PL167712B1 - Method of obtaining a stabilized pharmaceutical composition - Google Patents
Method of obtaining a stabilized pharmaceutical compositionInfo
- Publication number
- PL167712B1 PL167712B1 PL91291219A PL29121991A PL167712B1 PL 167712 B1 PL167712 B1 PL 167712B1 PL 91291219 A PL91291219 A PL 91291219A PL 29121991 A PL29121991 A PL 29121991A PL 167712 B1 PL167712 B1 PL 167712B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrochloride
- ace inhibitor
- hydrochloric acid
- acid
- chloride
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 29
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical group Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 11
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 11
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 11
- -1 amino acid hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229960003707 glutamic acid hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 4
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 3
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical group C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 3
- JETBVOLWZWPMKR-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-methylpropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)C(O)=O JETBVOLWZWPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940063656 aluminum chloride Drugs 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 claims 1
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 101000856746 Bos taurus Cytochrome c oxidase subunit 7A1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 108010083141 dipeptidyl carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji farmaceutycznej zawierajacej inhi- bitor A CE, polegajacy na dodawaniu do inhi- bitora ACE donora kwasu chlorowodorowego, znamienny tym, ze inhibitor ACE podatny na rozklad poddaje sie reakcji z donorem kwasu chlorowodorowego przy stosunku wagowym inhibitora A CE do donora kwasu chlorowo- dorowego wynoszacym 2,5:1 do 1:7. W ZÓ R 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej inhibitor ACE (enzym przekształcający angiotensynę).
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy sposobu, w którym stosuje się pewne donory kwasu jako stabilizatory w kompozycjach farmaceutycznych.
Istnieje szereg kompozycji farmaceutycznych, na których niekorzystnie odbijają się problemy wynikające z ich niestabilności. Pochodzą one z tego, że składnik czynny kompozycji jest podatny na pewnego typu rozkład. Wskutek tego zmniejsza się atrakcyjność tych kompozycji, a w niektórych przypadkach stają się one nieprzydatne do użycia z handlowego punktu widzenia. I tak np., wada ta odbija się niekorzystnie na szeregu kompozycji zawierających inhibitor ACE (karboksypeptydazy dipeptydylowej), ponieważ pewne inhibitory ACE łatwo ulegają rozkładowi w postaciach leków do dawkowania. W szczególności spirapril oraz inne inhibitory ACE, takie jak chinapril i enalapril charakteryzują się niestabilnością struktury, wynikającą z faktu, że w postaci leków do dawkowania łatwo ulegają rozkładowi do produktów diketopiperazynowych w wyniku wewnętrznej cyklizacji i dikwasu w wyniku hydrolizy estru. Skutkiem tego, ze względu na użyteczność tych kompozycji w leczeniu nadciśnienia, wiele wysiłków badawczych kieruje się na przezwyciężenie problemu niestabilności kompozycji zawierających inhibitor ACE.
Ze zgłoszenia patentu europejskiego nr 264888 znane jest stabilizowanie kompozycji farmaceutycznych zawierających inhibitor ACE z wykorzystaniem jako składnika (składników) stabilizującego samego kwasu askorbinowego względnie kombinacji kwasu askorbinowego z kwasem fumarowym, kwasem maleinowym i/lub kwasem cytrynowym.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4743450 znane jest stabilizowanie kompozycji farmaceutycznych zawierających inhibitor ACE, przy zastosowaniu jako składnika
167 712 3 stabilizującego kombinacji soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie węglanu magnezowego, z węglowodanem, korzystnie mannitolem lub laktozą.
Aczkolwiek oba powyższe opisy patentowe przedstawiają wysiłki zmierzające do przezwyciężenia problemu niestabilności występującego w przypadku kompozycji zawierających inhibitor ACE, nadal istnieje ogromna potrzeba uzyskania kompozycji zawierających inhibitor ACE wykazujących polepszoną stabilność, zwłaszcza w obecności wilgoci. W tym to właśnie celu niniejszy wynalazek ukierunkowany jest na wytworzenie kompozycji farmaceutycznych, zawierających inhibitor ACE, odznaczających się polepszoną stabilnością.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że opisanego wyżej przegrupowania strukturalnego można uniknąć, jeśli inhibitor ACE podda się reakcji z donorem kwasu chlorowodorowego.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor ACE polegający na tym, że inhibitor ACE podatny na rozkład poddaje się reakcji z donorem kwasu chlorowodorowego, przy stosunku wagowym inhibitora ACE do donora kwasu chlorowodorowego wynoszącym 2,5:1% do 1:7.
