[go: up one dir, main page]

PL160019B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- i tleno-3,4-dihydropirydyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- i tleno-3,4-dihydropirydyny PL PL

Info

Publication number
PL160019B1
PL160019B1 PL1988271963A PL27196388A PL160019B1 PL 160019 B1 PL160019 B1 PL 160019B1 PL 1988271963 A PL1988271963 A PL 1988271963A PL 27196388 A PL27196388 A PL 27196388A PL 160019 B1 PL160019 B1 PL 160019B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
ch3o
principle
phenyl
Prior art date
Application number
PL1988271963A
Other languages
English (en)
Other versions
PL271963A1 (en
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19873713743 external-priority patent/DE3713743A1/de
Priority claimed from DE19873718570 external-priority patent/DE3718570A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL271963A1 publication Critical patent/PL271963A1/xx
Publication of PL160019B1 publication Critical patent/PL160019B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

tieno-3,4-dihydropirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ- rym A oznacza grupe benzo albo tieno, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru albo razem z atomem wegla, do którego sa one przylaczone, oznaczaja grupe karbocykliczna o 5 albo 6 czlonach, R1 1 oznacza grupe C1 -C 4-alkilowa, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, C1 -C 4-alkoksy- lowa, aminowa, tiometylowa, metanosulfonyloksylowa albo grupe metanosulfonamidowa, albo dwa sasiednie podstawniki R n oznaczaja razem grupe o wzorze -O- C H2-O- albo -O-CH2-CH2-O-, m oznacza liczbe 0, 1 , 2 albo 3, gdy A oznacza grupe benzo, zas m oznacza liczbe 0 , 1 albo 2, gdy A oznacza grupe tieno, D oznacza grupe o wzorze ogólnym 1b, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe C1 -C 10-alkilowa, fenylo- C1-C 5-alkilowa, grupe C1-C 4-alkoksylowa albo grupe o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza grupe C1 -C 5-alkilowa, R'5 oznacza atom wodoru albo grupe C1 -C 4-alkilowa, R4 oznacza grupe C1 -C 4-alkoksylowa albo grupe -NR9R10, w której R 9 I R10 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rozgaleziona albo merozgaleziona grupe alkilowa, alke- nylowa lub alkinylowa o 1-12 atomach wegla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona grupa hyd- roksylowa, C1 -C 4-alkoksylowa, di-C1 -C4-alkiloami- nowa, furylowa, pirolidynylowa, morfolinylowa, piry- dynylowa, indolilowa albo grupa o wzorze ogólnym 4, dalej R9 i R10 oznaczaja grupe cykloalkilowa o 3-7 czlo- nach, grupe dim etyloam inow a,................. WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- i tieno-3,4dihydropirydyny.
Nowe związki odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym A oznacza grupę benzo albo tieno, R2 i R3 oznaczają atom wodoru albo razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone,
160 019 oznaczają 5- albo 6-członową grupę karbocykliczną, Rn oznacza grupę Ci-C4-alkilową, atom chlorowca, jak fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksylową, grupę Ci-C4-alkoksylową, grupę aminową, tiometylową, metanosulfonyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki Rn razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O- lub -O-CH2-CH2-O-, m oznacza liczbę 0,1,2 albo 3, gdy A oznacza grupę benzo, zaś m oznacza liczbę 0,1 lub 2, gdy A oznacza grupę tieno, zaś D oznacza grupę o wzorze ogólnym lb, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cio-alkilową, fenylo-Ci-Cs-alkilową, grupę Ci-C4-alkoksylową albo grupę o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza grupę Ci-Cs-alkilową, R'5 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową, R4 oznacza grupę Ci-C4-alkoksylową albo grupę o wzorze -NR9R10, w którym R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową o l-l 2 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, przez grupę Ci-C4-alkoksylową, grupę di-(Ci-C4)-alkiloaminową, furylową, pirolidynylową, morfolinylową, pirydynylową, indolilową albo przez grupę o wzorze ogólnym 4, dalej R9 i R10 oznaczają grupę cykloalkilową o 3-7 członach, grupę dimetyloaminową, grupę amino-(C2-C4)-ajkilową, przy czym grupa aminowa jest ewentualnie niepodstawiona albo oznacza grupę mono- lub di-Ci-C4-alkiloaminową, dalej Rg i R10 oznaczają grupę fenylową, morfolinylową albo pirydynylową, przy czym R9 i R10 niejednokrotnie oznaczają atom wodoru, grupę dimetyloaminową albo grupę di-(Ci-C4)-alkiloaminometylową, albo Rg i R10 razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają grupę pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową albo grupę piperazynylową, przy czym pierścień piperazynylowy jest ewentualnie podstawiony przy azocie, przez niepodstawioną grupę fenylową, grupę mono- albo di-(Ci-C4)-alkoksyfenylową, pirymidynylową· albo przez grupę fenylo-(Ci-C4)alkilową, R12 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C1-C4alkoksylową, aminową, tiometylową, metanosulfonyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R12 razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O- albo O-CH2-CH2-O-, Ar oznacza grupę fenylową lub tienylową; n . oznacza liczbę 0,1,2, albo 3, gdy Ar oznacza grupę fenylową, zaś n oznacza liczbę 0,1 albo 2, gdy Ar oznacza grupę tienylową oraz ich farmaceutycznie przyswajalnych soli, z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, wyjąwszy związek o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza grupę o wzorze lb, a Ri, R2, R3 i R's oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza grupę o wzorze 5, a R4 grupę o wzorze 6.
Jako grupę karbocykliczną rozumie się grupę utworzoną z R2 i R3 albo Re i R7 i każdorazowo z węgla do którego są przyłączone, zwłaszcza nasyconą 5-, albo 6-członową grupę karbocykliczną.
Związki o wzorze 1, w którym D oznacza grupę o wzorze lb oznaczono dalej wzorem9. Związki o wzorze 9, w którym R'5 oznacza wodór tworzą tautomery o wzorze 9a. Tautomery można rozdzielać znanymi metodami, np. przez chromatografię kolumnową albo selektywną redukcję (NaBPU, względnie katalityczną redukcję). Związki o obydwu budowach, w których R'5 oznacza(Ci-C4)-alkil, są trwałe.
Określenie wzoru ogólnego 1 albo 9 należy tak rozumieć, że obejmuje ono także związki o budowie 9a, w której R'5 oznacza wodór albo (Ci-C4)-alkil.
Przez Kobar, Jeno został opisany w Szegedi Tanarkepzo Foiskola Tud. Kozi. 1975, strony 145-153 (porównaj Chem. Abstr. 87,134980Z) związek o wzorze ogólnym 8 orazjego wytwarzanie, przy czym R1, R2, R3, Rs, R6 i R7 oznaczają wodór, a podstawione grupy A i B oznaczają resztę o wzorze 5. Ta publikacja nie zawiera żadnych danych o działaniach fizjologicznych tego związku.
Niespodziewanie stwierdzono, że nowe związki o wzorze ogólnym 1 i wyżej wymieniony związek i stosowane tu związki pośrednie o wzorze 2 zarówno jako zasady jak też w postaci ich soli posiadają cenne właściwości terapeutyczne.
