PL162555B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych imida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1, R 2, R '1 i R '2 5 7 ) niezaleznie oznaczaja atom w odoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupe nitrowa lub atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 2 , w którym R 3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca, R4 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a R 5 atom wodoru, wzgled- nie R 4 i R 5 razem tworza wiazanie, zas y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4 lub ich nietoksycznych, farmakologicznie d o p u - szczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze formyloimidazol o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogen- kiem aryloalkilomagnezowym o ogólnym wzorze 4, w którym R 1 , R 2 i y maja wyzej podane znaczenie, a H a 1 oznacza atom chlorowca, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, a R 1, R 2, i y maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie uw odornia sie dla usuniecia ben- zylowej grupy R', a nastepnie utlenia, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R 1, R 2 i y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogen- kiem arylom agnezowym o ogólnym wzorze 7, w którym R '1, R '2 i Ha 1 maja wyzej podane znaczenie, z w ytworze- niem zwiazku o ogólnym wzorze 8, w którym R', R '1, R'2, R 1, R2 i y maja wyzej podane znaczenie; lub zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z halogenkiem arylomagne- zowym o ogólnym wzorze 7, w którym R '1 i R '2 maja wyzej podane znaczenie, a Ha 1 oznacza atom chlorowca, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 9 ,... Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu, podstawionych w pozycji 4 lub 5 pierścienia imidazolowego, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami. Związki te stanowią inhibitory aromatazy i dezmolazy.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R 2, R '1 i R'2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl lub atom chlorowca; R' oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R 3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca; R4 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a R 5 oznacza atom wodoru, względnie R 4 i R 5 razem tworzą wiązanie, zaś y oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4.

Do nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli związków o wzorze 1 z kwasami należą sole kwasów zarówno organicznych, jak i nieorganicznych, np. chlorki, bromki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, mrówczany, winiany, maleiniany, cytryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany, itp.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 można wytwarzać w sekwencji reakcji, której pierwszy etap polega na reakcji Grignarda między formyloimidazolem o wzorze 3, w którym R' ma wyżej podane znaczenie i odpowiednim halogenkiem aryloakliomagnezowym o wzorze 4. W wyniku otrzymuje się związek o wzorze 5.

Jako halogenek aryloakliomagnezowy można stosować np. bromek aryloalkilomagenzowy, który wytwarza się drogą reakcji odpowiedniego bromku aryloakilu z magnezem.

Halogenek aryloalkilomagnezowy wytwarza się w znany sposób, przez wkroplenie halogenku aryloakilu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w THF, do wiórków magnezowych pokrytych THF, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Gdy wiórki magnezowe ulegną reakcji, mieszaninę chłodzi się nieco i w małych porcjach dodaje się do niej związek o wzorze 3 w postaci stałej albo wkrapla się go w THF. Po zakończeniu dodawania mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia w warunkach powrotu skroplin do pełnego przereagowania związku o wzorze 3. Czas reakcji wynosi 1-5 godzin.

Związki o wzorze 5 utlenia się następnie, np. przy użyciu dwutlenku manganowego. Powstałe związki o wzorze 6 poddaje się reakcji z innym odczynnikiem Grignarda, to jest związkiem o wzorze 7, z wytworzeniem związków o wzorze 1, w którym R4 oznacza hydroksyl, to jest związków o wzorze 8. Reakcje te ilustruje schemat 1.

Halogenek arylomagnezowy o wzorze 7 wytwarza się w reakcji odpowiedniego chlorowcowanego związku aromatycznego z wiórkami magnezowymi, w znany sposób.

Związki o wzorze 1 można także wytworzyć w reakcji formyloimidazolu o wzorze 3 z halogenkiem arylomagnezowym o wzorze 7, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze 9, które następnie utlenia się, np. z użyciem dwutlenku manganowego. Powstałe związki o wzorze 10

162 555 poddaje się reakcji Grignarda z odczynnikiem Grignarda o wzorze 4 i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R₄ oznacza hydroksyl, to jest związek o wzorze 8. Reakcje te ilustruje schemat 2.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1, w którym R 4 i R5 oba oznaczają atomy wodoru lub razem tworzą wiązanie, wytwarza się drogą odwodnienia związków o wzorze 1, w których R 4 oznacza hydroksyl oraz katalityczne wprowadzenie wodoru w drugim etapie. Wodę odszczepia się znanymi sposobami, np. drogą ogrzewania ze stężonym kwasem solnym lub ogrzewania z suchym wodorosiarczanem potasowym. Nienasycone związki o wzorze 11 (to jest związki o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie) wyodrębnia się, a następnie poddaje uwodornieniu. Alternatywnie można je uwodorniać bezpośrednio w środowisku kwaśnym, bez uprzedniego wyodrębniania. Uwodornienie wygodnie prowadzi się w temperaturze pokojowej, w trakcie intensywnego mieszania w alkoholu, np. etanolu, w obecności katalizatora, w atmosferze wodoru. Odpowiednimi katalizatorami są np. tlenek platyny, pallad na węglu i nikiel Raneya.

