PL152619B1

PL152619B1 - A method of new ergolene derivatives production

Info

Publication number: PL152619B1
Application number: PL1987265357A
Authority: PL
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1987-04-24
Publication date: 1991-01-31
Also published as: GB2189487B; PL265357A1; IL82324A0; NO165800C; FI871128A; AU7194587A; ES2007339A6; EG18272A; GB8709893D0; FI871128A0; SU1500161A3; KR870010051A; AU592637B2; NL8700966A; CS268534B2; DK208887D0; CN87102944A; LU86853A1; SE8701700L; IN165245B

Description

RZECZPOSPOLITA	OPIS PATENTOWY	152 619
POLSKA
	Patent dodatkowy
	do patentu nr---	Int. Cl.⁵ C07D 457/14
	Zgłoszono: 87 04 24 /P. 265357/
		C.iŁlIU
	Pierwszeństwo: 86 04 25 Węgry	utul
URZĄD
PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
ZP	Opis patentowy opublikowano: 1991 06 28

* _t »

Twórcy wynalazku: Tibor Ksve, Gabor Megyeri, Bela Stefko, Lajos Kovaca,

Anna Kassai, Βέΐβ Kiss, Istven Laszlovszky, Erzsebet Lapis, Eva Palosi, Dora Groo, Laszló Szporny

Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegyeszeei Gyar Rt.,

Budapeszt /Węgry/

SPOSÓB WYTOWRZANIA NOWYCH POCHODNYCH ERGOLENU

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ergolenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlorowca, R oznacza ewentualnie podstawioną grupę acylową, a R* oznacza grupę o wzorze -0R*, w którym R* oznacza eweeni^^lnie podstawioną grupę acylową, zaś linia przerywana oznacza obecność wiązania podwójnego między pozycjami 8, 9 lub 9, 10, a także soli addycyjnych tych zwięzków z kwasami.

Związki o wzorze 1 wykazuję cenne działanie terapeutyczne, a zwłaszcza maję one działanie antypsychotyczne i działanie przeciw niedotlenieniu krwi. Podstawnik X będęcy atomem chlorowca może oznaczać atom chloru, bromu lub jodu. Podstawnik R będęcy grupę acylowę może oznaczać alifayyczną grupę acylowę, takę jak grupa formylowa, acetylowa, propio nylowa, butyrylowa lub kaproilowa, aromatycznę grupę acylowę, takę jak grupa benzoilowa lub naftoUowa, aryloalki!owę grupę acylowę, takę jak grupa fenyloayetylowa lub 3-fenylopnpionylowa, albo heterocykliczną grupę acylowę, takę jak grupa p^koH^wa, furoHowa, nikotyπoilowa lub lzonikotynoilowa· Podstawnik R będęcy podstawionę grupę acylowę może oznaczać aromatycznę lub heterocykliczną grupę ec^owę podstawi-onę w pierścieniu, takę jak grupa trómmetoksybenzoilowa, ^chlorobenzoilowa, 2-chlorobetzoilowa lub piroglutamylowa· Podstawnik R oznaczajęcy grupę o wzorze -OR* może zawierać ewennualnie podstawicnę grupę acylowę jako grupę R*, przy czym R* może oznaczać każdę z powyżej zdejmowanych grup acylowych występujących jako podstawnik R.

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych ergolenu o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami poiega na tym, że 2-chlolowcowanę pochodnę ergolenu o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, dwuaccluje się bezwodnikiem kwasowym, halogen^em acylowym lub ketonem, korzystnie halogen^em acylowym, w tempe ratuje od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.

152 619

W przypadku dwuacylowenia za pomocę bezwodnika kwasowego reakcję prowadzi się w temperaturze wyższej o^{d p}okoJoweJ, ^korzystnie w temperaturze o^d 4D°C ^do temperatury¹ wronia rozpuszczzanika. Jako rozpuszczalnik można stosować nadmiar bezwodnika k^^s^w^ę^^, względnie mieszaninę bezwodnika kwasowego z odpowiadającym mu kwasem· Oako katalizatory można stosować sai· nieorganiczne zwykle stosowane w reakcji acylowania pochodnych indolu, korzystnie nadchloran, magnezowy.

