to jest zderzenie elektronowe;

CI- Chemical Ionization, to jest jonizacja chemiczna;

LDA - diizopropyloamidolit; DMF - dimetyloformamid;

THF - tetrahydrofuran; HPLC - High Performance Liquid Chromatography, to jest wysoce sprawna chromatografia cieczowa;

Tt - temperatura topnienia.

Przykład I. cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-5-metylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4-on o wzorze 22.

Do roztworu 3,0 g (8,8 mmoli) 2-(trans-2-hydroksycyklopentyloamino)-1-metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-onu w 150 ml CH₂Cl₂ dodaje się 3,2 g (27 mmola) SOCl₂, miesza w ciągu nocy, przemywa zimnym 2N roztworem NaOH, suszy 1 odpędza rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu z zastosowaniem żelu krzemionkowego, uzyskując związek o wzorze 22 w postaci spienionej substancji stałej. FAB MS: M+1 = 322.

Przykład II. 7,8-dihydro-5-metylo-3-(fenylometylo)-3H-imidazo[2,1-b]puryn-4(5H)on o wzorze 23; biała substancja stała EI MS: M+ = 281.

Związek o wzorze 23 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(2-hydroksyetyloamino)1-metylo-7-(fenylometylo)-puryn-6-on.

Przykład III. cis-6a,7,8,9,10,10a-heksahydro-5-metylo-3-(fenylometylo)-3H-benzimidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 24; biała pianka, EI MS: M+ = 335.

169 481

Związek o wzorze 24 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(trans-2-hydroksycykloheksyloamino)-1-metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład IV. Chlorowodorek 5,7,8,9-tetrahydro-5-metylo-3-(fenylometylo)pirymido[2,1-b]puryn-4(3H)-onu o wzorze 25; biała substancja stała, FAB MS: M-HCl = 295

Związek o wzorze 25 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(3-hydroksypropyloamino)-1-metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład V. 7,8-dihydro-8-fenylo-5-metylo-3-(fenylometylo)-3H-imidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 26; bezbarwna substancja żywicowata, FAB MS: M+1 = 358.

Związek o wzorze 26 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(2-hydroksy-2-fenyloetyloamino)-1-metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład VI. 5’,7’-dihydro-5’-metylo-3’-(fenylometylo)-spiro{cykloheksano-1,8’(8H)-imidazo[2,1-b]puryn}-4’(3’H)-on o wzorze 27; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 350.

Związek o wzorze 27 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-[l-(hydroksycykloheksylo)metyloamino]-1-metylo-7-(fenylometylo)-puryn-6-on.

Przykład VlI. cis-5,6a,11,11a-tetrahydro-5-metylo-3-(fenylometylo)indeno[1’,2’ :

4.5] imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on; spieniona substancja stała, CI MS: M+1 = 374.

Związek o wzorze 28 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(2-hydroksy-1-indanyloamino)-1 -metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Na drodze zastosowania odpowiedniego aminoalkoholu otrzymuje się według przykładu I następujące związki:

5’,7’-dihydro-2’,5’-dimetylo-3’-(fenylometylo)spiro{cykloheksano-1,7’(8’H)-imidazo[ 2,1-b]puryn}-4’(3’H)-on o wzorze 29; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, EI MS: M+ = 363,

7.8- dihydro-2,5,7,7,8(R,S)-pentametylo-3H-imidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 30: biała substancja stała, EI MS: M+ = 247.

Przykład VIII. cis-5,6a,7,11b-tetrahydro-5-metylo-3-(fenylometylo)indeno[2’,1, :

4.5] imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 31; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 370.

Związek o wzorze 31 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(1-hydroksy-2-indanyloamino)-1 -metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład IX. cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-2,5-dimetylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2, l-b]puryn-4-(3H)-on o wzorze 32; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, CI MS: M+1 = 336.

Związek o wzorze 32 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(trans-2-hydroksycyklopentyloamino)-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

5’-metylo-3’-(fenylometylo)-spiro{cyklopentano-1,7’(8’H)-(3’H)-imidazo[2,1-b} puryn}-4’(5’H)-on o wzorze 33; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, CI MS: M+1 = 336.

7.8- dihydro-2,5,7,7-tetrametylo-3-(fenylometylo)-3H-imidazo-[2,1-b]puryn-4(5’H)-on o wzorze 34; biała spieniona substancja stała, Ci MS: M+1 = 324.

7.8- dihydro-7(R)-fenylo-2,5-dimetylo-3-(fenylometylo)-3H-imidazo[2,1-b]puryn-4(5H) -on o wzorze 35; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, CI MS: M+1 = 372, [a]u =+444°.

7.8- dihydro-2,5-dimetylo-3,7(R)-bis(fenylometylo)-3H-imidazo[2,l-b]puryn-4(5H)-on o wzorze ^8-, substancja st^a o barwie bi^-^-Owej, EI MS: M+ = 385. [oc]d^22,1 = +11,6°.

(+)-7 ^©CynhOC.S-dinbtylo^-etydo-Sj, fen ylometyl o) -3H-i mi dazo [2,l-b1puryn-4(5H) -on o WZO7Z8 ^s7; sdbs-anc-d meła o barwie brazowej, Cl MS: M+1 c 324.

6aeS)-e,8,9,10,10a(R)-heks ahydio ^ó-drne ty^lo-3-(^eeny¹2matylo)-3Hlbenzicldy zo[2, l-b]pury8e⁹e5H1-on o wzorze 38; .-^zawapianka, CI M^y: M+1 = 350, [α]ϋ²⁶ = 7!9,1^ο.

6a(R.)-7,8,9,l+, 10a(S)-heksahydlOl2,^a-dime^tylo-)-(fenyl ome1ylo)-3Hibenzimicla zo[2,l-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 39; stała substancja spieniona o barwie zbliżonej do b^]a2ej, CI My: M+1 = I50, Μο²⁶ = +83,(^.

169 481

7.8- dihydro-2,5-dimetylo-7(R)-izopropylo-3-(fenylometylo)-3H-imidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 40: substancja stała o barwie brązowej, CI MS: M+1 =338, [ o]d> = +64,8°.

7.8- dihydro-2,5,7(R)-tnmetylo-3-(fenylometylo)-3H-imidazo-[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 41, biała substancja stała, CI Ms M+1 = 310, [α]ο²⁶ = +79,4°.

cis-7,7a,8,9,10,10a-heksahydIτ)-2,5-dimety'lo-3-(tenylometylo)-3H-cyklopenta['5,6|pirymldo [2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 42; spieniona substancja stała o barwie brązowej, CI MS: M+1 = 350

7.8- dihydro-2,5-dimetylo-7(S)-( 1-metylopropylo)-3-(fenylometylo)-3H-imida zo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 43; krystaliczna substancja stała, FAB MS: M+l = 352, [o]d> = -60,8°.

7.8- dihydro-2,5-dimetylo-7(R)-(2-metylopropylo)-3-(fenylometylo)-3H-inudazo[2,1-b]pur yn-4(5H)-on o wzorze 44; przezroczysta substancja żywicowata, CI MS: M+1 = 352, [ a ]d²⁴ = +73,1°.

7.8- dihydro-2,5-dimetylo-7(R,S)-(metoksykarbonylo)-3-(fenylometylo)-3H-imidazo[2,1-b] puryn-4(5H)-on o wzorze 45; brązowa pianka, FAB MS: M+1 = 354.

7.8- dlhydro-2,5--^lImett^dl--7(JR,S'l·-(1-propylo)-^l^^(df?rn\dl-m^^tt^'yl-)^-3I^-malίE^^(-[12db]purvn-4(5H) -on o wzorze 46; substancja stała o barwie brązowej, CI MS: M+1 =338.

7.8- dihydro-2,5-dimetylo-7(S)-(1-metyloetylo)-3-(fenylometylo)-3H-imidazo[2,1-b]puryn-4 (5H)-on o wzorze 47; biała substancja spieniona, CI MS: M+1 = 338, [a]^³’⁵ = -65,6°.

7,8(dlhydro-2,5,7,7,8(R,S)-pentametylo-3-(fenylometylo)-3H-imidazo[2,1(b]puryn-4 (5H)-on o wzorze 48; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, El MS: M+ = 337.

5,7,8,9-tetrahydre-4,5,7,9(R,S)-3entametylo-3-(9enylometylo)-plrymido[2,1-b]puryn-4 (3H)-on o wzorze 49; biała substancja stała, EI MS· M+ = 351.

Przykład X. 5,6a(R)(7,8,9,9α(S)(heksahydrO(2,5-dimetylo-3-(fenylometylo)cyklO( penta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4-(3H)-on o wzorze 50; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 336, [_a]_D ²⁶ = +122,4°.

Związek o wzorze 50 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-[4(R)-hydr_Oksy-1(R)cyklo3entyloam^no]^1,8(dimetylo-7-(fenylometylo)3iryn-6(On.

Przykład XI. 5,6a(S),7,8,9,9a(R)-heksahydro-4,5-dimetylo-3((fenylometylo)cyklO( [penta^®limiclazo[2.b-bljKirynM-OIO-on o wzorze 51; biała substancja stała, CI MS: M+1 = p36, [0^=^22,4°

Związek o wzorze 51 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2([4(Sy-hydrolksy-1(S)( cyklopenty loamino]-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Pnzy kłnd XII. cis-6a,7,8^93(), 10a(hekskhydro-4,5-dimetylo-3-(fenylometylo)-3HbenzimidazoPJ-b^urynM^H^on o wzorze 52; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 350.

Związek o wzorze 52 otrzymuje się według przykładu I, stosując 4-(trαnS(4(hydroksycy( kloheksyloamino)-1 ^-dimetylo^-fenylometylo^uryn^-on.

Przykład XIII. 5’7’(dihydrO(4’,5’(dlmetylo-3’-(fenylometylo)spiro{cykloheksano1,8’((8H)-imidkzo[2,1(b]puryn}(4’-(3’H)(On o wzorze 53; spieniona substancja stała o barwie bazowej, Cl MS: M+1 = 364

Związek o wzorze 53 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-[ 1-^ydroksycykloheksylo)metyloamino] 1^-dimetylo^-fenylometylo^uryn-ó-on.

Przykład XIV. cis-5,6a,7,8,9,9α-heksαhydro-2,5-dimetylo-3-(9enylometylo)cyklohe3ta[6,7]imidazo[2,1(b]puryn-4(3H)-on o wzorze 54; jasnożółta pianka, FAB MS: M+1 = 364.

Związek o wzorze 54 otrzymuje się według przykładu I, stosując 4-(trαrS(4(hydroksycykloheptyloamino)-1 ^-dimetylo^-fenylometylo^puryn^-on.

Przykład XV. cis^óaj^^^a-heksahydro^-metylo^-etylo^-fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn(4-(3H)(On o wzorze 55; substancja stała o barwie brązowej, EI MS: M+ = 349.

Związek o wzorze 55 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(trαnS(4(hydroksycy( klo3entyloammo)-8-etylo-1-metylo-7(fenylometylo)puryn-6(On.

Przykład XVI. ciS(6α,7,8,9,10’10α(heksahydro-5-metylO(2-etylo-3-(9enylometylo)( 3H(benzimidazo[2,1-b]puryn-4(5H)(On o wzorze 56; jasnożółta substancja stała, CI MS: M+1 =

169 481

Związek. o wzorze 56 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(trans-2-hydroksycyklohek.syloamino)-8-etWo-1-metyk)-7-(fenylometyky)puryn-6-on.

Na drodze zastosowania odpowiedniego aminoalkoholu otrzymuje się według przykładu I następujący związek: cis-5,6a.7,8,9,9a-heksahydro-5-metylo-2-etylo-3-(fenylometylo)-cyklopenta-[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 57; substancja stała o barwie brązowej, EI MS: M+ = 349.

Przykład XVII. cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-2-metylo-2-fenylo-2-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2, 1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 58; biała substancja stała, FAB MS: M+1 = 398.