Wytworzone sposobem według wynalazku stabilizowane kompozycje farmaceutyczne wykazują następujące korzyści: 1) składnik czynny, inhibitor ACE, jest zabezpieczony przed rozkładem i/lub 2) mogą one odznaczać się przedłużonym dopuszczalnym okresem magazynowania w normalnych warunkach przechowywania i/lub 3) mogą być mniej wrażliwe na działanie wilgoci, a nawet ich stabilność może się polepszać w miarę wzrostu wilgoci i/lub 4) mogą wykazywać odbarwianie się w mniejszym stopniu i to w dłuższym okresie i/lub 5) mogą wykazywać mniejszą niestabilność w przypadku używania ich w obecności barwników.
W porównaniu z niektórymi środkami zakwaszającymi, poprzednio używanymi do stabilizowania kompozycji farmaceutycznych, takimi jak np. kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas askorbinowy itd., korzystniej donory kwasu dobiera się spośród takich substancji, które uwalniają bardziej lotny kwas chlorowodorowy i dlatego zapewniają efekt polegający na zwiększonej dyfuzji poprzez podłoże postaci leku do dawkowania. Aczkolwiek w praktycznym zastosowaniu wynalazku odpowiednie będzie użycie jakichkolwiek związków dostarczających kwas chlorowodorowy, do korzystnych donorów kwasu należy chlorowodorek aminokwasu, taki jak chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu glutaminowego, chlorowodorek betainy, chlorowodorek alaniny, chlorowodorek waliny, chlorowodorek lizyny, chlorowodorek argininy i chlorowodorek kwasu asparaginowego oraz chlorek-kwas Lewisa, taki jak chlorek żelazowy,chlorek cynkowy i chlorek glinowy.
Korzystniejszymi donorami kwasu są chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu glutaminowego i chlorowodorek betainy. Najkorzystniejszym donorem kwasu jest chlorowodorek glicyny.
Inne korzystne donory kwasu chlorowodorowego dobrać można np. na zasadzie pomiaru prężności pary z oznaczeniem uwalniania kwasu chlorowodorowego i mogą to być donory wykazujące właściwości podobne do tych, jakimi odznaczają się wyżej wspomniane donory kwasu.
Aczkolwiek, na ogół, donor kwasu chlorowodorowego zastosować można w jakiejkolwiek ilości, która zabezpiecza przed rozkładem składnik czynny, jak wykazano w standardowych testach stabilności, np. w przypadku inhibitora ACE, ilość użytego tu donora kwasu chlorowodorowego wynosi od 1% do 25%, korzystnie od 1% do 20%, korzystniej od 1% do 15%, np. od 1% do 10% lub od 1% do 5%, np. 2% w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji farmaceutycznej.
Stosunek wagowy składnika czynnego do donora kwasu chlorowodorowego określić można w zwykły sposób. Stosunek wagowy składnika czynnego do dpnora kwasu chlorowodorowego wynosi 2,5:1 do 1:7, korzystnie wynosi on 2:1 do 1:2.
Sposób według wynalazku jest szczególnie interesujący w przypadku składników czynnych, które występują w postaci kwaśnej soli addycyjnej, np. jako chlorowodorek. Ogólnie, dla kompozycji farmaceutycznych zawierających inhibitor ACE, w których zastosowany inhibitor ACE wykazuje składność do tworzenia produktów rozkładu typu diketopiparazyny, korzystne okazuje się zastosowanie jako stabilizatorów tychże kompozycji donorów kwasu chlorowodorowego z wybranej grupy. I tak np., jedną z grup inhibitorów ACE, w przypadku których znajduje zastosowanie niniejszy wynalazek, stanowią związki o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają
167 712 wodór lub grupę o wzorze -OC 2 H 2 n+1, w którym n oznacza 1do 5, a R 3 oznacza wodór lub grupę o wzorze -CnH 2 n+1, w którym n ma wyżej podane znaczenie.
Do korzystnych związków objętych wzorem 1 należą te związki, w których wzorze R1 i R 2 mają takie samo znaczenie. Bardziej korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których wzorze R1 i R2 oba oznaczają wodór lub grupę metoksylową, a R3 oznacza wodór lub grupę metylową. Najkorzystniejszym związkiem objętym wzorem ogólnym 1 jest chinapril o wzorze 1a.
Wszystkie powyższe związki są znane i zostały poprzednio opisane, np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4344949. Ponadto, podana jest tam ich przydatność w leczeniu nadciśnienia jak również sposoby ich wytwarzania.
Inną grupę inhibitorów ACE, w przypadku których znajduje zastosowanie niniejszy wynalazk, stanowią związki o wzorze 2, w którym R oznacza grupę C-e-alkilową, benzylową, benzylotio, benzyloksylową, fenylotio lub fenoksylową, Ri oznacza grupę hydroksylową lub C1 -6alkoksylową, a R 2 oznacza wodór albo grupę G-e-alkilową lub C1-e-aminoalkilową.
