PL158324B1 - Method of obtaining novel derivatives of nitromethane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrometanu. Pochodne nitrometanu są inhibitorami enzymu reduktazy aldozowej i nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia pewnych skutków ubocznych cukrzycy i galaktosemii.

Enzym reduktaza aldozowa odpowiada za katalityczną konwersję aldoz takich, jak glikoza i galaktoza do odpowiadających im alditoli, takich jak odpowiednio sorbit i galaktitol, u zwierząt ciepłokrwistych, np. u ludzi. Alditole trudno penetrują przez błony komórkowe i raz powstałe usuwane są jedynie w wyniku dalszego metabolizmu. W konsekwencji występuje tendencja do nagromadzania się alditoli w komórkach, w których one powstały, co powoduje wzrost wewnętrznego ciśnienia osmotycznego, które z kolei może być na tyle wysokie, że naruszy lub zakłóci działanie samych komórek. Na dodatek zwiększony poziom alditoli może spowodować nadmiernie wysoki poziom ich metabolitów, które również mogą zakłócić lub naruszyć działanie komórek. Enzym reduktaza aldozowa wykazuje względnie małe powinowactwo i w zasadzie działa skutecznie tylko wówczas, gdy stężenia aldoz są względnie duże. Takie duże stężenia występują w stanach chorobowych cukrzycy (nadmierne stężenie glikozy) i galaktosemii (nadmierne stężenie galaktozy). W efekcie inhibitory reduktazy aldozowej są użyteczne w zmniejszaniu lub zapobieganiu rozwojowi tych ubocznych skutków cukrzycy lub galaktosemii, które mogą być częściowo spowodowane nagromadzaniem się odpowiednio sorbitu lub galaktitolu w tkankach takich, jak oczy, nerwy i nerki. Do takich skutków ubocznych należy np. obrzęk plamisty, zaćma, zmiany dna oka, nerwowość i osłabione przewodzenie nerwów. Jakkolwiek odkryto i zbadano klinicznie szereg inhibitorów reduktazy aldozowej, istnieje trwałe zapotrzebowanie na inhibitory alternatywne. Wynalazek jest częściowo oparty na tych zapotrzebowaniach oraz na nieoczekiwanym odkryciu inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej przez pewne pochodne nitrometanu.

Sposobem w/g wynalazku wytwarza się pochodne nitrometanu o wzorze 1, o strukturze QSOzCH2NO2, w którym Q oznacza grupę aromatyczną zawierającą 6, 10 lub 14 atomów węgla, ewentualnie zawierającą 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, aminową, alkilo-aminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, grupę (l-6C^rlkanoiloaminową, (l-6C)alkilową, fluoro( l-4C)alkilową, (l-6C)alkoksylową, fluoro(l-4C)alkoksylową, dialkilosulfamoilową zawierającą do 6 atomów węgla, (l-4C)alkilenodioksy, fenoksylową, benzyloksylową, albo też Q zawiera 4 podstawniki chlorowcowe lub 5 podstawników (l-6C^dkilowych, a także ich nietoksyczne sole.

W opisie określenie „alkil odnosi się do grupy alkilowych zarówno o prostym, jak i o rozgałęzionym łańcuchu, z tym, że odnośniki dotyczące konkretnych grup alkilowych takich, jak grupa „propylowa dotyczą tylko wersji o prostym łańcuchu („normalnej), a izomery o rozgałęzionych łańcuchach takie, jak „izopropyl również określa się konkretnie. Analogiczny sposób stosuje się do innych nazw ogólnych.

Należy zdawać sobie sprawę, że w związku z tym, iż pewne związki o wzorze 1 określonym powyżej mogą występować w formach optycznie czynnych lub racemicznych, jeśli jeden lub więcej podstawników zawiera asymetrycznie podstawione atomy, do substancji czynnych należą również jakiekolwiek takie optycznie czynne lub racemiczne formy, które wykazują właściwość inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej. Syntezę form optycznie czynnych prowadzić można standardowymi metodami, powszechnie znanymi w chemii organicznej, np. poprzez otrzymywanie z optycznie czynnych surowców lub przez rozdzielanie formy racemicznej. Właściwości inhibitujące

158 324 w stosunku do reduktazy aldozowej można oceniać z wykorzystaniem standardowych prób laboratoryjnych wspomnianych poniżej.

Grupę aromatyczną Q konkretnie stanowi aromatyczna grupa karbocykliczna, np. grupa fenylowa, naftylowa, fenantrylowa lub antrylowa, spośród których do szczególnie korzystnych należy grupa fenylowa i naftylowa.

Do konkretnych ewentualnych podstawników, które mogą występować przy Q, przykładowo należą: w odniesieniu do atomów chlorowca: atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; w odniesieniu do grup alkiloaminowych lub dialkiloaminowych, zawierających do 6 atomów węgla; grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, butyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, (metylo)(propylo)aminowa; w odniesieniu do grup (l-6C)alkanoiloaminowych: grupa (l-4C)alkanoiloaminowa, taka jak grupa formamidowa, acetamidowa i propionamidowa; w odniesieniu do grupy benzamidowej ewentualnie zawierającej podstawnik: grupa benzamidowa ewentualnie zawierająca podstawnik fluorowy, chlorowy, bromowy, metylowy, etylowy, metoksyIowy lub etoksylowy; w odniesieniu do grup (l-6C)alkanoilowych: grupa formylowa oraz'(2-4C)al kanoilowa taka, jak grupa acetylowa, propionylowa i butyrylowa; w odniesieniu do grup (l—6C)alkilowych: grupa (l-4C)alkilowa taka, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, sec-butylowa i tert-butylowa; w odniesieniu do grup fluoro(l-4C)alkilowych: grupa trifluorometylowa, pentafluoroetylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa i 3,3,3-trifluoropropylowa; w odniesieniu do grup (l-6C)-alkoksylowych: grupa (l-4C)alkoksylowa taka, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa i tert-butoksylowa; w odniesieniu do grup fluoro-(l-4-C)alkoksylowych: grupa trifluorometoksylowa, 2,2,2-trifluoroetoksylowa oraz pentafluoroetoksylowa; w odniesieniu do grupy fenylowej, fenoksylowej, benzyloksylowej, zawierającej ewentualnie podstawnik: grupa fenylowa, fenoksylowa, benzyloksylowa ewentualnie zawierająca podstawnik fluorowy, chlorowy, bromowy, metylowy, etylowy, metoksylowy lub etoksylowy; w odniesieniu do grup (l-4C)alkilenodioksy: grupa metylenodioksy, etylenodioksy i izopropylidenodioksy, przyłączona do sąsiednich atomów w grupie aromatycznej Q; w odniesieniu do grup dialkilosulfamoilowych zawierających do 6 atomów węgla: grupa N-metylosulfamoilowa, N-etylosulfamoilowa, Ν,Ν-dimetylosulfamoilowa, N-propylosulfamoilowa, N-butylosulfamoilowa, N,N-dipropylosulfamoilowa.

W zasadzie Q oznacza zazwyczaj grupę fenylową lub naftylową ewentualnie zawierającą do 3 podstawników.

Pewne pochodne nitrometanu są znane. Tak np. pochodne o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę fenylową lub 4-metylofenylową, ujawnione są w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4053633 jako półprodukty chemiczne przy wytwarzaniu odpowiednich pochodnych dibromonitrometanu, będących środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Podobnie pochodne o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę fenylową lub 4-fluoro-, 4-chloro-, 4-metylo albo 4-acetamidofenylową, opisane są, bez żadnego zastosowania, przez Kelle/a i innych, J. Heterocyclic Chemistry 1977,14,1415-1416. Również pochodne o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę 4-winylofenylową, 2-karboksyfenylową i 4-bromofenylową opisane są jako półprodukty chemiczne odpowiednio w J. Polymer Science, Polymer Chem. Ed., 1985,23(7), 1963-72, Chemical Abstracts, Vol. 59, abstract nr 6341 g oraz w J. Pract. Chem. 1920, 101, 136-157. Jednakże dotychczas nie było wiadomo, że jakakolwiek z tych pochodnych nitrometanu wykazuje właściwość inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej. Sposób leczenia lub zapobiegania jednemu lub kilku skutkom ubocznym cukrzycy lub galaktosemii polega na podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze 1, albo jego nietoksycznej soli. Związek o wzorze 1 określony powyżej, albo jego nietoksyczna sól, nadaje się do wytwarzania nowych leków do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu jednemu lub kilku skutkom ubocznym cukrzycy lub galaktosemii.

Środki farmaceutyczne mogą być w różnych znanych formach. Tak np. mogą być one w formie odpowiedniej do podawania doustnego (np. jako tabletki, pastylki, twarde i miękkie kapsułki, wodne lub olejowe zawiesiny, emulsje, proszki do dyspergowania lub granulaty, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (np. jako kremy, maści, żele albo wodne lub olejowe roztwory albo zawiesiny) albo do podawania pozajelitowego (np. jako sterylne wodne lub olejowe roztwory do podawania dożylnego, podskórnego, domięśniowego lub donaczyniowego albo jako czopki do podawania doodbytowego).

158 324

Środki wytwarzać można zwykłymi sposobami, wykorzystując powszechnie znane dodatki farmaceutyczne. I tak np. środki przeznaczone do podawania doustnego mogą zawierać jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.

Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków przy wytwarzaniu tabletek należą np. obojętne rozcieńczalniki takie, jak laktoza, węglan sodowy, fosforan wapniowy lub węglan wapniowy, środki granulujące i ułatwiające rozpad, takie jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące takie, jak żelatyna i skrobia, środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, kwas stearynowy lub talk, środki konserwujące takie,jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu oraz antyutleniacze takie, jak kwas askorbinowy. Tabletki mogą być niepokryte lub pokryte, albo w celu zmodyfikowania ich rozpadu i umożliwienia w ten sposób absorpcji składnika czynnego w przewodzie pokarmowo-jelitowym, albo w celu poprawy ich trwałości i/lub wyglądu, przy czym w obydwu przypadkach stosuje się zwykłe środki powlekające i powszechnie znane procedury powlekania.