W ^p przypdku ^dwuacylowania za pomoc^ę halo^gen^ku ac^y^(^we^go' rea^kcj^ę powadzi si^ę w niepolamym aprooooowym rozpuszczzlniku, zwykle stosowanym w reakcj j ‘acylowania za pomocą halogenków acylowych. Odpowwednimi niepolarnymi aprotonowymi rozpuszczalnikami sę np. chlorowane węglowodory, takie Jek chloroform, czterochlorek węgla lub dwuchlorometan oraz węglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen. Korzystnie stosuje się dwuchlorJmeJao· Reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze pokoJoweJ· □ako środek więżęcy kwas stosuje się zasadę, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, dwuetyloarainę lub tróje ty^a^ną, korzystnie wodorotlenek potasowy. Odpowwednimi katalizatorami sę sole czteroal^kUomuniowe, korzystnie wodocosiarczan cztero but yOoamooiJwy♦

Owuuaylowanle za pomocę ketenu prowadzi się znanym sposobem, np. opisanym w Helv. Chlm. Acta 40, 1706 /1957/.

Związki o wzorze l można wyodrębrn±oć w następujęcy sposób. Z mieszaniny reakcyjnej usuwa się katalizator odsączajęc go, uzyskany roztwór odparowuje się, o pozostałość miesza się z nlemieszającym się z wodę rozpuszczalnikiem, np· 0wuchloΓOietαoem· chloroJor«em, benzenem lub toluenem, mieszaninę w razie potrzeby alkalizuje się dodejęc 5% wodny roztwór węglanu sodowego, rozdziela, przemywa wodą, suszy i JOparowijθ· W razie potrzeby, surowy produkt, stanowięcy pozostałość po odparowaniu oczyszcza się przez rekrystalizację.

W razie potrzeby, zwięzkl o wzorze l można przeprowadzać w ich sole addycyjne z kwasami. Reakcję wytwarzania sol.! addycyjnych z kwasami można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, np. w alkoholu alfratyznnmm o 1 - 6 atomach węgla lub w dipolannym apΓoJOJOwym rozpuszczalniku np. w eterze lub acetonie, w następujęcy sposób· Zwięzek o wzorze 1 rozpuszcza się w rozpuszczalniku 1 do roztworu dodaje się JOpowiedni kwas lub roztwór kwasu w tym samym rozpuszczalniku oż do uzyskania wartości pH wekkaujęcse, że odczyn mieszaniny Jest lekko kwaśny. Wytręconę sól addycyjnę oddziela się z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, np. przez odsączenie.

2-ChloJiwcoiane pochodne ergolenu, to jest 2-chlorowcoliuergole /2-chJoJowcJ-8-hydΓoksymeJylo-6-metyloergoleny/ i 2-chlorowcoelimoklawiny /2-chJoJiwco-3-hy0roksymrJylo-6-iθJyloergoleny-3/, stosowane jako uiiązki wyjściowe w sposobie według wynalazku, wytwarza się przez chlorowcowanie Jdpowiedπio lizergdu lub eltmoklawiny, korzystnie tak jak opisano w przykładach v - X, względnie przez izomeryzację 2-chloΓOwcoelimoklrwiny· jak opisano w przykładzie XI Lizergd /8-hyOrJksyraaJyloJ6-αθtyloβrgolβn-9/ i JlimJklaiina /8-hydroksyme tylc-6-U]^tyJoθgJOJnn< 8/ sę znanymi alkaloOdaii pochodzenia naturalnego.

Działanie zwięzków o wzorze 1 /antypsychotyczne i przeciw niedotlenieniu krwi/ badano w niżej opisanych próbach farmakologicznych.

Badania prowadzono na szczurach HannnWlstar /LATI/ i myszach CFLP /LATI/· Skrót LATI oznacza f^mę węgierskę, której nazwa po polsku brzmi instytut Hodowwi Zwierzęt Laboraaoryjnych. Badane zwięzki podawano doustnie /p.o./ szczurom w dawce 5 ml/kg wagi ciała /w skrócie ml/kg/, a ^^szom w dawce 10 ml/kg, 60 minut przed rozpoczęciem eksperymentu.

