PL164232B1

PL164232B1 - Method of obtaining alpha-n-perhydroheterocycloalkyl acids

Info

Publication number: PL164232B1
Application number: PL28398190A
Authority: PL
Inventors: Wincenty Kwapiszewski; Wlodzimierz Bialasiewicz
Original assignee: Akad Medyczna
Priority date: 1990-02-23
Filing date: 1990-02-23
Publication date: 1994-07-29
Also published as: PL283981A1

Abstract

Si»sóbotfzjmiywimianowydtct-N-prrhydroheterocykloalkilokwasów o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla albo grupę aryloalkilową o wzorze C6H5CnH2n gdzie n=1-5, R1 oznacza uwodorniony pierścień heterocykliczny z azotem, znamienny tym, że sól sodową aminokwasu kondensuje się z eterem di^-chloroetylowym albo z 1,5-dibromopentanem w środowisku wodno-etanolowym, wkraplając wodny roztwór wodorotlenku sodowego, po czym mieszaninę poreakcyjną zakwasza się, odparowuje rozpuszczalniki, a pozostałość ekstrahuje się 95° alkoholem etylowym, po czym po zagęszczeniu surowy produkt wytrąca się eterem etylowym i oczyszcza przez krystalizację z rozpuszczalników organicznych.Si »sóbotfzjmiywimianowydtct-N-prrhydroheterocycloalkylacids of general formula I, in which R represents an alkyl group with 1-5 carbon atoms or an aralkyl group of the formula C6H5CnH2n where n = 1-5, R1 is a hydrogenated heterocyclic ring with nitrogen, characterized in that the sodium salt of the amino acid is condensed with dichloroethyl ether or with 1,5-dibromopentane in the environment ethanolic water by dropwise addition of an aqueous hydroxide solution sodium, then the reaction mixture acidifies, the solvents evaporate, a the residue is extracted with 95 ° ethyl alcohol, the crude product then precipitates after concentration diethyl ether and purifies by crystallization from organic solvents.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych α -N-perhydroheterocykloalkilokwasów o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla albo grupę aryloalkilową o wzorze CćHsCn^n gdzie n=1-5, R1 oznacza uwodorniony pierścień heterocykliczny z azotem, a zwłaszcza pierścień morfolinowy albo piperydynowy.The subject of the invention is a process for the preparation of new α -N-perhydroheterocycloalkyl acids of the general formula I, in which R is an alkyl group of 1-5 carbon atoms or an arylalkyl group of the formula C6HsCn2n where n = 1-5, R1 is a hydrogenated heterocyclic ring with nitrogen especially a morpholine or piperidine ring.

Związki będące przedmiotem wynalazku są nowe i nie były opisane w literaturze chemicznej. Jako analogi naturalnych aminokwasów mogą znaleźć zastosowanie w syntezie związków biologicznie aktywnych. Okazało się, że w wyniku kondensacji aminokwasów z dihalogenoalkanami i dihalogenoheteroalkanami wbudowującymi atom azotu aminokwasu w pierścień heterocykliczny otrzymuje się α-N-perhydroheterocykloalkilokwasy.The compounds of the invention are new and have not been described in the chemical literature. As analogues of natural amino acids, they can be used in the synthesis of biologically active compounds. It turned out that the condensation of amino acids with dihaloalkanes and dihaloheteroalkanes incorporating the amino acid nitrogen atom into the heterocyclic ring gave α-N-perhydroheterocycloalkyl acids.

Istota wynalazku polega na tym, że kondensację prowadzi się ogrzewając pod chłodnicą zwrotną sól sodową aminokwasu z eterem di-2-chloroetylowym albo z 1,5-dibromopentanem w roztworze wodno- etanolowym. Do roztworu wkrapla się wodny roztwór wodorotlenku sodowego aż do całkowitego związania wydzielającego się halogenowodoru, po czym mieszaninę poreakcyjną zakwasza się. Po odparowaniu rozpuszczalników pozostałość ekstrahuje się 95° etanolem. Roztwór etanolowy zagęszcza się i następnie dodaje się eteru etylowego. Wytrącony surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników etanol-eter.The essence of the invention lies in the fact that the condensation is carried out by refluxing the sodium salt of the amino acid with di-2-chloroethyl ether or with 1,5-dibromopentane in a water-ethanol solution. Aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise to the solution until the evolving hydrogen halide is completely contained, and the reaction mixture is then acidified. After evaporating the solvents, the residue is extracted with 95 ° ethanol. The ethanol solution is concentrated and then diethyl ether is added. The precipitated crude product is purified by crystallization from an ethanol-ether solvent mixture.

Zaletą sposobu według wynalazku jest to, że otrzymane związki optycznie czynne nie wymagają prowadzenia uciążliwej operacji ich rozdziału na poszczególne racematy. Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w poniższych przykładach.The advantage of the process according to the invention is that the optically active compounds obtained do not require the cumbersome operation of separating them into individual racemates. The subject of the invention is illustrated in the following examples.