Omówione etapy ilustruje schemat 3, na którym R', R1, R 2, R'1, R'2 i y mają wyżej podane znaczenie.

Gdy R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, grupę tę można usunąć również drogą uwodornienia. W tym przypadku uwodornienie prowadzi się w środowisku kwaśnym, takim jak mieszanina kwasu solnego i etanolu, w podwyższonej temperaturze.

Schemat 4 przedstawia reakcję uwodornienia, w której ze związku o wzorze 12 otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R', R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, to jest związek o wzorze 13.

Inną metodą usuwania benzylowej grupy R' jest reakcja przenoszenia wodoru, w której wyjściowy związek o wzorze 12 ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mrówczanem amonowym, w obecności 10% Pd/C, w odpowiednim alkoholu, takim jak metanol lub etanol, względnie w jego roztworze wodnym. Związki o wzorze 13 można także wytwarzać bezpośrednio ze związków o wzorze 11 drogą reakcji przenoszenia wodoru prowadzonej z użyciem mrówczanu amonowego, względnie przez równoczesne uwodornienie podwójnego wiązania i zabezpieczającej grupy benzylowej. Związki o wzorze 13 można także wytworzyć bezpośrednio ze związków o wzorze 8 drogą reakcji przenoszenia wodoru, w której wyjściowy związek o wzorze 8 ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mrówczanem amonowym i 10%o Pd/C w środowisku kwaśnym, np. w kwasie octowym.

Związki o wzorze 13 można także wytwarzać ze związków o wzorze 8, w którym R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, przez usunięcie benzylowej grupy R' drogą opisanej powyżej reakcji przenoszenia wodoru lub uwodornienia, z wytworzeniem związku o wzorze 14, w którym R1, R2, R'1, R'2 i y mają wyżej podane znaczenie, a następnie przez odwodnienie związku o wzorze 14 wyżej opisanymi metodami. Związki o wzorze 15 uwodornia się dalej wyżej opisanymi sposobami, z wytworzeniem związków o wzorze 13.

Benzylową grupę R' można usunąć już przed reakcją utleniania wyżej podanymi sposobami. Taką reakcję uwodornienia ilustruje schemat 5.

Jak już wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku, wykazują zdolność inhibitowania aromatazy, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób zależnych od estrogenów, np. raka sutka.

Estrogeny są steroidami niezbędnymi dla prawidłowej fizjologii i prawidłowego funkcjonowania normalnie rozwiniętych sutków i narządów płciowych u kobiet. Z drugiej strony znane jest działanie estrogenów stymulujące wzrost zależnych od estrogenów postaci raka, a w szczególności raka sutka i raka śluzówki macicy, przy czym mogą one także zwiększać ryzyko powstawania raka sutka gdy w dawkach farmakologicznych podaje się je przez długi okres czasu. Nadmierne wytwarzanie estradiolu może również wywołać inne, łagodne zaburzenia w narządach, których działanie zależy od hormonów. Rolę estrogenów jako stymulatorów i/lub regulatorów wzrostu raka podkreśla fakt, iż przeciwestrogeny zyskały główne znaczenie jako leki w leczeniu nowotworów sutka, w którym liczba receptorów estrogenów jest wysoka. Przeciwestrogeny działają w ten sposób, że wiążą się z receptorami estrogenów, a zatem inhibitują biologiczne działanie estrogenów.

Innym sposobem blokowania działania estrogenów jest inhibitowanie ich syntezy. Uzyskano to w warunkach klinicz.nych przy użyciu niespecyficznego inhibitora syntezy sterydów o nazwie

162 555 aminoglutethimide. Syntezę estrogenów można blokować specyficznie przez inhibitowanie aromatazy, będącej kluczowym enzymem w biochemicznym łańcuchu syntezy estrogenów. Inhibitowanie aromatazy jest ważne, gdyż kilka typów raka sutka syntetyzuje estradiol i estron in situ, a zatem zapewnia stalą stymulację wzrostu (Alan Lipton i inni, Cancer 59: 779-782, 1983).

Tak więc co najmniej niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku oraz ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami mogą stanowić substancję czynną leków jako substancje wykazujące różny stopień działania inhibitującego aromatazę i dezmolazę, w zależności od rodzaju podstawników R', R1, R 2, R '1 i R'2.

Związki o wzorach 1, ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich mieszaniny można podawać pozajelitowo, dożylnie lub doustnie. Na ogół skutecznie działającą ilość substancji czynnej łączy się z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym. „Skutecznie działająca ilość“ oznacza tu ilość zapewniającą żądaną aktywność, bez wywoływania szkodliwych efektów ubocznych. Konkretną dawkę stosowaną w danym przypadku określa się w zależności od licznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek ssaka, leczony stan, itd., a także budowa danego związku.