Związek o wzorze 58 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(trans-2-hydroksycyklopentyloamino)-1 -metylo-8-fenylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on

Przykład XVIIa. cis-6a,7,8,9,10,10a-heksahydro-5-metylo-2-fenylo-3-(fenylometylo)-3H-benzimidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 59; FAB MS: M+1 = 412

Związek o wzorze 59 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(trans-2-hydroksycykloheksyloamino)-1-metylo-8-fenylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład XVIII. cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-5-metylocyklopenta[4,5]imidazo[2,1b]puryn-4(3H)-on o wzorze 60.

0,3g (0,93 mmola) cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-5-metylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4-onu uwodornia się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 60 psi (0,42 MPa) w 125 ml alkoholu etylowego zawierającego 0,4 g katalizatora Pearlmana. Następnie odsącza się katalizator, usuwa rozpuszczalnik i krystalizuje produkt, otrzymując związek o wzorze 60 w postaci białej substancji stałej. FAB MS’ M+1 = 232.

Przykład XIX Chlorowodorek cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-2,5-dimetylocyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-onu o wzorze 61, biała substancja stała, EI MS: M-HCl = 245

Związek o wzorze 61 otrzymuje się według przykładu XVIII, stosując cis-5,6a,7,8,9,9aheksahydro-2,5-dimetylo-3-(fenylometylo)-cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-onu.

P r z y ²1 ad XIXa. cis-5,6a(R),7,8,9,9a(^k)-heksahydro-2,5-dime1ylocyklnpenta[4,5]imidazo[2,l-b]puryn-4(3^X)-on o wzorze 62, biała substancja stała, CI MS: M+1 = ^p46, [a]D~^3M = + a53,2⁰.

Związek o wzorze 62 otrzymuje się na drodze uwodornienia 5,6a(R),7,8,9,9a(S)-hsksahydro-2,5-dimetylo-3-(fenylometylo)-cyklopsnta[4,5]imidazo[2,1 -b]puryn-4(3H)-onu o wzorze 50 z przykładu X, według przykładu XVIII.

Na drodze uwodornienia odpowiedniej pochodnej benzylowej otrzymuje się według przykładu XVIII następujące związki:

2’-Metylo-3’-spico{c^c/']<lo]cenltal^o-1,7’-(8’H)-(3’H)-imidazo[^,1-b]-curyn}-4’(5Ή)-on o wzorze 63; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 260.

7.8- d ihydao-2^l5-diMaty^to-7 (R)-(1-metyloetylo)-3H-imid;uzo[2,1-b]-puryn-4(5H)-on o wzorze 64·; substancja stała, o barwie zbliżonej do białej CI MS: N1+1 = 248, [a-D = +84,4°.

7.8- dihydro-2,5,7,7-tetramstylo-3H-imidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 65; bi ała substancja shałd, CI MS>, Ms-¹ = 234.

7.8- dⁱhydro-2,^e-direety¹o-7-S)-(l-metyloetylo)-3H-lmidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze jaynożółta substancja stała, CI MS: M+^o = 248, [α]D^2- = -88,41⁰.

6a(R),7ⁱ8^l9,10,10a(S)]heks ahynro-2 ,^e]dime^-y¹o-²HJbeαzlm i^eazo-[2,1]8]puren-4(5H)on o wzorze 67; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, CI MS: M+1 = 260, [aj© = + 116w°.

5’,7’]nihynro-2’7’-dimetylospiro{cykloheksano-1,7’(8Ή)]imidazo[2,1-8]curen}-4’(3Ή) -on o wzorze 68; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 274.

Przykład XX. cis-5,6a,7,8,9,9a]heksahynro-a]metelO]3](fenyloMstylo)ceklocenta[4,a]imidazo[2,1]b]culen-4(3H)]tion o wzorze 69. 0,16 g (0,5vMmola) ciS]5,6a,7,8,9,9a]heksa] hydlO]a]MetylO]-](fenyloMetylo)cyklocenla[4.5']lIMlcda^^o[ί^, 1]b]curyn-4(3H)]Onu poddaje się w ciągu nocy w środowisku ksylenu reakcji z 0,2 g (0,5 Mmolami) odczynnika Lawessona. Następnie usuwa się rozpuszczalnik, poddaje chromatografowaniu z zastosowaniem żelu krzemionkowego, eluując Mieszaniną CH₂Cl₂ : CH4OH = 98:2. Otrzymuje się związek o wzorze 69 w postaci żółtej _pianki; FAB MS_: M+1 =338.

169 481

Przykład XXa. 5,66(R),7,8,9,96(S)-h4ks6h3dro-2,5-dimet3lo-3-(f4nylometylo)c3klop4nta[4,5]lmldazo[2,1-b]puryn-4-(3H)-tion o wzorze 70; FAB MS M+ = 352.

Związek o wzorze 7θ otrzymuje się poddając 5,6a(R),7,8,9,9α(S)-h4ksah3dro-2,W-dlmetylo-3-(f4nylom4t3lo)c3klopent6[4,W]imldazo[2,1-b]puryn-4(3H)-o- reakcji według przykładu XX.

Przykład XXI. cls-5,6a,7,8,9,96-heks6h3dro-W-metylo-3-(4-chlorof4nylometylo)cyklopenta[4,W]lmldazo[2,1-b]pur3n-4-(3H)-on o wzorze 71. Roztwór 0,5 g (2,2 mmola) cisW,6a,7,8,9,9a-h4ks6hydro-W-m4t3loc3klop4nta[4,5]lmidazo[2,1-b]pur3n-4-onu w DMF wkrapla się do zawiesiny 0,1 g (2,4 mmola) 60% NaH w DMF w 30°C. Po ustaniu wydzielania gazu dodaje się roztwór 0,5 g (2,4 mmola) chlorku 4-chlorobenzylu w 2 ml DMF, ogrzewa się w 50°C w ciągu 2 godzin, usuwa DMF i przeprowadza podział między octan etylu i wodę. Następnie suszy się, usuwa rozpuszczalnik i rekrystalizuje z CH3CN, otrzymując związek o wzorze 71 w postaci białej substancji stałej. CI MS: M+ = 356.

Przykład XXII. cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-5-metylo-3-(c3kloheksylom4t3lo)c3klopenta[4,5]imidazo[2, 1 -b]pur3n-4(3H)-on o wzorze 72; stała substancja o barwie zbliżonej do białej, FAB MS· M+1 =328.

Związek o wzorze 72 otrzymuje się według przykładu XXI, stosując bromometylocykloheksan.

Przykład XXIII. cls-W,6a,7,8,9,9α-h4ksαh3dro-5-met3lo-3-(2-naftylometylo)c3klopenta[4,5]lmidazo[2,1-b]puryn-Z(3H)-on o wzorze 73; spieniona biała substancja, FAB MS. M+1 = ,72

Związek o wzorze 73 otrzymuje się według przykładu XXI, stosując 2-(bromom4tylo)+αftalen. Stosując odpowiednie halogenki alkilowe otrzymuje się według przykładów XXI-XXIII następujące związki:

5,6a(R), 7,8,9,9a(S)-heksαh3dro-2,5-dimety 1o-3-(4-bromofen3lom4tylo)c3klopentaU.Shmidazo,⁹,1 -b]i)uryn-4(3H)-on o wzorze 74; żółte kryształy, EI mS: M+ 4^y4, [«Id²= +98,a°

5,6a(R), 7,8,9,9arS)rheksayydro-2,5-dlmet3lor3-(4rmetoks3fenylomet3lo)-c3klopenta[4,51lmldαzo[2,1rb]pur3+rZ(3H[-on o wzorze 75; żółta substancja stała, CI MS: M+1 = 366, tci;]^^2cr= -+116^o'[⁰.

P r z y k^, a d XXIV. ciSr5,6a7,8,9,96-heks^^ydro-2,3,5-tπmetylocylkopenta[4,5]]mldazo[2,1b]pur3n-Z(3H)-on o wzorze 76; substancja stała o barwie brązowej, FAB MS: M+1 = 260.

Związek o wzorze 76 otrzymuje się według przykładu XXI, stosując chlorowodorek clS-5,6α,7,8,9,9arh4ksahydro-2,5-dim£tyloc3klopentα[4,W]imidαzo[2, 1rb]pur3nrZ(3H)-onu i zastępując chlorek Z-chlorobenzylu przez jodek metylu.

Przykład XXV. cis-5,6a,7,8,9,9αry4ksαyydro-2-ryydroksymet3lo)r5-met3lor3rfen3lom4tylo)cyklopent6[4,5]lmldazo[2,1-b]-puryn-Z(3H)ron o wzorze 77.

0,3 g (0,93 mmola) ciSrW,6a,7,0,9αrheksαh3dror5-metylo-3(fenylomet3lo)cyklop4nta[4,W]lmldazo[⁹,1-b]purynr4(3H)ronu w 4 ml THF dodaje się do w -78³C do roztwyru LIDA (otrzymanego z 0,34 ml diizopropyloaminy w 2 ml THF i 1,0 ml 2 M n-butylolitu). Po upływie 1 godziny w -78°C do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się w ciągu 10 minut gazowy formaldehyd. Mieszaninę miesza się przez 30 minut w -78°^ ogrzewa się do temperatury pokojowej przez 30 minut oraz dodaje kwas octowy, solankę oraz CHCb. Następnie warstwę CH2CL zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem 1 oczyszcza metodą chromatografu równowagowej, stosując 5% CHOH w CILCh. Otrzymuje się związek o wzorze 77 w postaci substancji sutej _o t.o 228_-229°C.

Przykład XXVI. cis-W,6a,7,8,9,9a-h4ksαhydro-2rmetylotlO-Wrmetylo-3r(f4nylom4tylo)cyklope3ta[4,5]imidazo[2,l-b]pury8r4-(3H[-on o wzorze 78; CI MS: M+1 = 368.

Związek o wzorze 78 otrzymuje się według przykładu XXV, stosując LDA oraz 2,5 równoważnika CH3SSCH3 w charakterze czynnika elektrofilowego.

P r ż y kł a d XX^H3I. Kwas clSr3,Z,5,^yα,7,0, 9,9r-okta^Eadro-5rm4tylo-4-okso-3-(fenylometylo[c3klopenta[4,5]lmldαzo[2,1-b]rpuryno-2-kαrboksylowy o wzorze 79; sól sodowa, diy3mrat, FAB = 3m4.

169 481

Związek o wzorze 79 otrzymuje się według przykładu XXV, stosując LDA oraz nadmiar dwutlenku węgla w charakterze czynnika elektrofilowego.

Przykład XXVIII. Ester metylowy kwasu cis-3,4,5,6a,7,8,9,9a-oktahydro-5-metylo4-okso-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]-imidazo[2,1-b]puryno-2-karboksylowego o wzorze 80; t.t. 185 - 186°C.

Związek o wzorze 80 otrzymuje się na drodze reakcji związku o wzorze 79 z przykładu XXVII z eterowym roztworem CH2N2.

Przykład XXIX. cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-2-bromo-5-metylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4-(3H)-on o wzorze 81; FAB MS: M+1 = 402, 400.

Związek o wzorze 81 otrzymuje się według przykładu XXV, stosując 2,5 równoważniki LDA oraz 2,5 równoważniki bromu w charakterze czynnika elektrofilowego.

Przykład XXIXa. cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-2-(metyloaminosulfonylo)-5-metylo3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)- on o wzorze 82; substancja stała El MS: M = 414.

Związek o wzorze 82 otrzymuje się według przykładu XXV, stosując LDA, chlorek sulfurylu i wodny roztwór metyloaminy.

Przykład XXX. cis-1-cyklopentylo-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-5-metylocyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(1H)-on o wzorze 83.