Środki do podawania doustnego mogą być w formie twardych kapsułek żelatynowych, w których składnik czynny wymieszany jest z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, np. z węglanem wapniowym, fosforanem wapniowym lub kaolinem, albo w formie miękkich kapsułek żelatynowych, w których składnik czynny wymieszany jest z wodą lub olejem takim, jak olej arachidowy, ciekła parafina lub olej z oliwek.

Wodne zawiesiny zasadniczo zawierają składnik czynny w silnie sproszkowanej formie, wraz z jednym lub kilkoma środkami zawieszającymi takimi, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodowy, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska, ze środkami dysperującymi lub zwilżającymi takimi, jak lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi (np. stearynian polioksyetylenu), produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np.heptadekaetylenoksycetanol, produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i heksytu, takie jak monooleinian polioksyetylenowanego sorbitu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytu takie, jak monooleinian polietyleno-sorbitu. Wodne zawiesiny mogą również zawierać jeden lub więcej środków konserwujących (takich jak phydroksybenzoesan etylu lub propylu), antyutleniaczy (takich, jak kwas askorbinowy), środków barwiących, środków zapachowych i/lub środków słodzących (takich, jak sacharoza, sacharyna lub aspartam).

Zawiesiny w oleju wytwarzać można przez zawieszanie składnika czynnego w oleju roślinnym (takim, jak olej arachidowy, oliwa, olej sezamowy lub olej kokosowy) albo w oleju mineralnym (takim, jak ciekła parafina). Takie zawiesiny w oleju mogą również zawierać środek zagęszczający taki, jak wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Środki słodzące takie, jak wymienione powyżej oraz środki zapachowe dodawać można w celu uzyskania przyjemnych w smaku środków. Środki te można konserwować dodając antyutleniacz taki, jak kwas askorbinowy.

Proszki i granulaty do dyspergowania nadające się do wytwarzania zawiesin wodnych przez dodanie wody w zasadzie zawierają składnik czynny wraz ze środkiem dysperującym lub zwil^jącym, środkiem zawieszającym i jednym lub kilkoma środkami konserwującymi. Przykładowymi odpowiednimi środkami dysperującymi lub zwilżającymi oraz środkami zawieszającymi są środki wymienione powyżej. Stosować można również dodatkowe składniki takie, jak środki słodzące, zapachowe i barwiące.

Środki farmaceutyczne mogą być również w formie emulsji typu olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny taki, jak oliwa lub olej arachidowy, albo olej mineralny taki, jak np. ciekła parafina, albo mieszanina dowolnych z tych środków. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być żywice naturalne takie, jak guma arabska lub guma tragakantowa, naturalne fosfatydy takie, jak soja, lecytyna oraz estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytów (np. monooleinian sorbitu), a także produkty kondensacji wymienionych częściowych estrów z tlenkiem etylenu takie, jak monooleinian polioksyetylenowanego sorbitu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące, zapachowe i konserwujące.

Wytwarzać można także syropy i eliksiry, zawierające środki słodzące takie, jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbit, aspartam lub sacharozę, które ponadto mogą również zawierać środek uśmierzający, konserwujący, zapachowy i/lub barwiący.

158 324

Środki farmaceutyczne mogą być również w formie sterylnych wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji, które można wytwarzać znanymi sposobami, wykorzystując jeden lub więcej odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających, które wymieniono powyżej. Sterylnym preparatem do iniekcji może być również sterylny roztwór lub zawiesina do iniekcji, w nietoksycznym, pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. roztwór w 1,3-butandiolu.

Środki w formie czopków wytwarzać można przez wymieszanie składnika czynnego z odpowiednim nie drażniącym dodatkiem, który jest stały w temperaturach otoczenia, a ciekły w temperaturze panującej w odbycie, dzięki czemu topi się w nim uwalniając lek. Do odpowiednich dodatków należy np. masło kakaowe i glikole polietylenowe.

Środki do stosowania miejscowego takie, jak kremy, maści, żele oraz wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, można w zasadzie wytwarzać przez połączenie składnika czynnego ze zwykłym, miejscowo dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, wykorzystując zwykłe, powszechnie stosowane metody. Środki do podawania miejscowego do oka będą zazwyczaj w formie maści, żelu lub sterylnego roztworu buforowanego do okulistycznie dopuszczalnego pH, np. w zakresie 7,0-7,6.

Ilość składnika czynnego, jaką łączy się z jednym lub kilkoma dodatkami w celu uzyskania formy dawki jednostkowej będzie w sposób oczywisty zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta oraz od konkretnego sposobu podawania. Tak np. środki przeznaczone do doustnego podawania ludziom będą zazwyczaj zawierać np. od 0,5 mg do 2 g składnika czynnego połączonego z odpowiednią i dogodną ilością dodatków tak, aby stanowiły one od około 5 do około 98% wagowych całego środka. Formy w postaci dawek jednostkowych będą zazwyczaj zawierać od około 1 do 500 mg składnika czynnego.

Do odpowiednich nietoksycznych soli należą np. farmaceutycznie dopuszczalne sole takie, jak sole metali alkalicznych (np. potasowe lub sodowe), sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowe lub magnezowe), sole amonowe i glinowe, a ponadto sole z zasadami organicznymi dostarczającymi fozjologicznie tolerowanych kationów, takich jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna i morfolina. Na dodatek w przypadku tych składników czynnych, które są wystarczająco zasadowe (np. tych, które zawierają grupy alkiloaminowe lub dialkiloaminowe) do odpowiednich nietoksycznych soli należą np. farmaceutycznie i fozjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami takie, jak sole z chlorowcowodorami, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem cytrynowym i kwasem maleinowym.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze 1 lub ich nietoksyczne sole określone powyżej, jako składniki czynne środków farmaceutycznych, ale z wyłączeniem tych związków, w których Q oznacza niepodstawioną grupę fenylową oraz grupę fenylową zawierającą podstawnik 4-fluoro-, 4-chloro-, 4-bromo-, 4-metylo-, 4-acetamido oraz ich soli z metalami alkalicznymi.

Konkretne wartości Q i ewentualnych związanych z nim podstawników w powyższej definicji obejmują dowolne z wartości określonych uprzednio, z uwzględnieniem powyższego wyłączenia.

Jedną ze szczególnie interesujących grup nowych związków stanowią związki o wzorze 3, w którym χΐ jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę (l-65C)alkilową, (l-6C)alkoksylową, hydroksylową i fluoro-(l-4C)alkilową, χ2 oznacza atom wodoru lub jedną z grup określonych jako X\ a χ3 oznacza atom wodoru lub jeden z podstawników przy Q określonych powyżej przy definiowaniu składników czynnych, z tym, że χ2 i χ3 nie oznaczają równocześnie atomów wodoru, gdy χΐ oznacza 4-fluoro, 4-chloro, 4-bromo, 4-metylo oraz ich nietoksyczne sole.

Jeszcze inną grupę nowych związków stanowią te związki o wzorze 1, w którym Q oznacza a/ grupę naftylową, b/ grupę fenantrylową lub c/ grupę antrylową, przy czym w każdym przypadku Q jest niepodstawione lub zawiera do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej podstawniki χΐ, χ2 i χ3 określone powyżej, oraz ich nietoksyczne sole.

χΐ oznacza korzystnie np. atom chlorowca lub grupę (1 -6C)alkilową, a zwłaszcza atom fluoru lub chloru oraz grupę metylową. χ2 oznacza korzystnie np. atom wodoru lub grupę (l—6C)alkilową, a zwłaszcza atom wodoru lub grupę metylową. χ3 oznacza korzystnie np. atom wodoru lub

158 324 7 chlorowca albo grupę (l-6C)alkilową, a zwłaszcza atom wodoru, fluoru, lub chloru albo grupę metylową.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku opisane są w załączonych przykładach, przy czym szczególnie interesujące są związki opisane w przykładach VII, VIII, XI i XVII oraz ich nietoksyczne sole.

Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków polega na tym, że utlenia się tioeter o wzorze 4 o strukturze QSCH2NC2.

Do odpowiednich środków utleniających należą powszechnie znane związki stosowane do przekształcania grup tio w grupy sulfonylowe, nadające się do stosowania w obecności innych wrażliwych grup funkcyjnych, które mogą występować jako podstawniki przy Q. Tak np. stosować można nadtlenek wodoru, nadkwas organiczny (taki, jak kwas nadbenzoesowy) lub czterooctan ołowiu. Alternatywnie można zastosować nadjodan metalu alkalicznego (taki, jak metanadjodan sodowy), nadsiarczan (taki, jak mono nadsiarczan potasowy) lub nadmanganian (taki jak nadmanganian potasowy), albo gazowy tlen w obecności odpowiedniego katalizatora takiego, jak platyna. Utlenianie korzystnie prowadzi się w odpowiednim do tego celu rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. kwasie octowym lub propionowym, w temperaturze w zakresie np. 0-80°C.

W pewnych przypadkach odpowiednie pochodne sulfotlenkowe tioeteru o wzorze 4 wytwarzać można jako dające się wydzielać związki pośrednie. Sposób według wynalazku obejmuje również utlenianie takich półproduktów sulfotlenkowych do sulfonów o wzorze 1, np. w reakcji z nadmanganianem metalu alkalicznego (takim, jak nadmanganian potasowy) w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak kwas octowy, w temperaturze w zakresie np. 20-80°C.