Farmaceutycznymi nośnikami stosowanymi ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku mogą być substancje stałe lub ciekłe, w zależności od planowanej drogi podawania. Tak więc np. jako stałe nośniki można stosować laktozę, sacharozę, żelatynę i agar, zaś jako nośniki ciekłe wodę, syrop, olej arachidowy i olej z oliwek. Inne nośniki są dobrze znane fachowcom z dziedziny farmacji. Substancję czynną można łączyć z nośnikiem w postaci licznych dopuszczalnych postaci leku, takich jak tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, emulsje i proszki.

Dawka doustna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wynosi od około 20 do 200 mg dziennie.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku badano pod względem ich zdolności inhibitowania enzymu aromatazy w próbie in vitro metodą M. Pasanena (Biological Research m Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, str. 94-99). W próbie zastosowano ludzką aromatazę, otrzymaną z łożyska kobiecego, bogatego w ten enzym. Frakcję mikrosomową otrzymano drogą wirowania (strącanie przy prędkości 100000 X g). Preparat enzymatyczny stosowano bez dalszego oczyszczania. Badany związek dodawano wraz z 100000dpm 1,2-[³H]-androstenodionu-3,17 i układem generującym NADPH. Stężenie badanych związków wynosi 0,001,0,01,0,1 lub 1,0 mmol. Inkubao cję prowadzono w 37°C przez 40 minut. W wyniku aromatyzacji 1,2-[ H]-androstenodionu-3,17 otrzymuje się 3H2O. Trytowaną wodę i trytowany substrat łatwo oddziela się w minikolumnie Sep-Pak, która absorbuje steryd, a przepuszcza wodę. Radioaktywność określa się przy pomocy ciekłego licznika scyntylacji. Inhibitowanie aromatazy ocenia się przez porównanie radioaktywβ ności H2O próbek potraktowanych inhibitorem i próbek kontrolnych nie traktowanych inhibitorem. Wartość IC 50 oblicza się jako wartość stężenia przy którym inhibitowanie enzymu zachodzi w 50%. Wartości tego stężenia dla badanych związków przedstawiono w tabeli 1.

Aktywność rozszczepiania bocznego łańcucha cholesterolu (dezmolaza) mierzono metodą Pasanena i Pelkonema (Steroids, 43:517-527, 1984). Inkubację prowadzono w plastikowych probówkach Eppendorfa o pojemności 1,5 ml, stosując układ złożony z wytrząsarki Eppendorfa, wirówki i inkubatora. Inkubowana objętość wynosiła 300μΚ.zaś substrat (5^moli) sporządzono metodą Hanukoglu i Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980) i dodano 100000 dpm radioaktywnego ³H-cholesterolu-4(czystośćzwiązku sprawdzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w 0,5% Tween 20,10 mmoli MgCh, 5 μ moli cyjanoketonu i 2 mmole NADPH. Próbki kontrolne zawierały wszystkie te substancje, lecz preparat enzymu został uprzednio zdezaktywowany przez dodanie 900 μl metanolu. Frakcję mitochondrialną (1 mg białka) z łożyska kobiecego lub nadnercza bydlęcego stosowano jako źródło enzymu. Po 30 minutach inkubowania w 37°C reakcję zakończono przez dodanie 900 μΐ metanolu, do każdej probówki dodano 1500 dpm ¹⁴Cpregnenolonu-14 jako markera i zawartość probówek poddano intensywnemu wytrząsaniu. Po 10 minutowym równoważeniu wytrącone działaniem metanolu białka odwirowano (8000 Xg przez 2 minuty) i supernatan odessano plastikową strzykawką o pojemności 1 ml, a następnie wprowadzono do wyrównoważonej uprzednio (75% metanol) minikolumny. Kolumnę wyeluowano 1 ml 75% metanolu i 3 ml 80% metanolu. Eluat w 80% metanolu wprowadzono do fiolki, do której dodano 10 ml płynu scyntylacyjnego. Radioaktywność określono przy użyciu programu z podwój6

162 555 nym znacznikiem i ciekłego licznika scyntylacji (LKB RackBeta). Typowa wartość aktywności w przypadku enzymu w preparacie z ludzkiego łożyska lub bydlęcego nadnercza wynosiła odpowiednio 0,5-3 i 50-100 pmoli powstałego pregnenolonu/mg białka/minutę.

W próbach inhibitowania badaną substancję dodawano do inkubowanej mieszaniny w ilości 10-20μ! zwykle w postaci roztworu metanolowego lub etanolowego (końcowe stężenie (11000μmoli). Tę samą objętość cieczy rozpuszczającej dodawano do fiolki z próbkami kontrolnymi. Wartość IC 50 (stężenia powodującego inhibitowanie w 50%) określono graficznie i przedstawiono w tabeli.