Przykład I. W kolbie dwuszyjnej zaopatrzonej we wkraplacz i chłodnicę zwrotną oraz posiadającej mieszanie magnetyczne, umieszczono roztwór wodny 4,9g L-P-fenyloalaniny i 1,2g wodorotlenku sodowego oraz etanolowy roztwór 5,0g eteru di-2- chloroetylowego. Do wrzącej mieszaniny wkroplono w ciągu 6 godzin wodny roztwór 2,8g wodorotlenku sodowego. Po wkropleniu roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Po oziębieniu dodano 36% kwasu solnego do uzyskania silnie kwaśnego odczynu. Roztwór odparowano do sucha a pozostałość ekstrahowano 95° etanolem. Roztwór alkoholowy zatężono do 2/3 objętości i dodano eteru etylowego do wystąpienia zmętnienia. Powstały osad przekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników etanol-eter etylowy (2:1). Otrzymano 5,0g chlorowodorku kwasu L-α - (N-morfolino)-P-fenylopropionowego o temperaturze topnienia 225-228°C, skręcalności (L)20 = +49,9. Wydajność procesu stanowi 62,4% wydajności teoretycznej.EXAMPLE 1 In a two-neck flask equipped with a dropping funnel and reflux condenser and having magnetic stirring, an aqueous solution of 4.9 g of L-β-phenylalanine and 1.2 g of sodium hydroxide and an ethanolic solution of 5.0 g of di-2-chloroethyl ether were placed. To the boiling mixture, an aqueous solution of 2.8 g of sodium hydroxide was added dropwise over 6 hours. After the dropwise addition, the solution was heated to reflux for 8 hours. After cooling, 36% hydrochloric acid was added until it was strongly acidic. The solution was evaporated to dryness and the residue was extracted with 95 ° ethanol. The alcoholic solution was concentrated to 2/3 volume and diethyl ether was added until turbidity appeared. The resulting precipitate was recrystallized from a solvent mixture of ethanol-ethyl ether (2: 1). 5.0 g of L-α - (N-morpholino) -P-phenylpropionic acid hydrochloride were obtained with a melting point of 225-228 ° C, rotation (L) 20 = +49.9. The process yield is 62.4% of the theoretical amount.

Przykład II. W kolbie dwuszyjnej zaopatrzonej we wkraplacz i chłodnicę zwrotną oraz posiadającej mieszanie magnetyczne, umieszczono roztwór wodny 4,9g L- β- fenyloalaniny i 1,2g wodorotlenku sodowego oraz etanolowy roztwór 8,0g 1,5-dibromopentanu. RoztwórExample II. In a two-necked flask equipped with a dropping funnel and reflux condenser and having magnetic stirring, an aqueous solution of 4.9 g of L-β-phenylalanine and 1.2 g of sodium hydroxide and an ethanolic solution of 8.0 g of 1,5-dibromopentane were placed. Solution

164 232 mieszając podgrzewano do wrzenia i do wrzącego wkraplano w ciągu 6 godzin wodny roztwór 2,8g wodorotlenku sodowego. Po wkropleniu roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Po oziębieniu dodano 40% roztwór kwasu bromowodorowego do uzyskania odczynu silnie kwaśnego. Roztwór odparowano do sucha, a pozostałość ekstrahowano 95° etanolem. Roztwór etanolowy zatężono do 2/3 objętości i dodano niewielką ilość eteru etylowego do wystąpienia zmętnienia. Powstały osad przekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników etanol-eter etylowy (2:1). Otrzymano 5,3g bromowodorku kwasu L- a-(N-piperydyno)-P-fenylopropionowego o temperaturze topnienia 201-204°C, skręcalności (L)d° = +12,8. Wydajność procesu stanowi 56,3% wydajności teoretycznej.While stirring, the mixture was heated to boiling, and an aqueous solution of 2.8 g of sodium hydroxide was added dropwise to the boiling point over 6 hours. After the dropwise addition, the solution was heated to reflux for 8 hours. After cooling, 40% hydrobromic acid solution was added until it was strongly acidic. The solution was evaporated to dryness and the residue was extracted with 95 ° ethanol. The ethanol solution was concentrated to 2/3 volume and a little diethyl ether was added until turbidity appeared. The resulting precipitate was recrystallized from a solvent mixture of ethanol-ethyl ether (2: 1). 5.3 g of L- α- (N-piperidino) -P-phenylpropionic acid hydrobromide with a melting point of 201-204 ° C, rotation (L) d ° = +12.8 were obtained. The process yield is 56.3% of the theoretical amount.

R- CH- [00Ή /R- CH- [00Ή /

R'R '

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 złPublishing Department of the UP RP. Circulation of 90 copies. Price: PLN 10,000

Claims

Patent claim

Method for the preparation of new α -N-perhydroheterocycloalkyl acids of the general formula I, in which R is an alkyl group of 1-5 carbon atoms or an arylalkyl group of the formula CeH5C _n H2n where n = 1-5, R1 is a hydrogenated heterocyclic ring with nitrogen, characterized in that the sodium salt of the amino acid is condensed with di-2-chloroethyl ether or with 1,5-dibromopentane in a water-ethanol environment by dropwise addition of an aqueous sodium hydroxide solution, then the reaction mixture is acidified, the solvents are evaporated and the residue is extracted. ° with ethyl alcohol and, after concentration, the crude product is precipitated with ethyl ether and purified by crystallization from organic solvents.