Substancje dyspergowano w 0,5¾ roztworze Tweenu 80 i zawiesinę następnie rozcieńczono do żęOanJgJ stężenia fizooJgiiunnm roztworem solanki.

Wynnki wyrażono w procentach, względnie podano wartości ΕΟ^θ, uwzględniajęc przedział ufności /to znaczy granice, w których rzeczywista dawka może znajdować się z prawdopodobieństwem 95**/, obliczone metodę analizy probi^owej £ □ .T.Lichtfield i F·WilcJXJn· □.Pharmic:c^o.

96, 99 /1949/ J.

1. inhibUowanij warunkowego odruchu unikania /nnhibicja CAR. W próbie tej stosowano metodę D.Boveta 1 innych /NeuΓJpsychJpharmacology Vol. 2, str. 142, wyd.Elsevier Publlshing House, Amsterdam, 1961/. Szczury płci męskkej ważęce 140 - 160 g przetuzmmwanJ w clęgu 10 dni

152 619 w zautomatyzowanej klatce /VK1/ z 6 przegrodami. Każde doświadczenie obejmowało 30 cykli, przy czym w poszczególnych cyklach przerwa między sygnałami trwała 15 sekund, czas trwania lekkiego bodźca wynossł 15 sekund, a czas trwania lekkiego bodźca i wstrząsu kończyn /0,8 ml/ wynoośł 10 sekund. Wybranym zwierzętom /n » 6/, wykazującym ponad 8C% możliwej liczby odruchów 10-tego dniajpodano badany związek w dawce 20 mg/kg przed 11-tym doświadczeniem i badano ich zachowanie, porównując średnią liczbę - warunkowych odruchów unikania z ‘ wartością kontrolną uzyskaną dla każdej grupy zwierząt poprzedniego dnia. Wartości.EDgg podano w poniższej tabeli.

2. Badanie działania w^woującego katalepsję. W próbie tej stosowano metodę G^ti.le*a i H.Launera £Arzneim.-Forsch. 21, 252 /1971/J· Szczurom płci rnęękkej walącym 90 - 110 g

Jn » 6/ podano badany związek w różnych dawkach, po czym zwierzęta wykazujące objawy katalepsji obserwowano co godzinę w ciągu 5 godzin. Górne kończyny· zwierząt umieszczono na kolljmnie o wysokości 7 cm i uznawano je za będące w stanie kataleptycznym, gdy utrzymywały tę szczególną postawę w ciągu 30 sekund.

3. Badanie toksyczności amfetaminy. W próbie tej stosowano metodę C.D^roctora i innych £ Arch.Int.PharmacodynnTher. 163, 74 /1966/J7. Badanie przeprowadzono na myszach obu płci, ważących 22 - 27 g /n · 5/. W 60-tej minucie po podaniu badanego związku w dawce 30 mg/kg 2 zwierzęca zamkniętym na małej pcy^werzchn^ /25 ca /mysz/ podano dootrzewnowo d-amfetaminę w dawce 21 mg/kg i po 24 godzinach obliczono procent podłych zwierząt·

4. Badanie działania przeciw hipotermii apomiżflnżwij· W próbie tej stosowano metodę A.Barnetta i innych £ Arch.Int.Pharmaiżdyn.Ther. 1913, 242 /19927J· Przed podaniem badanego związku w dawce 10 mg/kg określono temperaturę szczurów /n * 5/ za pomocą termometru Ellaba umieszczonego w żdbynhicyt Po dżotzaiwoowym podaniu apommof^ny w dawce 5 mg/kg rejestżiwaiż temperaturę zwierząt co godzinę w ciągu 3 godzin. Różnicę wskazującą zmianę temperatury w °C w stosunku do wartości uzyskanej po podaniu tylko spoi^o^ny podano w poniższej tabeli.