Poniżej przedstawiono związki poddane wyżej opisanym próbom:

1. 4-[4-(4-nuorofenylo)-5-fenylopentylo]-1H-imidazol

2. 4-[1-(4-fluorofenylo)-5-(2-meylofenylo)pentylo]-1H-imidazol

3. 4-[1-(4-fluorofenylo)-5-(metylofenylo)pentylo]-1H-imidazol

4. 4-[1-(4-ffuoiOfenylo)-5-(4-metylofenylo)pentylo]-1H-imidazol

5. 4-[5-(3,5-dwumetylofenylo)-1-(4-fluorofenylo)-pentylo]-1H-imidazol

6. 4-(1,5-dwufenylopentylo)-1H-imidazol

7. 4-( 1,3-dwufenylopropylo)- 1H-imidazol

8. 1-benzylo-5-(1,3-dwufenylopropylo)-1H-imidazol

9. 4-[1-(4-Fuoro-enylo)-3-fenylopropylo]-1H-imidazol

10. 4-[ 1 -(4-ffuorofenylo)-4-fenylobutyloj-1 H-imidazol

11. 4-[ 1 -(4-fluorofenylo)-5-(3-metoksyfenylo)pentylo]-1 H-imidazol

12. 4-[1 -(4-fluorofenylo)-5-(4-mctoksyfenylo)pentylo]-1H-imidazol

13. 4-[1-(4-fluorofenylo)-5-(2,6-dwumetylofenylo)-pentylo]-1H-imidazol

14. 4-[ 1,3-bis (4-fluorofenylo)propylo]-1H-imidazol

15. 4-[1,4-bi^((^-dL^c^i^(^r<^i^;/lo)l3utylio]^1H-imidazol

Tabela I

Związek nr	Inhibitowanie aromatazy IC5q ' (pmole/litr)	Inhibitowanie dezmolazy IC 50 (pmole/litr)
1	2,8	19
2	3,5	16
3	3.8	57
4	8,5	170
5	7,5	80
6	25
7	4.5	7,5
S	30
9	0.72	22
10	0,75	31
11	2,6	12
12	3	22,5
13	7.7	31
14	2.2	22
15	0,63	29

Wartość LD50 (toksyczności ostrej) określono w próbie na młodych dorosłych samicach myszy ze szczepu NMRI. Związki podawano doustnie. Wartość LD 50 dla związków o wzorze 1 wynosiła 400mg/kg lub powyżej.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Widma 1H NMR badanych związków sporządzano na aparacie Bruker WP 80 DS (80 MHz). Wzorcem wewnętrznym był czterometylosilan. Widma masowe sporządzono na aparacie Kratos MS80RF Autoconsole.

Przykład I. 4-[1-(4-Fluorofenylo)-5-fenylopentylo]-1H-imidazol.

a) 1 -Benzylo-5-( 1 -hydroksy-5-fenylopentylo--1 H-imidazol.

2,1 g wiórków magnezowych pokryto 60 ml bezwodnego THF. Do mieszaniny wkroplono roztwór 18,8 g bromku 4-fenylobutylu w 20 ml THF z taką prędkością, by reakcja nie przebiegała gwałtownie. Po zakończeniu dodawania mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w war unkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i wkroplono do roztworu 6,5 g ł-benzylo-5-formyloimidazolu w 80 ml THF, w 60°C. Po zakończe162 555 niu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym ochłodzono ją i wlano do zimnej wody. THF odparowano i do roztworu dodano stężony kwas solny. Produkt, który oddzielił się w postaci oleju, wyekstrahowano chlorkiem metylenu i odparowano do sucha.

b) 4-(I-Hydroksy-5-fenylopentylo)-l H-imidazol.

8-5 g chlorowodorku 1-benzylo-5-(1-hydroksy-5-fenylopentylo)-1H-imidazolu, otrzymanego w etapie a), uwodorniono w mieszaninie 100 ml 2n kwasu solnego i 10 ml etanolu w 60°C, w obecności 10%o Pd/C jako katalizatora. Po ustaniu wchłaniania wodoru mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i odparowano do sucha. Po dodaniu wody mieszaninę zalkalizowano NaOH i produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha. Stanowiący pozostałość produkt w postaci zasady zastosowano w etapie c). 1H NMR (w postaci zasady, MeOH-d 4 i kropla CDCI3): 1,2-2,0 (m, 6H), 2,61 (zniekształcony t, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,56 (d, 1H).

c) 4-(1-Keto-5-fenyIopentyIo)-1 H-imidazol.

5,5g4-(1-hydroksy-5-fenyIopentylo)-1H-imidazolu i 7,0gdwutlenku manganu w czterochloroetylenie mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano do sucha. Po dodaniu wody produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemyto wodą i odparowano do sucha.

d) 4-[1-(4-FluorofenyIo)1-hydroksy-5-fenylopentyIo]-1H-imidazol.