Dalej związki o wzorze 9, w którym R4 oznacza grupę o wzorze 10 stanowią ważne półprodukty w wytwarzaniu związków o wzorze 8, ich tautomerów i soli.
Związki o wzorze 8, w którym R5 oznacza atom wodoru, tworzą tautomery o wzorze 8a i 8b, w których R5 oznacza również wodór, określenie związku 1 albo 8 obejmuje także wymienione tautomery.
Ze związków o wzorze 9 jako szczególnie ciekawe wyróżniają się związki — w których R4 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową,
160 019 — w których R4 oznacza grupę -NR9R10, w której R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę Ci-Ce-alkilową, grupę alkenylową lub alkinylową o 2 lub 3 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, di-(Ci-C4)-alkiloaminową, furylową, pirolidynylową, morfolinylową, pirydynylową albo grupą o wzorze ogólnym 49, w którym Ar, R12 oraz n mają wyżej podane znaczenie, a n' ma znaczenie podane dla n, dalej Rg i R10 oznaczają grupę dimetyloaminową, fenylową, morfolinylową lub grupę pirydynylową, przy czym R9 i R10 niejednocześnie oznaczają atom wodoru, grupę dimetyloaminową albo grupę di-Ci-C4-alkiloaminometylową, albo R9 i R10 razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają grupę pirolidynylową, morfolinylową albo grupę piperazynylową, przy czym pierścień piperazynylowy jest ewentualnie podstawiony przy azocie przez niepodstawioną grupę fenylową, przez grupę mono- albo di-Ci-C4-alkoksyfenylową, pirymidynylową albo przez grupę fenylo-Ci-C4-alkilową.
Szczególnie wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 9, w którym R4 oznacza grupę -NR9R10, w którym Rg i/albo R10 oznacza niepodstawioną grupę fenylową, morfolinową albo grupę 2- lub 3-pirydynylową,albo w którym R4 oznacza grupę -NR9R10, w której R9 i/albo R10 oznacza grupę Ci-C4-alkilową,zwłasz.cza grupę metylową lub etylową, albo w którym R4 oznacza grupę -NR9R10, w której R9 i/albo R1 o oznacza grupę C2- lub C3-alkilową, która jest podstawiona grupą hydroksylową, metoksylową, dimetyloaminową, furylową, morfolinową, pirolidynową albo grupą pirydynylową, albo w którym R4 oznacza grupę -NR9R10, w której Rg oznacza atom wodoru.
Poza tym wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 9, w którym R4 oznacza grupę -NR9R10, w której Rg oznacza atom wodoru, a R10 oznacza podstawioną grupę alkilową o wzorze ogólnym 7, w którym p oznacza liczbę 0, 1 albo 2, Re i R7 oznaczają atom wodoru, albo razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, oznaczają 5- albo 6-członową grupę karbocykliczną, Ar oznacza grupę fenylową lub tienylową, R12 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, atom chlorowca, jak fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, aminową, tiometylową, metanosulfenyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R11 razem oznaczają grupę -O-CH2-O- lub -O-CH2-CH2-O-, zaś n' oznacza liczbę 0, 1, 2 albo 3, gdy Ar oznacza grupę fenylową, a n' oznacza liczbę 0, 1 albo 2, gdy Ar oznacza grupę tienylową; szczególnie wyróżniają się związki, w których R12 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, metanosulfenyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R12 razem oznaczają grupę -O-CH2-O- lub -O-CH2-CH2-O- oraz związki, w których R12 oznacza grupę hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, metanosulfenyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R12 razem oznaczają grupę -O-CH2O- lub -O-CH2-CH2-O- oraz związki, w których R12 oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, metanosulfonyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R12 razem oznaczają grupę -O-CH2-O-, a szczególnie związki, w których R12 oznacza grupę metoksylową, poza tym związki, w których n' oznacza zero oraz związki , w których Ar oznacza grupę fenylową, a n' oznacza liczbę 2, zwłaszcza w których obydwa podstawniki znajdują się w pozycji 2 i 3. Poza tym wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 9, w którym R4 oznacza grupę -NR.9R10, w której Rg i R10 razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają grupę morfolinową, pirolidynylową albo piperazynylową, która jest podstawiona przy azocie grupą metoksyfenylową, fenetylową albo 2-pirymidynylową.
Z wymienionych grup związków wyróżniają się takie — w których R1 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cio-alkilową, fenylo-Ci-C5-alkilową albo grupę o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza grupę Ci-Cs-alkilową, a Rn oznacza grupę Ci-C4-alkilową, hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, metanosulfonyloksylową albo metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O- albo -O-CH2-CH2-O-, — w których R1 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C-io-alkilową albo grupę o wzorze NHCOX, w którym X oznacza grupę Ci-Cs-alkilową, R2 i R3 oznaczają atom wodoru albo razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, oznaczają 5- albo 6-członową nasyconą grupę karbocykliczną, Rn oznacza grupę hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, metanosulfonyloksylową albo metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki Ri 1 razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O- albo O-CH2-CH2-O-,
160 019 5 — w których Ri oznacza atom wodoru, grupę Ci-Ce-alkilową albo grupę o wzorze -NHCOCH3, — w których R'5 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, — wktórych R2 i R3 oznaczają atom wodoru albo razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, oznaczają 5-członową nasyconą grupę karbocykliczną, — w których Rn Oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, metanosulfonyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R1 razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O-, — w których, gdy A oznacza grupę benzo, m oznacza liczbę 2, i przeważnie obydwa podstawniki Rn znajdują się w pozycji meta względnie para do punktów fuzyjnych grupy A, — w których Ri oznacza grupę metoksylową.
Wyróżniają się związki, w którym A oznacza grupę benzo, Ri 1 oznacza grupę metoksylową, m oznacza liczbę 2, Ri oznacza atom wodoru albo grupę C-i-Cs-alkilową, R2, R3 i R'5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza grupę morfolinową, metyloaminową, dietyloaminową albo grupę fenetyloaminową.
Spośród specyficznych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku i przedstawionych w tabelach wyróżniają się morfolinokarbonylometylo-6,7-dimetoksy-3,4-dihydroizochinolina, metyloamid kwasu 6,7-dimetoksy-3,4-dihydroizochinolinooctowego, dietyloamid kwasu 6,7-dimetoksy-3,4-dihydroizochinolinooctowego oraz fenyloetyloamid kwasu 6,7-dimetoksy3,4-dihydroizochinolinooctowego oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
Związki o wzorze ogólnym 9 wytwarza się sposobem według wynalazku tak, że diamid kwasu malonowego o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R3, R4 i R11 mają wyżej podane znaczenie, R'5 oznacza wodór, Ar oznacza grupę fenylową albo tienylową, zaś m' oznacza liczbę 0,1,2 albo 3, gdy Ar oznacza grupę fenylową, zaś m' oznacza liczbę 0, 1 albo 2, gdy Ar oznacza grupę tienylową, poddaje się cyklizacji w obecności środka kondensującego otrzymując odpowiednie związki o wzorach ogólnych 9 i 9a. Wykonanie procesu cyklizacji bliżej opisane jest niżej. Jeżeli reakcję prowadzi się z mieszaniną pentatlenku fosforu i kwasu Ci-C4-alkanosulfonowego, wówczas obok odpowiednich związków o wzorach ogólnych 9 i 9a, w których R'5 oznacza atom wodoru, otrzymuje się także analogiczne związki o wzorach ogólnych 9 i 9a, w których R's oznacza grupę Ci-C4-alkilową. Ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1, w którym R'5 oznacza atom wodoru, alkiluje się do związku o wzorze ogólnym 1, w którym R'5 oznacza grupę Ci-C4-alkilową.