5. Badanie stanu niedotleniania tkanek wywiżującegż asfiksję. W próbie tej stosowano metodę C.Gaillarda i innych £ Life Sci. 16, 1607 /1975/J. Myszy /n 5/ obu płci, ważące

- 24- g, głodzono w ciągu 16 godzin, po cz^m podano im badany związek w dawce 5C mg/kg. Po 60 minutach zwierzęta umieszczono w szczelinie zamkniętych butelkach o pojemności 100 ml i rejesfżiwaiż czas przeżycia. Zwierzęta uznawano za zabezpieczone przed uduszeniem w tych przypadkach, gdy czas przeżycia był o 30% dłuższy niż średni czas przeżycia zwierząt z grupy kontrolnej. Waatości ED^g podano w poniższej tabeli. Oako lek porównawczy stosowano 2-bromolysuride, znaną substancję o sinnym działaniu neufżlepnycnnym /H.Watchel i inni, Life Sci.,

33, 2583/.

Wśród badanych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku najbardziej skuteczne okazały się następujące związki.

A. l-acetyżo--aceetoksymetylż-2-chloΓo-6-metyloargżlen-9

B· l-acetyżo--aiaetoSnymatylo-2bbżomż-6-metyloergżlen-9

Tabela

Badany związek

Inhibicja ^ED50 /mg/kg/

3,4

4,6

2-Broraolysufida

Katalepsja EO

Toksyczność ED

Hipotermia ipomożfinżwa

Niedotlenienie wywiżuJąca asfiksję

50 /mg/kg/	1 1 _ L	50 /^mg/kg/	- -1	po 60 minutach	r------ \| \|PO 120 I t minutach,
46,5	1	19.6		♦ 1.3	¹ +1,3 '	34,8
42,4	1	0 %^x/		+ 0.9	¹ ♦ 1.7 ¹	50%^XX/
	- L				L .... 1 -
3.3	1 1	-		-	I 1 1 1	-

x/ 30 mg/kg p.o« xx/ 50 mg/kg p.o.

A

152 619

Wyniki zestawione w tabeli pozwalają ocenić siłą i profil działania antypsychotycznego na podstawie próby inhibitowania warunkowego odruchu unikania, natomast przypuszczalne niepożądane działanie uboczne można ocenić na podstawie dawki aywatuUącej katalepsję· Obok przypuszczalnie sinnego działania antypsychotycznego związki wytwarzane sposobem według wynalazku powodują niepożądane pozaplramidowe objawy uboczne tylko po podaniu ich w dawce 14 razy większej niż dawka skuteczna antyptychotycznie· świadczy o tym stosunek wartości w próbie katalepsji do wartości w próbie inhalowania warunkowego odruchu unikania·

Z danych w tabeli wynika, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku nie mają praktycznie działania inhibitującego działanie amfetaminy, w przeciwieństwie do typowych środków ieuΓoleptyczinch wykazujących znaczące działanie inhibitujące działanie amfetaminy i pozaplramidowe objawy uboczne, często pojawiające się w praktyce klinicznej·

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają znaczące działanie lntagonlttyązit wobec apornorfiny /działanie przeciw hipotermil/, będące dowodem inhalowania układu dopaminiΓgicznego·

W próbie oceny katalepsji spontanicznej oprócz związków wytwarzanych sposobem według wynalazku stosowano dla porównania 2-brrmo0ysuΓide. Wynnki wskazau^, że dawka a^aaruJąąl katalepsję jest znacznie wyższa w przypadku związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, tak więc można przypuszczać, że niepożądane działanie uboczne przy ich stosowaniu będzie słabsze·

