PL168421B1 - Method of obtaining a pharmaceutic composition for treating stomach disorders - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzen zoladko- wych polegajacy na zmieszaniu antagonisty receptorów histaminowych H2 i substancji bioprzyczepnej, znamienny tym, ze miesza sie substancje bioprzyczepna i antagoniste receptorów histaminowych H2 i buforuje srodkiem zobojetniajacym kwas z otrzymaniem wartosci pH praktycznie równej wartosci pKa antagonisty receptorów histaminowych H2. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń żołądkowych. Wynalazek dotyczy leczenia miejscowego zaburzeń żołądkowych, w szczególności ostrych zaburzeń żołądkowych, takich jak niestrawność, zgaga i nieżyt żołądka oraz wrzodów żołądka i wrzodów trawiennych, przez podawanie doustne kompozycji farmaceutycznych zawierających antagonistę receptora histaminowego H2 otrzymanych sposobem według wynalazku. Kompozycje te są specyficznie dostosowane do przesłania przez ścianę żołądka do receptorów H2 w komórkach okładzinowych.

Antagonisty receptorów histaminowych H2, np. cimetydyna, ranitydyna, nizetydyna i famotydyna, zmniejszają wydzielanie kwasu działając bezpośrednio na wydzielające kwas komórki okładzinowe umiejscowione w gruczole głównym żołądka na ścianie żołądka.

Chociaż antagonisty receptorów histaminowych H2 są znacząco skuteczne w leczeniu wielu zaburzeń żołądka, w szczególności wrzodów trawiennych i wrzodów żołądka, to istnieje pewna grupa pacjentów nie reagujących na leczenie. Ponadto, odstęp czasu pomiędzy podaniem i początkiem zadziałania ogranicza potencjalną korzyść jaką dają antagonisty receptorów histaminowych H2 w leczeniu ostrych, samoistnie ustępujących zaburzeń żołądkowych.

Znaczna część pacjentów cierpiących na owrzodzenie żołądka i wrzody trawienne jest ocenianych jako nie reagujących i nie reaguje na typową terapię antagonistami receptorów histaminowych H2 (Walker i wsp.,Frequent non-response to histamine H2-receptor antagonists in cirrhotics; Gut., 30, 1105-9(1989); oraz Brack i wsp., Clinical Failures with cimetidine; Surgery, 88(3), 417-24).

Ponadto, znana słaba reakcja na leczenie antagonistami receptorów histaminowych H2, wykazywanaprzez pacjentów z nadmiernym wydzielaniem, np. niebezpiecznie chorych, z wieloma urazami

168 421 (L. Martin i wsp., Failure of cimetidine prophylaxis in the critically ill; Arch. Surg., 114, 492-6(1979)) lub z zespołem Zollingera-Ellisona (B.G.Stabile i wsp., Failure of histamine H2-receptor antagonist therapy in Zollinger-Ellison syndrome; A. J. Surg., 145, 17-23(1983)) zmusza do szukania alternatywnych sposobów leczenia, zwłaszcza zastosowania inhibitorów pompowania protonów.

Antagonisty receptorów histaminowych H2 są potencjalnie korzystne w samodzielnym leczeniu ostrych, samoistnie ustępujących zaburzeń żołądkowych, takich jak nadkwasota. Jednak, ze względu na powolne zapoczątkowywanie ich działania nie odpowiadają one wymaganiom użytkownika pod względem szybkiego łagodzenia objawów choroby.

Co więcej, należy pamiętać, że stosowanie wysokich poziomych dawek dla uzyskania szybkiego łagodzenia objawów choroby nie jest właściwe w przypadku ich stosowania bez recepty. W rzeczywistości, pożądane jest zmniejszenie standardowej dawki terapeutycznej w przypadku samodzielnego leczenia.

Badano wspólne podawanie antagonistów receptorów histaminowych H2 i innych farmaceutycznie czynnych substancji, w tym sukralfatu i innych środków zobojętniających kwas. Uzasadnieniem wspólnego podawania ze środkiem zobojętniającym kwas jest fakt, że środek zobojętniający daje szybkie łagodzenie objawów nadmiernej kwasowości żołądka przez zobojętnianie, natomiast antagonista receptorów histaminowych H2 działa niezależnie drogą hamowania wydzielania kwasu z komórek okładzinowych.