Jako środki kondensacyjne dla tego sposobu nadają się silne kwasy Lewis'a, jak np. tlenochlorek fosforu, pentachlorek fosforu, trichlorek fosforu, pentatlenek fosforu, tetrachlorek tytanu, trifluorek boru lub tetrachlorek cyny, albo również nieorganiczne kwasy jak np. kwas polifosforowy, kwas siarkowy, fluorosulfonowy i kwas fluorowodorowy, albo mieszaniny środków kondensacyjnych, jak np. mieszanina tlenochlorku fosforu i pentachlorku fosforu albo mieszanina pentatlenku fosforu i kwasu Ci-C4-alkanosulfonowego, np. o udziale pentatlenku fosforu około 10% wagowych.
Jeżeli związek o wzorze ogólnym 3, w którym R's oznacza atom wodoru, poddaje się cyklizacji w obecności mieszaniny pentatlenku fosforu i kwasu Ci-C4-alkanosufonowego, wówczas, jak wyżej wspomniano, obok odpowiednich związków o wzorach ogólnych 9 i 9a, w których R'5 oznacza atom wodoru, otrzymuje się także analogiczne związki o wzorach ogólnych 9 i 9a, w których R'5 oznacza grupę Ci-C4-alkilową. Ten wariant sposobu przeprowadza się przeważnie z kwasem metanosulfonowym.
Cyklizację przeprowadza się w obecności albo nieobecności rozpuszczalnika. Nadają się tu wszystkie obojętne rozpuszczalniki, które posiadają wystarczającą rozpuszczalność składników reakcji i wykazują wystarczająco wysoką temperaturę wrzenia, na przykład benzen, alkilobenzeny, np. toluen lub ksylen, chlorobenzeny, chloroform, acetonitryl lub dekalina. Wyróżniający się wariant sposobu polega na tym, że stosuje się środek kondensacyjny, na przykład tlenochlorek fosforu albo mieszaninę pentatlenku fosforu z kwasem Ci-C4-alkanosulfonowym, bez dodatku rozpuszczalnika.
Cyklizację prowadzi się korzystnie przy użyciu tlenochlorku fosforu albo w cięższych przypadkach przy użyciu mieszaniny pentatlenku fosforu z kwasem Ci-C4-alkanosulfonowym, korzystnie z kwasem metanosulfonowym. Reakcję przeprowadza się w obrębie dużego zakresu
160 019 temperatur, przeważnie przy podgrzewaniu albo ogrzewaniu do temperatury od 50°C do mniej więcej temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Wymagany czas trwania reakcji wynosi 2-15 godzin, zależnie od związku wyjściowego o wzorze ogólnym 3.
Tautomery o wzorach ogólnych 9 i 9a, w których R's oznacza atom wodoru, rozdziela się znanymi sposobami, jak na przykład drogą chromatografii kolumnowej albo przez selektywną redukcję, np. borowodorkiem sodu (redukuje się tautomer o wzorze 9). Przez katalityczną redukcję redukuje się tautomery o wzorze 9 i 9a.
Reakcję N-hydroksymetylowania prowadzi się w warunkach aminoalkilowania według Leuckart-Wallach'a /Bor. Ltsch. Chem. Gos. 18, (1985) 2341/ albo według Eschweiler-Clarke'a /Teilheimer 1 (1948) nr 352, 4.(1950) nr 378/. Na ogół substancję traktuje się w temperaturze pokojowej np. 30% roztworem formaliny w obecności kwasu mrówkowego.
Wolne zasady o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w znany sposób w sole addycyjne z kwasami.
Odpowiednimi kwasami do tworzenia soli są na przykład kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, propionowy, masłowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jabłkowy, benzoesowy, cynamonowy, askorbinowy oraz kwas metanosulfonowy.
Nowe bis-(3,4-dihydro-l-pirydynylo)-metany o wzorze ogólnym 1, zarówno jako zasady, jak też w postaci ich soli, posiadają cenne właściwości terapeutyczne.
Substancje te wykazują szczególnie wyraźne działania ochraniające serce, które oznaczono w następujący sposób. Jak wiadomo, zawartość Ca(2+) w mięśniu sercowym jest miarą hypoksyjnego względnie wywołanego przez toksyczne dawki katecholaminy uszkodzenia serca (Biggins i współpracownicy, Mol. Coli. Cordiol. 10, 427-438, 1984; Nakanishi i współpracownicy, Am. I. Physiol. 242, 437-449, 1982). Plechenstein A. Vortrage der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1971). I odwrotnie, hamowanie hyproksyjnego albo uwarunkowanego izoprenaliną przyjmowania wapnia przez mięsień sercowy jest miarą działania ochraniającego serce antagonistów wapnia (Flechenstein A. Vortrage der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit, Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971), inhibitorów przemiany wapniowej (Sliggins) i innych środków farmaceutycznych np. betandrenolityków (Arndts, Arzneimittelforschung 25, 1279-1284, 1975). Działanie ochraniające serce stwierdzono metodą opisaną przez Arndts'a (Arzneimittelforschung 25, 1279—1284, 1975) na nieuśpionych szczurach po podskórnym albo doustnym podaniu substancji czynnej, a siłę działania badanych substancji podano jako wartość Hso- Tu wartość odpowiada dawce, która hamuje do 50% przyjmowanie radioaktywnego wapnia przez mięsień sercowy uwarunkowane przez dawkę podskórną izoprenaliny 30 mg/kg.
Badane związki okazały się tu do pięciokrotnie skuteczniejsze niż znany produkt handlowy Propranolol.
Tabela 1
Związek Wartość Hso przy podaniu doustnym
B 2,26
C 1.34
D 2,25
E 2,29
F 1,41
G 2,23
H 2,15
Jeżeli izolowane serce utrzymywane jest przez dłuższy czas w warunkach niedokrwienia i znów normalnie perfunduje, wówczas nie następuje natychmiastowa normalizacja funkcji serca. Występują wielokrotnie przejściowe okresy, które charakteryzują się przykurczami i arytmiami. Ta faza arytmii jest uwarunkowana zmianami funkcji i struktury komórek mięśnia sercowego z międzykomórkowym przeładowaniem wapnia (Hess i Manson, J. Mol. Celi. Cardiol, 16, 969, 1984).
160 019
Ί
Związki działające ochronnie na serce jak Verapamil i Diltiazem zmniejszają przeładowanie wapniem i poprawiają zachowanie się kontrakcji (Watss i wsp. Am. J. Physiol. 238, H 909, 1980; Meno i wsp., Am. J. Physiol. 247, H 380, 1984).