Do korzystnych związków objętych wzorem 2 należą te związki, w których wzorze R oznacza grupę benzylową, R1 oznacza grupę Ci-e-alkoksylową, a R 2 oznacza wodór, albo grupę metylową lub aminobutylową. Korzystniejszymi związkami o wzorze 2 są te, w których wzorze R oznacza grupę benzylową, R1 oznacza grupę Ci-4-alkoksylową, a R 2 oznacza wodór lub grupę metylową. Jeszcze bardziej korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których wzorze R oznacza grupę benzylową, R1 oznacza grupę etoksylową, a R2 oznacza grupę metylową. Najkorzystniejszym związkiem objętym wzorem ogólnym 1 jest enalapril o wzorze 2a.
Wszystkie powyższe związki o wzorze 2 są znane i zostały poprzednio opisane, np. w opisie patentu europejskiego nr 12401. Ponadto, przedstawiono tam ich użyteczność w leczeniu nadciśnienia, jak również podane są sposoby ich wytwarzania.
Szczególnie korzystną grupę inhibitorów ACE, w przypadku których znajduje zastosowanie niniejszy wynalazek, stanowią związki o wzorze 3, w którym R, R1 i R 2 mają znaczenie podane powyżej odnośnie do związków o wzorze 2.
Najkorzystniejszym związkiem objętym wzorem ogólnym 3 jest spirapril o wzorze 3a.
Wszystkie powyższe związki o wzorze 3 są znane i zostały poprzednio opisane, np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4470972. Ponadto, przedstawiono tam ich użyteczność w leczeniu nadciśnienia, jak również podane są sposoby ich wytwarzania.
Należy zauważyć, że wszystkie te związki o wzorach 1, 2 i 3 tworzą sole z rozmaitymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami i zasadami. Sole te można wytwarzać zwykłymi metodami. To też należy rozumieć, że dla wszystkich tego rodzaju soli korzystne okazuje się zastosowanie jako ich stabilizatorów donorów kwasu chlorowodorowego z wybranej grupy, zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Ilość składnika czynnego, np. inhibitora ACE, w kompozycjach farmaceutycznych wytwarzanych sposobem według wynalazku wynosi od 0,5% do 50%, korzystnie od 0,75% do 25%, np. od 1% do 25%, korzystniej od 0,75% do 20%, np. od 1% do 20%, a najkorzystniej od 0,75% do 15%, np. od 1% do 15%, w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji farmaceutycznej.
Jak wyżej wskazano, wszystkie związki o wzorach 1, 2 i 3 są znane i ich użyteczność w dziennym dawkowaniu, jakie przyjęto przy stosowaniu tych związków, jak również ich typowe dawki jednostkowe, są dobrze udokumentowane w piśmiennictwie.
Aczkolwiek kompozycje farmaceutyczne mogą występować w dowolnej postaci, korzystne są postacie stałe, a wśród nich do korzystniejszych należą tabletki, kapsułki i kapletki.
Oprócz składników czynnych, takich jak inhibitor ACE, oraz składnika stabilizującego, takiego jak np. chlorowodorek glicyny, kompozycje farmaceutyczne wytwarzane sposobem według wynalazku typowo zawierają farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Na ogół, nośnikami takimi są związki nie zawierające grup, które mogłyby wzajemnie oddziaływać w sposób znaczący albo na składnik czynny albo na składnik stabilizujący. I tak np., całkowicie nadają się tu cukry, takie jak laktoza, sacharoza, mannitol i sorbit, rozmaite skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia maniokowa, celuloza i jej pochodne, takie jak sól sodowa karoboksymetylocelulozy, etyloceluloza i metyloceluloza, fosforany wapniowe, takie jak fosforan dwuwapniowy, siarczan sodowy, oraz polialkohol winylowy. Tego typu związki obecne są, na ogół, w ilości od 5% do 90%, korzystnie od 10% do 80%, w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji farmaceutycznej.
167 712
Stabilizowane kompozycje wytwarzane sposobem według wynalazku mogą także zawierać inne dowolne składniki, których normalnie używa się w preparatach farmaceutycznych, przy czym jedynym warunkiem jest to, aby były one zgodne z wybraną grupą donorów kwasu chlorowodorowego, tak, by nie oddziaływały wzajemnie na stabilizującą czynność tych donorów. Do typowych innych dowolnych składników należą środki poślizgowe, takie jak talk, stearyniany metali ziem alkalicznych, np. stearynian magnezowy i uwodornione oleje roślinne, takie jak uwodorniony olej bawełniany, lepiszcza, takie jak poliwinylopirolidon („povidone“) i żelatyna oraz środki rozsadzające, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, usieciowany poliwinylopirolidon i kwas alginowy. Innymi dowolnymi, ewentualnie występującymi składnikami są środki wypełniające, środki usuwające wodę, bufory, środki konserwujące, przeciwutleniacze, barwniki i środki aromatyzujące. Całkowita ilość tych innych dowolnych składników w stabilizowanych kompozycjach wytwarzanych sposobem według wynalazku nie jest decydująca. Ogólnie, całkowita ilość ewentualnie występujących innych dowolnych składników jest zgodna z ilością składnika czynnego, stabilizatora i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, to znaczy całkowita ich ilość jest równoważna pozostałej części kompozycji farmaceutycznej.