1.4 g mieszaniny 2-bromo-1-metylo-9-cyklopentylopuryn-6-onu z 2-chloro-1-metylo-9cyklopentylopuryn-6-onem miesza się z 1,2 g (11 mmola) (±) trans-2-aminocyklopentanolu oraz 1,2 ml trietyloaminy w 20 ml CH3CN1 całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Następnie układ chłodzi się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje podziałowi między mieszaniną octan etylu/TMF (1:1) 1 solanką. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii równowagowej, stosując 6% alkoholu etylowego w CH2O2. Otrzymuje się 1,4 g 2-(trans-2hydroksycyklopentyloamino)-1-metylo-9-cyklopentylopuryn-6-onu w postaci substancji stałej; FAB MS: M+H = 318, 1,3 g (4,1 mmola).

2-(trans-2-hydroksycyklopentyloamino)-1 -metylo-9-cyklopentylo-puryn-6-onu i dibromek trifenylofosfiny (otrzymany z 1,2 g trifenylofosfiny i 0,2 ml bromu) w 20 ml DMF miesza się w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, a następnie ogrzewa się w 70°C przez 12 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się rozcieńczony roztwór NaOH w celu uzyskania wartości pH równej 10 i otrzymany w ten sposób układ ekstrahuje się mieszaniną octan etylu : THF = 1:1. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii równowagowej, stosując 15% alkoholu etylowego w CH2Cl2. Produkt krystalizuje się z mieszaniny CH2Ch/heksan, otrzymując związek o wzorze 83 w postaci substancji stałej o t.t. = 194 - 195°C.

Przykład XXXI. cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-3,5-bis-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 84; spieniona substancja stała o barwie zbliżonej do białej, CI MS: M+1 = 398.

Związek o wzorze 84 otrzymuje się według przykładu I na drodze cyklizacji-2(trans-2hydroksycyklopenty loamino)-1,7-bis(fenylometylo)puryn-6-onu.

Przykład XXXII. cis-6a,7,8,9,10,10a-heksahydro-3,5-bis-(fenylometylo)-3H-benzimidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 85; pianka o barwie brązowej, CI MS: M+1 =412.

Związek o wzorze 85 otrzymuje się według przykładu I na drodze cyklizacji 2-(trans-2hydroksycykloheksyloamino)-1,7-bis(fenylometylo)puryn-6-onu.

Przykład XXXIII. cis-3-cyklopentylo-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-5-metylocyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 86.

11.4 g mieszaniny 2-bromo-1-metylo-7-cyklopentylo-puryn-6-onu z 2-chloro-1-metylo7-cyklopentylopuryn-6-onem. 1,2 g (1 l mmoli) (±)trans-2-aminocyklopentanolu 1 1,2 ml trietyloaminy w 20 ml CH3CN ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę chłodzi się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i poddaje podziałowi między mieszaniną octan etylu : THF = 1:1 i solanką. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii równowagowej, stosując 6% alkoholu etylowego w CH2Cl2. Otrzymuje się 1,4 g 2-(trans-2-hy169 481 droksycyklopentyloamino)-1-metylo-7-cyklopentylopuryn-6-onu w postaci bezbarwnej substancji stałej: FAB MS. M+H = 318.

Mieszaninę 1,3 g (4,1 mmola) 2-trans(2-hydroksycyklopentyloamino)-1-metylo-7-cyklopuryn-6-onu z dibromkiem trifenylofosfiny (otrzymanym z 1,2 g trifenylofosfiny i 0,2 ml bromu) w 20 ml DMF miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, a następnie ogrzewa w 70° przez 6 godzin. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje się rozcieńczony roztwór NaOH w celu uzyskania wartości pH równej 10 i otrzymany w ten sposób układ ekstrahuje się mieszaniną octan etylu : THF =1:1. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografu równowagowej, stosując 15% alkoholu etylowego w CH₂Cl₂. Produkt krystalizuje się z mieszaniny CH₂Cl₂/heksan, otrzymując związek o wzorze 86 w postaci substancji stałej o T.t. = 133 - 134°C.

Przykład XXXIV. 5' -metylo-3' -(fenylomety lo)-spiro {c y klope n tano- - ,7'(8'H)-(3'H)imidazo[2,1-b]puryn}-4’(5’H)-on o wzorze 87.

Związek o wzorze 87 otrzymuje się według przykładu I w postaci substancji stałej o barwie zbliżonej do białej i EI MS : M+ = 335., stosując 2-(1-hydroksymetylocyklopentyloamino)-1metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on

Przykład XXXIVa. 2', 5’-dimetylo-3’-(fenylometylo)-spiro{cyklopentano-1,7’(8'H)(3'H)-imidazo[2,1-b]puryn}-4'(5'H)-on o wzorze 88; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, EI MS: M+ = 349.

Związek o wzorze 88 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(1-hydroksymetylocyklopentyloamino)-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład XxXv. cis-5,6a(R), 7,8,9,9a(S)-heksahydro-5-metylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 89; T.t. = 145 - 146°C.

Związek o wzorze 89 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-[2(R)-hydroksy-1(R)cyklopentyloamino]-1-metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład XXXVI. cis-3-cyklopentylo-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-2,5-dimetylocyklopenta[4,5]imidazo{2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 90, CI MS: M+1 = 314.

Związek o wzorze 90 otrzymuje się według przykładu XXV, stosując cis-3-cyklopentylo5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-5-metylo-cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-oni 2,5 równoważnika jodku metylu w charakterze czynnika elektrofilowego.

Przykład XXXVII. Według przykładu LXXXI poddaje się reakcji odpowiednie aminoalkohole z SOCl₂, otrzymując następujące cykliczne produkty:

' -metylo-2'-trifluorometylo-3'-(fenylometylo)spiro {cyklopentano-1,7'(8’H)-(3 'H) imidazo[2,1-b]puryn}-4'(5’H)-on o wzorze 91: biała substancja stała, FAB MS: M+ = 404.

7,8-dihydro-5,7,7-trimetylo-2-trifluorometylo-3-(fenylometylo)-3H-imidazo[2,1-b] puryn-4(5H)-on o wzorze 92; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 378.

(+/-)cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-5-metylo-2-trifluorometylo-3(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 93.

Do roztworu 0,9 g (2,2 mmola) aminoalkoholu otrzymanego według przykładu LXXXI w 40 ml CH₂Cl₂ dodaje się 0,7 ml (9,2 mmola) SOCl₂ i całość miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Rozcieńczony roztwór przemywa się zimnym 2 N roztworem NaOH, następnie wodą. Warstwę organiczną suszy się i usuwa z niej rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografowaniu, eluując za pomocą 2% alkoholu metylowego w CH₂Cl₂. Otrzymuje się 0,61 g związku o wzorze 93 w postaci białej substancji stałej ; CI MS: M+1 = 390.

Przykład XXXVIII. (+/-) 6a,7,8,9, 9a. 1 (0,11,11 a-oktahydro-2,5-dimetylo-3-(fenylometylo)-3H-pentaleno[6a', 1' : 4,5]imidazo-[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 94.

Związek o wzorze 141 otrzymany według przykładu LXXXV poddaje się reakcji z SOCl₂, zgodnie z przykładem LVII, uzyskując związek o wzorze 94. Związek ten rozdziela się metodą HPLC z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej (Daicel Chiralcel OD), otrzymując izomery (+) i (-) związku o wzorze 94, według opisu w przykładach XXXIX i XL.

Przykład XXXIX. (+)6a,7,8,9,9a, 10,11,11a-oktahydro-2,5-dimetylo-3-fenylometylo-3H-pentaleno[6a',1': 4,5]imidαzo[2,1-r]-puryn-4(5H)-on o wzorze 95; CI MS: M+1 = 376.

169 481

Związek o wzorze 94 z przykładu XXXVIII rozdziela się metodą HPLC z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej (Daicel Chiralcel OD). Eluuje się mieszaniną dietyloamina : 4-prO( panol : heksan = 0,1:20:80, otrzymując związek o wzorze 95 w postaci substancji stałej.

Przykład XL. (-)-6a,7,8,9,9a,10,11,11α(OktαhydrO(4,5-dimetylo-3(9enylometylo-3Hpentaleno^a^rM^imidazolżJ-^purynM^H^on o wzorze 96; CI MS: M+1 = 376.

Związek o wzorze 94 z przykładu XXXVIII rozdziela się metodą HPLC z zastosowaniem chiralnej fazy stancjonarnej (Daicel Chiralcel OD). Eluuje się mieszaniną dietyloamina : 4-propanol : heksan = 0,1:20:80, otrzymując związek o wzorze 96 w postaci substancji stałej.

Przykład XLI. chlorowodorek (+/-)-6a,7,8,9,9a, 10,11,11 a-oktahydre-2,5-dimetylo3H-pentaleno[6a’,Γ·4,5]lmldazo[2,1(b]-3uryn(4(5H)(Onu o wzorze 97; FaB MS. M+1 = 286.

0,86 g związku o wzorze 94 z przykładu XXXVIII w 80 ml alkoholu etylowego zawierającego 0,7 ml stężonego kwasu solnego poddaje się działaniu 1,0 g 20% katalizatoraPearlmana i wodoru pod ciśnieniem 60 psi (0,42 MPa). Po upływie 48 godzin układ sączy się przez celit i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje, otrzymując związek o wzorze 97 w postaci bezbarwnego proszku.

Przykład XLIa. chlorowodorek (+)-6a,7,8,9,9a, 10,11,11α(ektαhydrO(4,5(dimetylo3H-pentalene[6a’,Γ:4,5]lmldazo[2,1-b]puryn-4(5H)-onu o wzorze 98; [ o]d = +114,3 (3 mg/ml C2H5OH), FAB MS: M+1 = 286.

Związek o wzorze 95 z przykładu XXXIX poddaje się reakcji według przykładu XLI, otrzymując związek o wzorze 98 w postaci bezbarwnego proszku.

Przykład XLIb. chlorowodorek (-)-6ι,7,8,9,9ι, ^,11,11 a-ektahydro-2,5-dimetylo3H(3entαleno[6a’,1’:4,5]imidαzo[2,1-b](puryn(4(5H)(Onu o wzorze 99; [ o]d = -122 (1,7 mg/ml CH₃OH), FAB MS: M+1 = 286.

Związek o wzorze 96 z przykładu XL poddaje się reakcji według przykładu XLI, otrzymując związek o wzorze 99 w postaci bezbarwnego proszku.

Przykład XLII. (3-9enylometylo)-6a,7,8,9,10,10a,11,12,13,13a-dekahydro-2,5-dlmetylonafta[1,8a-d]imidαzo[2,1(b]puryn(4-(5H)(On o wzorze 100; EI MS: M+ = 403.

Związek o wzorze 143 z przykładu LXXXVII poddaje się reakcji z COCb według przykładu LVII, otrzymując związek o wzorze 100.

Przykład XLIII. 7(R)(CykloheksylO(7,8(dihydro-4,5(dimetylO(3-(9enylometylo)-3H( imidazopj-^purynM^H^on o wzorze 101; substancja stała, CI MS: M+1 = 378.

4([4-hydroksy-1(R)-(cykloheksylo)etyloamino]-1-metylo-7((fenylometylo)3uryr(6-on poddaje się reakcji z dibromkiem trifenylofosfiny w DMF w temperaturze 65°C w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną poddaje się podziałowi między wodą i octanem etylu. Fazę wodną zadaje się rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje mieszaniną octan etylu : THF =1:1. Warstwę organiczną zatęża się i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 6% alkoholu etylowego w dichlorometanie. Otrzymuje się związek o wzorze 101 w postaci substancji stałej zabarwionej beżowo.

Przykład XLIV. chlorowodorek 7(R)-cykloheksylo-7,8-dihydro-4,5-dimetylo-3H( imidazoPH-^puryn-J^H^onu o wzorze 102; substancja stała, FAB MS M+1 = 288, [a^³ = +46,2° (CHlaOH). '

Związek o wzorze 101 z przykładu XLIII poddaje się reakcj i wobec katalizatora Pearlmana według przykładu XLI, otrzymując związek o wzorze 102 w postaci proszku.