Znany jest jednak dobrze fakt (G.Bodemar i wsp., Lancet, 1444-445(1979); G.W.Mihaly i wsp., B.M.J.,285, 998-9 (1982); J.H.Lin i wsp., B.J.Clin.Pharmacol., 24,551-3(1987)), że gdy antagonisty receptorów histaminowych H2 podaje się wspólnie ze środkiem zobojętniającym, zwłaszcza o dużej zdolności zobojętniania kwasu, wówczas często obserwuje się znaczne zmniejszenie biodostępności w plazmie antagonistów receptorów histaminowych H2. Dlatego też stosowanie kombinacji antagonista receptorów histaminowych H2-środek zobojętniających jest generalnie niewskazane.

Szczególną uwagę zwrócono na substancje bioprzyczepne jako bazę dla kontrolowanego uwalniania leku. Mogą one być przesyłane do specyficznych miejsc podawania leku, co przedłuża czas ich przebywania i zapewnia optymalny kontakt z absorbującą powierzchnią. Wiele różnych typów substancji bioprzyczepnych, zarówno naturalnych jak i syntetycznych, można stosować do tworzenia układów o kontrolowanym uwalnianiu leku.

Sukralfat jest kompleksem zasadowego siarczanu glinu z sacharozą, o właściwościach leczących owrzodzenia i buforujących. Zgodnie z danymi literaturowymi, sukralfat działa tworząc bioprzyczepną strukturę żelową, która, jak się przyjmuje, tworzy miejscową barierę ochronną. Doniesiono, że sukralfat nie przeszkadza absorpcji antagonistów receptorów histaminowych H2. Badania kliniczne wykazały, że połączona terapia udaje potencjalne korzyści.

W europejskim opisie patentowym EP-A-0 286 781 (Heumann Pharma) opisano preparaty chroniące komórki i działające na przewód żołądkowo-jelitowy, będące kombinacją antagonisty receptorów histaminowych H2 i substancji zobojętniającej kwas, które to preparaty są zdolne do czynnościowej ochrony komórek. Stwierdzono, że chronią one czynnościowo komórki ale wykazują stosunkowo małe działanie zobojętniające kwas.

W opublikowanym w dniu 19 grudnia 1990 r. europejskim opisie patentowym EP-A-O 403 048 (W amer-Lambert) opisano kompozycję lecznicze zawierające sukralfat i terapeutycznie skuteczną ilość leku, który jest (a) praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, lub (b) jest mieszaniną rozpuszczalnego w wodzie leku i substancji opóźniającej uwalnianie, w wyniku czego tworzy się praktycznie nierozpuszczalny w wodzie lek. W korzystnej odmianie lek należy do grupy zawierającej między innymi środek zobojętniający i leki przeciwwrzodowe. Kompozycje zawierające sukralfat i środek zobojętniający kwas oraz sukralfat i lek przeciwwrzodowy są opisane jako preparaty chroniące komórki, użyteczne w leczeniu wrzodów trawiennych przez tworzenie przylegającej do wrzodu ochronnej bariery żelowej.

W europejskim opisie patentowym EP-A-O 193 400 (Reckitt i Colman) opisano kompozycje farmaceutyczne będące mieszaninami antagonisty receptorów histaminowych H2 i poliakrylanu sodowego w stosunku wagowym od 10:1 do 1:10. Kompozycje opisano jako przeznaczone do stosowania w leczeniu nieżytu żołądka lub wrzodów żołądka i dwunastnicy. Kompozycje mogą

168 421 zawierać środek zobojętniający kwas. Zastosowanie środka zobojętniającego ma na celu, zgodnie z opisem, zmniejszanie lepkości ciekłej kompozycji, co zapewnia w pewnym stopniu kontrolę lepkości w procesie wytwarzania łatwo dających się przelewać ciekłych preparatów.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 615 697 (Robinson) ujawniono kompozycję o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającą skuteczną ilość środka leczniczego, oraz substancję bioprzyczepną, którą jest nierozpuszczalny, pęczniejący w wodzie, włóknisty, usieciowany polimer zawierający funkcyjne grupy karboksylowe. Kompozycje o kontrolowanym uwalnianiu są opisane jako przylegające do skóry lub błony śluzowej w obecności wody. Jako przykład leku podano cimetydynę.