0,52 g wiórków magnezowych pokryto 60 ml bezwodnego THF. Do mieszaniny wkroplono roztwór 3,8 g 1-bromo-4-fluorobenzenu w 60 ml bezwodnego THF z taką prędkością, by reakcja nie przebiegała gwałtownie. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym ochłodzono ją do temperatury pokojowej i wkroplonodo roztworu 3,8 g4-(1-keto-5-fenyIopentylo)-1H-imidazolu w 40 ml THF, w 60°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, po czym ochłodzono ją i wlano do zimnej wody. THF odparowano i do roztworu dodano stężony kwas solny. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu i odparowano do sucha.

e) 4-[1-(4-Fluorofenylo)-5-fenyIopenten-1-ylo]-1H-lmidazol.

5,0g chlorowodorku 4-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-5-fenylopentylo]-1H-imidazolu i 30g bezwodnego wodorosiarczanu potasowego ogrzewano w 150°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono i dodano 90 ml etanolu dla rozpuszczenia produktu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do niewielkiej objętości. Po dodaniu wody mieszaninę zalkalizowano dodatkiem NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i odparowano do sucha. Przy użyciu roztworu chlorowodoru w bezwodnym octanie etylu otrzymano związek tytułowy w postaci chlorowodorku. 1H NMR (w postaci zasady, CDCI3): 1,5-2,7 (m, 6H), 4,8 (szeroki s, 1H), 6,34 (t, 1H), 6,48 (szeroki s, 1H), 6,9-7,4 (m, 9H), 7,52 (szeroki s, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także następujące związki:

4-[i-(4-f^uoΓofenyIo)-5-(3-metyIofenyIo)penten-1-ylo]-1H-lmidazol,

4-[1-(4-Πuorofenylo)-5-(4-metyIofenyIo)penten-i-ylo]-1H-imidazol,

4-[ 1-(4-ffuorofenylo)-5-(2-metylofenylo)penten-1-ylo]-1H-imidazol,

4-[5-(3,5-dwumctyIofenylo)-1-(4-fluorofenylo)pcntcn-i-ylo]-1 H-imidazol,

4-[ 1-(4-ffuorofenylo)-5-(3-metoksyfenylo)pentcn-1 -ylo]-1 H-imidazol i

4-[5-(3,5-dwiimctoksyfenylo)-1-(4-fluorofenylo)pen ten-1-ylo]-1H-imidazol.

f) 4-[1-(4-Fliiorofenylo)-5-fenylopentylo]-1H-imidazol.

2,0g chlorowodorku 4-[1-(4-ffuorofcnylo)-5-fenyIopenten-1-ylo]-1H-imidazolu rozpuszczono w etanolu i dodano katalityczną ilość 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej i atmosferze wodoru do ustania pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość stanowiącą produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę chlorku metylenu i metanolu jako cluent. Produkt otrzymano z wydajnością 82%. 14 NMR (w postaci zasady, CDCI3): 1,1-2,7 (m, 8H), 3,84 (t, 1 H), 6,71 (szeroki s, 1H), 6,80-7,38 (m, 9H), 7,47 (szeroki s, 1H), 9,22 (szeroki s, 1H).

162 555

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także następujące związki.

4-[1-(4-Fluorofenylo)-5-(3-metylofenylo)pentylo]-1H-imidazol. MS: 322 (20, M+), 189 (28) -176 (38) -175 (72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109 (42), 105 (16), 97 (21). Ή NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,1-2,7(m,8H),2,27(s,3H),4,06(t, 1H), 6,7-7,5(m, 8H), 7,37(d, 1H), 8,77 (d,1H).

4-[1-(4-Fluorofenylo)-5-(4-metylofenylo)pentylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (t, 1H), 6,8-7,6 (m, 9H), 8,78 (d, 1H).

4-[1-(4-Fluorofenylo)-5-(2-metylofenylo)pentylo]-1H-imidazol. MS: 322 (53, M+), 189 (30) 176 (55) 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11), 79 (12), 77 (13). 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 4,11 (t, 1H), 6,9-7,5 (m, 9H), 8,79 (d, 1H).

4-[1-(3,5-Dwumetylofenylo)-1-(4-fluorofenylo)pentylo]-1H-imidazol. MS: 336 (47, M+), 189 (90), 176 (67), 175 (100), 166 (13), 148 (16), 121 (12), 119 (16), 91 (14). ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,1-2,6 (m, 8H), 2,22 (s, 6H), 4,09 (t, 1H), 6,6-7,4 (m, 7H), 7,40 (szeroki s, 1H), 8,80 (szeroki s, 1H).

4-[1-(4-Fluorofenylo)-5-(3-metoksyfenylo)pentyIo]-1H-imidazol.

4-[5-(3,5-Dwumetoksyfenylo)-1-(4-fIuorofenylo)pentylo]-1H-imidazol.