Stabilizowane kompozycje wytwarzane sposobem według wynalazku można otrzymywać jakimikolwiek typowo stosowanymi technikami produkcyjnymi, takimi jak granulowanie na mokro. Metodę korzystnie dobiera się tak, aby zapewnić równomierne rozprowadzenie donora kwasu chlorowodorowego na, lub wśród, cząstek składnika czynnego. Dogodnie, donor kwasu chlorowodorowego rozprowadza się w formie płynnej, np. jako roztwór wodny używany przy granulowaniu.
Do przykładowych innych składników czynnych, które mogą tu być brane pod uwagę, należą związki z ugrupowaniem -NH-CH-CO-N-C-COOH, jak we wzorach 1,2 i 3, np. postać dikwasowa spiraprilu, a mianowicie spiraprilan. Do związków takich należą ramipril, perindopril, indolapril, lisinopril, alacepril, trandolapril, benazapril, libenzapril, delapril i cilazapril.
Następujące przykłady podane są jedynie dla objaśnienia i bez zamiaru ograniczania zakresu wynalazku w jakimkolwiek stopniu.
Przykład I. Poniżej przestawione są stabilizowane kompozycje wytworzone sposobem według wynalazku w postaci tabletek o barwie białej.
| Składnik | Ilość /mg/ | |
| A | B | |
| Chinapril (chlorowodorek) | 40,0 | - |
| Enalapril (chlorowodorek) | - | 40,0 |
| Chlorowodorek glicyny | 40,0 | 40,0 |
| Laktoza | 277,5 | 277,5 |
| Skrobia kukurydziana | 25,0 | 25,0 |
| Talk | 15,0 | 15,0 |
| Stearynian magnezowy | 2,5 | 2,5 |
| 400,0 | 400,0 |
Przykład II. Następujące kompozycje A-D stanowią stabilizowane kompozycje wytworzone sposobem według wynalazku w postaci tabletek o barwie białej, podczas gdy komozycja E nie zawiera stabilizatora stosowanego w sposobie według wynalazku.
167 712
| Składnik | Ilość /mg/ | ||||
| A | B | C | D | E | |
| Spirapril (chlorowodorek) | 3,06 | 3,06 | 3,06 | 3,06 | 3,19 |
| Laktoza, NF | 99,94 | 94,74 | 99,94 | 94,74 | 80,21 |
| Skrobia, NF | 19,50 | 19,50 | 19,50 | 19,50 | 12,00 |
| Poliwinylopirolidon, USP | 2,60 | 2,60 | 2,60 | 2,60 | 2,00 |
| Chlorowodorek glicyny | - | - | 2,60 | 2,60 | - |
| Chlorowodorek kwasu glutaminowego | .2,60 | 2,60 | - | - | - |
| Żel krzemionkowy, NF | - | 5,20 | - | 5,20 | 1,90 |
| SiO2, koloidalny, NF | 1,30 | 1,30 | 1,30 | 1,30 | 0,10 |
| Stearynian magnezowy, NF | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 0,60 |
| ogółem | 130,00 | 130,00 | 130,00 | 130,00 | 100,00 |
Przykład III. W celu wykazania skuteczności działania stabilizatorów stosowanych w sposobie według wynalazku w warunkach stanu wilgotności, kompozycje A-D z powyższego przykładu II przechowuje się w ciągu 3 miesięcy w temperaturze 30°C i przy wilgotności względnej 75%. Otrzymane tak wyniki podane są poniżej.
| Oznaczenie, %x | Diketo | Dikwas | |
| Przykład IIA | 99,6 | 0,0 | 0,1 |
| Przykład IIB | 100,0 | 0,0 | 0,2 |
| Przykład IIC | 99,6 | 0,0 | 0,1 |
| Przykład IID | 99,9 | 0,0 | 0,2 |
W powyższym zestawieniu użyto następującego oznaczenia: *% pierwotnej zawartości spiraprilu (chlorowodorku).
Przykład IV. W celu wykazania skuteczności działania stabilizatorów stosowanych w sposobie według wynalazku w warunkach podwyższonej temperatury, kompozycje A i C z powyższego przykładu II przechowuje się w temperaturze 50°C w ciągu różnych okresów. Dla porównania, kompozycję E z powyższego przykładu II przechowuje się w temperaturze 50°C w ciągu 3 miesiący. Otrzymane tak wyniki podane są poniżej.
| Okres (miesiące) | Oznaczenie %x | Diketo | Dikwas | |
| Przykład IIA | 1 | 99,0 | 0,2 | 0,1 |
| 2 | 100,8 | 0,6 | 0,3 | |
| 3 | 99,1 | 0,9 | 0,3 | |
| Przykład IIC | 1 | 100,3 | 0,1 | 0,2 |
| 2 | 101,3 | 0,8 | 0,2 | |
| 3 | 98,4 | 1,0 | 0,3 | |
| Przykład IIE | 3 | 91,2 | 7,3 | 0,4 |
W powyzszym zestawieniu użyto następującego oznaczenia: *% pierwotnej zawartości spiraprilu (chlorowodorku).