Wyjściowe tioetery o wzorze 4 wytwarzać można znanymi metodami chemii organicznej, np. z potasowej lub sodowej soli odpowiedniego tiofenolu o wzorze 5, o strukturze QSH poprzez przekształcenie go w odpowiedni kwas tiooctowy o wzorze 6, o strukturze QSCHaCO2H, lub jego ester (l-4C)al kilowy taki, jak ester metylowy lub etylowy, w reakcji z kwasem chloro- lub bromooctowym, albo jego estrem (l-4C)alkllowym. w obecności odpowiedniej zasady. Kwas o wzorze 6 lub jego ester (l-4C)alkilowy poddaje się następnie reakcji z azotanem (l-5C)alkilu i związkiem (l-6C)alkanu z metalem alkalicznym, np. z azotanem propylu i butylolitem, z wytworzeniem soli metalu alkalicznego odpowiedniego kwasu 2-nitrooctowego o wzorze 7, o strukturze QSCH(NO2)CO2H, lub jego estru (l-4C)alkilowego. Kwasy o wzorze 7 są nietrwałe i łatwo ulegają dekarboksylacji tak, że zakwaszenie soli metalu alkalicznego kwasu o wzorze 7 umożliwia wydzielenie tioestru o wzorze 4. Ester kwasu o wzorze 7 można zhydrolizować, np. stosując wodny roztwór zasady, do kwasu o wzorze 7, który następnie zakwasza się uzyskując tioeter o wzorze 4. Estry kwasów o wzorze 7 można również łatwo otrzymać przez reakcję odpowiedniego nitrooctanu (l-4C)alkilu z odpowiednim chlorkiem sulfenylu o wzorze 5, w którym H zastąpiono atomem chloru, w obecności zasady takiej, jak fluorek potasowy.

Jest oczywiste, że związki o wzorze 1 zawierają grupę Q, przy której może występować szereg różnych reaktywnych podstawników. W związku z tym może okazać się niezbędne chronienie jednego lub więcej z takich reaktywnych podstawników w zwykły sposób, za pomocą odpowiedniej grupy blokującej na pewnym etapie, a następnie usunięcie grupy blokującej w etapie końcowym. Tak np. podstawnik hydroksylowy można zablokować wykorzystując np. chroniącą grupę acylową (taką, jak grupa acetylowa lub benzoilowa), tert-butylową, allilową lub benzylową; podstawnik aminowy można chronić wykorzystując acylową (np. acetylową lub benzoilową) grupę blokującą; grupę ketonową Aożna chronić jako grupę ketalową, np. jako ketal z 1,2-:tandiolem, a grupę karboksylową można chronić w formie jej estru (l-4C)alkilowego (a zwłaszcza metylowego, etylowego lub tert-butylowego) albo benzylowego. Odpowiednie grupy blokujące oraz metody niezbędne do blokowania i odblokowywania reaktywnych podstawników są dokładnie opisane w zwykłach podręcznikach chemii organicznej. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowego związku o wzorze 1 określonego powyżej i charakteryzuje się tym, że stosuje się substancję wyjściową o wzorze 4, w której jeden lub więcej reaktywnych podstawników występujących jako podstawniki przy Q takich, jak grupy hydroksylowe lub aminowe, zostało zablokowanych odpowiednimi grupami blokującymi, po czym odpowiednio usuwa się grupy blokujące w ostatnim etapie.

158 324

Oczywiste jest również, że wiele podstawników przy Q można otrzymać z innych podstawników w związkach o wzorze 1 otrzymanych sposobem według wynalazku, wykorzystując powszechnie znane standardowe wzajemnie przekształcenia grup funkcyjnych. Takie wzajemne przekształcenia obejmują np.:

(1) hydrolizę grupy alkanoiloaminowej w reakcji z mocnym kwasem lub zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak (l-4C)alkanol, w temperaturze w zakresie 35-80°C;

(2) redukcyjne alkilowanie grupy aminowej do odpowiedniej grupy alkiloaminowej lub dialkiloaminowej w reakcji z odpowiednim kwasem alkanowym i borowodorkiem sodowym w temperaturze w zakresie 20-80°C.

(3) redukcję grupy formamidowej do grupy metyloaminowej z zastosowaniem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak borowodór, dogodnie w formie kompleksu z siarczkiem metylu, w temperaturze zasadniczo w zakresie 0-25°C.

Wzajemne przekształcenia zilustrowano w załączonych przykładach. Przekształcenia te objęte są zakresem wynalazku.

Jeśli wymagana jest nietoksyczna sól, związek o wzorze 1 można następnie poddać reakcji z odpowiednią zasadą zawierającą nietoksyczny kation, a w przypadku, gdy Q zawiera odpowiednią grupę zasadową taką, jak grupa alkiloaminowa lub dialkiloaminową, otrzymać można nietoksyczną sól addycyjną z kwasem w reakcji z kwasem zawierającym nietoksyczny anion.

Jak to zaznaczono powyżej, związki o wzorze 1 inhibitują enzym reduktazę aldozową. W związku z tym związki te mają znaczenie w leczeniu tych chorób lub stanów, które spowodowane są występowaniem nadmiernych ilości produktów takich, jak sorbit, powstały w organiźmie w procesach katalizowanych przez enzym reduktazę aldozową.

Zdolność inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej in vivo zademonstrować można w następującej standardowej próbie laboratoryjnej. I tak u szczurów wywołuje się cukrzycę (czego objawem jest występowanie silnej glukozurii) przez podawanie streptozotocyny. Zwierzętom podaje się następnie codziennie badany związek przez jeden, dwa lub pięć dni. Zwierzęta uśmierca się 2-6 godzin po podaniu końcowej dawki, po czym usuwa się soczewki oczne i/lub nerwy kulszowe. Po standardowej obróbce poziomy sorbitu w każdej z tkanek określa się metodą chromatografii gazowo-cieczowej, po przekształceniu w pochodne poli-trimetylosililowe. Inhibitowanie reduktazy aldozowej in vivo ocenia się następnie przez porównanie resztkowych poziomów sorbitu w tkankach szczurów z cukrzycą, którym podano lek, w tkankach szczurów z cukrzycą, którym nie podano leku oraz w tkankach zwykłach szczurów, którym nie podano leku.

Zdolność do inhibitowania enzymu reduktazy aldozowej można również wykazać in vitro. I tak częściowo oczyszczoną reduktazę aldozową wydziela się w znany sposób z bydlęcych soczewek. Procentowe inhibitowanie zdolności tego enzymu in vitro do katalizowania redukcji aldoz do alkoholi wielohydroksylowych, w szczególności do redukcji glikozy do sorbitu, spowodowane przez badany związek, określa się następnie z wykorzystaniem standardowych metod spektrofotometrycznych.

Jako przykład zdolności związków o wzorze 1 do inhibitowania reduktazy aldozowej można podać, że związek z przykładu I wykazuje w powyższej próbie in vitro wielkość IC50 równą 3,2 X 10”⁷ mola. Jakkolwiek aktywność poszczególnych związków o wzorze 1 w sposób oczywisty zmienia się w pewnym stopniu wraz z budową chemiczną, związki te wykazują znaczne inhibitowania w wyżej wspomnianej próbie in vivo przy dawce (zazwyczaj p. o.) lOOmigkg lub nawet mniej, bez wyraźnych objawów toksyczności, a ponadto wykazują wielkość IC50 w wyżej wspomnianej próbie in vitro równą 10”5 mola lub mniej.

Związki o wzorze 1 podaje się przede wszystkim doustrojowo (zazwyczaj doustnie) zwierzętom ciepłokrwistym w celu uzyskania terapeutycznego lub profilaktycznego efektu polegającego na inhibitowaniu enzymu reduktazy aldozowej, np. w dziennej dawce w zakresie l-40mg/kcg. Wydaje się, że całkowita dzienna dawka dla człowieka będzie wynosić 15-800 mg, przy czym w razie potrzeby może być ona podawana w odrębnych porcjach.

Dokładna ilość podawanego związku będzie jednak oczywiście wahać się w pewnym stopniu w zależności np. od wieku i płci pacjenta oraz ostrości i stanu leczonej choroby.

Związek o wzorze 1 można również stosować miejscowo, np. nanosząc go napowierzchniowo bezpośrednio na tkankę lub organ, w których inhibitowanie enzymu jest wymagane, np. stosując

158 324 miejscowo do oka. Dokładna ilość podawanego związku będzie oczywiście zależna od stosowanego środka. I tak np. przy podawaniu roztworu stężenie podawanego związku będzie zazwyczaj wynosić do 0,01%. Wagowych. Podobnie, jeśli stosuje się maść, stężenie związku będzie zazwyczaj wynosić do 2% wagowych. Środki o działaniu miejscowym zawierające związki o wzorze 1 można wprowadzać do oka pacjenta, np. człowieka lub psa wymagającego leczenia lub w celu zapobieżenia cukrzycowej zaćmie lub zmianom dna oka, w zwykły sposób, stosując np. krople lub płukanki do oczu.

Środki mogą również zawierać jeden lub więcej innych składników, odnośnie których wiadomo, że wykazują użyteczne działanie w leczeniu cukrzycy lub galaktosemii, np. środki przeciwcukrzycowe takie, jak tolbutamid, chlorpropamid lub glybenclamid.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie ograniczające jego zakresu, w których, o ile nie zaznaczono inaczej:

(i) wszystkie operacje odparowania wykonywane były w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem.

(ii) wszystkie czynności wykonywano w temperaturze pokojowej, to znaczy w temperaturze w zakresie 18-26°C.

(iii) czystość produktów chemicznych oceniano na podstawie spektroskopii rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR), analizy metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) i/lub analizy elementranej.

(iv) „mmol“ oznacza równoważniki milicząsteczkowe.

(v) eter naftowy o zakresie temperatur wrzenia 60-80°C określany jest jako „eter naftowy 60-80°C“.

(vi) wydajności podane są jedynie przykładowo i nie muszą oznaczać maksymalnych wydajności możliwych do uzyskania przy dokładnym prowadzeniu syntezy.

(vii) średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na żelu krzemionkowym Merck Art. 9385 dostępnym z E. Merck and Co., Darmstadt, Republika Federalna Niemiec.

Przykład I. Roztwór 38,7g (63 mmola) mononadsiarczanu potasowego [„Oxone“ (nazwa handlowa)] w 100 ml wody dodano w jednej porcji do intensywnie mieszanego roztworu 4,76 g (21,9 mmol) (4-tert-butylofenylotio)nitrometanu (A) w 90 ml metanolu. Wydzielił się osad o kremowym zabarwieniu. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym dodano 200 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO4, a rozpuszczalnik odparowano. Uzyskaną substancję stałą o barwie żółtej rekrystalizowano z cykloheksanu uzyskując 3,34 g (4-tert-butylofenylosulfonylo)nitrometanu w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 90-91°C. Analiza: stwierdzono C 51,4; H 5,9; N 5,4%. Dla C11H15NO4S wyliczono: C 51,4; H 5,9 N 5,4%.

