PL166616B1 - metyloamino-2-nttroetylenu PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania 1-{2-[(5-dimetylo- aminometylo-2-furylo)-metylotio]-etylo}- amino-1-metyloamino-2-nitroetylenu o wzo- rze 1, znamienny tym, ze diketenoiminowa pochodna o wzorze 2 poddaje sie reakcji z metyloamina. WZÓR 1 WZÓR 2 (74) Pelnomocnik: PATPOL Spólka z o.o. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 1-{2-[(5--ϋreetyllaaminometylo-2furylo)-metylotio]-etyla}-amino-1-metyloamino-2-nitraetylenu o wzorze 1 (nazwa zwyczajowa: ranitydyna).

Wiadomo, że związek o wzorze 1, będąc wysoce skutecznym antagonistą receptora H-2, jest składnikiem czynnym kilku doskonałych środków farmaceutycznych, które są użyteczne w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy.

Wytwarzanie związku o wzorze 1 trzema różnymi sposobami po raz pierwszy opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1 565 966. Jednakże są to wieloetapowe procesy, w których uzyskuje się raczej niską wydajność, a ponadto otrzymanie czystego produktu wymaga skomplikowanych metod oczyszczania.

Gdy związek o wzorze 1 stał się ważnym lekiem, zaczęto opracowywać nowe sposoby jego wytwarzania. Dzisiaj znanych jest więcej niż 10 sposobów wytwarzania ranitydyny, z których każdy jednak wykazuje pewne wady. W części sposobów jako związek wyjściowy stosuje się odpowiednią pochodną tiolową (np. patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 497 961 i 4 440 938) - jednakże te metody wymagają reagenta zawierającego grupę nitrową (np. pochodnej azyrydynowej), który jest dość trudno wytworzyć.

Przemysłową metodę opublikowano w.europejskich zgłoszeniach patentowych nr nr 0 055 625 i 0 219 225, gdzie w końcowym etapie syntezy wprowadzono grupę dimetyloaminometylową przyłączoną w pozycji 2 pierścienia furanu. Wada tych metod polega na tym, że w związku z różnymi reakcjami ubocznymi, 'w ostatnim etapie uzyskuje się zadziwiająco niską wydajność.

Wśród różnych innych typów syntezy na uwagę zasługuje sposób według węgierskiego opisu patentowego nr 196979, zgodnie z którym związek o wzorze 1 może wytworzyć przez związek, który przypuszczalnie jest ketenoiminą. Związek ten nie był wydzielony i jego własności chemiczne nie były określone. Reakcję prowadzono w bardzo rozcieńczonym roztworze (5 g/360 ml roztworu) i stosowano znaczną ilość (dochodzącą do 50% ciężaru otrzymanego produktu) azotanu srebra. Zgodnie z przykładami 'zamieszczonymi w tym opisie, wytworzoną in situ pochodną ketenoiminową otrzymano przez działanie na pochodną metylotionitrową azotanem srebra i metyloaminą, po czym bezpośrednio otrzymano surową ranitydynę bez wydzielania. Wydajność sekrystalizowanej ranitydyny obliczona w odniesieniu do związku metylotionitrowega nie była wyższa niż 58-73%.

166 616

Tak więc celem wynalazku jest opracowanie procesu, który nadaje się do wytwarzania ranitydyny jako produktu końcowego z wysoką wydajnością i w prosty sposób na skalę przemysłową.

Wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że zamierzony cel można skutecznie osiągnąć w jednoetapowej reakcji z nowego związku diketenoiminowego, nieznanego dotychczas, i otrzymać ranitydynę z prawie 100% wydajnością.

Okazało się, że diketenoiminową pochodną o wzorze 2 (o nazwie chemicznej 1-}2-{(5-N,Ndimetyloaminometylo-2- furylo)-metylotio]-etylo }2-[(5-N,N-dimetyloaminometylo-2- furylo)-metylotiol-1-etyloamino}-3-nitro-4-nitrometyleno-2-azet.yna; określonej skrótowo: pochodna diketenoiminową), którą wytwarza się łatwo z chlorowodorku cysteaminy i pochodnej furfurylowej, można doskonale poddać reakcji z metyloaminą w określonym stosunku molowym i otrzymać ranitydynę - zasadę o wyjątkowej jakości w prostej reakcji, zachodzącej w temperaturze pokojowej.

Sposób wytwarzania 1-{2--(5-dimetyloaminometylo-2-furylo)-metylotio]etylo}-amino-1-nietyloamino-2-nitroetylenu o wzorze 1, według wynalazku polega na reakcji diketenoiminy o wzorze 2 z metyloaminą.

Metyloaminę stosuje się w postaci gazowej lub w postaci wodnego roztworu, korzystnie w temperaturze pomiędzy 0°C i 70°C.