Działanie ochronne serca badano na wyizolowanych sercach szczurów, przy niedokrwieniu i następnej reperfuzji. W warunkach kontrolnych, po jednogodzinnym niedokrwieniu (strumień 0,15ml/min) występuje okres nierównomiernej czynności serca wynoszącej 10-15 minut. Wlew związków ochraniających serce powoduje znamienne skrócenie tego okresu.
Tabela 2
Związek Stężenie /rg/ml Skrócenie fazy arytmii z 11-13 minut na
I 13,3 3.5 minut
K 6,6 3,1 minut
L 3,3 5,0 minut
Tabela 3 Związki o wzorze 18
Związek R'„ R„ Ri Ra Ra R4 Postać soli
B CHaO CHaO H H H NH-N-(CH3)2 HC1
C CHaO CHaO CHa-(CHa)a H H NH-CH2CH(CH3)2 zasada
D CHaO CHaO CH3-(CH2)a H H NH-CH-(CHa)e zasada
E CHaO CHaO CHa-(CHj)a H H wzór 30 zasada
F CHaO CHaO CHa-(CH2)a H H NHCHa zasada
G CHaO CHaO CHa-(CH2)a H H NH-(CH2)a-OCHa zasada
H CHaO CHaO CHs-(CH2)s H H NH-CH2-CH(OH)-CHa HC1
I CHaO CHaO H H H wzór 21 zasada
K CHaO CHaO CH3-(CH2)a H H N^C^CKanC^^-CHCC^^ zasada
L CHaO CHaO C6H5-(CH2)2 H H wzór 31 zasada
Badane nowe związki okazały się tu do pięciokrotnie skuteczniejsze niż znany produkt handlowy Propranolol.
Badania in vitro na gładkich mięśniach (pasma sorty) wykazały, że w przypadku związków wytwarzanych sposobem według wynalazku chodzi o antagonistów wapnia o nowym mechaniźmie działania: substancje antagonistyczne wapnia hamują transmembranowy przepływ jonów wapnia do komórki. To hamowanie dotyczy zależnego od napięcia (powolnego) przepływu wapnia do membrany komórkowej. Oznaczenie transmembranowego strumienia jonów wapnia na pasmach tkanki przy depolaryzacji potasu, według metody opisanej przez van Breemen'a wykazuje wyraźnie na antagonistów wapnia, (van Breemen i współpracownicy, Chest. 78, 1575-1655, 1980; van Breemen i współpracownicy. Am. 7. Cardiol 49, 507-510, 1982; Casteels i współpracownicy, Pflagers Arch. 392, 139-145, 1981; Deth. van Greemen, 7. Membranę Biol. 30, 363-380, 1977).
Badania te wykazują, że wytwarzane sposobem według wynalazku związki nie są klasycznymi antagonistami wapnia. Na podstawie tego stwierdzenia wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, względnie ich sole addycyjne z kwasami wchodzą w rachubę jako substancje czynne środków leczniczych do leczenia schorzeń wieńcowych serca i ostrego zawału mięśnia sercowego.
Przy badaniu zdolności przeżycia zwierząt w zamkniętej komorze (test tolerancji niedotlenienia), przez którą przepływała mieszanina gazowa składająca się z 96,5% azotu i 3,5% tlenu, zwierzęta potraktowane wstępnie substancjami wytwarzanymi sposobem według wynalazku wykazywały statystycznie wysoko znamienną większą zdolność przeżycia niż zwierzęta kontrolne względnie zwierzęta potraktowane wstępnie substancjami takimi jak Diltiazem, Nifedipin albo Verapamil. Badane tą metodą działanie osłaniające mózg było wyraźne już przy dawce 5 mg/kg podanej doustnie. Stąd wytwarzane sposobem według wynalazku związki, zarówno odnośnie skutecznej dawki jak też uzyskanego w doświadczeniu na zwierzętach polepszenia sprawności przewyższają wyraźnie wymienione znane substancje.
160 019
Na podstawie tych stwierdzeń związki o wzorze ogólnym 1 względnie ich sole addycyjne z kwasami znajdują zastosowanie jako substancje czynne do środków leczniczych przeciwko niewydolności serca i mózgowym zakłóceniem przemiany materii względnie mózgoorganicznemu psychosyndromowi oraz pourazowym i alkoholowym uszkodzeniom mózgu.
Środki lecznicze zawierające jako substancję czynną wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, odpowiednie są do podawania doustnego lub pozajelitowego. Te środki lecznicze występują przeważnie w postaci tabletek, drażetek, ampułek i soków. Jednostkowa dawka tych postaci wynosi 1,0-200 mg, przeważnie 20-50 mg na 75 kg ciężaru ciała. Zależnie od ciężkości przypadku dziennie podaje się na ogół 1-3 dawek jednostkowych.
Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
Przykład I. ar-izobutyloaminokarbonylo---pentylo-6,7-dimetok.sy-3,4-dihydroizochinolina.
3,8 g (10 mmoli) N-/2-(3,4dimetoksyffnylo)--tylo0/amidu kwasu a-izobutyloaminokarbonylowalerianowego rozpuszcza się w 120 ml acetonitrylu i zadaje 18 ml tlenochlorku fosforu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez około 2 godziny do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża, pozostałość przenosi do 200 ml chlorku metylenu i alkalizuje przez wmieszanie do roztworu potasu w lodowatej wodzie. Po zwykłym przerobie, to znaczy wytrząśnięciu z chlorkiem metylenu, wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu, odciągnięciu rozpuszczalnika itd., oczyszcza się produkt na kolumnie z żelu krzemionkowego, stosując jako eluent chlorek metylenu: metanol = 100: 2. Temperatura topnienia: 158-160°C.
Przykład II. Ester metylowy kwasu 2-etylo-2-(3,4-dihydro-5,6-dimeioksy-l-izochinolmylo)butanokarboksylowego.
g estru metylowego kwasu 2-{[2-i3,4--imetokssyenylo)-etylo]-aImnokarbonylo}-2-etylobutanokarboksylowego umieszcza się w mieszaninie złożonej ze 100 ml acetonitrylu i 12 ml tlenochlorku fosforu i ogrzewa we wrzeniu aż do całkowitego przereagowania substancji (około 2 godziny). Potem mieszaninę reakcyjną przerabia się w zwykły sposób, a produkt reakcji oczyszcza na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metylenu: metanol = 100:2 i tworzy chlorek. Temperatura topnienia: 141-.143°C (etanol/eter). Analogicznie do opisanych wyżej przykładów wytwarza się typy związków przedstawione w poniższych tabelach 4, 5, 6.