Substancję wyjściową (A) otrzymano w sposób następujący:

(i) 6,29 g (54 mmol) chlorooctanu sodowego dodano porcjami do roztworu 9,0 g (54 mmole) 4-tert-butylobenzenotiolu w 10 ml (81 mmolach) 30-procentowego (wagowo /objętościowego) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego z mieszaniem w temperaturze 80°C. Po zakończeniu dodawania mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze 80°C. W tym czasie wytrącił się gęsty osad o białym zabarwieniu. Mieszaninę reakcyjną dodano do 200 ml wody i zakwaszono do pH 2 dodając 2 M kwas solny, po czym wyekstrahowano ją octanem etylu. Połączone ekstrakty wyekstrahowano następnie 20-procentowym (wagowo/objętościowo) wodnym roztworem węglanu potasowego. Ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 dodając 2 M kwas solny i ponownie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSCU, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 9,07 g kwasu 2-(4-tert-butylofenylotio)octowego (B) w postaci oleju o brawie słomkowej, o zadawalającym widmie NMR.

(ii) 51,25 ml (82 mmole) 1,6-molowego roztworu butylolitu w heksanie wkroplono do mieszanego roztworu 9,07 g (40,5 mmola) związku B w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu utrzymywanego w temperaturze -40°C w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -5°C. Do mieszanej mieszaniny w -5°C wkroplono 12,92 g (123 mmole) azotanu propylu, po czym mieszanie kontynuowano przez 2 godziny utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Mieszaninę [zawierającą sól dwulitową kwasu 2-(4-tertbutylofenylotio)-2nitrooctowego] zakwaszono do pH 2 dodając 2 M kwas wodny. Mieszaninę pozostawiono na 30 minut do ogrzania się do temperatury otoczenia. Po tym okresie czasu ustało wydzielanie się dwutlenku węgla [powstałego w wyniku dekarboksylacji kwasu 2-(4-tert-butylofenylotio)-2nitrooctowego]. Dodano 300 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto kolejno wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość w formie oleju oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania mieszaninę octan etylu/heksan 3:20 objętościową. Uzyskano 4,76 g (4-tert-butylofenylotio)nitrometanu (A) w postaci oleju o barwie pomarańczowej. Widmo NMR (200 MHz, deDMSO): 1,27 (s, 9H), 6,02 (s, 2H), 7,42 (s, 4H).

Przykład II—IV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z odpowiedniego tioeteru o wzorze 4, otrzymano następujące związki.

Przykład II. (3-metoksyfenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 57-58°C, oczyszczany metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1: 10 objętościowo. Analiza: stwierdzono C 42,1, H 4,0, N 5,95%, dla CeHgNOsS wyliczono C

41.6, H 3,9, N 6,1%. Jako substancję wyjściową stosowano (3-metoksyfenylotio)nitrometan wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (90 MHz, CDCb): 3,79 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,74-7,34 (m, 4, H aromatyczne), po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:5 objętościowo.

Przykład III. (3-trifluorometylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 96-97°C. Analiza: stwierdzono C 36,1, H 2,3, N 4,9%. Dla CeHeFaNO^S wyliczono C 35,7m H 2,2, N 5,2% (po oczyszczaniu metodą sublimacji). Uzyskano z wydajnością 42% wychodząc z (3-trifluorometylofenyIotio)nitrometanu, wydzielonego w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 5,49 (s, 2H), 7,46-7,83 (m, 4H aromatyczne), po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 7:3 objętościowo.

Przykład IV. (2-naftylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 106-107°C. Analiza: stwierdzono C 52,9, H 3,5, N 5,5%. Dla C11H9NO4S wyliczono: C

52.6, H 3,6, N 5,6% (po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo. Uzyskano z wydajnością 14% wychodząc z (2-naftylotio)nitrometanu wydzielonego w postaci oleju po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:5 objętościowo.

Wyjściowe tioetery o wzorze 4 otrzymano w sposób analogiczny, jak w przykładzie I, to znaczy przez nitrowanie kwasu tiooctowego o wzorze 6, a następnie katalizowaną kwasem dekarboksylację kwasu nitrooctowego o wzorze 7. Kwasy tiooctowe o wzorze 6 otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, to znaczy przez reakcję odpowiedniego tiolu o wzorze 5 z chlorooctanem sodowym i wodorotlenkiem sodowym. W zasadzie substancji wyjściowych nie analizowano.

Przykład V. Roztwór 1,68g (10,6 mmoli) nadmanganianu potasowego w 56ml wody dodano w jednej porcji do roztworu 2,45 g (9 mmoli) (2,4,5-trichlorofenylotio)nitrometanu w 50 ml kwasu octowego w 20°C, po czym mieszaninę natychmiast schłodzono w łaźni z lodem. Mieszaninę mieszano przez 10 minut, rozcieńczono dodając 100 ml wody, odbarwiono roztworem siarczynu sodowego i wyekstrahowano dwoma porcjami po 75 ml octanu etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSC>4 i odparowano. Pozostałość ucierano z heksanem, a uzyskaną substancję stałą odsączono. Oczyszczano ją metodą MPLC z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan 1:5 objętościowo. Uzyskano w ten sposób 0,8 g (2,4,5-trójchlorofenylosulfonylo)nitrometanu w postaci bezbarwnej substancji stałej o temperaturze topnienia 122-123°C. Analiza: stwierdzono C 28,0, H 1,4, N 4,9%. Dla C7H4CI3NO4S wyliczono C 27,6, H 1,3, N 4,6%.

Wyjściowy tioeter otrzymano w postaci oleju, NMR (200 MHz, CDCI3): 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,43 (s, 2H) (po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu(heksan 1:5 objętościowo), wychodząc z kwasu 2,4,5-trichlorofenylotiooctowego, otrzymanego w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 111-112°C (po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan) przy stosowaniu 2,4,5-trichlorobenzenotiolu jako substancji wyjściowej, sposobami analogicznymi do opisanych w przykładzie I.

Przykład VI-VII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, ale prowadząc utlenianie w 50°C przez 3 godziny, uzyskano następujące związki.

158 324

Przykład VI. [4-(4<hlorofenylo)fenylosulfonylo]-nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 175-176°C (po ucieraniu z heksanem) z wydajnością 84%, wychodząc z [4-(4-chlorofenylo)fenylotio]-nitrometanu, otrzymanego w postaci substancji stałej o zadawalającej analizie elementarnej i widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 5,49 (d, 2H), 7,38-7,63 (m, 8H), po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny dichlorometan/heksan 7:3 objętościowo.

Przykład VII. (2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 70-71° C, po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo, z wydajnością 44%, wychodząc z (2,6-dimetylofenylotio)nitrometanu, otrzymanego w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 2,52 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 7,10-7,26 (m, 3H), po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:5 objętościowo.

Niezbędne tioetery o wzorze 4 otrzymano z odpowiednich kwasów tiooctowych o wzorze 6 i tioli o wzorze 5, analogicznie do sposobów opisanych w przykładzie I. Kwasy tiooctowe o wzorze 6 wydzielono w postaci substancji stałych o zadawalających widmach NMR, nie badając ich w znany sposób.

PrzykładVIII.58,67ml(ll,14 mmola) świeżo przygotowanego roztworu 3-procentowego (wagowo/objętościowego) nadmanganianu potasowego w wodzie dodano w jednej porcji do mieszanego roztworu 2,0 g (9,28 mmola) (4-chloro-2,5-dimetylofenylosulfinylo)nitrometanu w 75 ml kwasu octowego. Mieszaninę mieszano w 50°C przez 3 godziny, po czym pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Nasycony roztwór siarczynu sodowego wkroplono w celu częściowego odbarwienia mieszaniny reakcyjnej, którą następnie wylano do 350 ml wody i wyekstrahowano 3 razy eterem. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad MgSOj. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 2,0 g oleju. Olej ten oczyszczano metodą MPLC z eluowaniem dichlorometanem, uzyskując 1,47 g (60% wydajności) (4-chloro-2,5-dimetylofenylosulfonylo)nitrometanu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 113-114°C (po ucieraniu substancji stałej z heksanem; analiza: stwierdzono C 41,1, H 3,8, N 5,2%. Dla C9H10CLNO4S wyliczono C 41,0, H 3,8, N 5,3%.

Substancję wyjściową otrzymano w sposób następujący: roztwór 29,7 g (48,3 mmola) monoperoksysiarczanu potasowego (nazwa handlowa „Oxone“) w 70 ml wody dodano w jednej porcji do intensywnie mieszanego roztworu 3,7 g (18,5 mmola) (4-chloro-2,5-dimetylofenylotto)niiΓometanu (A) w 60 ml metanolu. Wywiązała się reakcja egzotermiczna, którą łagodzono utrzymując naczynie reakcyjne w łaźni z wodą o temperaturze otoczenia. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym rozcieńczono dodając 500 ml wody. Mieszaninę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą aż do odczytu obojętnego popłuczyn, a następnie solanką, po czym wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 2,95 g (64% wydajności) (4-chloro-2,5-dimetylofenylosulfmylo)niirometanu w postaci substancji stałej o barwie blado żółtej, o temperaturze topnienia 124-125°C (po rekrystalizacji z mieszaniny heksan-octan etylu). Analiza: stwierdzono C 43,6, H 4,1, N 5,5%. Dla C9H10CINO3S wyliczono C 43,6, H 4,1, N 5,7%.

Tioeter (A) otrzymano w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), z kwasu (4-chloro-2,5dimetylofenylotio)octowego, który z kolei otrzymano z 4-chloro-2,5-dimetylobenzenotiolu. W obydwu przypadkach wykorzystano sposoby analogiczne do opisanych w przykładzie I.