Przykład XLV. 7(S)(CykloheksylO(7,8(dihydro-4,5-dimetylO(3-(fenylometylo)-3Himidazo^J-^purynM^H^on o wzorze 103; substancja stała, EI MS M+ = 377, T.t. = 99 101°C.

4-[4(hydroksy-1-(S)-(cykloheksylo)etyloamino]-1-metylO(7((fenylometylo)3uryn(6(On poddaje się reakcji z dibromkiem trifenylofosfiny według przykładu XLIII, otrzymując związek o wzorze 103 w postaci substancji stałej.

Przykład XLVI. chlorowodorek 7(S)-cykloheksylo-7,8(dihydro-4,5(dimetylo-3Himidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-onu o wzorze 104; substancja stała, FAB MS: M+1 = 288, [a^⁰’⁵= -53,1° (CH3OH).

Związek o wzorze 103 z przykładu XLV poddaje się reakcji wobec katalizatora Pearlmana według przykładu XLI, otrzymując związek o wzorze 104 w postaci proszku.

169 481

Przykład XLVII. 5,6a(R),7,8,9,9a(S)-heksahydro-2,5-dimetylo-3-[(tnmetyloacetoksy)metylo]-cyklopenta[4,5]imidazo-[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 105; substancja stała,. FAB MS: M+1 = 360. 0,28 g (1,1 mmola) 5,6a(R),7,8,9,9a(S)-heksahydro 2,5-dimetylocyklopenta[4,5]imidazo[2,1 -b]puryn-4(3H)-onu o wzorze 62 z przykładu XIXa w 4 ml DMF poddaje się reakcji z 0,24 g węglanu potasu i 0,2 ml (1,4 mmola) piwolinianu chlorometylowego w 35°C w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się, sączy i przesącz poddaje podziałowi między solanką i mieszaniną octanu etylu z THF (1:1). Warstwę organiczną suszy się i zatęża, otrzymując związek o wzorze 105 w postaci proszku.

Przykład XLVIII. 5,6a(R),7,8,9,9a(S)-heksahydro-2,5-dimetylo-3-(4-pirydylometylo)-cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]-puryn-4(3H)-on o wzorze 106; substancja stała, CI MS: M+1 = 337. T.t. = 169- 171°C.

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-heksahydro-2,5-dimetylocyklopenta[4,5]imidazo[2, 1-b]puryn-4 (3H)-on o wzorze 62 z przykładu XIXa poddaje się reakcji z 4-chlorometylopirydyną według przykładu XLVII, otrzymując związek o wzorze 106 w postaci proszku.

Przykład XLIX. 5,6a(R),7₁8,9,9a(S)-heksahydro-2.5-dimctylo-3-[2-(1-morf'olinylo)etylo]cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]-puryn-4(3H)-on o wzorze 107; substancja stała, CI MS: M+1 = 359. T.t. = 144 - 145°C.

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-heksahydro-2,5-dimetylocyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4 (3H)-on o wzorze 62 z przykładu XIXa poddaje się reakcji z 4-(2-chloroetylo)-morfoliną według przykładu XLVII, otrzymując związek o wzorze 107 w postaci proszku.

Przykład L 5,6a(R),7,8,9,9a(S)-heksahydro-2,5-dimetylo-3-[acetoksymetylo]cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 108; substancja stała, CI MS M+1 = 318, Tt. = 144- 145°C

5,6a(R),7,8,9,9a(S)-heksahydro-2,5-dimetylocyklopenta-[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H) -on o wzorze 62 z przykładu XIXa poddaje się reakcji z octanem bromometylu według przykładu XLVII, otrzymując związek o wzorze 108 w postaci proszku.

Przykład LI. 5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-2,5,6a-trimetylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 109; substancja stała o barwie beżowej; T.t. = 182 - 184°C.

Związek o wzorze 109 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(2 p-hydroksy-13metylocyklopentyloamino)-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład LII. 5,6a(R),7(S),8,9,9a-heksahydro-2,5,6a-tnmetylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,51imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 110; żółta substancja stała, T.t. = 193 195°C, [α]ο = +38,0° (C₂H₅OH).

Związek o wzorze 109 z przykładu LI rozdziela się na indywidualne enancjomery metodą HPLC (Daicel chiralcel OD, mieszanina heksan, izopropanokdietyloamina = 80:20.0,1). Enancjomer (+) zostaje wyeluowany jako drugi składnik. Związek o wzorze 110 można też otrzymać z 2-[2(R)-hydroksy-1 (R)-metylocyklopentyloamino]-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)-puryn-6onu według przykładu I.

Przykład LIII. 5,6a(S),7(R),8,9,9a-heksahydro-2,5,6a-tnmetylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,_J5]imidazo[2l1-b]puryn-4(3H)-on o wzorze 111; żółta substancja stała, T.t. = 194 196°C, [αlik = -38,1° (C2H5OH). Na drodze chiralnej chromatografii opisanej w przykładzie LII otrzymuje się enancjomer (-) eluowany jako pierwszy składnik.

Przykład LIV. cis-6a,7,8,9,10,10a-heksahydro-2,5,7-trimetylo-3-(fenylometylo)-3Hbenzimidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on o wzorze 112, substancja stała o barwie brązowej , T.t. = 159 - 160°C.

Związek o wzorze 112 otrzymuje się według przykładu I, stosując 2-(2 3-hydroksy-1 βmetylocykloheksyloamino)-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

Przykład LV. chlorowodorek cis-5,6a,7,8,9,9a-heksahydro-2,5,6a-trimetylocyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-onu o wzorze 113; biała substancja stała, FAB MS: M+1 = 260.

Związek o wzorze 113 otrzymuje się według przykładu XVIII, stosując cis-5,6a,7,8,9,9aheksahydro-2,5,6a-trimetylo-3-(fenylometylo)cyklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]puryn-4(3H)-cn.

169 481

Przykład LVI. cis-6a,7,8,9,10,10a-heksahydro-2,5,7-trimetylo-3H-benzimidazo[2,1b]puryn-4(5H)-on o wzorze 114; substancja stała o barwie beżowej; T.t. = 262 - 264°C.

Związek o wzorze 114 otrzymuje się według przykładu XVIII, stosując cis-6a,7,8,9,10,10aheksahydro-2,5,7-trimetylo-3-(fenylometylo)-3H-benzimidazo[2,1-b]puryn-4(5H)-on.

Poniższe przykłady LVII - XCI ilustrują różne sposoby wytwarzania substancji wyjściowych o wzorach 2 i 10, które są dobrze znane fachowcom, jak podaje np Weissberger, Pyrimidines, jak wyżej i ten sam autor, Purines, jak wyżej. Substancje te stosuje się jako substraty w sposobie według wynalazku.

Przykład LVII. 6-ammo-3-metylo-5-(fenylometylenoamino)-pirymidyno-2,4-dion o wzorze 115.

Mieszaninę złożonąz 37,5 g (0,22 mola) 6-amino-3-metylo-5-nilr'oz.opirymidyno-2,4-dionu, 1,9 g 10% palladu naniesionego na węgiel (Pg/C) i 25 ml 25% NaOH w 0,75 1 wody poddaje się uwodornieniu pod ciśnieniem 50 psi (0,35 HPa) w ciągu 3 godzin, sączy przez Celit i rozcieńcza wprowadzając 1,5 l wody. Za pomocą CH3COOH nastawia się wartość pH na 4,5 1 dodaje 35 g (0,34 mola) benzaldehydu. Następnie dodaje się 0,5 kg lodu, oddziela substancję stałą, przemywa najpierw wodą, a potem acetonitrylem i suszy uzyskując związek o wzorze 115 w postaci żółtego proszku.

Przykład LVIII. 6-amino-3-metylo-5-(fenylometyloamino)-pirymidyno-2,4-dion o wzorze 116.

g (0,35 mola) 6-amino-3-metylo-5-(fenylometylenoammo)pirymidyno-2,4-dionu wprowadza się do mieszaniny 1,6 i CH2G2 i 1,6 l CH3OH, miesza uzyskaną w ten sposób zawiesinę i dodaje 21,9 ml (0,35 mola) CH3COOH, a następnie 21,9 g (0,35 mola) NaCNBH3. Całość miesza się w ciągu 1,5 godziny i dodaje 2 ml CH3COOH oraz 2,0 g NaCNBH3. Po upływie następnych 30 minut mieszaninę zatęża się do objętości około 1,6 l za pomocą obrotowego urządzenia odparowującego w łaźni wodnej o temperaturze 35°C. Krystaliczną mieszaninę chłodzi się i sączy i osad przemywa zimnym CH3OH. Produkt miesza się w ciągu 15 minut we wrzącym CH3OH 0,5 l, chłodzi, sączy i suszy, otrzymując związek o wzorze 116 o t.t. = 206 218°C.

Przykład LIX. 1-metylo-7-(fenylometylo)puryno-2,6-dion o wzorze 117.

Do 24,6 g (0,1 mola) 6-amino-3-metylo-5-(fenylometyloammo)pirymidyno-2,4-dionu w 125 ml DMF dodaje się w 60°C 75 ml (0,45 mola) ortomrówczanu trietylowego. Całość ogrzewa się w 110°C w ciągu 5 godzin, oziębia w lodzie, sączy 1 przemywa osad najpierw metanolem, a następnie eterem, uzyskując związek o wzorze 117 o T.t. = 268 - 271°C.

W podobny sposób, stosując odpowiednie ortoestry, otrzymuje się następujące związki podstawione w pozycji 8:

1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryno-2,6-dion; biała substancja stała o T.t. = 293 - 295°C,

8-etylo-1-metylo-7-(fenylometylo)puryno-2,6-dion; jasnożółta substancja stała, CI MS: M+1 =285,

1- metylo-8-fenylo-7-(fenylometylo)puryno-2,6-dion; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 333.

Przykład LX. 2-chloro-1-metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on o wzorze 118. 8,0 g (31 mmola) 1-metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-onu w 80 ml POCl3 ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, przeprowadza się podział między octanem etylu i wodą z lodem, przemywa wodą, suszy i zatęża. Następnie poddaje się chromatografowaniu na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę CH2Cl2 : CH3OH = 98:2 i otrzymuje związek o wzorze 118 w postaci pianki; FAb MS: M+1 = 275.

W podobny sposób przeprowadza się inne substancje otrzymane według przykładu LIX w odpowiednie związki chlorowe, mianowicie:

2- chloro-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on;substancjastalaobarwiezbliżonej do białej, EI MS: M+1 =290,

2-chloro-8-etylo-1-metylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on; biała substancja stała, FAB MS: M+ = 303,

2-chloro-1-metylo-8-fenylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on; białe kryształy, CI MS: M+1 =

169 481

Przykład LXI. 2-(trαns-2-hydrEks3C3klopentyloamlno)-1 rmetylor7r(fenylometylo)purynr6rE+ o wzorze 119.

Mieszaninę złożoną z 3,14 g (11,4 mmola) 2rchloro-1-metylo-7r(fenylometylo[-puryn-6onu, 1,7 g (16,8 mmola) trietyloaminy i 4,04 g (39,9 mmola) (±)rtr6ns-a-ammocyklopentanolu w 150 ml CH3CN ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 dób, zbiera osad, przemywa go wodą i suszy, otrzymując związek o wzorze 119 w postaci substancji stałej; FAB MS: M+1 = 340.