Tabela 4
Związek o wzorze 18, o budowie 11 związek o wzorze 19, o budowie II
R'u Ru Rl Rz Ra R< Typ budowy Postać soli Temperatura topnienia (0°C)
l 2 3 4 5 6 7 8 9
ch3o ch3o H H H NHCH3 I HC1 196-197
CH3O CH3O H H H N(CH3)z 1 HC1 149-150
CH3O CH3O H H H NHC2H5 I HC1 212-217
ch3o ch3o H H H NH-(CH2)2CH3 1 HC1 199-204
ch3o CH3O H H H N(CH2)m(CH3)2 I HC1 94- 98
ch3o ch3o H H H NH(CH2)3-CH3 I HC1 196-198
CH3O ch3o H H H NH-(CH2)„-CH3 1 zasada 126-128
CH3O ch3o H H H NH-CH(CH3)2 I HC1 198-199
ch3o ch3o H H H NH-CHz-CHCCHn);! I HC1 221-222
ch3o CH3O H H H NH-(CH2)2-CH(CH3)2 I HC1
ch3o ch3o H H H nh-ch2-c=ch2 I HC1 113^114
ch3o ch3o H H H NH-CH^C =CH I HC1 216-217
ch3o ch3o H H H N(CH3)-CH>CH20H I HC1 202-203
ch3o ch3o H H H wzór 20 I
ch3o CH3O H H H NH-N((CH3)2 I HC1 132134
ch3o ch3o H H H OC2H5 II
ch3o ch3o H -(CH2)4- oc2h5 II
ch3o ch3o H H H NHCH3 II zasada 196-198
ch3o ch3o H H H N(CH3)2 π HC1 224-226
ch3o ch3o H H H N(C2Hs)2 II zasada 88- 91
ch3o ch3o H H H NH(CH2)4-CH3 II zasada 115-121
160 019 cd tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9
CHsO ch3o H H H NH-(CH2)3-OCH3 II zasada 135-136
CH3O CH3O H H H NH-(CHa)3-N(CH3)2 II zasada 144-147
ch3o HO H H H OC2H5 I zasada 170-177
ch3o HO H H H N(CaH5)a I zasada 178-18C
ch3o HO H H H NH(CHa)2N(CH3)2 I zasada 158-161
ch3o HO H H H NH(CHa)3N(CH3)2 I HC1 16C-164
ch3o HO H H H NH(CHa)3OCH3 I zasada 197-199
CH3O HO H H H wzór 21 I zasada 207-208
ch3o HO H H H NH(CH2)2-CH3 II zasada 173-180
CH3O HO H H H NH(CH2)3-CH3 II zasada 148-155
ch3o HO H H H NH(CH2)4-CH3 II zasada 152-155
ch3o HO H H H NH(CH2)zOCH3 II zasada 181-182
ch3o HO H H H wzór 22 II zasada 245-248
O-CHj-O H H H NH-CH2-CH(OH)-CH3 II zasada 134-146
O-CHz-O H H H wzór 23 I HC1 18C-193
O-CH2-O H H H OC2H3 II zasada 13-152
0-CH2-0 H H H NH(CH2)3OH II zasada 133-134
O-CH2-O H H H NH(CH2)2CH(CH3)2 II zasada 129-133
O-CH2-O H H H wzór 24 II zasada 142-146
O-CHa-O H H H wzór 21 II zasada 89-105/7/
NHSO2CH3 CH3O H H H wzór 25 II zasada 176
ch3o CH3O CH3 H H NH-CH2-CH(CH3)2 zasada 138-141
ch3o ch3o ch3o ch3o CH3O ch3o ch3o CH3O CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H H NH-(CH2)4-CH3 N[(CH2)2CH3]2 N[(CH2)3-CH3]2 NH-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2 zasada zasada zasada zasada 114-116
ch3o ch3o CH3 H H NH-(CH2)2-OCH3 zasada 136-139
CH3O ch3o CH3 H H wzór 26 HC1 189-193
ch3o CH3O ch3 H H wzór 27 zasada 146-148
ch3o CH3O CH3 H H wzór 28 zasada 115-119
ch3o ch3o CH3 H H wzór 29 zasada 128-132
ch3o ch3o CH3 H H wzór 3C HC1 18519C
CH3O ch3o CH3 H H wzór 31 zasada 131-133
CH3O CH3O CH3 H H NH-(CH2)3-N(CH3)2 zasada 102-105
ch3o CH3O c2h5 H H NH-(CH2)4-CH3 I zasada 99-1C3
ch3o ch3o c2h5 H H NH-CH2-CH(CH3)2 I zasada 111-115
CH3O ch3o C2H5 H H wzór 28 I zasada 85- 95
ch3o CH3O C2H3 H H wzór 29 I zasada 121-125
ch3o ch3o C2H5 H H wzór 27 I zasada 137-139
ch3o CH3O C2H5 H H NH-CH2-CH2-OCH;, I zasada 11C-113
CH3O ch3o C2H5 H H NH-(CH2)3-N(CH3)2 I zasada 108-148
CH3O CH3O C2H5 H H wzór 32 I zasada 182-184
CH3O ch3o C2H5 H H wzór 31 I zasada 218-220
ch3o ch3o C2H5 H H wzór 3C I zasada 198-204
ch3o ch3o C2H5 H H NH-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)2 I zasada 85- 95
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH(CH2)3OH I HC1 101-1C3
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-CH2-CH(OH)-CH3 I HC1 156-158
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-(CH2)2-OCH3 I zasada 93- 96
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H NH-(CH2)3-OCH3 I zasada 93- 94
CH3O CH3O CH3(CH2)3 H H NH-(CH2)2-N(CH3)2 I zasada 87- 90
ch3o CH3O CH3(CH2)3 H H NH-(CH2)3-N(CH3)2 I zasada 87- 90
ch3o CH3O CH3(CH2)3 H H wzór 32 I zasada 76- 80
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H wzór 3C I zasada 115-117
ch3o CH3O CH3(CH2)3 H H N(CH3)2 I zasada 108-109
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H N(C2H5)2 1 HC1 175-177
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H N/CH2/2-CH3/2 I HC1 107-110
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H N(CH2)3-CH3/2 I HC1 bezpostaciowy
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H wzór 33 I HC1 193-195
ch3o CH3O CHa(CH2)c H H wzór 21 I HC1 195-198
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H wzór 34 I HC1 103-128 bezpostaciowy
ch3o ch3o CH3(CHa)3 H H wzór 35 I HC1 93-106 bezpostaciowy
ch3o ch3o CH3(CHa)3 H H wzór 36 I HC1 92-116 bezpostaciowy
CH3O ch3o CH3(CHa)3 H H NHCH3 I zasada 94-102
CH3O ch3o CH3(CHa)3 H H NHC2H5 I zasada 119-123
160 019 cd tabeli 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH(CH2)2-CH3 1 zasada 100-103
CHaO ch3o CH3(CH2)3 H H NH(CH2)3CH3 I zasada 110-112
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H NH(CH2)4-CH3 I zasada 108-109
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H N^CH^^k I zasada 126-128
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-C^-CHCC^k I zasada 158-160
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H NH(CH2)2CH(CH3)2 1 zasada 93- 95
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H NH-CH(C2Hs)-CH3 I zasada 110-112
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H NH-HH(HH3>(HH2)3-CH(CH3)2 I zasada 108-110
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H NHC(CH3)3 I zasada 88- 92
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H wzór 28 I zasada 77- 80
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H wzór 29 I zasada 111-113
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H wzór 37 I zasada 120-125