Przykład V. Następujące kompozycje A, B i D stanowią stabilizowane kompozycje wytworzone sposobem według wynalazku w postaci zabarwionej tabletki, podczas gdy kompozycja C zawiera kwas maleinowy, będący środkiem zakwaszającym ujawnionym w dotychczasowym stanie techniki.
167 712
Ί
| Składnik | Ilość /mg/ | |||
| A | B | C | D | |
| Spirapril (chlorowodorek) | 3,06 | 3,06 | 3,06 | 6 |
| Laktoza, NF | 96,94 | 96,94 | 96,94 | 99,77 |
| Skrobia, NF | 19,50 | 19,50 | 19,50 | 22,50 |
| Poliwinylopirolidon, USP | 2,60 | 2,60 | 2,60 | 3,0 |
| Kwas alginowy | - | - | - | 13,0 |
| Chlorowodorek glicyny | 2,60 | - | - | 3,0 |
| Chlorowodorek kwasu glutaminowego | - | 2,60 | - | - |
| Kwas maleinowyF | - | - | 2,60 | - |
| Karmin | 3,00 | 3,00 | 3,00 | - |
| Czerwień żelazowa | - | - | - | 0,03 |
| SiO 2, koloidalny, NF | 1,30 | 1,30 | 1,30 | 1,5 |
| Stearynian magnezowy, NF | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,2 |
| Ogółem | 130,00 | 130,00 | 130,00 | 150,00 |
Reprezentatywny sposób wytwarzania.
Szarżę 1,6 miliona tabletek z Przykładu VD wytwarza się jak następuje:
a) 4,8 kg spiraprilu (chlorowodorku), 79,576 kg laktozy, 18 kg skrobi i 2,4 kg poliwinylopirolidonu przesiewa się odddzielnie (typowo 1600 mikrometrów), po czym miesza ze sobą w mieszarce wysokoobrotowej.
b) 0,024 kg tlenku żelaza i 0,24 kg laktozy miesza się ze sobą, po czym przesiewa i dodaje do mieszaniny otrzymanej w etapie a).
c) Do mieszaniny otrzymanej w etapie b) wprowadza się przy użyciu pompy 2,4 kg chlorowodorku glicyny w 13,40 kg wody demineralizowanej, po czym całość miesza się i ugniata aż do uzyskania materiału nadającego się do granulowania. Otrzymany granulat suszy się w suszarce fluidyzacyjnej w temperaturze 60°C aż do uzyskania straty na suszeniu około 2,1%. Następnie granulat kruszy się za pomocą przetarcia przez sito (typowo 1000 mikrometrów). Uzyskuje się szarżę 107,44 kg.
d) Sposobem jak wyżej opisano odnośnie do etapów a), b) i c) wytwarza się drugą szarżę 107,44 kg, po czym obie szarże łączy się ze sobą, w wyniku czego otrzymuje się 214,88 kg granulatu.
e) W innym naczyniu miesza się ze sobą 20,8 kg kwasu alginowego i 2,4 kg koloidalnego SiO2, po czym przesiewa (typowo 100 mikrometrów), a następnie przesiewa z prawie całą ilością granulatu otrzymanego w etapie d).
f) Miesza się ze sobę 1,92 kg stearynianu magnezowego i pozostałą część granulatu otrzymanego w etapie d), po czym przesiewa (typowo 1000 mikrometrów) i łączy z mieszaniną otrzymaną w etapie d). Otrzymuje się w ten sposób 240 kg masy tabletkowej, którą prasuje się w tabletki.
Przykład VI. W celu wykazania skuteczności działania stabilizatorów stosowanych w sposobie według wynalazku, w podwyższonej temperaturze, w obecności barwników, zabarwione karminem kompozycje A i B z powyższego przykładu V przechowuje się w temperaturze 50°C w ciągu 3 miesiący. Otrzymane tak wyniki podane są poniżej.
| Oznaczenie, %x | Diketo | Dikwas | |
| Przykład VA | 96,3 | 2,7 | XX |
| Przykład VB | 96,0 | 1,8 | XX |
W powyższym zestawieniu użyto następujących oznaczeń: % pierwotnej zawartości spiraprilu (chlorowodorku) *x interferencja spowodowana przez barwnik
167 712
Przykład VII. W celu pokazania wyższości kompozycji farmaceutycznych wytwarzanych sposobem według wynalazku, kompozycje A i C z powyższego przykładu V przechowuje się w temperaturze 50°C w ciągu różnych okresów. Otrzymane tak wyniki podane są poniżej.