W podobny sposób związki chlorowe z przykładu LX poddaje się reakcji z odpowiednim aminoalkoholem, otrzymując następujące hydr2kayαlklloαmmopuryny:

2r(2-hydroksyet3loammo)-1rmet3lo-7-(fenylometylo[puryn-6-o+; białe ciało stałe, FAB MS: M+1 = 300,

2rrtrans-2-hydroksyc3kloheksyloamlno)-1-metylor7rrfen3lometylo)rpuryn-6-on; biała substancja stała, FAB mS: M+1 = 354,

2r(3-yydroksypropylEαmlno)-1rm4tylo-7-(fen3lomet3lo[puryn-6ron; biała substancja stała, FAB MS: M+1 = 314,

2r(2ryydroksy-2-fen3loetyloami+o)-1-metylor7-rfen3lometylo)pur3+r6-on; biała substancja stała, FAB Ms · M+1 = 376,

2r(1-h3droksycykloheks3lo)m4t3loamlno]-1-m4t3lo-7r(fen3lometylo)rpuryn-6ron; biała substancja stałr, CI MS: M+1 =

2r(2-yydroksy-1rindanyloammo)-1-met3lor7-(fen3lom4t3lo)puryn-6ron; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, CI MS: M+1 = 388²

2r(1-yydroksy-2-indαnyloαmmo)-1-met3lo-7r(fen3lometylo)pur3nr6-on; substancja stała o barwie zbliżoEeJ do białej, CI MS: M+1 = 388,

2-(1-yydroksym4tylocyklop4ntylEαmmo)-1-metylo-7-(-enylometylo)rpur3n-6-on; biała sulastancja stała, CI MSk M+^y = 354,

2-(tra+a-a-hydroksycyklop4ntyloαmino)-1,8-dlmetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on,biαła substancja sta^-a, CI MS: M+^k = 354“ izomer(+) a-[2rR)-h3droksy-lrR[-c3klopent3loamino]-1 ^-dimetylo^-Cfenylom4tylo)^aur3nr6 -onu; biał- substancja stała, CI M^E: M+^y = 354, [a]D^1<5 = +8,3°, izomer©) 2-[2rS[-yydroksy-:1(S)rcyklopentyloαmino]-1,0-dimetylo-7r(f4nylometylo/puryn-ó-onu, biała aubstsncJ3 stoła, EI MS: M⁺ = 353, -cc]d^2- = -8,2^ arrtrαns-2-hydroks3cykloyekayloαmino)-1,8-d im4tylo-7-(fen3lometylo[puryn-6-o+; biała substancja stała, CI M³: M+1 = 368^,

2-[1r(yydrokayc3kloheks3lo)metyloamino]-1,8-dimetylor7-(fenylometylo)pur3nr6-on; biała substancja -tała, CI MS: M+ł = 3³a^,

2r(transr2ryydroksyc3kloh4pt3loαmino)-1,0rdimetylo-7-(fen3lomet3lo)purynr6-on;białα substancja stata, CI MS: M+1 = 3812, a-(1rhydroks3m4tylocyklop4ntyloαmino)-1,8rdimetylor7r(fenylomet3lo)purynr6ron; substancja stała o baawie zbliżOEej do biatej, FAB MS: M+1 = 2368, a-(1-yydroksy-armet3lor2-propylEammo)-1,0-dimetylor7rrfenylometylo)purynr6-on; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, FAB MS: M+1 =341, ar[1(R)rfen3lorarhydroksyetyloamlno]-1,0rdim4tylor7-rf4nylom4tylo)pur3nr6-on; bezbarwna apiemon+ substancja stała, CI MS: M+¹ = 390, [cl]_D ²⁶ = 29,2°, a-[1-fenylo-3ryydroks3-2(R)-propyloamlno]-1,8rdim4tylor7r(f4nylometylo)purynr6-on, CI MS_: M+1 = 404, [ab^-6 = +80,1°, a[1-hydroks3ra(R,S)-but3loamino]-1,0-dimet3lo-7-(fenylometylo)rpurynr6-on; stała substancja spieniona o barwie zbliżonej do białej, chromatografia cienkowarstwowa (10% CHsOU w CH.CI^-). poj edyncza ptama, R_l = 0,5, [( 1S,aS)ra-hydroksycykloyeksyloamino]-8rdimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on; biała spieniona ssbstanga stała, CI MS: Mi+^j = ⁿ68, [«iD¹ = +20,9°,

2-[(1R,2R)r2-hydroksycykloyekayloαmino]-1,0rdim4tylor7-(f4nylom4tylo)puryn-6ron; bi_ał_{a pian}k^a, Cł MS_: M+= 368, [α]ο^ = -2J,4^o+

169 481 βίκ^!) 2-( 1 -hydroksyl3lCetalo-2-Cutyloacino)-1,8ldicetalo-7l(fe5alometalo)puryn-6-onu; CI MS: M+ = 356, [o]d²⁴ = +57°, lzome^-) a-(1-hadrokoy-a-plopaloamlno)-1,8-dicetalo-e-(fenylocetylo)pulynlZ-O5u; biała substancja stała, CI MS: M+ = 327, [a]d = -1,9°,

2l(tra5s-2lhydloksycaklope5tyloycino)-1,8ldimetylo-7l(fe5ylometylo)pulynl6-o5; substancja stała o barwie brązowej, EI MS: M+ = 367, izomerO a-(1lhydloksyl3-metylo-2-pentyloamino)-1,8-dlcetylo-7-(fe5ylometalo)pUl ry5-6-a5u; biała substancja stała, FAB MS: M+1 = 370, [a]]^ = -52,1°, izocer(+) 2-( 1 lhydroksy-4-metylo-2-pentyloa^mino)- 1,8-dimetalo-e-efenylometylo)pury5-6-onu, biała substancja stała, FAB MS: M+1 = 370, [0^6 = +43,7°, al(1lmetokoakarbonylo-2-hadlokoyetaloamino)-1,8-dlcetylOl7l(fenylocetylo)pulynl6 -on; substancja stała o barwie brązowej, EI MS: M+ = 371,

2l(1lhydroksa-2lpe5tyloami5o)-1,8ldimetylOl7-(fenylometylo)lpul·a5-6lO5; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, CI MS: M+1 = 356, lzome^-) 2-(1-hydroksyl)-metylo-2-butyloacino)-1,8ldicetylOl7l(fe5ylometyla)pury5l 6-onu; biała substancja stała, EI MS: M+ = 355, a-(a-meaala-+-hadrokoy-a-butyloamino)-1,8-dimetalo-e-efenylocetalo)pura5-6-on, pianka o barwie brązowej, CI MS: M+ = 355,

2l[2-cetylo-4(R,S)-hydroksyl2lpe5tyloaclno]-1,8ldlcetylo-el(fenalocetalo)puly5-6l on; substancja stała o barwie zbliżonej do białej, FAB MS: M+1 = 370,

2l[2-hydroksy-1(R)l(cakloheksylo)etyloamino]-1lmetylo-7l(fe5ylometylo)pula5l6-on; substancja stała, [a = -10,8° (CIFOH),

2l[2lhydroksy-1 (S)-(cakloheksylo)etyloaci5o]-1 lmetalo-7-(fenylometalo)pury5lZ-O5; substancja stała Λα^'³ = +12,1° (cH^H),

2l(trαn0l2-hydroksycyklopentyloαmino)-8-etylo-1-metylo-7l(fenylocetalo)pula5l6-on; biała substancja stała, CI MS: M+1 = 368,

2l(trans-a-hadroksacyklohekoyloαmlno)-8-etylo-1lCetalo-7l(fenylocetylo)puryn-6-on; biała substancja stała, FAB MS: M+l = 382, al(trans-a-hydloksycaklopentyloamino)-1lCetylo-8lfenylo-7-(fe5ylocetylo)puran -6-05; biała substancja stała,CI MS: M+1 = 416,

2l(tla5S-a-hadroksacykloheksyloamino)-1lCetylo-8-fe5alo-7l(fenylocetylo)puryn -6-O5; biała substancja stała, FAB MS: M+1 = 430,

2l[a(R)-hydroksy-1(R)-cyklope5tyloamino]-1lCetalo-7l(fe5alocetalo)pulanl6lOn; T.t. = 158 - 160°C.

Przykład LXII. 6-αmi5o-3l(fe5ylometylo)-2-cetylotiopllacidyn-4-()+)lOn o wzorze

120.

Do 1,8 g (45 dola) zawiesina dyspersji 60% NaH w 25 ml DMF wkrapla się w 10°C roztwór 6,3 g (40 dola) 6lαcl5O-2-cetylotlOl4lhydloksyplramldyny w 150 ml DMF. Po ustaniu wydzielania gazu dodaje się 7,5 g (44 mmola) bromku benzylu i miesza w ciągu 1,5 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie usuwa się DMF i pozostałość poddaje podziałowi między octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość krystalizuje się z CI-hCN, otrzymując związek o wzorze 120 w postaci białej substancji stałej, FAB MS: M+1 =248.

Przykład LXIII. 6laml5o-3l(fe5alocetylo)pirycldyno-2,4-dlo5 o wzorze 121. 2,5 g (10 doli) 6lycl5O-3-(fe5ylocetylo)-2lmetylotioplramldyn-4(3H)lOnu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 40 ml 10% wodnego roztworu NaOH w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się, zakwasza roztwór i oddzielony osad przemywa oraz suszy, otrzymując związek o wzorze 121 w postaci białej substancji stałej; EI MS: M+ = 217.

Przykład LXlV. 6-aml5o-3-(fenalocetylo)-5l5ltlozopilacldano-2,4-dio5 o wzorze

121.

Sporządza się zawiesinę 1,1 g (5,5 mmola) Zlaml5Ol3l(fenalometalo)lpilymlSa5o-2,4dionu w 50 ml wody, dodaje 0,63 g (9,1 mmola) NaNO2, ogrzewa do 75°C oraz wprowadza 2,6 ml (45 mmola) kwasu octowego i 30 ml wody w ciągu 2 godzin. Oddzielony produkt przemywa się wodą i suszy nad P2O5, otrzymując związek o wzorze 122 w postaci substancji stałej o barwie pomarańczowej; EI MS: M+ = 246.

169 481

Przykład LXV. 6-amino-3-(fenylometylo)-5-(fenylometylenoammo)pirymidyno-2,4dion o wzorze 123.

6-amino-3-(fenylometylo)-5-nitrozopirymidyno-2,4-dion poddaje się reakcji według przykładu LVII, otrzymując związek o wzorze 123 w postaci żółtej substancji stałej, EI MS: M+ = 320.

Przykład LXVI. 6-amino-3-(fenylometylo)-5-(fenylometyloamino)pirymidyno-2,4dion o wzorze 124.

6-ammo-3-(fenylometylo)-5-(fenylometylenoamino)pirymidynę poddaje się redukcji według przykładu LVIII, otrzymując związek o wzorze 124 w postaci białej substancji stałej; CI MS· M+ = 322.

Przykład LXVII. 1,7-bis(fenylometylo)puryno-2,6-dion o wzorze 125.

6-amino-3-(fenylometylo)-5-(fenylometyloamino)-pirymidyno-2,4-dion poddaje się cyklizacji według przykładu LIX, otrzymując związek o wzorze 125 w postaci substancji stałej o barwie brązowej, CI MS: M+1 = 333.

Przykład LXVIII. 2-chloro-1,7-bis(fenylometylo)puryn-6-on o wzorze 126. 1,7bis(fenylometylo)puryno-2,6-dion poddaje się reakcji z POCl3 według przykładu LX, otrzymując związek o wzorze 126 w postaci substancji stałej o barwie zbliżonej do białej; EI MS: M+ = 350.

Przykład LXIX. 2-(trans-2-hydroksycyklopentyloamino)-1,7-bis(fenylometylo)puryn-6-on.

2-chloro-1,7-bis(fenylometylo)-puryn-6-on poddaje się reakcji z trans-2-aminocyklopentanolem według sposobu opisanego w przykładzie LXI, otrzymując wymieniony w tytule związek w postaci substancji stałej o barwie brązowej; FAB MS M+1 =416

Przykład LXX. 2-(trans-2-hydroksycykloheksyloamino)-1,7-bis(fenylometylo)puryn-6-on.

2-chloro-1,7-bis(fenylometylo)puryn-6-on poddaje się reakcji z trans-2-aminocykloheksanolem w sposób opisany w przykładzie LXI, otrzymując wymieniony w tytule związek w postaci pianki o barwie brązowej; fAb MS: M+1 = 430.