Przykład IX. 10,0 g (38,8 mmoli) (4-acetamidofenylosulfonylo)nitrometanu (otrzymanego sposobemopisanym w J. Het. Chem. 1977,14,1415) dodano wjednej porcji do wrzącej mieszaniny 20 ml stężonego kwasu solnego, 100 ml wody i 40 ml etanolu. Mieszaninę mieszano we wrzeniu aż do uzyskania klarownego roztworu (przez około 20 minut), a następnie jeszcze przez 5 minut. Gorącą mieszaninę reakcyjną wylano do nadmiaru schłodzonego w lodzie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, po czym przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano w ten sposób 5,2 g (62% wydajności) (4-aminofenylosulfonylo)niirometanu w postaci substancji stałej o barwie blado żółtej, o temperaturze topnienia 132-133°C. Analiza: stwierdzono C 39,2, H 3,8, N 12,9%. Dla C₇H_eN2O4S wyliczono C 38,9, H 3,7, N 12,95%.

Przykład Χ-ΧΙΙ. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z odpowiedniego tioestru o wzorze 4, otrzymano następujące związki.

Przykład X. (3-fluorofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 68-69°C, po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo; analiza: stwierdzono C 38,5, H 2,76, N 6,39%; dla C H FNO S wyliczono C 38,36, H 2,8, N 6,2%; z wydajnością 12% wychodząc z (3-fluorofenylotio)nitrometanu wydzielonego w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCb); 5,48 (s, 2H), 7,0-7,43 (m, 4H aromatyczne), po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo.

Przykład XI. (2-chloro-3-metylofenylosulfonylo) nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 95-97°C po oczyszczeniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo; mikroanaliza - stwierdzono C 38,0, H 3,2, N 5,1%; dla CeHeCINO4- 1/4 H2O wyliczono C 37,8, H 3,4, N 5,5%; z wydajnością 25%, wychodząc z (2-<^l^l^i^^-3^i^i^^t^ll^^i^t^j^l(^^ii3)nitrometanu wydzielonego w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo.

Przykład XII. [4-(N,N-dipropylosulfamoilo)fenylosulfonylo]nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 103-104°C, po oczyszczaniu przez rekrystalizację z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan; analiza - znaleziono C 43,2, H 5,6, N 7,5%; dla Ci3H2oN2OeS2 wyliczono C 42,9, H 5,5, N 7,7%; z wydajnością 51% wychodząc z [4-(N,Ndipropylosulfamoilo)fenylotio]nitrometanu, wydzielonego w postaci substancji stałej o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, dgDMSO): 0,7-0,9 (t, 6H), 1,35-1,6 (m, 6H), 2,95-3,1 (t, 4H), 6,25 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H aromatyczne)po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo.

Przykład XIII. 1,70g (7,0 mmoli) (4-formamidofenylosulfonylo)nitrometanu zawieszono w 5,0 ml suchego tetrahydrofuranu w 0°C w atmosferze argonu. 1,75 ml (17,5 mmola) kompleksu borowodoru z siarczkiem metylu wkroplono w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną odstawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia, po czym ostrożnie zakwaszono 2-M kwasem solnym i wyekstrahowano 3 razy eterem. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad MgSC>4, po czym rozpuszczalnik odparowano. Uzyskano substancję stałą o barwie żółtej, którą oczyszczano metodą MPLC z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan 1: 1 objętościowo. Uzyskano 0,43 g (27% wydajności) [4-(N-metyloaminofenylosulfonylo))niirometanu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 123-124°C, po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan 1:4 objętościowo. Analiza - stwierdzono C 41,8, H 4,2, N 11,8%; dla C8H10N2O4S wyliczono C 41,7, H 4,35, N 12,1%.

Przykład XIV. 0,76g (20 mmoli) borowodorku sodowego dodano porcjami do roztworu 1,08 g (5 mmoli) (4-aminofenylosulfonylo)nitrometanu w 20 ml kwasu octowego. Po zaniku intensywnego pienienia mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a krystaliczną pozostałość oczyszczano metodą MPLC z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan 3:10 objętościowo, uzyskując olej. Olej ucierano z heksanem, a uzyskaną w ten sposób substancję stałą odsączono. Otrzymano w ten sposób 0,37 g [4-(N,N-dietyloaminofenylosulfonylo)]nitrometanu o temperaturze topnienia 102-103°C. Analiza - stwierdzono C 48,7, H 5,9, N 10,2; dla C₁iHiβN2O4S wyliczono C 48,5, H 5,9, N 10,3%.

Przykład XV. Roztwór 4,17g (6,75 mmola) monoperoksysiarczanu potasowego (nazwa handlowa ,,Oxone“) w 12,5 ml wody dodano w jednej porcji do intensywnie mieszanego roztworu 850 mg (4,58 mmola) (4-hydroksyfenylotio)nitrometanu (A) w 25 ml 1,2-dimetoksyetanu. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym dodano ją do 400 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4, po czym rozpuszczalnik odparowano. Stałą pozostałość rekrystalizowano z chloroformu uzyskując (4-hydroksyfenyIosuIfonylo)nitrometan w ilości 373 mg, w postaci substancji stałej o barwie białej o temperaturze topnienia 93-95°C. Analiza - stwierdzono C 38,7, H 3,2, N 6,2%, dla C7H7NO5S wyliczono C 38,7, H 3,2, N 6,45%.

Substancję wyjściową (A) otrzymano w sposób następujący: roztwór 0,5 g (2,72 mmola) kwasu (4-hydroksyfenylotio)octowego (otrzymanego w sposób ujawniony w opisie patentowym brytyjskim nr 818783) w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono do mieszanej mieszaniny 5,35 ml (8,56 mmola) 1,6-M butylolitu w heksanie i 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymywanej w temperaturze -40---45°C w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę

158324 13 mieszano przez 1 godzinę w -40°C, po czym pozostawiono ją do ogrzania się do 0°C i ponownie schłodzono do -40°C. Dodano w jednej porcji 1,08 g (8,12 mmola) azotanu izoamylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, umożliwiając jej ogrzanie się do temperatury otoczenia. Mieszaninę zakwaszono do pH2 1,6-M kwasem solnym, po czym mieszano przez 1 godzinę. Dodano 250 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przesączono przez papier filtracyjny do rozdzielania faz, po czym rozpuszczalnik odparowano.

Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną metanol/dichlorometan 1:100 objętościowo. Uzyskano 61 mg 4-hydroksyfenylotio/nitrometanu (A) w postaci oleju, który wykrystalizował. NMR (200 MHz, CDCI3): 5,35 (s, 2H), 6,8 (m, 2H aromatyczne), 7,42 (m, 2H aromatyczne).

Przy kład XVI. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I otrzymano (3,4metylenodioksyfenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 131-132°C, po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo; analiza -stwierdzono C 39,2, H 2,9, N 5,7%; dla CeHzNOeS wyliczono: C 39,2, H 2,9, N 5,7%. Związek otrzymano z wydajnością 3,6% wychodząc z (3,4-etylenodioksyfenylotio nitrometanu (A), wydzielonego w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 6,2-7,1 (m, 3H), 6,0 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:20 objętościowo.

Wyjściowy tioeter (A) otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I z kwasu 3,4-metylenodioksyfenylotiooctowego, który z kolei otrzymano w sposób następujący:

(i) 45 g (139 mmoli) tiocyjanianu ołowiu dodano porcjami do mieszanego roztworu 20,3 g (290 mmoli) chloru w 600 ml bezwodnego kwasu octowego w atmosferze argonu. Mieszaninę wymieszano przez 15 minut, po czym w jednej porcji dodano 35 g (286 mmoli) 1,2-metylenodioksybenzenu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym przesączono. Przesącz dodano do 3,5 dm3 wody z lodem. Wytrącony osad odsączono, rozpuszczono w octanie etylu i wysuszono nad MgSOu Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 40,3 g (79% wydajności) tiocyjanianu 3,4-metylenodioksyfenylu w postaci oleju o blado zielonej barwie. Olej zestalił się i był dalej stosowany bez dodatkowego oczyszczania lub analizowania).

(ii) 8,4 g (220 mmoli) borowodorku sodowego dodano porcjami do mieszanego roztworu 35,9g (200 mmoli) tiocyjanianu 3,4-metylenodioksyfenylu w l,06dm3 etanolu w atmosferze argonu w ciągu 10 minut. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Do mieszanej mieszaniny dodano w ciągu 1 minuty roztwór 13 g wodorotlenku sodowego w 250 ml etanolu, a następnie 23,3 g (200 mmoli) chlorooctanu sodowego. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zakwaszono ją 2-M kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wyekstrahowano z kolei nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakt wodny zakwaszono 2-M kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSC>4, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 18 g (42% wydajności) kwasu 3,4-metylenodioksyfenylotiooctowego w postaci bezbarwnej substancji stałej. Widmo NMR (200 MHz, CDCb): 3,57 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,7-7,1 (m, 2H aromatyczne), 9,81 (s, 1H).

Przykład XVII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie VIII, ale prowadząc utlenianie w temperaturze otoczenia przez 5 minut, otrzymano (3-chloro-2-metylofenylosulfonylo)nitrometanu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 78-79°C, z wydajnością 19%. Analiza - stwierdzono: C 38,5, H 3,2, N 5,3%; dla CeHeClNO4S wyliczono C 38,5, H 3,2, N 5,6%. Związek otrzymano wychodząc z (3-chloro-2-metylofenylosulfnylo)nitrometanu, który z kolei uzyskano z (3-chloro-2-metylofenylotio)nitrometanu (A) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie VIII.

Wyjściowy tioeter (A) otrzymano z kwasu (3-chloro-2-metylofenylo)tiooctowego, który z kolei uzyskano z 3-chloro-2-metylobenzenotiolu, przy czym w obydwu przypadkach wykorzystywano sposoby analogiczne do opisanych w przykładzie I.

Przykład XVIII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I, ale prowadząc utlenianie w 60°C przez 6 godzin i stosując 1,2-dimetoksyetan zamiast metanolu, otrzymano z wydajnością 38% (4-fenoksyfenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 118-120°C, po oczyszczaniu przez rekrystalizację z toluenu. Analiza - stwierdzono: C 53,4, H 3,8,N4,7;dlaCi3HiiNO₅SwyliczonoC53,2,H3,8,|N 4,8%. Związek otrzymano wychodząc z

158 324 (4-fenoksyfenylotio)nitrometanu (A), który wydzielono w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 5,38 (s, 2H), 6,93-7,33 (m, 9H aromatycznych), po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel Art. 9385, z zastosowaniem mieszaniny eter/heksan 1:4 objętościowo.