Przykład II. 4-(1,3-Dwufenylopropylo)-1H-imidazol.

a) 1-benzylo-5-(1-keto-3-fenylopropylo)-1H-imidazol.

1-Benzylo-5-(1-hydroksy-3-fenylopropylo)-1H-imidazol utleniono za pomocą dwutlenku manganu w czterochloroetylenie sposobem opisanym w przykładzie VII c) 1H NMR (w postaci zasady, CDCb): 3,03 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 7,07-7,4 (m, 10H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 1H).

Stosując tok postępowania opisany powyżej wytworzono także następujące związki.

1-Benzylo-5-[^^((^,(^-(^'^umetylofenylo)-1-ketopentylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 175-180°C.

]-Bcnzylo-5-(1-keto-5-fenylopentylo)-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 185-189°C.

b) ^Benzylo-SU-hydroksy^ J-dwufenylopropylojUH-imidazol.

Z 5,0 g bromobenzenu i 0,76 g wiórków magnezowych wytworzono w THF odczynnik Grignarda. Roztwór dodano do 3,1 g 1-benzylo-5-(1-keto-3-^(^i^^ll^]^i^opylo)-1H-imidazolu w THF i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę wlano do zimnej wody, THF odparowano i roztwór zakwaszono kwasem solnym. Odsączono produkt, przemyto go toluenem i wysuszono. Otrzymano chlorowodorek o temperaturze topnienia 196-198°C.

Stosując ten sam tok postępowania otrzymano następujące związki.

1-Benzylo-5-(1-hydroksy-1,5-dwufenylopentylo)-]H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 193-196°C.

1-Benzylo-5-[5-(2,6-dwumetylofenylo)-1-hydroksy-1-fenylopentyloj-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 190-192°C.

c) 1-Benzylo-5-(1,3-dwufenyIopropen-]-ylo)-1H-imidazo[.

Na ]-benzylo-5-(]-hydroksy-1,3-dwufenylopΓopylo)-1H-imidazol podziałano w 150°C bezwodnym wodorosiarczanem potasowym, jak to opisano w przykładzie I e). Podwójne wiązanie w otrzymanym 1-benzylo-5-(1,3-dwufenylopropen-1-ylo)-1H-imidazolu uwodorniono sposobem opisanym w przykładzie I f). Otrzymano chlorowodorek o temperaturze topnienia 154-174°C (z eteru etylowego). 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 2,2-2,7 (m, 4H), 3,90 (t, 1H), 5,12 (AB q, środek kwartetu, 2H), 6,90-7,37 (m, 15H), 7,70 (szeroki s, 1H), 8,88 (d, 1H).

Stosując powyższy tok postępowania otrzymano także następujące związki.

1-Benzylo-5-(1,5-dwufenylopentylo)-1H-imidazol. 1HNMR (w postaci zasady, CDCb): 1,182,61 (m, 8H), 3,56 (t, 1H). 4,59 i 4,81'(AB q, 2H), 6,76-7,40 (m, 17H).

]-Bcnzylo-5-[5-(2,6-dwumetylofenylo)-1-fenylopentylo]-1I-l-imidazol.

d) 4-( 1,3-Dwufcnylopropylo)-1 H-imidazol.

1-Benzylo-5-(] ^-dwufenylopropyloj-HH-imidazol uwodorniono w mieszaninie 2n kwasu solnego i etanolu, w 60°C, w obecności 10% Pd/C jako katalizatora. Produkt wyodrębniono jak w przykładzie VII b) i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny chlorku

162 555 metylenu i metanolu (9,5:0,5) jako eluenta. Produkt otrzymano z wydajnością 73%. 1H NMR (w postaci zasady, CDCla): 2,1-2,7 (m,4H), 3,88 (t, 1H), 6,71 (szeroki s, 1H), 7,01-7,26 (m, 10H), 7,30 (d, 1H), 10,5 (szeroki s, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także 4-(1,5-dwufenylopentylo)-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d 4): 1,2-2,3 (m, 6H), 2,57 (zniekształcony t, 2H), 4,05 (t, 1H), 7,05-7,40 (m, 11H), 8,73 (d, 1H).

Przykład III. 4-[1,4-Bis(-4-fluorofenylo)butylo]-1H-imidazol.

a) l-Benzylo-5-[l-(4-fluorofenylo)-l-hydroksymetylo]-lH-imidazol.

Analogicznie jak w przykładzie I a) przeprowadzono reakcję Grignarda między 4-bromofluorobenzenem i 1-benzylo-5-formyloimidazolem. Produkt wykrystalizowano z octanu etylu w postaci chlorowodorku. Produkt otrzymano z wydajnością 94%. 1H NMR (w postaci zasady, CDCle + MeOH-d4): 5,05 i 5,21 (AB q, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,97-7,1 (m,4H),7,26-7,33 (m, 5H), 7,41 (s, 1H) MS: 282 (22, M⁺), 265 (5) 191 (18) 91 (100).

b) l-Benzylo-5-[1-(4-fluorofenylo)-1-ketometylo]-1H-imidazol.