| Okres (miesiące) | Oznaczenie %* | Diketo | Dikwasxx | |
| Przykład VA | 1 | 98,4 | 1,1 | 1 |
| 2 | 15,2 | 3,1 | 2 | |
| 3 | 96,3 | 2,7 | 2 | |
| Przykład VC | 1 | 91,6 | 5,1 | 1 |
| 2 | 89,2 | 14,8 | 2 | |
| 3 | 84,6 | 10,0 | 2 |
W powyzszym zestawieniu użyto następujących oznaczeń: *% pierwotnej zawartości spirapnlu (chlorowodorku) ** interferencja spowodowana przez barwnik
Przykład VIII. Następujące kompozycje A-D stanowią stabilizowane kompozycje wytworzone sposobem według wynalazku w postaci tabletki o barwie białej, podczas gdy kompozycja E nie zawiera stabilizatora stosowanego w sposobie według wynalazku.
| Składnik | Ilość /mg/ | ||||
| A | B | C | D | E | |
| Spirapril (chlorowodorek) | 3,0 | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 |
| Laktoza, NF | 360,0 | 360,0 | 360,0 | 360,0 | 360,0 |
| Chlorowodorek glicyny | 20,0 | - | - | - | - |
| Chlorek żelazowy | - | 20,0 | - | - | - |
| Chlorowodorek betainy | - | - | 20,0 | - | - |
| Chlorowodorek kwasu glutaminowego | - | - | - | 20,0 | - |
| Koloidalny SiO2, NF | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Kwas stearynowy, NF | 16,0 | 16,0 | 16,0 | 16,0 | 16,0 |
| Ogółem | 400,3 | 400,3 | 400,3 | 400,3 | 380,3 |
Przykład IX. W celu wykazania skuteczności działania kompozycji farmaceutycznych wytworzonych sposobem według wynalazku w warunkach podwyższonej temperatury i przy dodaniu wody, kompozycje A-D z powyższego przykładu VIII przechowuje się w ciągu 72 godzin. Dla porównania, kompozycję E z powyższego przykładu VIII przechowuje się w ciągu 72 godzin w tych samych warunkach. Otrzymane tak wyniki podane są poniżej.
| Temperatura /°C/ | Zawartość wody % | Oznaczenie % | Diketo | Dikwas | |
| Przykład VIIIA | 0 | 0 | 94 | 0,1 | 0,01 |
| 65 | 0 | 91 | 0,6 | 0,05 | |
| 65 | 5 | - | - | - | |
| 65 | 10 | 92 | 0,7 | 0,10 | |
| Przykład VIIIB | 0 | 0 | 62 | 0,3 | 0,80 |
| 65 | 0 | 66 | 0,4 | 0,60 | |
| 65 | 5 | 72 | 0,7 | 1,40 | |
| 65 | 10 | 66 | 1,3 | 3,10 | |
| Przykład VIIIC | 0 | 0 | 94 | 0,1 | 0,40 |
| 65 | 0 | 91 | 4,0 | 0,03 | |
| 65 | 5 | 94 | 0,9 | 0,07 | |
| 65 | 10 | 95 | 0,8 | 0,14 |
167 712
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Przykład VIIID | 0 | 0 | 95 | 0,2 | 0,03 |
| 65 | 0 | 91 | 3,6 | 0,03 | |
| 65 | 5 | 97 | 0,4 | 0,10 | |
| 65 | 10 | 94 | 0,4 | 0,20 | |
| Przykład VIIIE | 0 | 0 | 93 | 0,1 | 0,05 |
| 65 | 0 | 87 | 6,0 | 0,04 | |
| 65 | 5 | 79 | 9,0 | 0,20 | |
| 65 | 10 | 65 | 17,9 | 0,30 |
Przykład X. Dla zademonstrowania przedłużonego dopuszczalnego okresu magazynowania wykazywanego przez kompozycję stabilizowaną wytworzoną sposobem według wynalazku, kompozycję A z powyższego przykładu V przechowuje się przez dłuższy okres w różnych warunkach. Otrzymane tak wyniki podane są poniżej.
| Okres (miesiące) | 30° C | 40°C | 50°C | 30°C/75% RH | ||||
| DK | DA | DK | DA | DK | DA | DK | DA | |
| 0 | 0,4 | 0,0 | - | - | - | - | - | - |
| 3 | 0,4 | 0,1 | 1,3 | 0,2 | 2,5 | 0,2 | 0,4 | 0,1 |
| 6 | 0,5 | 0,2 | 1,7 | 0,2 | 3,0 | 0,1 | 0,5 | 0,1 |
| 9 | 0,9 | 0,2 | - | - | - | - | - | - |
| 12 | 1,1 | 0,2 | 2,6 | 0,1 | - | - | - | - |
| 24 | 1,5 | 0,2 | - | - | - | - | - | - |
W powyższym zestawieniu użyto następujących oznaczeń: DK = diketopiperazyna DA = dikwas
RH = wilgotność względna.