Przykład LXXI. 2-chloro-6-benzyloksypuryna o wzorze 127. 0,30 g (1,6 mmola) 2,6-dichloropuryny dodaje się do mieszaniny 0,19 g (1,8 mmola) alkoholu benzylowego 1 0,13 g (3,3 mmola) 60% wodorku sodowego w 8 ml DMF w temperaturze pokojowej. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 60°C, utrzymuje w tej temperaturze przez 18 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej 1 dodaje rozcieńczony roztwór HCl w takiej ilości, aby wartość pH doprowadzić do 5. Układ ekstrahuje się mieszaniną octan etylu : THF =1:1, warstwę organiczną suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża, otrzymując substancję stałą. Krystalizuje się ją z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymując związek o wzorze 127; T.t. = 196°C.

Przykład LXX13. 2-chloro-6-benzyloksy-7-cyklopentylo-puryna o wzorze 128 i 2-chloro-6-benzyloksy-9-cyklopentylopuryna o wzorze 129.

Mieszaninę 0,32 g (1,2 mmola) 2-chloro-6-benzyloksypuryny, 0,24 g mezylanu cyklopentylowego i 0,25 g (1,8 mmola) K2CO3 w 10 ml DMF ogrzewa się w 75°C przez 18 godzin. Układ chłodzi się do temperatury pokojowej i poddaje podziałowi między solanką i mieszaniną octan etylu : THF =1:1. Fazę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując substancję stałą, którą oczyszcza się metodą chromatografii równowagowej. Eluowanie za pomocą 40% octanu etylu w heksanie prowadzi do izomeru N-9 o wzorze 129 w postaci substancji stałej; FAB MS: M+1 = 329. Dalsze eluowanie prowadzi do izomeru N-7 o wzorze 128 w postaci substancji stałej; FAB MS: M+1 = 329.

Przykład LXXIII. 2-chloro-7-cyklopentylopuryn-6-on o wzorze 130 i 2-bromo -7-cyklopentylopuryn-6-on o wzorze 131.

1,0 g (3 mmole) 2-chloro-6-0eozyloksy-7-kyk-openlyloznryny uoddaje się reakcji z 25 ml 33% HBr w kwasie octowym. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie rozciera się na proszek z H?O i heksanem, otrzymując mieszaninę związku o wzorze 1301 związku o wzorze 131 w postaci substancji stałej; CI MS· M+1 = 285 i 283 oraz 241 i 239

169 481

Przykład LXXIV. 1(metylo-4(Chlero-7(Cyklopentylo3uryn(6(On o wzorze 132 i 1(metylo-2(bromo-7-cyklopentylo3uryn(6(On o wzorze 133.

0,95 ml jodometanu dodaje się do 1,8 g mieszaniny 2-chloro-7(Cyklopentylopuryn(6(Onu z 4(bromo-7-cyklo3entylopuryn(6(Onem i 0,38 LiOH w 20 ml DMF w 0°C. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej układ poddaje się podziałowi między mieszaniną octan etylu : THF = 1:1 i solanką. Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii równowagowej z zastosowaniem 3% alkoholu etylowego w C^Ch. Otrzymuje się mieszaninę związku o wzorze 132 ze związkiem o wzorze 133 w postaci substancji stałej o T.t. = 140 - 145°C.

Przykład LXXV. 2(chloro-9(cyklopentylopuryn(6-on o wzorze 134 i 2(bromo-9( cyklopentylopuryn^-on o wzorze 135.

4-chlorO(6-ben2yloksy-9-cyklo3ntylopurynę poddaje się reakcji z HBr w kwasie octowym w sposób opisany w przykładzie LXXIII, otrzymując mieszaninę związku o wzorze 134 i związku o wzorze 135 w postaci substancji stałej; CI MS: M+1 = 285 i 283 oraz 241 i 239.

Przykład LXXVI. 1(metylo(4-chloro(9-cyklopentylo3uryn(6-on o wzorze 136 i 1(metylO(4-bromo-9-cyklo3entylopuryn-6-on o wzorze 137.

2-chloro-9-cyklopentylopuryn(6(On i 2(bromo-9-cyklopentylopuryn(6-on poddaje się reakcji zjodkiem metylu w sposób opisany w przykładzie LXXIV, otrzymując mieszaninę związku o wzorze 136 i związku o wzorze 132 w postaci substancji stałej; CI MS: M+1 = 299 i 297 oraz 255 1 253

Przykład LXXVII. 6-ammO(3(metylo-5-[N(9enylemetylo)-trifluoroacetamido]-3lrymidyno-4,4(dlon.

1,23 g (5 mmoli) aminy z przykładu LVIII dodaje się do mieszaniny 1,0 ml bezwodnika trifluorooctowego 1 10 ml kwasu trifluorooctowego. Całość ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy, chłodzi, wprowadza do zimnej wody, oddziela osad i przemywa go wodą. Po wysuszeniu otrzymuje się 1,45 g związku wymienionego w tytule. Daje on pojedynczą plamę w chromatografii cienkowarstwowej; FAB MS· M+ = 342.

Przykład LXXVIII. 1(metylo(7-(fenylometylo)(8(trifluorometylopuryno-2,6(dion.

Do 3,4 g (10 mmoli) trifluoroacetamidu z przykładu LXXVII w 50 ml DMF dodaje się 2,7 g (50 mmoli) metoksylanu sodu i całość ogrzewa się w 130 - 150°C w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody, zakwasza, oddziela 1 suszy osad, otrzymując 2,5 g pwiąmku wymiienionego w aytule; T.L = 21 213^ CI MSi Ms-l z 3^^.

Przykład LXXIX. 2-chlor<e-1(metyIo-7((9enylometylo)-8-tri9luorometylo3uryn-6-on. 10,0 g (31 mmola.) ti-itluor-ometylopuiymy z przykładu LXXVlII w 100 ml POCl₃ ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin, usuwa nadmiar substratu pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje podziałowi między wodą z lodem i octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się i suszy, usuwa z niej rozpuszczalnik i chromatografuje na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 2% CH₃OH w CH₂Cl₂. Otrzymuje się 5,1 g związku wymienionego w tytule w postaci substancji stałej o barwie brązowej; CI MS: M+1 = 343.

Przykład LXXX. (+)((-2(/trαnS(2-hydroksycyklopentyloamino)-1-metylo-7((fenylometylo)-W(tri91uorometylo3uryn(6(On.

Mieszaninę 0,86 g (2,5 mmola) chloropuryny z przykładu LXXIX, 1,01 g (10 mmoli) (+/-)(trant(2-aminocyklopentanolu i 0,6 ml (4,3 mmole) trietyloaminy w 10 ml CH₃CN ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy. Usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje podziałowi między wodą i octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się, usuwa rozpuszczalnik i chromatografuje produkt na żelu krzemionkowym, eluując 5% CH₃OH w C^Ch- Otrzymuje się 0,91 g związku wymienionego w tytule w postaci brązowej pianki; FAB MłS: M+1 =40Κ

Przykład LXXXI. 2-(1-hydroksymetylocyklopentyloamino)-1(metylo-7-(fenylome( tylo)-W-tπfluorometylopuryn-6(On; brązowa pianka, CI MS: M+1 = 422. Chloropurynę z przykładu LXXIX poddaje się reakcji z odpowiednim aminoalkoholem, otrzymując związek wymieniony w tytule. W podobny sposób wytwarza się 2((1-hydroksy(2(metylo-pro3yloamino)-1(metylo(7((fenylometylo)(8(trif^uorometylopuryn-6(on; biała pianka, CI MS. M+1 = 396.

Przykład LXXXlI. 2([4((nltrocyklopentylo)etylo]-1,3-dioktar o wzorze 138.

169 481

W-78°C dodaje się 1,8 ml (18,4 mmola) 1-nltIΌcyklocentenu w 20 ml THF do 33 ml roztworu odczynnika cynkowo-miedziowego w THF. Odczynnik ten sporządza się z 5,6 g (23 mmola) 2-(2-jodoetylo)-1 ó-dioksanu, 1,58 g pyłu cynkowego, 1,9 g CuCN i 1,7 g LiCl według ogólnego sposobu postępowania opisanego przez P.Knochla i współautorów w J Org.CheM. 1989, 54, 5200. Po upływie 15 minut temperaturę Mieszaniny podnosi się do 0°C, utrzymuje w tej temperaturze przez 1 godzinę, ponownie chłodzi do -78°C i dodaje 2,0 ml kwasu octowego. Następnie układ doprowadza się do temperatury pokojowej, dodaje 15 ml mieszaniny kwas octowy · 0,1 N HCl (1 2) i miesza przez 1 godzinę. Przeprowadza się podział między kwasem octowym i solanką, zatęża warstwę organiczną i oczyszcza metodą chroMatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu : heksan = 1:3 związek o wzorze 138. Otrzymuje się 3,6 g (15,7 MMola) tego związku w postaci oleju; CI MS: M+1 = 230.

Przykład LXXXIII. l]hydroksy-7-Mtlobicyklo[3.3.0]oktan o wzorze 139

Do 200 ml roztworu 3,6 g związku o wzorze 120 z przykładu LXII w bezwodnym CH 3OH dodaje się 0,1 g kwasu toluenosulfonowego, ogrzewa mieszaninę do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje 0,1 g NaHCO₃1 zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie 60 ml THF i 30 ml 0,5 N HCl. Po upływie 13 godzin usuwa się THF pod zmniejszonym ciśnieniem 1 pozostałość poddaje podziałowi między eterem metylowym i solanką. Warstwę eterową suszy się za pomocą MgSO 1 zatęża. Pozostałość w ilości 2,0 g rozpuszcza się w 50 ml CH3OH 1 dodaje 0,14 g bezwodnego K2CO3. Po upływie 7 godzin dodaje się 0,15 ml CH3COOH i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w eterze metylowym i przemywa solanką. Na ogół z warstwy eterowej uzyskuje się 2,0 g związku o _wzorz_e 139_; cc ms_: m+1 = an2.

Przykład LXXXIV. 1-hydroksy-7]ammobicyklo[a.a.0]oktan o wzorze 140.

Rozpuszcza się 2,8 g związku o wzorze 116 z przykładu LVIII w 40 ml CdHOH, roztwór dodaje do 2 g (masa na wilgotno) niklu Raney’a i poddaje działaniu wodoru pod ciśnieniem 60 psi (0,42 MPa). Po upływie 48 godzin Mieszaninę sączy się przez celit i przesącz zatęża się do sucha. 2,7 g otrzymanego w ten sposób oleju rozpuszcza się w eterze dietylowym, do roztworu dodaje roztwór bezwodnego HCl w CH3OH i oddziela związek o wzorze 140 w postaci bezbarwnej substancji stałej; EI MS: M+ =141.

P r z y lb ^t a d LXXXV. 2-(1-hy drąklyblcyklo[3.3.0]oktylo-7-amino)-1,8-mMetylo-7(fenylometylo)puryn-6-on o wzorze 141.

Mieszaninę 10,8 g (60,8 mmola) związku o wzorze 140 z przykładu LXXXIV, 21,5 g (74,4 mmola) 2-chloro-1]metylO]7(fenylometylo)-curyn-6-onu i 40 ml mizocropyloeteloaminy w 35 Ml 1]metylo]2-pirohnenonu ogrzewa się w 140°C w ciągu 64 godzin. Mieszaninę chłodzi się 1 wlewa do wody z lodem. Oddziela się 22 g wytrąconego w ten sposób osadu i oczyszcza go, chromatografując na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny CH₂Cl₂ : C2H5OH = 90:10 Otrzymuje się 14,2 g związku o wzorze 141 w postaci substancji stałej; CI MS: M+1 = 304-.

Przykład LXXXVI. chlorowodorek 1-hynroksy-8a]nitrodekahydronaftalsnu o wzorze

142.