Korzystnie pochodną diketenoiminową o wzorze 2 poddaje się reakcji z 10 molami 40% wodnego roztworu metyloaminy w temperaturze pomiędzy 20°C i 25°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną oczyszcza się, przesącza i ekstrahuje. Związek o wzorze 1, tj. ranitydynę, wydziela się od razu lub później z fazy organicznej.

Najważniejsza zaleta sposobu według wynalazku polega na tym, że żądany związek o wzorze 1 można wytworzyć z wydajnością powyżej 90% stosując bardzo prostą technologię. Tak otrzymaną zasadę można w prosty sposób przekształcić w sól.

Wynalazek ilustrują szczegółowo następujące przykłady, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. 8,5g (0,015 mola) pochodnej diketenoiminowej o wzorze2 rozpuszcza się w 30 ml wody i dodaje 41 g (0,5 mola) 40% wodnego roztworu metyloaminy w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę oczyszcza się za pomocą 0,5 g celitu i 0,5 g węgla aktywnego w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym przesącza się. Przesącz ekstrahuje się 40 ml, a następnie dwukrotnie porcjami po 20 ml chloroformu.

Po suszeniu połączonych ekstraktów nad bezwodnym siarczanem sodu odsącza się środek suszący, odparowuje się rozpuszczalnik, a oleistą pozostałość poddaje się rekrystalizacji z 35 ml octanu etylu i otrzymuje się 9g (94%) 1-{2--(5-dimetyloaminometylo-2-furylo)mttylotio]-etylo}amino-1-metyloamino-2-nitroetylenu o temperaturze topnienia 71 - 73°C. Produkt ten nie zawiera zanieczyszczeń, które można wykryć metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC).

Przykład II. Przeprowadza się sposób opisany w przykładziel z tą różnicą, że gazową metyloaminę wprowadza się powoli do wodnego roztworu pochodnej diketenoiminowej w temperaturze pokojowej aż do całkowitego przereagowania tej pochodnej. (Można to wykazać metodą chromatografii cienkowarstwowej, stosując układ wywołujący, składający się z acetonu, octanu etylu i wodorotlenku amonowego w stosunku 5:5:1). W ten sposób otrzymuje się ranitydynę w ilości 9,1 g (wydajność 95,5%) o temperaturze topnienia 71 -73°C. Produkt nie zawiera zanieczyszczeń wykrywalnych za pomocą TLC.

Przykład III.

A) Przeprowadzono sposób opisany w przykładzie I z tą różnicą, że do reakcji stosuje się tylko 8g (0,1 mola) 40% wodnego roztworu metyloaminy i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny po dodaniu. Otrzymuje się 8,9 g ranitydyny (wydajność 93,4%).

B) Wilgotne kryształy ranitydyny zasady rozpuszcza się w 30 ml etanolu i roztwór miesza się z 0,5 g celitu i 0,5 g węgla aktywnego w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po odsączeniu węgla i celitu zakwasza się do pH 5-6 dodając 30% etanolowy roztwór chlorowodoru. Po oziębieniu (w łaźni o temperaturze 0°C) podczas mieszania wytrąca się produkt. Po odsączeniu produkt przemywa się 10 ml etanolu o temperaturze poniżej 5°C. Etanol stosowany do przemywania może być wykorzystany jako środowisko do następnej reakcji. W ten sposób otrzymuje się 8,05 g (76,1%) chlorowodorku ranitydyny.

166 616

Przykład IV. Sposób według przykładuI można tak prowadzić, że oleisty produkt uzyskany po odparowaniu chloroformu rozpuszcza się w 30 ml absolutnego etanolu, a pH roztworu doprowadza się do wartości 5-6 dodając stężony etanolowy roztwór chlorowodoru. Po zaszczepieniu roztwór miesza się w 5 - 10°C w ciągu 1 godziny. Odsącza się wytrącony, krystaliczny osad, przemywa się etanolem, oziębia się do 5°C, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i uzyskuje się 9,4 g (89%) chlorowodorku ranitydyny.

Przykład V. Po przeprowadzeniu procesu według przykładu IV w skali 1000-krotnie większej otrzymuje się 950 g (89,9%) chlorowodorku ranitydyny.

WZÓR 1

CH₃^ ch₃^

N-CH,

WZÓR 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 1-{2--(5-climetyloaminometylo-2-furyl°)-metyloti^o]-etyl°}--imino-lmetyloamino-2-nitroetylenu o wzorze 1, znamienny tym, że diketenoiminową pochodną o wzorze 2 poddaje się reakcji z metyloaminą.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że metyloaminę stosuje się w postaci gazowej lub w postaci wodnego roztworu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C - 70°C.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną diketenoiminową o wzorze 2 poddaje się reakcji z 2,2 - 35 molami 20 do -0% wagowych wodnego roztworu metyloaminy w temperaturze pokojowej.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji stosuje się 10 moli 40% wagowych wodnego roztworu metyloaminy.