Wyjściowy tioeter (A) otrzymano z odpowiedniego kwasu tiooctowego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, a sam kwas uzyskano w sposób następujący:

g (162 mmole) 4-fenoksyaniliny dodano porcjami do mieszanego roztworu 93 ml 98procentowego (wagowo/objętościowo) kwasu siarkowego w 480 ml wody. Mieszaninę ogrzewano w 80°G przez 30 minut, po czym schłodzono do 0-5°C. Wkroplono roztwór 13,5 g (196 mmoli) azotynu sodowego w 60 ml wody i mieszaninę mieszano w 0°G przez 45 minut. Nadmiar kwasu azotowego rozłożono kwasem sulfaminowym. Uzyskany roztwór dodano do mieszanej mieszaniny 14,7 ml (211 mmoli) kwasu 2-merkaptooctowego, 10,8 g (49 mmoli) zasadowego węglanu miedzi i 180 ml acetonu w 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia. Po upływie 1 godziny dodano 200 ml octanu etylu i składniki nierozpuszczalne odsączono. Przesącz wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wyekstrahowano z kolei nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 dodając 1-M kwas solny, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad MgSO^· Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 12,3 g kwasu 4-fenoksyfenylotiooctowego w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 3,61 (s, 2H), 6,93-7,46 (m, 9H aromatycznych), po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel Art 9385, z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/dichlorometan 1:1 objętościowo.

Przykład XIX. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I otrzymano z wydajnością 21% (4-metoksy-l-naftylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o brawie białej, o temperaturze topnienia 109—110°C, po rekrystalizacji z metanolu. Analiza - stwierdzono C 51,1, H 3,9, N 4,9%; dla C12H11NO5S wyliczono C 51,3, H 3,9, N 5,0%. Związek ten otrzymano wychodząc z (4-metoksy-l-naftylotio)nitrometanu (wydzielonego w postaci oleju) sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, otrzymanego z kwasu 4-metoksy-l-naftylotiooctowego, który z kolei uzyskano w sposób następujący:

(i) Roztwór 69,6 mmoli tiocyjanogenu w 150 ml octanu metylu (otrzymany sposobem opisanym przez Y Tamurę i innych w Tetrahedron Letters 1977,4417), dodano do roztworu 10,92 g (69,3 mmola) 1-metoksynaftalenu w 80 ml octanu metylu w 0°C. Uzyskany roztwór o żółtej barwie mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie uzyskując 7,5 g tiocyjanianu 4-metoksy-l-naftylu (A) w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 1(X0-102°C po rekrystalizacji z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80-100°C.

(ii) 1,7 g (45 mmoli) borowodorku sodowego dodano do zawiesiny 7,5g (34,9 mmola) związku A w 150 ml etanolu. Przez mieszaninę przepuszczono argon. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym ogrzewano w 80°C przez 30 minut. Do mieszanej mieszaniny dodano roztwór 5,04 g (90 mmoli) wodorotlenku potasowego w 60 ml etanolu, a następnie 4,25 g (450 mmoli) kwasu chlorooctowego. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym ogrzewano w 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia, dodano do 1 dm³ wody i wyekstrahowano eterem. Fazę wodną zakwaszono do pH 2 dodając 2-M kwas solny i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 5,38 g kwasu 4-metoksy-l-naftylotiooctowego o temperaturze topnienia 11Φ-115°C po rekrystalizacji z mieszaniny etanol/woda 1:1 objętościowo.

Przykład XX. 4 ml (19 mmoli) 32-procentowego wagowo roztworu kwasu nadoctowego w kwasie octowym wkroplono do intensywnie mieszanego roztworu 1g (3,7 mmola) (9-fenantrylotio)nitrometanu (A) w 50 ml chloroformu. Mieszaninę tę mieszano przez 20 godzin, po czym rozcieńczono ją dodając 20 ml wody. Fazę organiczną oddzielono i przemyto najpierw wodnym roztworem metawodorosiarczynu sodowego, a następnie solanką, po czym wysuszono nad Na2So4. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując substancję stałą o barwie żółtej, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce Merck Kieselgel Art. 7736, stosując do eluowania toluen.

158 324

Uzyskano 180 mg (16% wydajności) (9-fenantrylosulfonylo)nitrometanu w postaci krystalicznej substancji stałej o barwie białej, o temperaturze topnienia 165-166°C (po rekrystalizacji z toluenu). Analiza - stwierdzono C 59,7, H 3,7, N 4,6%; dla C15H11NO4S wyliczono C 59,8, H 3,7, N 4,7%.

Wyjściowy tioeter (A) otrzymano w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 85-86°C, po rekrystalizacji z cykloheksanu (analiza - stwierdzono: C 67,3, H 4,2, N 5,0%; dla C15H11NO2S wyliczono: C 66,9, H 4,1, N 5,2%), sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, wychodząc z kwasu 9-fenantrylotiooctowego, który z kolei otrzymano sposobem opisanym przez Wynberga i innych, JACS 1967, 89, 3487.

Przykład XXI. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XV otrzymano z wydajnością 87% [3-(l-hydroksyetylo)fenylosulfonylo]nitrometan w postaci oleju, po oczyszczaniu metodą chromatografii na krzemionce z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/toluen 1:10 objętościowo, o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 1,51 (d, 3H), 2,43 (s, 1H), 5,00 (q, 1H), 5,64 (s, 2H), 7,55-8,00 (m, 4H aromatyczne) oraz o widmie masowym (joniazacja chemiczna) m/e 263 (M + NH^4⁺. Związek otrzymano wychodząc z [3-(l-hydroksyetyIo)fenylotio]nitrometanu (A).

Tioeter (A) otrzymano w postaci oleju z kwasu 3-(l-hydroksyetylo)fenylotiooctowego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XV, który z kolei otrzymano jako substancję stałą o barwie białej, o temperaturze topnienia 83-84°C, z l-(3-aminofenylo)etanolu sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XVIII.

Przykład XXII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie VIII otrzymano (pentametylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 146-147°C, po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny dichłorometan/heksan 2:1 objętościowo (analiza - stwierdzono C 53,4, H 6,5, N 5,2%; dla C12H17NO4S wyliczono C 53,1, H 6,3, N 5,2%) z wydajnością 10,5%, wychodząc z (pentametylofenylosulfinylo}-nitrometanu wydzielonego w postaci substancji stałej o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 2,15-2,25 (m, 9H), 2,5-2,63 (m, 6H), 5,35-5,83 (q, 2H) po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan, otrzymanego z wydajnością 79% z (pentametylofenylotio)nitrometanu (A). Tioeter (A) wydzielono w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 2,1-2,2 (s, 9H), 2,4-2,5 (m, 6H), 5,55 (s, 2H) (po oczyszczaniu metodą chromatografii na krzemionce z zastosowaniem heksanu). Otrzymano go z kwasu pentametylofenylotiooctowego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I.

Niezbędny kwas tiooctowy o wzorze 4 otrzymano w sposób następujący: 235 ml 1-M roztworu wodorku litowo-glinowego w eterze wkroplono do mieszanego roztworu 25 g (101,4 mmola) chlorku pentamentylobenzenosulfonylu w 300 ml bezwodnego eteru w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny, po czym pozostawiono ją do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Wkroplono wodę aż do zaniku wydzielania się gazu. Dodano 150 ml 10-procentowego wodnego roztworu kwasu siarkowego w celu rozpuszczenia soli litowych. Z kolei dodano 200 ml toluenu, po czym fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad MgSC>4. Dodano z mieszaniem 101,4 ml (101,4 mmola) 1 n roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie 11,8g (101,4 mmola) chlorooctanu sodowego. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym wylano do 1 dm³ wody i zakwaszono 2-M kwasem solnym. Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad MgS(>4. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 16 g kwasu pentametylofenylotiooctowego w postaci substancji stałej o barwie kremowej. Analiza - stwierdzono: C 65,5, H 7,6%; dla CnHieOaS wyliczono C 65,55, H 7,56%.

Przykład XXIII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I otrzymano z wydajnością 28% (2-izopropylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 113-1ł4°C, po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem dichlorometanu (analiza - stwierdzono: C 49,3, H 5,3, N 5,8% dla C10H13NO4S wyliczono C 49,4, H 5,4, N 5,8%), wychodząc z (2-izopropylofenylotio)nitrometanu, wydzielonego w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCb): 1,25 (d, 6H), 3,57 (septet, 1H) 5,41 (s, IH), 7,11-7,50 (m, 4H aromatyczne), po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem dichlorometanu. Wyjściowy tioeter otrzymano z kwasu 2-izopropylofenylotiooctowego, który z kolei uzyskano z 2-izopropylo16 158324 benzenotiolu, przy czym w obydwu przypadkach postępowano zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładzie I.

Przykład XXIV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie VIII otrzymano z wydajnością 19% (2,3,5,6-tetrafluorofenylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 86-87°C, po oczyszczaniu metodą chromatografii na krzemionce z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:7 objętościowo (analiza - stwierdzono: C 31,1, H 1,2, N 5,0%; dla C7H3F4NO4S wyliczono C 30,8, H 1,1, N 5,1%), wychodząc z (2,3,5,6-tetrafIuorofenylosulfinylo)nitrometanu, który wydzielono w postaci substancji stałej, krystalicznej o temperaturze topnienia 11 <6-117°G, po oczyszczaniu przez ucieranie z heksanem (analiza - stwierdzono:

C 33,0, H 1,3, N 5,2%; dla C7H3F4NO3S wyliczono C 32,7, H 1,2, N 5,4%). Związek ten otrzymano z wydajnością 63% z (2,3,5,6-tetrafluorofenylotio)nitrometanu (A).