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-CH2-CH = CH2 I HC1 158-160
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H NH-(CH2)2-OH I zasada 105-107
ch3o ch3o CH3(CH2)3 H H oc2h5 I HC1 167-169
CH3O ch3o CH3(CH2)3 H H wzór 38 II HC1 108-156 bezpostaciowy
ch3o CH3O CH3(CH2)3 H H wzór 39 II zasada 85- 87
ch3o H CH3(CH2)3 H H NH(CH2)4-CH3 I zasada 83
ch3o ch3o H H H wzór 21 I zasada
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NH-(CH2)4-CH3 I zasada 100-102
CH3O CH3O CH3(CH2)4 H H NH-CH2-HH(HH3)2 I zasada 76- 79
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NHTCH2)2-CH(CH3)2 I zasada 92- 96
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NH-CH(CH3HCH2)3-CH(CH3)2 I zasada bezpostaciowa
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H wzór 40 I zasada 111
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H wzór 41 I zasada 102-103
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H wzór 28 I zasada 80
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H NH-CH2-CH = CH2 I zasada 88- 90
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H wzór 32 I zasada 141-142
CH3O ch3o CH3(CH2)4 H H wzór 31 I zasada 74- 78
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H wzór 30 I zasada 102-104
CH3O ch3o CH3(CH2)4 H H N^C^k-NCC^k I zasada bezpostaciowa
ch3o ch3o CH3(CH2)4 H H wzór 42 I zasada 865-870
CHaO ch3o CH3(CH2)4 H H N/(CH2)2CH3/2 I zasada 157-160
CH3O ch3o C6H5-(CH2)2 H H wzór 28 I zasada 133-135
CH3O ch3o CeH5-(CH2)2 H H wzór 27 I zasada 133
CH3O ch3o CeH5-(CH2)2 H H wzór 32 I zasada 152-153
ch3o ch3o CeH5-(CH2)2 H H wzór 43 I zasada 137-139
ch3o ch3o CeH5-(CH2)2 H H wzór 44 I zasada 128-130
ch3o ch3o ^Hs-iC^h H H wzór 28 I zasada 107-108
ch3o ch3o Ce^-iC^k H H wzór 31 I zasada 85- 86
ch3o ch3o CeH^C^ H H wzór 45 I zasada 86- 87
CH3O ch3o CeH5-(CH2)2 H H wzór 46 I zasada 141-142
CH3O ch3o CeH5-(CH2)2 H H NH-CHi-CHz-OH I zasada 99-101
Tabela 5 Wzór 47
R',i Ru Ri R2 Ra Rs R'l2 R”l2 Re Rz
CHaO CH3O H -(CH2)4- H CHaO CHaO -(CH2)4-
CHaO CH3O n-CjHg H H CH3 CHaO CHaO H H
CH3O CH3O CHa H H ch3 CH3O CH3O H H
CH3O CH3O H H H H CH3SO2O HO H H
CHaO ch3o H H H CHa CHaO CH3O H H
CH3O CH3SO2 H H H CHa HO CHaO H H
CH3O CH3O n-CsHu H H CHa CH3O CHaO H H
CH3O CH3O c2h5 H H CHa CHaO CH3O H H
CHaO CH3O CHa H H H -O- CHz—O- H H
CH3O CH3O C2H5 H H H -O- •CHz—O- H H
CH3O CH3O H H H H -O- CHz—O- H H
- 0-CH2-0- H H H H -O- CH2—O- H H
CH3O CH3O CH3CONH H H H CH3O CHaO H H
CH3O CH3O nC)Hg H H H CHaO CHaO H H
ch3o ch3o c2h5 H H H CHaO CH3O H H
160 019
Tabela 6
Związek o wzorze 48, o budowie V, Związek o wzorze 49; Związek o wzorze 50, Związek o wzorze 51
Tabela 7
Związek o wzorze 52, o budowie VI, Związek o wzorze 49, Związek o wzorze 50, Związek o wzorze 51, Związek o wzorze 53.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są poza tym związkami wyjściowymi dla wytwarzania związków o wzorze 8.
Przykład III. l-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksyizochinolin-l-ylo)-l-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7dimetoksyizochinolin-l-ylideno)-pentan i l-(3,4-dihydro-6,7-^^i^^t^oks^^^<^<^ł^ii^<^lli^^l-ylo)^l(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-metyloizochinolin-l-ylideno)-pentan.
4,9 g diiN-/2--3,4-dimetoosyfennlo}-etylo/-armdu kwasu w 20 ml mieszaniny kwas metanosulf/n/wyaP2O5 (udział P0O5 10% wagowych) ogrzewa się przez 1-0 godziny do temperatury 100°C. Po zakończeniu reakcji, co sprawdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, alkalizuje nasyconym roztworem sody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela się na żelu krzemionk/wym stosując jako eluent chlorek metylenu : metanol =100:5 części objętościowych. Przy tym najpierw eluuje się związek N-H. Związek N-H: temperatura topnienia = 158-159°C (chl/rowodorek). Związek NCH3: temperatura topnienia = 136-137°C (chl/rowodorek).
Przykład IV. Chlorowodorek l-(3,4-dihydr/-6,7-dimetoksyizochin/lin-l-ylo)-C-(3,4dihydr/-6,7-dimetoksy-0-N-metyloizochinolinlylideno)-pentanu.
g wytworzonego sposobem według przykładu I Ca(3,4adihydro-6,7-dimetoksyizochinolin-Cylo)-Ca(l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksyizochinolin-l-yIideno-apentanu umieszcza się w 0ml świeżo przedestylowanego siarczanu dimetylowego i ogrzewano wrzenia w ciągu 6 godzin. Po zwykłym przerobie chromatografuje się na żelu krzemionkowym stosując jako eluent chlorek metylenu: metanol =100:5 części objętościowych. Tworzy się chlorowodorek, który krystalizuje z układu etanol/eter.
Przykład V. Chl/r/wodorek C-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksyizochinolln-l-ylo)-l-l(3,4a dihydro-6,7adimetoksy-1 -N -hydr/ksymetyloiz/chin/lin- C-yliden/)-etanu.
g 1 -(3,'—dihydro-6,7-dimetoksyizochinolln-l -yto)-l -(3,4-dihydΓo-6,7-dimetoksyizochin/lin-C-yliden/)-etanu pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 00 godzin w mieszaninie składającej się z 00 ml 30% roztworu formaliny i 10 ml 98% kwasu mrówk/weg/. Potem zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem wytworzonym przy użyciu strumieniowej pompy wodnej. Produkt reakcji przenosi się do chlorku metylenu, przemywa rozcieńczonym roztworem sody i następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, odciąga rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi do wystarczającej ilości etanolu i przy d/drniu eterowego roztworu chlorowodoru wytrąca w postaci chlorow/d/rku. Temperatura topnienia: 155°C.
Przykład VI. α'-(3,4-dihydr/a6,7-dimet/ksyizochinolln-l-yl/--l,0,3,4-tetrahydro-6,7dimetoksyaC-benzylidenoiz/chinolina.