Do roztworu 1,2 g (6,1 mmola) 8a-mtrodekahydronaftalen-1-onu (P. Dampawan i W.W. Zając Jr, Syntbesis, 545 , 1983) w 10 ml Ο-ΤϋΗ IoIijs się; w 0°C 0,09 g boaowodorku sodu i doprowadza do temperatury pokojowej. Po upływie 0,5 godziny dodaje się eteru metylowego i 1 N HCl. Warstwę organiczną suszy się i zatęza, rozpuszcza pozostałość w 50 ml C2H5OH, dodaje ten roztwór do 1,2 g (masa na wilgotno) niklu Raney’a i poddaje działaniu wodoru pod ciśnieniem 60 psi (0,42 MPa). Po upływie 24 godzin mieszaninę sączy się przez celit i zatęża do sucha. Otrzymany w ten sposób olej rozpuszcza się w (d^9, dodaje bezwodnego HCl w CThOH i oddziela związek o wzorze 142 w postaci bezbarwnej osadu; EI MS: M+ = 169.

Przykład LXXXVII. 2-(1-henroksydekahydronaftalen-8a-yloamino)-1,8-dimetylO] 7](fsnylometylo)puryn-6-on o w zorze 143; FAB MS: M+1 = 422.

Związek o wzorze 142 z przykładu LXXXVI poddaje się reakcji z 2-cbloro-1,8-mmety] lo]7](fenylometylo)puryn-6]onem według pozykładu LXXXV, otrzymując związek o wzorze

143.

Przykład LXXXVIII. 2β^Μί^^α-Metylocyklopentanol.

169 481

A. Do 20,0 g (128 mmoli) 1-metyIo-2-oktecyklopentαnokαrboksyIαru metylu w 800 ml THF dodaje się porcjami 40,7 g (160 mmoli) tris-t-butoksyglinowodorku litu. Całość miesza się w ciągu 1 godziny i przeprowadza podział między eter dietylowy i 1,0 N HCl. Po wysuszeniu i zatężeniu otrzymuje się 1-metylo(2(hydroksycyklo3entanokarboksylan metylu, głównie izomer 1β (metylo(2 e-hydroksylowy w postaci oleju.

B. Ester otrzymany w punkcie A miesza się z 250 ml 1,0 N NaOH i 250 ml CH3OH. Po 24 godzinach mieszaninę zatęża się i przeprowadza podział między octanem etylu i 1,0 N roztworem HCl (nasyconym za pomocą NaCl). Po osuszeniu i zatężeniu otrzymuje się kwas 1(metylo(2(hydroksycyklopentanokarboksylowy, głównie izomer 1β-metylo-2e-hydroksylowy, w postaci wilgotnej substancji stałej.

C. 5,00 g (34,7 mmola) kwasu otrzymanego w punkcie B miesza się z 3,68 g (36,5 mmola) (C₃H5)₃N i 10,0 g (36,5 mmola) azydku difenylofosforylowego w 100 ml toluenu. Całość ogrzewa się w 80°C w ciągu 1 godziny, chłodzi, dodaje 3,93 g (36,5 mmola) alkoholu benzylowego i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Następnie chłodzi się, zatęża i dokonuje podziału między octanem etylu 1 1,0 N roztworem NaHCO₃. Po osuszeniu i zatęzeniu uzyukuje się olei, który córymatnenaSu-e się na zehi krzemir3knwym, stomując mieszaninę eter dietylowy : heksan =1:1. Otrzymuje się 2 a-metylo-2 β((fenylometoksyksrbonyloamino)cyklopentanol w postaci oleju.

D. Wytrząsa się 2,50 g (10,0 mmola) karbammianu z punktu C z 0,6 g 10% Pd/C w 150 ml CH₃OH pod ciśnieniem 60 psi (0,42 MPa) wodoru. Po upływie 2 godzin mieszaninę sączy się i zatęża, otrzymując 2 β-amino(2 α-metylecyklopentαnol w postaci oleju.

Przykład LXXXIX. 1(R),2(R)(4(aminO(2-metylocykIopentanol.

A. 10,8 g kwasu z punktu B z przykładu LXXXVIII w 110 ml eteru dietylowego poddaje się działaniu 5,42 g R-(+)-a--metylobenzyloaminy w 70 ml eteru dietylowego Oddziela się osad i rozpuszcza go w 400 ml wrzącej mieszaniny CHiCb : CH₃OH = 10:1. Odparowuje się układ do objętości 200 ml, chłodzi i oddziela osad. Osad krystalizuje się z mieszaniny 60 ml CIUCH i 25 ml CH₃OH na drodze odparowywania w trakcie wrzenia do końcowej objętości 60 ml, z jednoczesnym dodawaniem 95 ml ΟΉΗ’Η. Układ chłodzi się i oddziela sól (R^+^a-metylobenzyloaminy kwasu 1(R),2(R)-1-metylo-2-hydroktycykIo3entαnokarboksylowego w postaci substancji stałej o t.t. = 172 - 173°C i[ α^³ = -4,9° (C2H5OH). Sól poddaje się podziałowi między eterem dietylowym i 1,0 N roztworem HCl, suszy i zatęża, otrzymując kwas 1(R),2(R)-1-metylo-2(hydroksycyklopentsnokarboksylowy w postaci substancji stałej o T.t. = 70 - 71°C.

B. Kwas otrzymany w punkcie A poddaje się reakcji w sposób opisany w punkcie C przykładu LXXXVIII, otrzymując 1(R),2(R)(2(metylo-2-(fenylometoksykarbonyIoamino)cyklopentanol w postaci oleju.

C. Karbaminian otrzymany w punkcie B poddaje się reakcji w sposób opisany w punkcie D przykładu LXXXVIII, otrzymując 1(R),2(R)(2(αmmo-2-metylocyklopentαnol w postaci oleju.

Przykład XC. 2e-amino-2a-metylocykloheksanol

A. 1-metylo-2-oksecyklohekssnokarboksylαn etylu poddaje się reakcji w sposób opisany w punkcie A przykładu LXXXVIII, otrzymując 1(metylo(2-hydroksycyklohektanokarbeksylan etylu, głównie izomer 1e-metylo-2 β -hydroksylowy w postaci oleju.

B. 4,97 g (26,7 mmola) estru z punktu A miesza się z 80 ml 1,0 N roztworu NaOH i 80 ml C2H5OH. Po 48 godzinach mieszaninz zatęża się i przeprowadza podział między octanem etylu i 1,0 N roztworem HCl (nasyconym za pomocą NaCl). Po osuszeniu i zatężeniu uzyskuje się kwas 1-metylo(2(hydroksycykloheksanokarboksylowy, głównie izomer 1β-metyIo-2 β(hydro( ksylowy, w postaci substancji stałej o barwie beżowej. Po krystalizacji z mieszaniny eter dietylowy - heksan otrzymuje się czysty izomer w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 97°C.

C. 2,00 g (12,7 mmola) kwasu otrzymanego w punkcie B miesza się z 1,,40 g (13,9 mmola) trietyloaminy i 3,82 g (13,9 mmola) azydku di9enylo9osforylu w 40 ml toluenu. Całość ogrzewa się w 100°C w ciągu 1 godziny, chłodzi, zatęża 1 poddaje podziałowi między octanem etylu i 1,0 N roztworem NaHCO₃. Po przemyciu wodą, osuszeniu i stężeniu uzyskuje się substancję stałą.

169 481

Krystalizuje się ją z mieszaniny eter-dietylowy-heksan, otrzymując 3a a4,5,6,7,7aa-heksahydro-3a3-metylo-2(3H)benzoksazolon w postaci białej substancji stałej o T.t. = 107 - 109°C.

D. 1,10 g (7,0g mm9la) karbaminianu nirzymanego an punkcie C ogr ze wa sie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin z 50 ml 20% roztworu KOH. Następnie chłodzi się, nasyca za pomocą NaCl, ekstrahuje octanem etylu, suszy i zatęża, otrzymując 2 e-amino-2ametylocykloheksanol w postaci substancji żywicowatej.

Przykład XCI 2-(2e-hydroksy-1e-metylocyklopentyloamino)-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on.

1,10 g (9,6 mmola) aminoalkoholu z przykładu LXXXVIII miesza się z 2,75 g (9,6 mmola) 2-chloro-1,8-dlmetylo-7-(fenylometyla)puryn-6-onu, 5,0 g N-metylapirolidynonu i 5,2 g diizopropyloetyloaminy. Całość ogrzewa się w uszczelnionym naczyniu w 140°C w ciągu 40 godzin, chłodzi i poddaje rozdziałowi między octanem etylu i wodą. Następnie suszy się i zatęża, uzyskując olej, który chromatografuje się na żelu krzemionkowym, stosując 4% CH3OH w CH2Cl2. Otrzymuje się wspomniany w tytule związek w postaci pianki, FAB MS: M+1 = 368. W podobny sposób stosując ammoalkohal z przykładu LXXXIX otrzymuje się 2[2(R)-hydroksy-1 (R)-metylocyklopentyloamino]-1,8-dimetylo-7-(fenylometylo)puryn-6-on w postaci pianki; FAB MS: M+1 = 368. Również w podobny sposób, stosując aminoalkohol z przykładu XC otrzymuje się 2-(2β-hydraksy-1β-metylocykloheksyloamlno)-1,8-dimetyla-7-(fenylometylo)puryz-6-on w postaci pianki, FAB MS: M+1 = 382.

169 481

R²

,1 J

N

-bf

Wzór 1

R\

Av^r3 _N^N^N._r2R^Q^CH2)n R rcR

W%Or 1'

169 481

Wariant

R¹

O

N'NH' H nitrozowame 'N

U NO

NH' redukcja 'N

WZÓR 6

H ' WZÓR 3 cy kii zacj a

O^N NH' H ²WZÓR 4 , alkilowanie _R1 Q ^XN

NHR²

J II

O^N^NH₂

H

WZÓR 5 przemiana w chlorowcopochodne

SCHEMAT 1 (1)

NH₂

R^a

R^c (CH₂)_n-OH ^R^d

WZÓR 8

WZÓR 9 zamknięcie pierścienia

WZÓR 1

SCHEMAT 1 (2)

169 481

Warianty 2ι3 CL

R³

H

WZÓR 10 Wariant 2

OR^S R²NV^Z ,

L jf /F-R' □^λν n

WZÓR 12

rozdzielanie mieszaniny związków 12i14

Wariant 3

OR⁵©>R³ cAX_r2

WZÓR U

HX

O

R‘ ^HNWr3 χ A, V“ WZÓR 13

HX

O

HnK^N _;

I lf —R

X>*N^XN^z ₂

WZÓR 15 ^R

R¹Y¹

R¹ i? R²^N©_V'N^/

R¹ ,N

WZÓR 7 ^XR²

WZÓR 16 i

SCHEMAT 2(0

169 481

WZÓR 7

NH? (CH?)_n-OH ©-f<_Rd R^b R^cWZÓR 8

R‘

HN^N^XN

R^a-7©t^CH2)n-°^H ^Rb/_Rd

WZÓR 9

R¹ cz/nnik odwadniający 2

A^!/^R2N o />-R^J ©7

WZÓR 1

SCHEMAT 2 (2)

169 481

Wariant 4

WZÓR 1

SCHEMAT 3

169 481

Wariant 5

WZÓR 1 czynnik siarkujący

SCHEMAT 4

169 481

SCHEMAT 5

WZÓR 24

169 481 ^H3Ci M ch₂c₆h₅ • HCl

WZÓR 25

WZÓR 28

_zch₂c₆h₅

HoCN ³ I ¹¹

N^AN' .N b-CH₃

WZÓR 26

WZÓR 29

ch₂c₆h₅

H₃CN jphcH,

N^N N ^J ^CH3 CH₃ ^CH3

WZÓR 30

WZÓR 27

169 481

° >^H2^C6^H5 ^H3^C^ £ />—^ch3 n^n^an ^CH3^H₃

WZÓR 34 θ _Z ^CH2^C6^H5 ^H3CX^V^óH3 N ^N Λί

WZÓR 35

WZÓR 32

H₃CN

O _ζ0Η₂0βΗ5

Ν'

UW^CH3

N ©O \R ^c5^h5

WZÓR 33

WZÓR 36

169 481 ° /η₂ο₆η₅ ^H3CN^N

N^N^N ch₃ch₂

WZÓR 37

O _z ^CH2^C6^H5 ^h3CnV h₃

H '^^,„H(-)-enancjomer

WZÓR 38 o ch₂c₆h₅

H,CN ³ I ί />—CH3 n/n© (+)- enancjomer

CH.