Związki o wzorze 1 można stosować do wytwarżenia środków farmaceutycznych· środki te wytwarza się mieszając związek o wzorze 1 będący substancją czynną z nietoksycznymi, obojętnymi, stałymi lub ciekłymi nośnikami i/uub środkami promrąiązymi zwykle stosowanymi w środkach do podawania aewaiJrz jeH^wego i pozajsllowNego· Oako nośniki można stosować np· wodę, żelatynę, laktozę, skrobię, pektynę, stearynian magnezowy, kwas stearynowy i oleje roślinne, takie Jak olej z orzechów ziemnych i olej z oliwek itp· Substancji czynnej można nadawać postać zwykłych środków farmaceutycznych, zwłaszcza w postaci stałej, takich jak tabletki zaokrąglone lub kanciaste, drażetki, kap^siułck., np· kapsułki żelatynowe, pigułki., czopki itp· Ilość substancci czynnej może zmieniać się w szerokich granicach, korzystnie jednak stosuje się Ją w ilości od około 25 mg do 1 g. środki farmaceutyczne mogą ewennualnie zawierać zwykle stosowane w farmami dodaaki, takie jak środki koiseΓautące, stabilizatory, środki zwilżające, środki smagające itp.

środki farmaceutyczne w postaci stałej można wytwarzać znanymi metodami obejmującymi np· przesiewanie, mieszanie, granulowanie i sprasowywanie składników· środki te można poddać dodatkowym operacjom /np. sterylizacci/ zwykle stosowanym w przemyśle farmaceutycznym·

Stosując środek farmaceutyczny podaje się pacjentowi dawkę potrzebną dla zapewnienia żądanego działania· Oawka ta zależy od szeregu czynników, takich jak nasilenie choroby, waga ciała pacjenta i droga podawaπia. Dawkę stosowaną w każdym przypadku określa lekarz· Na ogół środki farmaceutyczne zawierają substancję czynną w ilości odρowaadalącej skutecznej dawce

0,001 - 10C mm/kg wagi ciała· Ilość substancci czynnej może być oczywiście większa lub mnńejsza niż ilość odpoNwadająca wyżej podanym wartoścoom granicznym· środki farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 jako substancję czynną stosuje się do leczenia chorób psychiatrycznych· Sposób leczenia polega na podawaniu pacjentowi terapeutycznie skutecznej dawki związku o wzorze 1·

Wynnlazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia ·

Przykład I. WynwaΓzanie 1-acetylo-8-aceroksymetylo-2-chioΓO-6-oetnloefgrlenu-8· Do roztworu zawierającego 1,6 g 2-chloro-8-nydroksyoetylr-5-oθtyiotfgrleiu-8 w 200 ml bezwodnego dwuccihLor^^^^tanu dodaje się w trakcie mieszania 4,8 g sproszkowanego wodorotltnku potasowego, 1,28 g siarczanu jzttΓobutyrammonroaego 1 6,6 ml chlorku acetylu· Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin· Z mieszaniny odsącza się substancje nierozpuszczalne, i roztwór dwuchlrrometaioay ekstrahuje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego /2 x 60 ml/· Ekstrakty suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i odparowuje· Związek typowy wyod rębnia się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, przy użyciu jako

152 619 eluenta mieszaniny 7 : 3 benzenu i acetonu /wartość dla związku tytułowego wynosi 0,34/»

Produkt uzyskany metodą chroma tog raf ii kolumnowej rek rystalizuje się z eteru etyłowego, otrzymując 1,4 g /0,00376 mla, ⁶⁷% zwi^u tytu^wego o t.t· I⁰⁵ - 10⁷°C· Widmo ^h-NMR /CDCI³. ^£ ppm/: 2,05 /s ^, 3K^, O-CCHy, 2^,45 /s , 3H, —-CHy^, 2^,71 /s^, 3H, CCHy. 4,55 /s, 2H^,CH-/, 7,21 /m, 3H, aromatyczne/·

- i

Widmo IR /KBr/, cm *j 2790 /grupa alifatczzna przy atomie azotu/, 1726 /CO z estru/, 1690 /00 z amidu kwasowego/, 1257 /C-O-C z estru/, 1590 - 1573 /pierścień aromayczny/, 730 /deformacja aromatyczna/·

Przyk ład IX· Wyywarzanie 1-acetylo-S-acetoksyrnmtylo-Z-chloro-S-metyloergolenu-9· Postępując jak w przykładzie I, 2,05 g 2-chloro-8-hydroksymetylo-6-metylcjarjj-9 acyluje sią, a produkt wyodrębnia się i rekrystalizuje sią z eteru etyoowego· Otrzymuje sią 1,8 ^g /0,0049³ mola, ⁷¹%< zwi^ąz^ku tytu^wego o t.t. 104'- 107°C.