Wyjściowy tioeter (A) otrzymano w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 5,46 (s, 2H), 7,11-7,30 (m, 1H), z kwasu 2,3,5,6-tetrafluorofenylotiooctowego, który z kolei uzyskano z 2,3,5,6-tetrafluorobenzenotiolu, przy czym w obydwu przypadkach zastosowano sposoby analogiczne do opisanych w przykładzie I.

Przykład XXV. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie VIII, otrzymano z wydajnością 27% (7-chloro-l-naftylosulfonylo)nitrometan w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 136-138°C, o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 5,76 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), po oczyszczaniu przez rekrystalizację z octanu etylu, wychodząc z (7-chloro-l-naftylosulfmylo)mtrometanu, wydzielonego w postaci substancji stałej o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, de-DMSO): 5,97 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 7,65-8,33 (m, 6H aromatycznych), po oczyszczaniu przez rekrystalizację z mieszaniny octan etylu/heksan. Związek ten otrzymano z wydajnością 35% z (7-chloro-lnaftylotio)nitrometanu (A). Wyjściowy tioeter (A) otrzymano w postaci oleju, po oczyszczaniu metodą MPLC z zastosowaniem mieszaniny octan etylu/heksan 1:10 objętościowo, z kwasu

7-chloro-l-naftylotiooctowego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I.

Przy kłady XXVI-XXVII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzieVIII uzyskano następujące związki.

Przykład XXVI. 2,3-dichlorofenylosulfonylo)nitrometan w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 130-131°C (oczyszczony przez rozcieranie z eterem); mikroanaliza: stwierdzono: C 31,1, Η 1,7, N 4,8%; dla C7H5CI2NO4S wyliczono: C 31,1, Η 1,9, N 5,2%; wydajność 12%; związek wyjściowy (2,3-dichlorofenylosulinylo)nitrometan, wyizolowany jako ciało stałe o temperaturze topnienia 102-103°C; mikroanaliza: stwierdzono: C 33,1, H 2,0, N 5,4%; dla C7H5CI2NO3S wyliczono: C 33,1, H 2,0, N 5,5%, wydajność 64%, związek wyjściowy (2,3-dichlorofenylotio)nitrometan (wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 5,54 (s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii na krzemionce (Merck Kieselgel Art. 7736) i z zastosowaniem układu octan etylu/heksan (1:7 obj./obj).

Przykład XXVII. (2-chloro-4-fluorofenylosulfonylo)nitrometan w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 67°C (oczyszczonego przez rozcieranie z heksanem); mikroanaliza: stwierdzono: C 33,0, H 1,8, N 5,2%; dla C7H5CIFNO4S wyliczono: C 33,1, H 2,0, N 5,5%; wydajność 47%; związek wyjściowy - (2-chloro-4-f uorofenylosulfinylo)niirometan, wydzielony w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 73°C; mikroanaliza: stwierdzono: C 35,4, H 2,1, N 5,8%, dla C7H5CIFNO3S wyliczono: C 35,4, H 2,1, N 5,9%; wydajność 65%, związek wyjściowy (2-chloro-4-fuorofenylotio)nitrometan (wydzielony w postaci oleju o zadowalającym widmie NMR(200 MHz,CDCl3); 5,44(s, 2H), 7,03 (m, lH),7,26(m, lH),7,64(m, lH),po oczyszczeniu za pomocą MPLC i z użyciem układu octan etylu/heksan (1:7 objętość/objętość).

Przykład XXVIII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że reakcję prowadzono przez 3 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie przez dalsze 15 minut w 50°C, otrzymano (2-trifluorometylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 80°C (oczyszczonego na drodze szybkiej chromatografii na krzemince) (Merck Kieselgel Art. 7736), stosując układ octan etylu/heksan (1:10 objętość/objętość); mikroanaliza: stwierdzono: C 36,2, H 2,5, N 4,9%; dla CeHeF3NO4S wyliczono: C 35,7, H 2,2, N 5,2%; wydajność 22%, związek wyjściowy - (2-trfluorometylofenylotio)nitrometan (wydzielony w

158 324 postaci oleju z zadowalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3); 5,45 (s, 2H), 7,46-7,83 (m, 4 aromatyczne H), po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii na krzemionce (Merck Kieselgel Art. 7736) z zastosowaniem układu octan etylu/heksan (1:20 objętość/objętość).

Przykład XXIX. Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 4 godziny, uzyskano (2-fluorofenylosulfonylo)nitrometan w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 59°C (oczyszczonego na drodze szybkiej chromatografii na krzemionce (Merck Kieselgel Art. 7736) z zastosowaniem układu octan etylu/heksan (1:10 objętość/objętość); mikroanaliza: stwierdzono: C 38,8, H 2,8, N 6,2%; dla CzHeFNCuS wyliczono: C 38,4, H 2,7, N 6,4%; wydajność 33%, związek wyjściowy -(2-fluorofenylotio)nitrometan (wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CdCU): 5,44 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,38 (m, 1H) 7,53 (m, lH)po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii na krzemionce (Merck kieselgel Art. 7736) z zastosowaniem układu octan etylu/heksan (1:10 objętość/objętość).

Przykład XXX. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że utlenianie prowadzono w temperaturze otoczenia przez 30 minut, uzyskano (2,6,dichlorofenylosulfonylo)nitrometan w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 92-93°C (oczyszczonego za pomocą MPLC z zastosowaniem dichlorometanu); mikroanaliza: stwierdzono: C 31,4, H 1,8, N 5,1%; dla C7H5CI2NC4S wyliczono: C 31,1, H 1,8, N 5,2%; wydajność 37%, związek wyjściowy -(2-chlorofenylotio)nitrometan wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3): 7,2-7m5 (m, 3H), 5,43 (s, 2H) po oczyszczeniu przez MpLC i elucji układem octan etylu/heksan (1:20 objętość/objętość).

Przykład XXXI. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że dodano 3 równoważniki nadmanganianu potasu i prowadzono reakcję przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, uzyskano (2-chlorofenylosulfonylo)nitrometan w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 84-85°C (oczyszczonego przez MPLC z zastosowaniem dichlorometanu); mikroanaliza: stwierdzono: C 35,7, H 2,6, N 6,2%; dla C7H6CINC4S wyliczono: C 35,7, H 2,6, N 5,9%; wydajność 3%, związek wyjściowy - (2-chlorofenylotio)nitrometan wydzielony w postaci oleju o zadowalającym widmie nMr (200 MHz, CDCI3): 7,0-8,2 (m, 5H), 5,51 (s, 2H), po oczyszczeniu przez MPLC i elucji układem octan etylu/heksan (1:10 objętość/objętość).

Przykład XXXII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie I, z tą różnicą, że reakcję prowadzono w 55^OC przez 1 godzinę, uzyskano (2,3,6-trimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 92-93°C (oczyszczonego przez MPLC z zastosowaniem dichlorometanu); mikroanaliza: stwierdzono: C 49,4, H 5,4, N 5,7%; dla C10H13NC4S wyliczono: C 49,4, H 5,4, N 5,8%; wydajność 9%, związek wyjściowy (2,3,6-trimetylofenylotio/nitrometan) wyizolowany w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCI3); 7,0-7,1 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii i elucji układem octan etylu/heksan (1:10 objętość/objętość, stopniowo wzrastający do 3:5 objętość/objętość).

Przykład XXXIII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że utlenianie prowadzono przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, uzyskano (2-metoksyfenylosulfonylo)nitrometan w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 71-73°C (po oczyszczeniu na drodze MPLC i elucji układem octan etylu/heksan) (1:9 objętość/objętość), z wydajnością 37%; mikroanaliza: stwierdzono: C 41,7, H 3,8, N 6,0%; dla CeHeNCsS wyliczono: C 41,6, H 3,9, N 6,0%; związek wyjściowy - (2-metoksyfenylotio)nitrometan) wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NmR (200 MHz, CDCb): 3,60 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 6,80-7,40 (m, 4H), po oczyszczeniu na drodze chromatografii na krzemionce (Merck Kieselgel Art. 7736) z użyciem układu octan etylu/heksan (1:9 objętość/objętość).

Przykład XXXIV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że utlenianie prowadzono przez 45 minut w temperaturze otoczenia, uzyskano (2,4-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 90-92°C (oczyszczonego przez rozcieranie z eterem); mikroanaliza: stwierdzono: C 47,1, H 4,8, N 5,9%; dla C9H11NC4S wyliczono: C 47,2, H 4,8, N 6,1%; wydajność 51%, związek wyjściowy - (2,4-dimetylofenylotio)nitrometan (wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCb): 2,35 (s,

158 324

3Η), 2,45 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 3H), po oczyszczeniu na drodze MPLC i elucji układem octan etylu/heksan (1:5 objętość/objętość).

Przykład XXXV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że utlenianie prowadzono w ciągu 2 godzin w temperaturze otoczenia, uzyskano (3,5-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 64-66°C (oczyszczonego przez rozcieranie z eterem) o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCb): 5,60 (s, 2H), 2,45 (s, 6H), 7,30-7,60 (m, 3H), z wydajnością 17%; związek wyjściowy (3,5-dimetylofenylotio)nitrometan) wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCb): 2,30 (s, 6H), 5,45 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H), po oczyszczeniu na drodze MPLC i elucji układem octan etylu/heksan (1:5 objętość/objętość).

Niezbędne tioestry o wzorze 4, stosowane w przykładach XXVI-XXXV, wytworzono z odpowiednich kwasów tiooctowych o wzorze 6, uzyskanych z odpowiednich tioli o wzorze 5, w obu przypadkach stosując sposoby analogiczne do opisanych w przykładzie I.

Tiole o wzorze 5, stosowane w przykładach XXVI i XXVII, wytworzono przez konwersję odpowiednich anilin w ich chlorki sulfonylowe, stosując sposoby analogiczne do opisanych w Org. Syn. t. 60, str. 121, a następnie przez redukcję cynkiem i kwasem siarkowym sposobem analogicznym do opisanego w J. Med. Chem., 1987,30,463 w odniesieniu do wytwarzania 2,4-dichlorobenzenotiolu.

Kwas 2-trifluorometylofenylotiooctowy wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XVIII, ale stosując jako związek wyjściowy 2-trifluorometyloanilinę.