Leczenie z zastosowaniem antagonistów receptorów histaminowych H2 jest leczeniem układowym, to znaczy antagonista receptorów histaminowych H2 jest dostarczany do receptorów komórek okładzinowych z krwi.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/GB91/00953 opisano leczenie doustne zaburzeń żołądkowych drogą stosowania antagonisty receptorów histaminowych H2 w kombinacji ze środkiem zobojętniającym kwas, co ułatwia miejscowe dostarczanie antagonisty do receptorów komórki okładzinowej w ścianie. Zwiększenie biodostępności antagonisty receptorów histaminowych H2 zwiększa jego zdolność redukowania wydzielania kwasu w porównaniu z podawaniem samego antagonisty.

Zwiększenie zdolności zmniejszania wydzielania kwasu jest uznawane jako korzystne w leczeniu pacjentów z chorobą wrzodową w szczególności pacjentów z nadmiernym wydzielaniem i w leczeniu pacjentów nie reagujących. Skraca to także fazę początkową do czasu zadziałania pojedynczej dawki i umożliwia samodzielne leczenie ostrych zaburzeń żołądkowych, np. wywoływanych nadkwasotą.

Stwierdzono, że mieszanina antagonisty receptorów histaminowych H2 z substancją bioprzyczepną, np. sukralfatem, buforowana do około pKa antagonisty receptorów histaminowych H2, pozwala na efektowną terapię zaburzeń żołądkowych poprzez dostarczanie miejscowe antagonisty bezpośrednio do komórek okładzinowych ściany żołądka.

Sposób według wynalazku polega na mieszaniu substancji bioprzyczepnej i antagonisty receptorów histaminowych H2 oraz buforowaniu dla otrzymania wartości pH praktycznie równej wartości pKa antagonisty receptorów histaminowych H2, za pomocą środka zobojętniające kwas. Kompozycję farmaceutyczną wytworzoną sposobem według wynalazku stosuje się do leczenia zaburzeń żołądkowych, przez podanie cierpiącym skutecznej ilości miejscowo działającej kompozycji farmaceutycznej, będącej dokładną mieszaniną antagonisty receptorów histaminowych H2 i substancji bioprzyczepnych, które to składniki tworzą in situ bioprzyczepny kompleks. Kompozycja farmaceutyczna wytworzona sposobem według wynalazku stanowi dokładną mieszaninę antagonisty receptorów histaminowych H 2, substancji bioprzyczepnej oraz środka buforującego pozwalającego na utrzymanie wartości pH praktycznie równej wartości pKa antagonisty.

Kompozycja wytworzona sposobem według wynalazku wytwarza in situ bioprzyczepny kompleks umożliwiający dostarczenie antagonisty do ścian żołądka.

Substancję bioprzyczepne stosowane w sposobie według wynalazku są materiałami zarówno naturalnymi jak i syntetycznymi, zdolnymi do przylegania do powierzchni biologicznej, takiej jak błony śluzowe. Przykładem substancji bioprzyczepnych są naturalne gumy, ekstrakty roślinne i materiały syntetyczne, takie jak sukralfat, pochodne celulozy oraz pochodne kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, np. usieciowane kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, dostępne pod nazwami handlowymi CARBOPOL i POLYCARBOPHIL.

Kompozycje wytworzone sposobem według wynalazku są buforowane przez dodanie składnika buforującego, którym jest odpowiedni środek zobojętniający kwas wytwarzający równowagę pH, zdolny do zobojętniania kwasu i takim czasie przebywania w żołądku, jaki pozwala na utrzymywanie odpowiedniej wartości pH, praktycznie równej wartości pKa antagonisty receptorów histaminowych H 2.