Widno ¹H-M^R /CDCl₃, cT^m/^: 2,1 /s, 3H, 2,55 /n, 3H, N-CHy, 2,71 /s, 3H, CCHy,

4,05 /s, 2H, CH2A 6,41 /s, 1H, olefnnowy/, 7,11 /m, 3H, aromatyczne/·

Widmo IR /KBr/, cm’¹: 27⁸° /grupa alHa^czna prz^y atomie azotu/, 1730 /C^O z e9tru/, 16⁹0 /CO z amidu/, 1263 /C-O-C z estru,/, 1600 - 1575 /pierścień aromayczny/, 780 /deformacja aromatyczna/·

Przykład III. Wt’^^aΓ^^ⁿⁱe l-acety°-B8fCee°ok^yrttylo-2bb°rmo-5-raetyl°eΓ/olenu-8. 2,0 g 2-bromo-B-hldr°kslretylo-6-metyloergolenu-8 acyluje się i wyodrąbnia produkt tak jak w przykładzie I· Uzyskany produkt rekrystalizuje sią z eteru etylowego, otrzymując 1,4 g /0,003365 mola, ⁵⁶% zw^^u tytu^wego o t.t. 1²² - 1²8°C.

Widno ¹H--MR /CDCl₃. rf^prn/: 2^,1 /8, 3H O-CCHy, 2^,55 Je, 3H —-CHy, 2,30 /*, 3H CCHy,

4,60 /3, 2H, CH^/, 7,3 /m, 3H, aromatyczne/.

Widmo IR /KBr/, ^“^Α: 2780 /grupa aromatyczna przy atomie azotu/, 1726 /CO z estru/, 1690 /CO z am.du kwasowego/, 1257 /C-O-C z estru/, 1600 - 1570 /pierścień aromatyczny/·

Przykład IV· ^r^^,an ie l-acθtyło-8-ctetoklmmetyło-2bb°mmo-6-metlloergolenu-9·

2,0 g 2-bromo-8-hydroksymetylo-5-metyloergolenu-9 acyluje silę 1 produkt wyodrąbnia się Jak w przykładzie I· Uzyskany produkt rekrystalizuje się z eteru etylowego, otrzymując 1,6 g /00003846 mola, 64%/ związku tytuoowego·

WicJ^ ^1h_—MR /ΜΟί^ p^pm/ · 2,1⁵ /s, ^3H , ⁰“ CCh^¹« ²,⁶ /s, ^3H, ^{- —} CHg/ , ² ,⁸ /s , ^3H, CCH^Z , 4,1 /s, 2H, CH,>A 6,51 /3, 1H, oleiinowy/, 7,2 /», 3H, aromayczne/·

Wid^mo I^R /KBr/, ^cm’¹: ²⁷⁸⁰ /grupa al^a^zzna ^prz^y atomie azotuA 1⁷³° /CO z estru/, 1⁵⁹° /CO z amidu kwasowego, 1260 /C-O-C z estru/, 1600 - 1570 /pierścień aromatyczny/·

Przyk ład V. Wytwarzanie 2-chloro-3-hydroksymetylo-5-metyloergolenu-S /2-chloroelmoklawiny/. W 1500 ml tetrahydrofuranu dysperguje się 10 g el^mokl^awiny i rozpuszcza się ją, ^eszając ^{w te}m^e^r^tu^rze 50°c. Subs stancje nie rozpuszczalne ods^za si^ą, a roztwór c^hło^dzi się do temperatury pokojowej i dodaje się doń równościową ioość roztworu podchlorynu 111-rz· butylu, po czym mieszaniną reakcyjną miesza 9ię w ciągu 20 minut. Mieszaniną reakcyjną odparowuje sią do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromaograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, przy użyciu jako eluenta mieszaniny 3 : 2 chlorc^omu i metanolu. Otrzymuje się ^{7,9 g} /7C%/ związku t^tu^wago o t.t. 199°C· ffidM ^1h-—MR /C0C1₃ ♦ DreS-d^ cT 2^,45 /s, 3H —-CHy, 3,95 /s, 2H, -CH^HA 5,²⁴ /s,