Przykład XXXVI. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie IX wytworzono (4-amino-2,6-dimetylofenylosu!fonylo)nitrometan w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 132-133°C (po rekrystalizacji z etanolu); mikroanaliza: stwierdzono: C 44,5, H 4,9, BN 11,6%; dla C9H12N2O4S wyliczono: C 44,3, H 4,9, N 11,5%; wydajność 73%, związek wyjściowy -(4-acetamido-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan.

Przy kład XXXVII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie IX wytworzono (4-amino-2,5-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 116°C (po rekrystalizacji z etanolu); mikroanaliza: stwierdzono: C 44,1, H 4,9, N 11,3%; dla C9H12N2O4S wyliczono: C 44,3, H 4,9, N 11,5%; wydajność 70%, związek wyjściowy -(4-acetamido-,5-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan.

Przykład XXXVIII. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze 20°C, uzyskano (2,4-difluorofenylosulfonylo)nitrometan w postaci białych igieł o temperaturze topnienia 74-75°C (oczyszczonego przez rekrystalizację z układu eter/heksan) 1--20 objętość/objętość); mikroanaliza: stwierdzono: C 35,4, H 2,1, N 5,9%; dla C7H5F2NO4S wyliczono: C 35,4, H 2,1, N 5,9%; wydajność 33%, związek wyjściowy - (2,4-difuorofenylotio)nitrometan wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NMR (200 MHz, CDCb); 5,37 (s, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce (Merck Kieselgel Art 7736) z użyciem układu octan etylu/heksan (1:10 objętość/objętość).

Przykład ΧΧΧΧΙΧ. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie V, z tą różnicą, że mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze 20°C, wytworzono (4-trifluorometylofenylosulfonylo)nitrometan w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 122-124°C (oczyszczony na drodze chromatografii kolumnowej na krzemionce (Merck Kieselgel Art. 9385) z użyciem układu octan etylu/heksan (1:10 objętość/objętość); mikroanaliza: stwierdzono: C 35,9, H 2,3, N 5,3%; dla C_eH_eFsNO-S wyliczono: C 35,7, H 2,2, N 5,2%; wydajność 27%; związek wyjściowy - (4-trifluorometylofenylotio)nitrometan wydzielony w postaci oleju o zadawalającym widmie NmR (200 MHz, CDCI3): 5,52 (s, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromatografii na krzemionce (Merck Kieselgel Art. 7736) z użyciem układu octan etylu/heksan (1:10 objętość/objętość).

Przykład XL-LX V. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z odpowiedniego tioeteru o wzorze 4, wytwarza się następujące związki:

Przykład XL: (l-naftylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 99-101°C (z eteru);

Przykład XLI: (2,4,6-trimetylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 92-93°C (z układu octan etylu/heksan);

158 324

Przykład XLII: (4-jodofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 177-179°C (z etanolu);

Przykład XLIII: (4-trifluorometoksyfenylo/sulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 110—112°C (z układu toluen/heksan);

Przykład XLV: (3,4-dichlorofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 92-94°C (z metanolu);

Przykład XLVI: (3-metylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 67-69°C (z etanolu);

Przykład XLVII: ^-metylofenylosulfonylojnitrometan, temperatura topnienia 47-492°C (z układu toluen/heksan);

Przykład XLVIII: (4-heksylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 95-97°C (z etanolu);

Przykład XLIX: (4-butoksyfenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 84-86°C (z metanolu);

Przykład L: (4-benzyloksyenyIosuIfonylo)niirometan, temperatura topnienia 115-117°C (z octanu etylu);

Przykład LI: (4-fluoroj3,5jdimetylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 131-132°C (z układu octan etylu/heksan);

Przykład LII: (4-metoksyfenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 84-85°C (z układu octan etylu/heksan);

Przykład LIII: (3-acetamido-4-metoksyfenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 181-182°C (octan etylu/etanol);

Przykład LIV: (4-acetamido-2,5-dimetylofenylo)nitrometan, temperatura topnienia 185-186°C (octan etylu/heksan);

Przykład LV: (2,5-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 55-56°C;

Przykład LVI: (4-propylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 92-94°C (z etanolu);

Przykład LVII: (3-chloro-4^f^uorofenylosulfonyll3)nitrometan, temperatura topnienia 57-50°C (z układu toluen/heksan);

Przykład LVIII: (4-acetamido-2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 179-180°C;

Przykład LIX: (^bromo-2,6-dimetylofenylosul^ony^^)i^i^ltrometan, temperatura topnienia 105-106°C (z układu octan etylu/heksan);

Przykład LX: (2,3-iimetylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 68-702°C (z układu octan etylu/heksan);

Przykład LXI: (4-bromOj2jmetylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 68-70°C (z układu octan etylu/heksan);

Przy kład LXII: (4-fluoroj2jmetylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 51-52°C (z układu eter/heksan);

Przykład LXIII: ^^dichloro-ó-metylofenylosulfonylojnitrometan, temperatura topnienia 121-123°C (z układu octan etylu/heksan);

Przykład LXIV: ^-etylofenylosulfonylojnitrometan, temperatura topnienia 40-41°C;

Przykład LXV: (4-teΓtjbutylOj2,6-dimetylofenylosulfonylo)nitrometan, temperatura topnienia 90-92°C (z heksanu);

Wyjściowe tioetery o wzorze 4, stosowane w przykładach XL-LXV, można wytworzyć z odpowiednich kwasów tiooctowych o wzorze 6, wychodząc z odpowiednio podstawionych tioli, jak opisano w przykładzie I.

QSO2CH2NO2 Wzór 1

XQS0₂CH₂IO>2 Wzór 2

SO2CH2NO2

QSCH2NO2 Wzór Λ

QSH

Wzór 5

QSCH2CO2H

Wzór 6

QSCH(NO2)CO2H Wzór 7

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrometanu, o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę aromatyczną o 6, 10 lub 14 atomach, ewentualnie zawierającą 1, 2 lub 3 podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, aminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, (l-6C)alkanoiloaminową, (l-6C)alkilową, fluoro(l-4C)alkilową, (l-6C)alkoksylową, dialkilosulfamoilową zawierającą do 6 atomów węgla, (l-^^C^)a^lk^ilenodioksy, fenoksylową i benzyloksylową, albo też Q zawiera 4 podstawniki chlorowcowe lub 5 podstawników (l-6C)alkilowych, ale z wyłączeniem związków, w których Q oznacza niepodstawioną grupę fenylową oraz grupę fenylową zawierającą podstawnik 4-fluoro, 4-chloro, 4-bromo, 4-metylo lub 4-acetamido oraz ich soli z -metalami alkalicznymi, ziaamiiesny tym, że tioeter o wzorze 4, o strukturze QSCH2NO2, poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, po czym ewentualnie grupę alkanoiloaminową przy Q poddaje się hydrolizie w reakcji z mocnym kwasem lub zasadą, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak (l-4C)alkanol lub grupę aminową przy Q poddaje się alkilowaniu redukcyjnemu, za pomocą kwasu alkanowego i środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu, lub grupę formamidową przy Q poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak borowodór, po czym w przypadku wytwarzania nietoksycznych soli związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą zawierającą nietoksyczny kation, a w przypadku, gdy Q zawiera zasadową grupę alkiloaminową lub dialkiloaminową, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem zawierającym nietoksyczny anion.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Q oznacza grupę fenylową zawierającą jeden podstawnik w położeniu 4, wybrany z grupy obejmującej atom jodu, grupę hydroksylową, aminową, metyloaminową, dietyloaminową, formamidową, butyroamidową, etylową, propylową, izopropylową, tert-butylową, heksylową, trifluorometylową, metoksylową, etoksylową, butoksylową, Ν,Ν-dietylosulfamoilową, fenoksylową i benzyloksylową; grupę fenylową zawierającą jeden podstawnik w położeniu 3 wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, grupę metylową, metoksylową i trifluorometylową; grupę fenylową zawierającą jeden podstawnik w położeniu 2 wybrany z grupy obejmującej grupę metylową, trifluorometylową, atom fluoru oraz atom chloru; grupę fenylową zawierającą dwa podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu i grupę metylową; grupę fenylową zawierającą trzy podstawniki niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, atom bromu, grupę metylową, t-butylową, aminową i acetamidową; grupę 2,3,5,6-tetrafluorofenylową lub pentametylofenylową.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Q oznacza mono-, di- lub tripodstawioną grupę fenylową, w której podstawniki są wybrane niezależnie z grupy obejmującej chlorowiec, grupę (l-44C)a.lkilową, aminową i acetamidową, przy czym Q jest inne niż grupa 4-fluoro-, 4-chloro-, 4-bromo, 4-metylo- lub 4-acetamidofenylowa.
4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrometanu o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę aromatyczną o 6,10 lub 14 atomach, zawierającą do 3 podstawników, przy czym co najmniej jednym z nich jest grupa fluoroO-^C^lkosylowa, a pozostałe podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, aminową, alkiloaminową lub dialkiloaminową zawierającą do 6 atomów węgla, (l-6C)alkanoiloaminową, (l^C^^ilk^ilową, fluoro(l-4C^lkilową, (l-óCjalkoksylową, dialkilosulfamoilową zawierającą do 6 atomów węgla, (l-4C)alkilenodioksy, fenoksylową i benzyloksylową, oraz ich nietoksycznych soli, znamienny tym, że tioeter o wzorze 4, o strukturze QSCHaNO2 poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, po czym ewentualnie grupę alkanoiloaminową przy Q poddaje się hydrolizie w reakcji z mocnym kwasem lub zasadą, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak (l-4C)alkanol lub grupę aminową przy Q poddaje się alkilowaniu redukcyj158 324 nemu, za pomocą kwasu alkanowego i środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu, lub grupę formamidową przy Q poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak borowodór, po czym w przypadku wytwarzania nietoksycznych soli związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą zawierającą nietoksyczny kation, a w przypadku, gdy Q zawiera zasadową grupę alkiloaminową lub dialkiloaminową, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem zawierającym nietoksyczny anion.