168 421

Należy zwrócić uwagę, że gdy substancją bioprzyczepną jest sukralfat, który wykazuje właściwości buforujące, wówczas może on pełnić także funkcję środka buforującego w kompozycji farmaceutycznej.

Taki sposób dostarczania antagonistów receptorów histaminowych H2 na miejsce poprzez błonę śluzową żołądka jest szczególnie korzystny w przypadku leczenia ostrych, samoistnie ustępujących zaburzeń żołądkowych, takich jak nadkwasota. Jest zrozumiałe, że leczenie za pomocą H2-RA zawodzi w przypadku zespołu Zollingera-Ellisona z uwagi na zbyt niskie poziomy leku przy receptorach H2 okładzinowych. Dostarczanie do miejsca leczenia kompozycji wytworzonej sposobem według wynalazku, zwiększające stężenie leku przy receptorach H2 komórek okładzinowych i sprawiające, że antagonista receptorów histaminowych H2 jest skuteczny w małych dawkach, jest uważane za szczególnie korzystne w leczeniu omawianych zaburzeń.

Antagonistami receptorów histaminowych H2 w kompozycjach według wynalazku są cimetydyna, ranitydyna i famotydyna, korzystnie cimetydyna i ranitydyna, w szczególności cimetydyna. Wartości pKa dla znanych antagonistów receptorów histaminowych H 2 są łatwo dostępne w publikacjach farmakologicznych.

Podobnie, powyższe parametry dla odpowiednich środków buforujących są łatwe do znalezienia dla specjalistów. Do odpowiednich środków buforujących stosowanych w sposobie według wynalazku należą wodorotlenek glinowy, wodorotlenek magnezowy, wspólnie suszony żel wodorotlenek glinowy-węglan magnezowy, węglan magnezowy, tlenek magnezu, krzemian magnezowo-glinowy, trójkrzemian magnezu, wodorowęglan sodowy, węglan wapniowy, węglan bizmutowy, sole metali alkalicznych kwasu cytrynowego, winowego, benzoesowego, sorbowego i fosforowego, oraz mieszaniny powyższych związków.

Inne odpowiednie środki zobojętniające kwas można wybrać na podstawie analizy farmakokinetycznej zdolności zmniejszania wydzielania kwasu przez wybrane antagonisty receptorów histaminowych H2, stosując do tego celu model farmakokinetyczny oparty o zmodyfikowany standardowy model dwukompartmentowy. Przez wprowadzenie dalszych kompartmentów, osobno opisujących żołądek i jelito, oraz kompartmentu opisującego transport pomiędzy tkankami, kompartmentu reprezentującego receptory tkanki komórek okładzinowych i światło żołądka, powyższy model może być wykorzystywany do opisu farmakokinetyk dla wybranego antagonisty receptorów histaminowych H2. Model taki demonstruje zmniejszenie miejscowej biodostępności antagonisty receptorów histaminowych H2 w kompartmencie receptorów tkanki komórek okładzinowych jako funkcję wydzielania żołądkowego oraz zwiększanie miejscowej biodostępności w kompartmencie receptorów tkanki komórek okładzinowych jako funkcję miejscowej absorpcji żołądkowej, a także ich zależność od pH w żołądku. Poziomy pH w żołądku są zmieniane za pomocą środka zobojętniającego. Stąd, znając wartości równowagowe dla pH, zdolność zobojętniania kwasu i czas przebywania w żołądku, można oznaczyć przydatność dowolnego środka zobojętniającego.

Zwykła terapia antagonistami receptorów histaminowych H2 jest terapią układową i lek jest rozprowadzany przez strumień krwi do wszystkich części ciała. Należy więc mieć na uwadze że wszystkie inne poza docelowymi tkanki ciała są wystawione na działanie leku. Korzyść z układu doprowadzającego lek do wybranego miejsca jest taka, że mogą być stosowane mniejsze dawki i farmakologiczne dawki nie trafiają do niepożądanych tkanek.