4,9 g 1 l2,3,4-tetrahydio-d,7-dimeto/sy-lcα{[2-a3,4-dimeto/syffnnlo/-etylo]-aminn/asbonylo}j benzyloizochin/liny umieszcza się w 00 ml świeżo destylowanego tlenochlorku fosforu i ogrzewa do wrzenia w ciągu 4 godzin. Po zakończeniu reakcji, co stwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, /ddestylowuje się nadmiar tlenochlorku fosforu, pozostałość dzieli między chlorek metylenu i rozcieńczony roztwór sody. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemi/nk/wym stosując jako eluent chlorek metylenu: metanol =100:10 części objętościowych. Szybko biegnąca żółta frakcja dostarcza cr-a3,4-dihydio-6,7--limetoksyizo/hinolln-l-ylo)-C,0,3,4atetrahydr/-6,7adimetoksyC-benzylideno-0-N-fosf/noizochin/lmę (temperatura topnienia: >070°C (chl/r/wodorek-; następna czerwona strefa dostarcza związek N-H, podany w tytule, o temperaturze topnienia 95-100°C.
Przykład VII. (4,5-dihydrorieno/0,3-c/pir·ydyn-C-ylo-d-,5,6,7-aetrahydro-l-metylidenotieno/0,3-c/pirydynr.
160 019 g di-N-/2-(3-tieno)-etylo/-amidu kwasu malonowego w 25 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się do wrzenia w ciągu 3 godzin. Gdy substancja wyjściowa jest już wykrywalna, mieszaninę reakcyjną przerabia się w zwykły sposób. Produkt reakcji oczyszcza się na AI2O3 obojętnym, stopień aktywności III (firma Woelm) stosując jako eluent chlorek metylenu i potem tworzy chlorowodorek. Temperatura topnienia: 233-235°C.
Dalsze przykłady związków o wzorze 11, 12, 15 podane są w tabelach 8, 9 i 10.
Tabela 8 Związek o wzorze 11
R'i, R, R, R2 R3 Rs R#2 Rl2 Re Rz Temperatura topnienia (°C) postać soli
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
ch3o CH3O H -(CH2)4- H CH3O CH3O -(CHz)4- 119 (zasada)
CH3SO2NH CH3O H H H H CH3O CH3SO2NH H H 233-238 (rozklad/zasada)
CHaO CH3O n-CąH9 H H CHa CH30 CH30 H H 136-137 (chlorek)
CH3O CH3O n-CiHg H H H CH3O CH3O H H 158-159 (chlorek)
CH3O CH3O CHa H H H CH3O CH3O H H 180 (chlorek)
CH3O CH3O CHa H H CHa CH3O CILO H H 177 (zasada)
CHsO CH3O H H H H CH3SO2O HO H H 182-186(zasada)
CH3O CH3O H H CH3 CH3O CH3O H H 138-140 (zasada)
CH3O CH3SO2 H H H CHa HO CHaO H H 222-225 (zasada)
CH3O CH3O CH3 H H CH2OH CH3O CH3O H H 155 (chlorek)
CH3O CH3O n-CsHn H H CHa CH3O CH3O H H 75-79 (bezpostaciowa zasada)
CH3O CH3O C2H5 H H CHa CH3O CH3O H H 80 (bezpostaciowa zasada)
CH3O CH3O CH3 H H H O- -CHz—0- H H 156-158 (chlorek)
CH3O CH3O C2H5 H H H -0- -CHu—O H H 148-155 (chlorek)
CH3O CH3O C2H5 H H H CHaO CHaO H H 177-179 (chlorek)
CH3O CH3O H H H H 0- -CHz—0 H H 251-253 (chlorek)
0—CH; 2—O- H H H H 0- -CH2—0- H H 251-253 (rozklad/chlorek)
CH3O CH3O CH3CONH H H H CH3O CHaO H H 171-172 (chlorek)
0—CH; 2—0- C6H5 H H H O- -CH2—0- H H 191-195 (zasada)
Tabela 9 Związek o wzorze 12
R Postać soli Temperatura topnienia
Wzór 13 Cl 218-222
Wzór 14 Cl 239-235
Tabela 10
Związek 0 wzorze 15
R Postać soli Temperatura topnienia
Wzór 16 Cl 116-172
Wzór 14 Cl 173-239
Wzór 17 Cl 250-253
Ο «2 *3
WZÓR 47
WZdR 52
-φ
WZCfR 53
NK-CH^ NH iCH2)2-t£2p
WZÓR 44 WZÓR 45
WZÓR 4 2
WZÓR 43
Λ Ν—χ
Ν-/ζ Λ J Ν=7 WZÓR 36
ΝΗ och3
WZÓR 37
NH-(CH2)2 NH-tC^^-^N
WZÓR 30
WZÓR 31
ΝΗ
-O '-N
NH
TA
WZÓR 38
NWZÓR 39
NH
-ch2-O
0'
WZÓR 32 d
WZÓR 33
NH
TA
NH—CHNH—(CH 2) 2 —
WZÓR 28
WZÓR 40
WZÓR 41
OCH3
N^-CH2)2
<
OCH3
CZyN- ÓCH3 WZÓR 34
N N—(CH?)? \_/ 1 1
-5A
WZÓR 35
WZÓR 29
NHSO2CH3
NH-(CH2)2^Q^OCH3 WZÓR 25
NH-CHnh—(/Λ—f
WZÓR 26
WZÓR 27
NHICH
2'3
— NH— CH2— C —-(R^nr7
WZÓR 10
WZÓR 20
WZÓR 21
H3CO.
H3CO·
O
WZÓR 22 /—\ NH-N O
WZ0R 23
NH-(CH2)2
OCH3 WZÓR 2Λ
WZÓR U WZÓR 15
N
WZÓR 17
WZÓR 16
WZÓR 12
(R.