COOH
Η Η Η N^C- C -Ν- C - CH2 - CH2-O it i l 2 z \_y o ch3 coor3
WZÓR 1 cc
COOH
C - C - N - C - CH9 - CH?-O II I I 4 ż O CH3 COOC2H5
WZÓR 1 a
C = O.
. O
R-CH2 -CH-NH-CH-C-N-c- COOH
H
WZÓR 2
oc2h5 ę=o ch3
CH2CH2- ę - NH- ę- c- n_ę - cooh
Λ HO H
WZÓR 2 a c=o
R-CH<CH-NH-CH- C-N
II
O
S^S
C-COOH I
H
WZÓR 3
OC2H5
C=O τ
CH,
CH,CH<C-NH-C- C-N — C—COOH 22= = u =
J Η Η O H
WZÓR 3 a
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor ACE, polegający na dodawaniu do inhibitora ACE donora kwasu chlorowodorowego, znamienny tym, że inhibitor ACE podatny na rozkład poddaje się reakcji z donorem kwasu chlorowodorowego przy stosunku wagowym inhibitora ACE do donora kwasu chlorowodorowego wynoszącym 2,5:1 do 1:7.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor ACE stosuje się Spirapril.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor ACE stosuje się chinapril lub enalapril.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor ACE stosuje się w postaci kwaśnej soli addycyjnej, a mianowicie chlorowodorku.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako donor kwasu chlorowodorowego stosuje się chlorowodorek aminokwasu lub chlorek-kwas Lewisa.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chlorowodorek aminokwasu stosuje się chlorowodorek glicyny, chlorowodorek kwasu glutaminowego, chlorowodorek betainy, chlorowodorek alaniny, chlorowodorek waliny, chlorowodorek lizyny i chlorowodorek argininy, a jako chlorek-kwas Lewisa stosuje się chlorek żelazowy, chlorek cynkowy i chlorek glinowy.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako donor kwasu chlorowodorowego stosuje się chlorowodorek glicyny.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się donor kwasu chlorowodorowego w ilości od 1% do 25% w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55723490A | 1990-07-25 | 1990-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL291219A1 PL291219A1 (en) | 1992-08-24 |
| PL167712B1 true PL167712B1 (en) | 1995-10-31 |
Family
ID=24224569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91291219A PL167712B1 (en) | 1990-07-25 | 1991-07-24 | Method of obtaining a stabilized pharmaceutical composition |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0468929B1 (pl) |
| JP (1) | JP2502849B2 (pl) |
| KR (1) | KR100227156B1 (pl) |
| AT (1) | AT400519B (pl) |
| AU (1) | AU639354B2 (pl) |
| CA (1) | CA2047802C (pl) |
| CH (1) | CH683150A5 (pl) |
| CZ (1) | CZ280184B6 (pl) |
| DE (1) | DE4124409B4 (pl) |
| DK (1) | DK0468929T3 (pl) |
| ES (1) | ES2061218T3 (pl) |
| FI (1) | FI98127C (pl) |
| GB (1) | GB2246296B (pl) |
| HU (1) | HU222489B1 (pl) |
| IE (1) | IE66184B1 (pl) |
| IL (1) | IL98934A (pl) |
| IT (1) | IT1290797B1 (pl) |
| LU (1) | LU87980A1 (pl) |
| MX (1) | MX9100357A (pl) |
| MY (1) | MY107183A (pl) |
| NO (1) | NO912872D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ239078A (pl) |
| PL (1) | PL167712B1 (pl) |
| PT (1) | PT98417B (pl) |
| RU (1) | RU2075310C1 (pl) |
| SA (1) | SA92130106B1 (pl) |
| SK (1) | SK278563B6 (pl) |
| TW (1) | TW212757B (pl) |
| UA (1) | UA26064A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA915861B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0719280B1 (en) * | 1994-07-13 | 1999-11-10 | Lek, Tovarna Farmacevtskih in Kemicnih Izdelkov, D.D. | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
| DE4444051A1 (de) * | 1994-12-10 | 1996-06-13 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung |
| HU222497B1 (hu) * | 1996-12-18 | 2003-07-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| CA2330581A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Warner-Lambert Company | Stabilization of compositions containing ace inhibitors using magnesium oxide |
| KR100483080B1 (ko) * | 2001-09-21 | 2005-04-14 | 한인규 | 염산·베타인(betaine·HCl), 판크레아틴, 제2인산 칼슘, 크롬 피콜리네이트, 락토바실러스속·비피도박테리아속·스트렙토코커스속·프럭토 올리고당, 비타민, 미네랄을 유효성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 증체개선용 영양강화 사료첨가제 |
| US6462022B1 (en) † | 2001-09-24 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Lisinopril compositions having large-particle DCPD |
| WO2003059388A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-07-24 | Delta Hf. | Formulations of quinapril and related ace inhibitors |
| GB2411355B (en) | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
| EP1815857A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A pharmaceutical composition comprising perindopril |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| WO2018219982A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and pharmaceutical dosage form comprising (e)-4-(2-(aminomethyl)-3-fluoroallyloxy)-n-tert-butylbenzamide, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB895027A (en) * | 1959-08-03 | 1962-04-26 | Bristol Myers Co | Therapeutic tetracycline compositions |