Wydzielanie antagonisty receptorów histaminowych H 2 do światła żołądka z receptorów tkanki komórek okładzinowych powoduje zmniejszanie miejscowej biodostępności antagonisty, natomiast absorpcja żołądkowa tego antagonisty na receptorach tkanki komórek okładzinowych daje wzrost jego miejscowej biodostępności. Korzystną cechą sposobu według wynalazku jest możliwość stosowania zmniejszonych poziomów dawek antagonisty receptorów histaminowych H2 dzięki buforowaniu tego antagonisty w środowisku żołądka, co efektywnie zmniejsza wydzielanie antagonisty do światła żołądka, zwiększa absorpcję ze światła żołądka i zwiększa czas przebywania antagonisty w środowisku żołądka dzięki tworzeniu się kompleksu bioprzyczepnego.

168 421

Wielkość dawki antagonisty receptorów histaminowych H2 można dobierać na podstawie siły jego działania, ciężaru ciała i stopnia zaburzenia. Np., gdy antagonistą jest cimetydyna lub ranitydyna, to można je stosować w ilości od około 1 mg do 800 mg na jednostkę dawki, typowo od około 5 do 50 mg, np. 5, 10, 15, 20 lub 25 mg.

Należy także zauważyć, że leczenie za pomocą omawianej kompozycji daje szybsze rozpoczęcie działania, dzięki czemu jest ona szczególnie odpowiednia do leczenia ostrego nieżytu żołądka.

W dalszym aspekcie wynalazku, ilość środka zobojętniającego w danej kompozycji jest niezależna od dawki antagonisty receptorów histaminowych H2.

Substancja bioprzyczepną, np. sukralfat, może być obecna w ilości od około 100 mg do 1500 mg/dawkę, typowo od około 800 mg do 1200 mg, np. 1000 mg. Takie dawkowanie dotyczy kompozycji, w których sukralfat działa jako składnik buforujący i które nie zawierają innego środka buforującego.

W przypadku gdy kompozycja zawiera substancję bioprzyczepną nie posiadającą zdolności buforowania lub gdy obok sukralfatu zawiera dodatkowo inny środek buforujący, ilość tego ostatniego dobiera się optymalnie by uzyskać wartość pH praktycznie równą wartości pKa antagonisty receptorów histaminowych H2.

Cechą środka buforującego jest to, że pełni on dwie role. Z jednej strony jest on środkiem zobojętniającym i łagodzącym objawy nadmiernej kwasowości żołądka, z drugiej zaś, co jest ważniejsze, służy jako odpowiedni buforujący nośnik zwiększający absorpcję antagonisty receptorów histaminowych H2. Dawkę środka buforującego można tak dobierać by uzyskiwać oba efekty.

Odpowiednia dawka wodorotlenku magnezu wynosi od około 150 mg do 3000 mg, korzystnie od około 300 mg do 1500 mg, np. od około 300 mg do 600 mg.

Odpowiednia dawka wodorotlenku glinu wynosi od około 180 mg do 3600 mg, korzystnie od około 360 mg do 1800 mg, np. od 360 mg do 720 mg. Odpowiednia dawka wodorowęglanu sodowego wynosi od około 400 mg do 8 000 mg, korzystnie od około 800 mg do 4000 mg, np. od około 800 mg do 1600 mg.

Kompozycje wytworzone w sposobie według wynalazku mogą również zawierać dopuszczalne w farmacji nośniki. Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć postać stałą lub ciekłą i mieć postać np. tabletek, kapsułek, proszków lub zawiesin. Kompozycje można sporządzać mieszając substancje lecznicze z dopuszczalnymi w farmacji nośnikami i mogą one dodatkowo zawierać w razie potrzeby dopuszczalne w farmacji adjuwanty, między innymi takie jak środki zagęszczające, środki konserwujące, barwniki lub środki aromatyzujące.

Wynalazek jest ilustrowany przedstawionymi poniżej przykładami. Chociaż w przykładachj ako substancję bioprzyczepną stosuje się sukralfat, to nie stanowi to ograniczenia. Dowolną substancję o właściwościach bioprzyczepnych, naturalną lub syntetyczną, można stosować w kompozycjach wytworzonych sposobem według wynalazku.

W poniższych przykładach stosowano cimetydynę o wartości pKa 6,8 i 7,1 oraz ranitydynę o wartości pKa 8,2 i famotydynę o wartości pKa 6,5, doprowadzając wartość pH każdej kompozycji do wymienionych wartości pKa antagonisty.