Utlenianie 1-benzylo-5-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksymetylo]-1H-imidazolu przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie I c). Surowy produkt otrzymano po krystalizacji z metanolu w postaci zasady z wydajnością 72%. 1H NMR (w postaci zasady, CDCI3): 5,62 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-8,0 (m, 4H) MS: 282 (46, M+), 123 (13) - 107 (4) - 95 (19), 91 (100).

c) 1 -Benzylo-5-[ 1,4-bis(4-nuorofenylo)-1 -hydroksybutylo]- 1H-imidazol.

1-Benzylo-5-[1,4-bis(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-1H-imidazol wytworzono z 3-(4fluorofenylo)-l-bromopropanu i

1-benzyIo-5-[1-(4-fluorofenyIo)-1-ketometylo]-1H-imidazolu.

Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. 1H NMR (w postaci zasady, CDCI3): 1,2-1,4(m, 1H), 1,65-1,85 (m, 1H), 2,1 -2,25 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 4,73 14,81 (AB q, 2H), 6,75-7,3 (m, 15H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także następujące związki.

1-Benzylo-5-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-3-fenylopropylo]-1H-imidazol. MS: 386 (M⁺, 8), 368 (22) - 281 (100), 159 (26), 91 (99), 65 (34).

1-Benzylo-5-[1,3-bis(4-nuorofenylo)-1-hydroksypropylo]-1H-imidazol. MS: 404 (M+, 2), 386 (18) 195 (16) 281 (33), 123 (34), 91 (100), 65 (20).

1-Benzylo-5-[1-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. MS: 400 (M+, 2), 382 (2), 281 (38), 191 (3), 91 (100), 65 (9).

1-Benzylo-5-[1-(4-fluorofenylo-ll-hydroksy-5-(3-metoksyfenylo-pentylo]-1H-1m1dazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d 4): 1,0-1,8 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,71 (s, 3H), 5,06 i 5,31 (AB q, 2H), 6,6-7,5 (m, 13H), 7,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H).

1-Benzylo-5-l_5-(2,6-dwumetylorenyIo)-1-(4-nuoiOfenylo)-1-hyd[OksypentYla]-1H-imidazol. MS: 442 (M+, 19), 281 (71), 256 (5), 191 (7), 119 (21), 91 (100).

d) 4-[l,4-B1s(4-Πuorofenylo)butylo]-lH-imidazol.

10g 1-benzylo-5-[1,4-bis(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-1H-imidazolu rozpuszczono w 100 ml stężonego kwasu octowego. Do roztworu dodano 0,1 g Pd/C i 0,8 g mrówczanu amonowego. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Roztwór przesączono przez zżemię okrzemkową, przesącz odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto raz 2m NaOH i raz wodą. Roztwór w chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt przeprowadzono w eterze etylowym w chlorowodorek o temperaturze topnienia 135-137^oC za pomocą bezwodnego chlorowodoru. 1h NMR (w postaci zasady, CDCI3): 1,4-1,65 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,5-2,65 (m, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,5 (s, 1H).

Postępując jak powyżej wytworzono także następujące związki.

4-[1-(4-FluoiOfenylo)-3-ffnylGpropylo]-1H-1midazol. 1]-I NMR (w postaci zasady, CDCI3): 2,0-2,7(m,4H),3,7-4,0(m, 1H), 6,7 (s, IH), 6,75-7,45 (m, 9H),7,57(s, 1H). MS: 280(4, M+), 189(9), 176 (100), 148 (15), 121 (9), 91 (12).

162 555

1-[ 1,3-Bis(4--!uorofenyIo)propylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci zasady, CDCh): 2,12,25 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,88 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,9-7,2 (m, 8H), 7,63 (s, 1H). MS: 298 (5, M+), 189 (8), 176 (100), 122 (22), 109 (42).

4-[1-(4-Fluorofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. 1H NMR (wpostaci zasady, CDCU: 1,32,3 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,88 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,7-7,3 (m, 9H), 7,39 (s, 1H). MS: 294 (31, M+), 189 (24), 175 (100), 91 (31).

4-[ 1 -(4-Fluorofenylo)-5-(3-metoksyfenylo)pentylo]-1 H-imidazok 1H NMR (w postaci zasady, CDCla): 1,1-2,3 (m, 6H), 2,5 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (zniekształcony t, 1H), 6,6-7,6 (m, 10H). MS: 338 (19, M+), 189 (43), 175 (70), 148 (12), 121 (20), 36 (100).