1H, olefinowy/, 6,89 /s, 3H, aromatyczne/·

Przykład VI. 2-chloro-S-bydooksymet ylo-5-aet yloergolenu-8 /2-chlorolizergolu/· Roztwór 1 g lzzergolu w 40 ml bezwodnego dwurnmtyyossuiotlenku nasyca się su^chy^r ^^wym chlooowodorem^, utrzyrauj^ąc mieszaninę w temperaturze poni^żej ³⁰°C. ^Prze^bieg reakeci śledzi się za pomocą analizy metodą chrommaoogeaii cienkowarstwow^e · P° całkowUym zużyciu substancci wyjściowej roztwór produktu w dwumrtylo°uUfotlenku, zawierający chlorowodór, wlewa sią do 200 ml wody z lodem 1 mieszaniną alkalizuje sią do uzyskania wartości pH 7 dodając wodny roztwór amoniaku· Osad odsącza sią, suszy pod próżnią i w razie potrzeby oczyszcza sią chrornaaoogafIcznis w kolumnie wypełnionej żelem krzemoonkowym /Kieselgel 60/, przy użyciu Jako eluenta mieszaniny 8 : 2 chloro^mu 1 meanD^. Otrzymuje sią 1 g /60%/ związku ty^^wego o o t.t. 207 C.

152 619 ί/idmo ^-NMR /C0C1₃ ♦ & ppm/: 2,45 /s. 3H, N-CHy, 3.55 /d, 2H. -CH₂0H/_t 6,25 /s, 1H, olefinowy/, 6,97 /s, 3H, aromatyczne/· ^Lc^rno IR /KBr/, cm¹: 3160 /grupa NH z indolu/, ⁷⁹⁰ /atom chlorowca z ugrupowania aromatycznego/·

Przykład VII. Wytwarzanie 2-bromo-8-hydroksyrnetylo-66»etyloargolenu-8 /2-brornoslimoklawiny/. W ^{500 *} ml bezwo^ego ^rio^syanu rozpuszcza si^ę w temperaturze ⁶⁰°C 3 ^g b^yzwodnej elimoSlawiny i do powstałego roztworu, w trakcie ciągłego mieszania, wkrapla się roztwór

2,5 g N-b---osukcyii/rdu w dioksanie· Mieszaniną miesza sią w temperaturze 60°C w ciguu 30 po czym alkalizuje yię ję do uzyskania wartości pH 8 dodając trójetyooaaini i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyodrębnia yię chrommmogaaicznie w S-lum^^y wypełnionej żelem kazθm-on-ow^ym /^Kieyelgel 60/, przy użyciu jako eluenta mieszaniny 8 : 2 chlorooomiu 1 /etanolu· Uzyskany produkt rekrystalizuje. yię z acetonu, otrzymując 2,4 g /60%/ zwi^ąz^ku t^ytuSwego o ^t*^t· ²¹⁶°C·

Przykład VIII. Wytwarzanie 2-bromoo3-hydroksymmtyyo-6-metyloerg-lenu-8 /Z-bromoHzergolu/· Oo 100 ml bezwodnego dwuuetyloouufotlenku w temperaturze pokojowej wprowadza yię yuchy gazowy bromowooór· Jakość wprowadzonego gazowego ba-/-oodoru określa yię za pomocą miareczkowania 0,1 n roztworem wodorotlenku yodowego· Bromowodór wprowadza yię aż do uzyskenla stężenia gazu wynoszącego 0,0003 - 0,C005 mm-a/ml. Jeden gram /0,(033937 -^/ lizergolu rozpuszcza yię w podwiθl-kr-tiyj ilości tego roztworu br-/-oodoau w dwum-tyyo-yUfotlenku, zawierającego 12 równoważników bromowoodru· Po zakończeniu a-zpuyzczania mieszaninę miesza yię w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut, po czym wlewa elę do S-krotnie większej objętości wody z lodem. Roztwór alkalizuje yię do uzyykania wartości pH 8,9 dodając wodny roztwór amon^l^LJ. Osad odsącza yię, przemywa wodą, suszy i oczyszcza w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, przy użyciu jako el^uenta mieszaniny 8 : 2 chl-r--0Γmu 1 metanolu. Otrzymuje y^ię 0,⁷6 ^g /0,0022⁸ molLa, 5⁸% zwi^ąz^ku t^ytutoego o t.t. 193°^C.