Przykład 3 ilustruje uwalnianie cimetydyny w zależności od sukralfatu. Dowodzi on że cimetydyna może być wystarczająco uwalnianaprzy wartościach pH 6,0 i 7,5, które odpowiadają wartościom pKa cimetydyny.

Przykład I. Osadzanie cimetydyny w sukralfacie

Sporządzono roztwory cimetydyny o pH 2,5 i stężeniach od 0 do 200 mg/ml. Do 50 ml każdego roztworu cimetydyny dodano po 2g sukralfatu i następnie dodawano 1M kwas solny aż do uzyskania dobrej pasty.

168 421

Wyniki

Cimetydyna mg/ml	Jakość pasty	Wygląd supernatantu
0	dobra	klarowny
50	dobra	klarowny
100	dobra	klarowny
125	dobra	klarowny
150	zła	mętna zawiesina
200	nie tworzy się	mętna zawiesina

Powyższe wyniki wykazują, że stężenia cimetydyny poniżej 150 mg/ml są najbardziej korzystne dla osadzania. W stężeniach powyżej 150 mg/ml pasta nie jest jednorodna.

Przykład II. Osadzanie i uwalnianie cimetydyny.

Poziom osadzania cimetydyny w sukralfacie i uwalniania cimetydyny do roztworu oznaczano jako funkcję czasu. Badano stężenia wynoszące 0,25,50,75,100 i 125 mg/ml w porcjach po 50 ml.

Metoda.

Odważoną ilość cimetydyny dodano do 30 ml 0,1 M kwasu solnego roztwór mieszano za pomocą magnetycznego mieszadła. Do roztworu włożono elektrodę pomiarową pH i dodawano 1 M kwas solny aż do uzyskania klarownego roztworu (pH 2,5). Objętość dopełniano do 50 ml i pobrano próbkę 200 (i.

Do roztworu dodano podczas mieszania 2g sukralfatu (Katsura) uzyskując zawiesinę, po czym dodawano w porcjach po 200 μ IM kwas solny aż do uzyskania pasty. Mieszanie kontynuowano aż do uzyskania klarownego supematanta. Pobrano próbkę 200 μ supematanta.

Supematant zlano i otrzymano pastę cimetydyny z sukralfatem.

Do pasty dodano 50 ml 0,1 M kwasu solnego, całość mieszano w ciągu 10 minut i pobrano próbkę 200 μ. Znów dodano 50 ml 0,1M kwasu solnego i pobrano próbkę 200 μ. Trzecią porcję 0,1M kwasu solnego (pH 1,5) dodano i mieszaninę umieszczono na wstrząsarce obrotowej (GFL.,3017), wstrząsając przy 3/4 maksymalnej szybkości. Pobierano próbki po 200 μ po upływie 1, 5, 15, 30 i 45 minut a następnie po upływie 1, 1,5, 2, 2,5 3, 3,5 i 4 godzin.

Po zakończeniu doświadczenia dodano 5 ml 5M kwasu solnego w celu rozpuszczenia sukralfatu. Otrzymany roztwór rozcieńczono i oznaczono całkowitą końcową zawartość sukralfatu.

Każdą z pobranych 200 μ próbek podczas eksperymentu oznaczano w następujący sposób. Próbkę 50 μ przenoszono do fiolki i dodawano 1,95 ml 0,1M kwasu solnego. Dalej, próbki rozcieńczano potrzebną ilością wody. Gęstość optyczną przy 218 nm oznaczano w stosunku do destylowanej wody (ślepa próba).