4-[1-(4-Fluorofenylo)-5-(metok(yfenylo)pentylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci zasady, CDCla): 1,1-2,3 (m, 6H), 2,49 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (zniekształcony t, 1H), 6,6-7,6 (m, 10H). MS: 338 (10, M+), 189 (20), 175 (22), 148 (6), 121 (22) - 36 (100).

4-[5-(2,6-Dwumetylofenylo)-1-(4-fluorofenylo)pentylo]-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCla): 1,25-1,5 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 3,86 (t, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 5H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H). MS: 336 (50, M+),217(20), 189 (75), 75 (100), 148 (13), 119 (23).

Wzór 14

H

Wzór 16

Schemat 5

162 555

Wzór 12

Schemat 3

Wzór 1

-c^-<C>-r₃

Wzór 2

R' Wzór 6

CZ £T

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R 2, R '1 i R '2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową lub atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R 3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca, R 4 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a R 5 atom wodoru, względnie R 4 i R 5 razem tworzą wiązanie, zaś y oznacza 0, 1,2, 3 lub 4 lub ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że formyloimidazol o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem aryloalkilomagnezowym o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R 2 i y mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, a R1, R2, i y mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie uwodornia się dla usunięcia benzylowej grupy R', a następnie utlenia, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 6, w którym R1, R 2 i y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem arylomagnezowym o ogólnym wzorze 7, w którym R'1, R'2 i Hal mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 8, w którym R', R'1, R'2, Ri, R 2 i y mają wyżej podane znaczenie; lub związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z halogenkiem arylomagnezowym o ogólnym wzorze 7, w którym R'1 i R'2 mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, po czym powstały z.wiązek o ogólnym wzorze 9, w którym R', R'1 i R '2 mają wyżej podane znaczenie ewentualnie uwodornia się, gdy R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl dla usunięcia grupy benzylowej R', a następnie utlenia się, po czym powstały związek o wzorze 10, w którym R', R '1 i R '2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem aryloalkilomagnezowym o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, y i Hai mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 8, w którym R', R1, R 2, R'1, R '2 i y mają wyżej podane znaczenie; i ewentualnie odwadnia się powstały związek o ogólnym wzorze 8 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 11, w którym R', R1, R 2, R'1, R '2 i.y mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 11 uwodornia się z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 12, w którym R', R1, R2, R'1, R'2 i y mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie powstały związek o ogólnym wzorze 12, w którym R' oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową uwodornia się z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 13, w którym R1, R 2, R'1, R '2 i y mają wyżej podane znaczenie, względnie powstały związek o ogólnym wzorze 12 poddaje się reakcji przenoszenia wodoru z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 13, w którym R1, R 2, R'1, R '2 i y mają wyżej podane znaczenie.
2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R 2, R'1, R '2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl lub atom chlorowca, z wyjątkiem przypadku gdy R1, R2, R '1 i R'2 wybrane są z grupy obejmującej wyłączenie atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową lub atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R 3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca, R 4 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a R5 oznacza atom wodoru, względnie R4 i R5 razem tworzą wiązanie, zaś y oznacza 0, 1 2, 3 lub 4, lub ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że formyloimidazol o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem aryloalkilomagnezowym o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R 2 i y mają wyżej podane znaczenie, a Ha 1 oznacza atom chlorowca, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, a R1, R 2 i y mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie uwodornia się dla usunięcia benzylowej grupy R', a następnie utlenia, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 6, w którym R', R1. R 2 i y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem arylomagnezowym o ogólnym wzorze 7, w którym R'1, R '2 i Ha 1 mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 8, w którym R', R'1. R'2. R1, R2 i y mają wyżej podane znaczenie; lub związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z halogenkiem arylomagnezowym o ogólnym wzorze 7, w którym R'1 i R'2 mają wyżej podane znaczenie, a Ha1

   162 555 oznacza atom chlorowca, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 9, w którym R', R'i i R'2 mają wyżej podane znaczenie ewentualnie uwodornia się, gdy R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl dla usunięcia grupy benzylowej R', a następnie utlenia się, po czym powstały związek o wzorze 10, w którym R', R'1 i R '2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem aryloalkilomagnezowym o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R 2 mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 8, w którym R', Ri,R2, R'1, R'2 i y mają wyżej podane znaczenie; i ewentualnie odwadnia się powstały związek o ogólnym wzorze 8 z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 11, w którym R', R1, R 2, R'1, R '2 i y mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek o ogólnym wzorze 11 uwodornia się z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 12, w którym R', R1, R 2, R'1, R '2 i y mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie powstały związek o ogólnym wzorze 12, w którym R' oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową uwodornia się z wytwowrzeniem związku o ogólnym wzorze 13, w którym R1, R 2, R '1 i R '2 i y mają wyżej podane znaczenie, względnie powstały związek o ogólnym wzorze 12 poddaje się reakcji przenoszenia wodoru z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 13, w którym R1, R 2, R'1, R '2 i y mają wyżej podane znaczenie.