Widmo UV /metanol, λ _v « 310 na

Widmo ¹ H-NMR /DMS^O ♦ COCl₃, O ppm/: ^2,48 /s, ^3H, 3,60 /d, 2^ CH^⁰^ ^6,30 /e, 1H, oleinowy/, 6,95 /s , 3H, aromaayczne/·

Wi⁰— IR /KSt^ cm¹: ^{3 *}1⁵⁰ /^NH z ⁱn^oolu/^{, 730} /deformacja arom·

Przykład IX. Wytworzaiiy 2-bΓ-/o-3-hydΓoksyy/tytoo6-/etyloergolenu-8 /2bb-oaoelimoklawiny/· Stosując 1 g eli/oklawiiy i postępując tak jak w przykładzie VIII otrzymuje yię

Q

0,7 g /55% związku ' tytu^wego o t.t. 216 C.

Przykład X. WytwoΓzaiiy 2-chloro-8-hyOroksyaatylo-56metyloergoleiu-8 /2^1^^ eli—klawiny/· Postępuje yię tak jak w przykładzie VIII z tą różnicą, że zamiast br-wodoru wprowadza yię do Owum/tyyo-ylf-tlenku gazowy chlorowodór. Stosując 1 g elim-Slawiny jako sulbs tancj i wyjściowej otrzymuje yi^ę 0,51 ^g /53,9% zwi^ąz^ku t^yt udowego o t.t· ¹⁹⁹°C.

Przykład XI. Wydarzanie 2-chlo-O8-hydr-kStaae tylo-S-me tyloe golenu^ /2cch-a-o< lizergolu/· W 70 ml toluenu dyyperguje się 1 g 2-chloΓ-ylim-klaoiiy i 10 g tlenku genowego /aktovność Ba-ckmaia 1/. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut, po czym chłodzi yię Ją do temperatury pokojowej i odsącza yię tlenek glinowy. Oddziy^lon^y ^^^^^i^zator miesza yi^ę 3 raz^y z ⁵⁰ ml ^^etanolu w temperaturze ⁴⁰ - 5⁰°^C. ^odeąc^zając go za każdym razem. Połączone fazy organiczne odparowuje yię pod zmniejszonym ciśnieniem. Własności fizyczne tak -trz/maneg- związku tytu-owego są takie jak ^^asnoś^^ yubstancji otrzymanej w przykładzie VI.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergolenu o ogólnym wzorze 1, w Stóy/m X oznacza atom chlorowca, R oznacza ewen^e^ie podstawioną grupę acylową, a R oznacza grupę o wzorze

-0R*, w którym R* oznacza ewendalnie podstawioną grupę acyl-ową, zaś linia przerywana oznacza obecność wiązania podwójnego między pozycjami 8, 9 lub 9, 10, a także yoli addycyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, że 2-ch-o-owcooaią ρ-ch-Oią eag-lβnu o ogólnym wzorze 2, w którym χ oznacza atom chlorowca, dwuaajyuJe yię bezwodnikiem kway-oym, halogenkiem ajyloo^^m lub ketenem, korzystnie halogenkiem acylowym, w te/ρpyatuΓzy od pokojowej do

152 619 temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w Jego sól addycyjną z kwasem·
2. Sposób według zastrz.l, znamienny t y ro, że w przypadku wytwarzania

1- acetylo-8-acetoksynętylo-2-chloro-5-mstyloergolenu-9 i Jego soli addycyjnych z kwasami,

2- chloro-S-hydroksyraetylo-S-metyloergolen-9 acyluje sią chlorkiem acetylu·