Uwalnianie cimetydyny (dane skorygowane)

Czas (minut)	Stężenia cimetydyny (mg/ml)
0	25	50	75	100	125
01	0,0	0,05	0,06	0,187	0,507	0,680
05	0,0	0,086	0,166	0,249	0,609	0,945
15	0,0	0,138	0,314	0,549	0,966	1,734
30	0,0	0,193	0,519	0,738	1,364	2,120
45	0,0	0,237	0,645	0,948	1,691	2,488
60	0,0	0,274	0,743	1,107	1,942	2,828
90	0,0	0,323	0,855	1,43	2,337	3,494
120	0,0	0,363	0,935	1,665	2,675	3,868
150	0,0	0,382	1,039	1,969	2,865	4,220
180	0,0	0,406	1,13	2,176	3,203	4,448
210	0,0	0,438	1,162	2,285	3,419	4,596
240	0,0	0,439	1,185	3,012	3,438	4,497

168 421

Osadzanie cimetydyny

Cimetydyna (mg/ml)	Całkowita ilość dodanej cimetydyny	Całkowita ilość cimetydyny w paście	% osadzonej z całości dodanej
0	0,0	0,0	-
25	1175,5	59,35	5,05
50	2399,0	121,45	5,06
75	3497,0	166,0	4,75
100	4613,0	225,75	4,89
125	5207,5	263,75	5,06

Przy każdym stężeniu cimetydyny około 5% wagowych dostępnej cimetydyny jest osadzane w sukralfacie. Obserwacje wizualne wykazują, że jednorodność pasty zostaje naruszona, gdy stężenie cimetydyny zostaje przekroczone o 75 mg/ml. Mieszanie powoduje rozbicie kawałków pasty.

Dane dotyczące uwalniania wykazują, że uwalnianie z sukralfatu jest procesem dyfuzyjnym.

Przykład III. Wpływ pH na uwalnianie cimetydyny z past sykralfatowych

Szybkość uwalniania cimetydyny z sukralfatu oznaczano jako funkcję pH przy wartościach pH wynoszących 1,5, 3,0, 4,5, 6,0 i 7,5. Doświadczenie prowadzono stosując stężenie cimetydyny wynoszące 50 mg/ml i 1g sukralfatu.

	Teoretyczne wartości pH
1,5	3,0	4,5	6,0	7,5
Całkowita ilość cimetydyny (mg)	1,079	1,082	1,117	1,105	1,045
Początkowa wartość pH	1,69	3,23	4,64	6,12	7,54
Wartość pH po 5 godzinach	3,21	3,17	4,57	6,18	7,66

W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące uwalniania jako funkcję % całkowitej ilości cimetydyny osadzonej w paście sukralfatowej.

Czas (minut)	Wartość pH
1,5	3,0	4,5	6,0	7,5
01	6,95	6,65	5,28	9,41	6,32
05	12,6	19,50	14,50	11,31	6,96
15	21,87	31,89	23,63	15,48	11,20
30	32,16	37,15	27,48	19,91	15,98
45	42,08	42,79	29,45	25,16	21,44
60	51,62	44,82	32,86	28,69	26,69
90	68,39	50,09	39,21	34,93	35,89
120	83,5	57,02	41,99	40,0	45,26
150	94,16	61,28	46,46	47,87	54,74
180	104,54	65,25	48,97	52,04	63,83
210	111,21	68,69	52,28	56,29	72,63
240	119,55	70,06	54,43	60,27	81,24

Przedstawione wyniki wykazują, że największe uwalnianie cimetydyny z pasty zachodzi przy pH 1,5. W miarę wzrostu pH ilość uwalnianej cimetydyny zmniejsza się do pH 4,5. Powyżej tej wartości pH uwalnianie znów wzrasta.

168 421

Przykład IV. Preparaty proszkowe

Składniki miesza się na sucho w kontrolowanych warunkach temperatury i wilgotności, stosując typowe urządzenia.

Przykład V-VI. Tabletki

Aktywne substancje zobojętniające kwas granuluje się lub suszy rozpyłowo w zwykły sposób. Granulki, antagonistę receptorów histaminowych H2 i substancję bioprzyczepną miesza się razem z typowymi dodatkami do tabletkowania, wypełniaczami i substancjami smakowymi. Otrzymaną blendę tabletkuje się stosując typowe urządzenie.

Przykład VII. Ciekłe zawiesiny

Dostępne w handlu zawiesiny wodorotlenku glonu i wodorotlenku magnezu dodaje się do mieszaniny środków zagęszczających. Otrzymaną mieszaninę miesza się z antagonistą receptorów histaminowych H2, substancją bioprzyczepną oraz środkami konserwującymi i aromatyzującymi.