| GB1437788A (en) * | 1973-01-31 | 1976-06-03 | Gist Brocades Nv | Therapeutic compositions |
| HU173823B (hu) * | 1975-07-25 | 1979-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija stabil'nogo lechebnogo preparata dlja oral'noj dozirovki, kotoryj soderzhit proizvodnyj gomopirimidazola |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| US4575539A (en) * | 1985-06-03 | 1986-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Drug delivery systems including novel interpenetrating polymer networks and method |
| US4900559A (en) * | 1985-12-12 | 1990-02-13 | Briston-Myers Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process of preparation |
| DE3627613A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-02-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US4830853A (en) * | 1986-10-20 | 1989-05-16 | Warner-Lambert Company | Drug compositions stabilized against oxidation |
| US4793998A (en) * | 1986-10-20 | 1988-12-27 | Warner-Lambert Company | Stabilized drug compositions |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| JP2603480B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
| AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| US4912096A (en) * | 1989-06-26 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor |
-
1991
- 1991-07-16 HU HU9102385A patent/HU222489B1/hu active IP Right Grant
- 1991-07-17 MY MYPI91001288A patent/MY107183A/en unknown
- 1991-07-22 CH CH2185/91A patent/CH683150A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 IL IL9893491A patent/IL98934A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 DK DK91810591.7T patent/DK0468929T3/da active
- 1991-07-23 EP EP91810591A patent/EP0468929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 SK SK2309-91A patent/SK278563B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 ES ES91810591T patent/ES2061218T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 AU AU81286/91A patent/AU639354B2/en not_active Expired
- 1991-07-23 NO NO912872A patent/NO912872D0/no unknown
- 1991-07-23 CZ CS912309A patent/CZ280184B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 PT PT98417A patent/PT98417B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 DE DE4124409A patent/DE4124409B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 LU LU87980A patent/LU87980A1/fr unknown
- 1991-07-23 JP JP3205603A patent/JP2502849B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 GB GB9115893A patent/GB2246296B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 NZ NZ239078A patent/NZ239078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 IT IT91RM000554A patent/IT1290797B1/it active IP Right Grant
- 1991-07-24 RU SU915001271A patent/RU2075310C1/ru active
- 1991-07-24 PL PL91291219A patent/PL167712B1/pl unknown
- 1991-07-24 CA CA002047802A patent/CA2047802C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 AT AT0147691A patent/AT400519B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 FI FI913554A patent/FI98127C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 KR KR1019910012692A patent/KR100227156B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 MX MX9100357A patent/MX9100357A/es unknown
- 1991-07-24 IE IE260891A patent/IE66184B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 UA UA5001271A patent/UA26064A1/uk unknown
- 1991-07-25 ZA ZA915861A patent/ZA915861B/xx unknown
- 1991-08-13 TW TW080106368A patent/TW212757B/zh not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-09 SA SA92130106A patent/SA92130106B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2142790C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, стабилизированная основным агентом | |
| US4665081A (en) | Solid nifedipine preparations and a process for preparing same | |
| PL167712B1 (en) | Method of obtaining a stabilized pharmaceutical composition | |
| US6300362B1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors | |
| US5874106A (en) | Filled gelatin capsules | |
| PL198222B1 (pl) | Doustna kompozycja o zredukowanym posmaku palenia zawierająca ibuprofen i kwas fumarowy | |
| JPS63104930A (ja) | 安定化薬剤組成物 | |
| PL194088B1 (pl) | Tabletka zawierająca L-tyroksynę sodu oraz sposóbjej wytwarzania | |
| PL191767B1 (pl) | Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków | |
| WO1998026765A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof | |
| EA008171B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фозиноприл | |
| CN102139109A (zh) | 一种质量稳定的血管紧张素转化酶抑制剂的制剂组合物 | |
| EP0519371B1 (en) | Stabilized solid dosage forms of choline metal carboxymethylcellulose salicylate compositions | |
| FR2665834A1 (fr) | Composition pharmaceutique stabilisee par un donneur d'acide chlorhydrique, et sa preparation. | |
| KR100593795B1 (ko) | 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제 |