R

CH₃WZÓR 40 o _ζοη₂ο₆η₅h₃cn-©.n i P7 ^{Ό H} 3 N-^N^N

H 'i—⁷CH₃

WZÓR 41 o >)η₂ο₆η₅

HoCN>\-N

I fP />—CHn

N^N^N ³H ,.....yRz.„„_H(-)enancjomer

O

HnCN

I jP />—ch₃

WZÓR 39

WZÓR 42

169 481

o _zch₂c₆h₅ H3 CN VI_ _CH3nAn^xn	0 CH₂C₆H_c H3-ytCH₃ ' N An
Hp H3CALCH3	©3
WZÓR 43	WZÓR 46
o _zch₂c₆h₅ ^H3^CN ou νΛν^λν ^j H ! C ch₃	o ch₂c₆h₅©©-ch₃ N^N^N H ή-J H₃C©CH3
WZÓR 44	WZÓR 47
0 _Z ^CH2^C6^H5 h₃c©V-_CH N ©'N n ^j z—⁷ COOMe	o ch₂c₆h H₃Cn\XcH3 N^N N CH ^©^CH3 ^ch3 CH₃ ^j
WZÓR 45	WZÓR 48

169 481 ch₃ ⁿch₃ /CH₂C₆H₅ _n4iX^^CH3

N

CH₃WZÓR 49 ? >^H2^C6^H5 ^H3™VV-CH₃ n^n^n

H i'·^—¹H h₃cn νΛν^Ν ° /^CH2^C6^H5

WZÓR 52 ^ch₃ /^CH2^C6^H5

H

+)-enancjomer ^ch3

N ^AN N

WZÓR 50

O CH^Cf-Hr h₃cnV^

UnV~^CH3

H *r,H .

(-J -enancjomer

WZÓR 53

WZÓR 51

WZÓR 5 4

169 481

H₃CN

I

Η ····)—(-mi Η

O CFLCfiHc

N^{X 2 6 5}

I |Γ z)—CHnCHo Ν^ΛΝ^ΛΝ ^{z J}

WZÓR 58

WZÓR 55 ? ch₂c₆h₅

N ^Η3Λ i ^c₂h₅ν^λν^λν

H —y H

WZÓR 56

H,CN W-^N n Aj '>- ch₂ch₃

H ')—(Ή

WZÓR 57

WZÓR 60

169 481

O

N ^H2CX [i ?-^CH3 N^N N

H.....λ_t (+)-enancjomer

WZÓR 61 ch₃ ch₃

WZÓR 64

WZÓR 62

O _χΗ

H3CNY nAn^N ^CH3^CH₃

WZÓR 65

ch₃^ch₃

WZÓR 63

WZÓR 66

169 481

WZÓR 67 ^s /^CH2^C6^H5 ^H3A lfV^CH3

N AN

H + )-enancjomer

WZÓR 70

Cl

ch₂c₆h₅

WZÓR 69

WZÓR 72

169 481

WZÓR 73

° ^Br ^Η3Λ^ηΓ νΛν^χν ^jη.....Η; Η (+)-enancjomer h₃cn

Ν

ΗWZÓR 74

Η₃όΝ^-Ν

OMe

Ί ^ζ>—ΟΗ₃νΛν^ν Η

4^/(+)-enancjomer

WZÓR 75

WZÓR 78

169 481

Ο ^Η^θΗς ^H3CNi [Γ ^-cooh ν^ν ^αν

Ο /ΡΗ^βΗβ ^Η3 ^CN, SO₂ NH CH₃

N © N

H “··)—(“H

WZOR 79

WZOR 82 ο _ζοη₂ο₆η₅ ^Η3°ϊ V>“'^c00ch3 Ν^Ν Ν »<Η

WZOR 80

Ο _χοη₂ο₆η₅

ΗοΟΝ%-\ ³ I 1 /?— Br Ν ^Ν Ν

..Η

WZÓR 81

WZÓR 84

169 481 ^C6^H5^CH2^N

O _/CH₂C₆H₅JM

Λ 11 n^an n -H

O CHoCrHc II / ^H3CaV^_Ch₃

N^aN N ^J

H

WZÓR 85 νΛν^λν

Η H

WZÓR 86

WZÓR 88 _z ^CH2^C6^H5

HoCN ³ A l'>

N^N N ¢^2(+)- enancjomer WZÓR 89 o _/ch₂c₆h₅ ^H3C1 17

N N J

WZÓR 87

WZÓR 90

169 481

WZÓR 91

Ν^ΛΝ N ³h₃c-V' ch₃

WZÓR 92

O h₃cn

-H ch₂c₆h₅

N

/)-CFg

N ^J (+) enancjomer

WZÓR 93

WZÓR 96

169 481

WZÓR 97

CH'

N nAn ch₃

H

N z^-CHyHCl

N

CH

O

WZÓR 100 O

WZÓR 98

CH'

WZÓR 101 ⁰ ?

'N^Wn I Jj /)—CHn · HCL N^N^XN ^j (+) enancjomer

WZÓR 99

WZÓR 102

169 481

CH-

—¹ (-) enancjomer

WZÓR 103

CH0

H /

/;-CH-

CH(-) enancjomer νΛν

H'

-N

Ł_n'^^CH3

H (+) enancjomer

WZÓR 104

WZÓR 107 ^ChK u n\-N o 1 Jl 'X~CH₃

N^N N ch₃.

CH(+) enancjomer

ΊΨ λι

Οι

-O , , >-CH₃

N^N^n Hi-·)—ί··ιιΗ ( + ) enancjomer

WZÓR 105

WZÓR 108

169 481

O CH₂C₆H₅ ^H3^CIj^Sr^N/>-^CH3 νΛν^λν °

CH₃H^h Racemat

O h₃cnV

i..,H

CH,

WZÓR 109 /^CH2^C6^H5

O ^H3CÓPwch₃ch₃H;'^h

WZÓR

O h₃cnAt

N Αν'Μ' CH₃ '···)—(a H (+) enancjomer

WZÓR 110

O CH₂C₆H₅ ^H3aVwch₃

N^N^N

WZÓR ch₃ enancjomer

ch₂c₆h₅

I /Vch₃

Racemat

112

H ζ/-ΟΗ₃

Racemat

113

H /

z\-CH₃ y

I

Racemat

114

WZÓR 111

WZÓR

169 481

1V>

O CH,

H

WZÓR 116

WZÓR 118

/^CH2-VA

WZÓR 17

WZÓR 120

169 481

νη₂

NH-CH₂ nh₂

WZÓR 121

WZÓR 124

NO nh₂ ^C6^H5

WZÓR 12.2

^C6^H5

CH ²yv>

O^N N

CH/^CH2- ^C6^H5

WZÓR 125

N'

Λ

CL^N

CH_?/ 2 ^C6^H5

N />

N

WZÓR 126

WZÓR 123

169 481

Cl

OCH₂Ph

-Ν

WZOR 127

Cl^AN N

WZOR 130

OCH₂Ph

CL ^ΛΝ V

Br^N N

WZOR 128

OCH₂Ph

N©N α^ΛΝ i?

WZOR 131

CH'aV>

O

CL^NHM

WZÓR 129

WZÓR 132

169 481

WZÓR 133

WZÓR 138

WZÓR 135

169 481 no₂ oh d5

WZÓR 139

NH₂ OH

WZÓR 142

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych policyklicznych guanin o wzorze 1 i 1’ w której J oznacza atom tlenu lub siarki; R^r oznacza atom wodoru albo grupę alkilową nie podstawioną lub podstawioną przez grupę arylową albo hydroksylową; R“ oznacza atom wodoru, grupę arylową, heteroarylową, cykloalkilową, alkilową, nie podstawioną lub podstawioną grupą arylową, heteroarylową, hydroksylową, alkoksylową, aminową, monoalkiloaminową albo dialkiloaminową lub grupę o wzorze -(CFDmTCOR²⁰, w którym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, T oznacza atom tlenu lub grupę -NH- oraz R²0 oznacza atom wodoru, grupę arylową, heteroarylową albo alkilową nie podstawioną lub podstawioną grupą arylową lub heteroarylową; R³ oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, alkoksylową, alkilotio, alkilową, cykloalkilową, arylową, aminosulfonylową, aminową, monoalkiloaminową, dialkiloaminową, hydroksyalkiloaminową, aminoalkiloaminową, karboksylową, alkoksykarbonylową lub aminokarbonylową albo grupę alkilową podstawioną przez ewentualnie podstawioną grupę arylową, hydroksylową, alkoksylową, aminową, monoalkiloaminową lub dialkiloaminową, R^a, R^b, R^c i R^d niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową lub arylową; albo (Ra i Rb) lub (R^c i R^d) lub (Rb i R^c) mogą tworzyć pierścień nasycony o 5 - 7 atomach węgla, albo (Ra i Rb), traktowane łącznie oraz (Rb i RC) traktowane łącznie mogą odrębnie tworzyć pierścień nasycony o 5 - 7 atomach węgla, przy czym każdy pierścień może ewentualnie zawierać atom tlenu albo siarki, a atomy węgla wchodzące w skład pierścienia mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub większą liczbę następujących podstawników: grupa alkenylowa, alkinylowa, hydroksylowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, alkilowa nie podstawiona albo podstawiona przez grupę hydroksylową, karboksylową lub alkoksykarbonylową; bądź dwa sąsiadujące atomy węgla takiego nasyconego pierścienia mogą wchodzić w skład sąsiedniego pierścienia arylowego, oraz n oznacza 0 lub 1, znamienny tym, ze zamyka się pierścień w związkach o wzorze 9 i 16, przy czym wytwarza się odpowiednio związki o wzorze 1 i 1’, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie tak otrzymane związki poddaje się zamianom jednych podstawników w drugie w obrębie wzorów 1 i 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze zamknięcie pierścienia na wzorze 9 prowadzi się za pomocą środka odwadniającego, takiego jak chlorek tionylu lub dibromek trifenylofosfiny.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, w których R¹ i R² oznaczają atom wodoru, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1, poddaje się hydrogenolizie związki o wzorze 1 i 1’, w których Ri lub R2 oznaczają grupę benzylową, ewentualnie podstawioną, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, w których Ri lub r2oznaczają podstawniki różne od wodoru, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1, traktuje się związki o wzorze 1 i 1’, w których Ri lub R2 oznaczają atom wodoru, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1, środkiem alkilującym i zasadą.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, w których R³ oznacza grupę alkilową, atom chlorowca, grupę alkilotio, karboksylową lub alkoksykarbonylową, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji związki o wzorze 1 i 1’, w których r3 oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1, z zasadą, a następnie traktuje się je odpowiednim związkiem elektrofilowym.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1’, w których r3 oznacza grupę alkilową, aryloalkilową, ewentualnie podstawioną, grupę aminową, monoalkiloaminową, dialkiloaminową, alkilotio lub alkoksylową, a pozostałe symbole są jak w zastrz 1, poddaje się reakcji związki o wzorze 1 i 1’, w których r3 oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1, z aminą, alkilomerkaptydem lub

169 481 alkoholanem, z wytworzeniem odpowiednich związków o wzorze 1 i 1' z grupą aminową, alkilotio lub alkoksy jako R³
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1 i 1', w których J oznacza atom siarki, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji związki o wzorze 1 i 1' w których J oznacza atom tlenu, a pozostałe symbole są jak w zastrz. 1, z czynnikiem siarkującym.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako czynnik siarkujący stosuje się pięciosiarczek fosforu lub odczynnik Lawessona, to jest 2,4 - bis (4-metoksyfenylo)-1,3-ditia2,4-difosfatano-2,4-dwusiarczek.