Przykład IV. Proszki

Preparat nr	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
Sukralfat	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000
Cimetydyna	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100	-
Ranitydyna	-	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100
Famotydyna	-	-	1-20	-	-	1-20	-	-	1-20	-	-
Wodorowęglan sodowy	1500	1750	2000	750	875	1500	1500	1750	2000	-	-
Kwas cytrynowy	-	-	-	-	-	-	1000	1225	1400	-	-
Kwas winowy	-	-	-	-	-	-	600	70	800	-	-
Środek aromatyzujący	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
Puder cukrowy	500	500	500	500	500	500	500	500	500	500	500

(wszystkie ilości w mg) Przykład V. Tabletki

Preparat nr	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22
Sukralfat	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000
Cimetydyna	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100	-
Ranitydyna	-	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100
Famotydyna	-	-	1-20	-	-	1-20	-	-	1-20	-	-
Wodorotlenek glinu	700	800	750	350	400	375	-	-	-	-	-
Wodorotlenek magnezu	700	800	750	350	400	375	-	-	-	-	-
Węglan wapnia	-	-	-	-	-	-	800	900	1000	-	-
Skrobia	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100
Puder cukrowy	250	250	250	250	250	250	250	250	250	250	250
Środek aromatyzujący	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2

168 421 dalszy ciąg przykładu V

Preparat nr	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22
Powidon (poliwinylopirolidon)	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
Stearynian magnezu	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20

(wszystkie ilości w mg)

Przykład VI. Tabletki zawierające środek zobojętniający kwas

Preparat nr	23	24	25	26	27	28	29	30	31
Sukralfat	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000	1000
Cimetydyna	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100	-	-
Ranitydyna	-	1-100	-	-	1-100	-	-	1-100	-
Famotydyna	-	-	1-20	-	-	1-20	-	-	1-20
Wodorowęglan sodowy	1000	1000	1000	2000	2000	2000
Krzemian magnezowoglinowy	100	100	100	200	200	200	-	-	-
Hydrokalcyt	125	125	125	250	250	250	250	250	250

(wszystkie ilości w mg)

Przykład VII. Ciekłe zawiesiny

Preparat nr	32	33	34
Sukralfat	1000	1000	1000
Cimetydyna '	1-100	-	-
Ranitydyna	-	1-100	-
Famotydyna	-	-	1-20
Wodorotlenek magnezu	350	400	375
Wodorotlenek glinu	350	400	375
Wodorowęglan sodowy	750	875	1000
Roztwór sorbitolu	3000	3000	3000
Konserwanty	4,5	4,5	4,5
Środki aromatyzujące	10	10	10
Zagęszczacze	45	45	45
Woda	ile trzeba

(wszystkie ilości w mg)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń żołądkowych polegający na zmieszaniu antagonisty receptorów histaminowych H2 i substancji bioprzyczepnej, znamienny tym, że miesza się substancję bioprzyczepną i antagonistę receptorów histaminowych H2 i buforuje środkiem zobojętniającym kwas z otrzymaniem wartości pH praktycznie równej wartości pKa antagonisty receptorów histaminowych H2.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antagonistę receptorów histaminowych H2 stosuje się cimetydynę, ranitydynę lub famotydynę.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako antagonistę receptorów histaminowych H2 stosuje się cimetydynę.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się ilość cimetydyny w jednej dawce wynoszącą od 1 do 800 mg.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się ilość cimetydyny w jednej dawce wynoszącą od 5 do 50 mg.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycję buforuje się wodorotlenkiem glinu, wodorotlenkiem magnezu, wspólnie suszonym żelem wodorotlenku glinu i węglanu magnezowego, węglanem magnezowym, tlenkiem magnezu, trójkrzemianem magnezu, wodorowęglanem sodowym, węglanem wapnia, węglanem bizmutu, krzemianem magnezowoglinowym, solami metali alkalicznych kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu benzoesowego, kwasu sorbowego lub kwasu fosforowego, albo mieszaninami powyższych środków zobojętniających kwas.