r2 Rl
Ιΐ'ίΠ-^)- C—CHp-NHCO—C — CO-R^ —(Ar)—
R3
I
R'5 — NH-CH2-CH2
WZCJR 6
WZÓR 7
WZÓR L
OCH3
OCH3
WZÓR 8a
SM
(R
12'n'
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz:. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- i tieno-3,4-dihydropirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę benzo albo tieno, R2 i R3 oznaczają atom wodoru albo razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, oznaczają grupę karbocykliczną o 5 albo 6 członach, Rn oznacza grupę Ci-C4-alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C1-C4alkoksylową, aminową, tiometylową, metanosulfonyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R11 oznaczają razem grupę o wzorze -O-CH2-O- albo -O-CH2-CH2-O-, m oznacza liczbę 0,1,2 albo 3, gdy A oznacza grupę benzo, zaś m oznacza liczbę 0, 1 albo 2, gdy A oznacza grupę tieno, D oznacza grupę o wzorze ogólnym lb, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cio-alkilową, fenylo- Ci-Cs-alkilową, grupę Ci-C4-alkoksylową albo grupę o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza grupę Ci-Cs-alkilową, R'5 oznacza atom wodoru albo grupę Ci-C4-alkilową, R4 oznacza grupę Ci-C4-alkoksylową albo grupę -NR9R10, w której R9 i R10 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową o 1-12 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, di-Ci-C4-alkiloaminową, furylową, pirolidynylową, morfolinylową, pirydynylową, indolilową albo grupą o wzorze ogólnym 4, dalej R9 i Rio oznaczają grupę cykloalkilową o 3-7 członach, grupę dimetyloaminową, grupę amino-C2-C4-alkilową, w której grupa aminowa jest niepodstawiona albo oznacza grupę mono- lub di-Ci-C4-alkiloaminową, dalej R9 i R10 oznaczają grupę fenylową, morfolinylową albo grupę pirydynylową, przy czym Rg i Rw niejednocześnie oznaczają atom wodoru, grupę dimetyloaminową albo grupę di-Ci-C4-alkiloaminometylową, albo Rg i R10 razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają grupę pirolidynylową, piperydynylową, morfolinylową albo grupę piperazynylową, przy czym pierścień piperazynylowy jest ewentualnie podstawiony przy azocie przez niepodstawioną grupę fenylową, grupę mono- albo di-Ci-C4-alkoksyfenylową, pirymidynylową albo przez grupę fenylo-Ci-C4-alkilową, R12 oznacza grupę Ci-C4-alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, Ci-C4-alkoksylową, aminową, tiometylową, metanosulfonyloksylową albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R12 razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O- albo O-CH2-CH2-O-, Ar oznacza grupę fenylową lub tienylową, n oznacza liczbę 0,1, albo 3, gdy Ar oznacza grupę fenylową, zaś n oznacza liczbę 0,1 albo 2, gdy Ar oznacza grupę tienylową oraz ich farmaceutycznie przyswajalnych soli, z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, wyjąwszy związek o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza grupę o wzorze lb, a R1, R2, R3 i R's oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza grupę o wzorze 5, a R4 grupę o wzorze 6, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2, R3, R4 i Ri 1 mają wyżej podane znaczenie, R'5 oznacza wodór, Ar oznacza grupę fenylową lub tienylową, zaś m' oznacza liczbę 0,1,2 albo 3, gdy Ar oznacza grupę fenylową, a m' oznacza liczbę 0,1 lub 2, gdy Ar oznacza grupę tienylową, poddaje się cyklizacji w obecności środka kondensacyjnego i że ewentualnie otrzymany związek o wzorze ogólnymi, w którym R'5 oznacza atom wodoru, alkiluje się do związku o wzorze ogólnym 1, w którym R'5 oznacza grupę Ci-Oalkilową, albo wyodrębnia się poszczególne tautomery objęte wzorem ogólnym 1, albo z otrzymanej soli wyodrębnia się wolny związek o wzorze ogólnym 1, albo otrzymany związek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w jego farmaceutycznie przyswajalną sól.
PL1988271963A 1987-04-24 1988-04-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- i tleno-3,4-dihydropirydyny PL PL PL160019B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873713743 DE3713743A1 (de) 1987-04-24 1987-04-24 Kondensierte bis-(3,4-dihydro-l-pyridinyl)methane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19873718570 DE3718570A1 (de) 1987-06-03 1987-06-03 Benzo- und thieno-3,4-dihydro-1- pyridinylessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL271963A1 PL271963A1 (en) 1989-06-12
PL160019B1 true PL160019B1 (pl) 1993-01-29

Family

ID=25854932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988271963A PL160019B1 (pl) 1987-04-24 1988-04-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- i tleno-3,4-dihydropirydyny PL PL

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0288048B1 (pl)
JP (1) JP2669468B2 (pl)
KR (1) KR880012594A (pl)
AT (1) ATE107921T1 (pl)
AU (1) AU609121B2 (pl)
CA (1) CA1330798C (pl)
DE (1) DE3850437D1 (pl)
DK (1) DK219488A (pl)
ES (1) ES2055717T3 (pl)
FI (1) FI91750C (pl)
HU (1) HU208673B (pl)
IL (1) IL86131A0 (pl)
NO (1) NO174548C (pl)
PL (1) PL160019B1 (pl)
PT (1) PT87300B (pl)
YU (1) YU80488A (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
DE9017900U1 (de) * 1990-12-22 1993-01-28 Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-&alpha;- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
CN1056832C (zh) * 1992-06-22 2000-09-27 贝林格尔·英格海姆公司 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物
KR100291706B1 (ko) * 1992-06-22 2001-10-24 베링거 인겔하임 카게 폐환된디하이드로피리딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
US5643919A (en) * 1992-06-22 1997-07-01 Boehringer Ingelheim Kg Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparation
DE59305890D1 (de) * 1992-06-22 1997-04-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von kondensierte bis-(3,4-dihydro-pyridinyl)methane zur behandlung von morbus crohn, colitis ulcerosa, chronisch inflammatorischen prozessen und als antiproliferative mitteln
PT736012E (pt) * 1993-12-21 2001-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Di-hidropiridinas ciclizadas e sua utilizacao para a preparacao de composicoes farmaceuticas
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3007710C2 (de) * 1980-02-29 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0198227A3 (de) * 1985-03-20 1988-01-13 Boehringer Ingelheim Kg Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK219488A (da) 1988-10-25
IL86131A0 (en) 1988-11-15
ATE107921T1 (de) 1994-07-15
AU1509088A (en) 1988-10-27
EP0288048B1 (de) 1994-06-29
CA1330798C (en) 1994-07-19
PT87300B (pt) 1992-08-31
DE3850437D1 (de) 1994-08-04
FI881889A0 (fi) 1988-04-22
HUT47915A (en) 1989-04-28
PL271963A1 (en) 1989-06-12
JP2669468B2 (ja) 1997-10-27
HU208673B (en) 1993-12-28
FI881889A (fi) 1988-10-25
JPS63280069A (ja) 1988-11-17
KR880012594A (ko) 1988-11-28
NO174548B (no) 1994-02-14
FI91750B (fi) 1994-04-29
YU80488A (en) 1990-04-30
NO881759L (no) 1988-10-25
NO881759D0 (no) 1988-04-22
FI91750C (fi) 1994-08-10
EP0288048A3 (en) 1990-06-13
PT87300A (pt) 1988-05-01
ES2055717T3 (es) 1994-09-01
DK219488D0 (da) 1988-04-22
NO174548C (no) 1994-05-25
AU609121B2 (en) 1991-04-26
EP0288048A2 (de) 1988-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2124511C1 (ru) Производные пиперазина
US5215989A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5681954A (en) Piperazine derivatives
US4663325A (en) 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI102277B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-(pyridyyli- tai 2(1H )-pyridonyyli)-2,3-bis(hydroksimetyyli)-naftaleenijohdannaisia
JPH03181461A (ja) 抗不整脈剤
US4020072A (en) 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
PL174246B1 (pl) Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny
PL160019B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- i tleno-3,4-dihydropirydyny PL PL
US4322418A (en) Substituted 1-(α-aminocarbonyl-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinolines, compositions and use
US5013736A (en) Azaazulene compounds which are useful as antiallergic and antiinflammatory agents
CA2050962A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
Tilley et al. N-(heterocyclic alkyl) pyrido [2, 1-b] quinazoline-8-carboxamides as orally active antiallergy agents
US5332732A (en) Thiophene and pyridine antipsychotic agents
Bernhart et al. Synthesis and antiarrhythmic activity of new [(dialkylamino) alkyl] pyridylacetamides
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
PL191091B1 (pl) Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US4971985A (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
PL179032B1 (pl) kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL
AU691468B2 (en) Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
Ali et al. Imidodisulfamides. 2. Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinylsulfonic imides as antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis
US4378362A (en) Indolizine derivatives and process for preparing the same