PL151546B1 - 2-oxo-1-(substituted sulfonyl)amino-carbonylazetidines - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 546 POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 09 26

Int. Cl.⁵ C07D 401/14 (P. 261575) ^{A61K 31/44}

Pierwszeństwo: 85 09 26 Stany Zjednoczone Ameryki

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

Opis patentowy opublikowano: 1991 02 28

Twórcy wynalazku: Hermann Breuer, Uwe D. Treuner, William H. Koster, Robert Zahler

Uprawniony z patentu: E. R. Squibb and Sons, Inc.,

Princeton (Stany Zjednoczone Ameryki)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-sulfonyloaminokarbonylo-2-ketoazetydyny

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-sulfonyloaminokarbonylo-2-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę Ci-Cs-alkilową ewentualnie podstawioną grupowaniem kwasu karboksylowego, grupą N-hydroksyamidową lub atomem chlorowca, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, a L oznacza grupę NH-CH₂-, -NH-NH-CO-, -NH-NH-CO-CH = CH-, -NH-NH-CO-NH-CO-, NHCH2CH2-NH-CO- lub -NH-NH-CO--NH-NH-CO-, względnie grupę o wzorze 2,3,4,5,6,7 lub 8, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków. Związki te mają działanie przeciwbakteryj ne.

Związki o wzorze 1 tworzą sole zasadowe z różnymi zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Sposób wytwarzania takich soli objęty jest zakresem wynalazku. Do takich soli należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, sole z zasadami organicznymi, np. dwucykloheksyloaminą, benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą itp. Korzystne są sole farmakologicznie dopuszczalne, jakkolwiek inne sole również są użyteczne, np. przy wyodrębnianiu lub oczyszczaniu produktu.

Niektóre związki o wzorze 1 można poddawać krystalizacji lub rekrystalizacji z rozpuszczalników zawierających wodę. Produkty mogą więc zawierać wodę krystalizacyjną. Zakresem wynalazku objęty jest sposób wytwarzania hydratów o stechiometrycznej zawartości wody oraz związków o różnej zawartości wody, które można otrzymać np. przez liofilizację.

/3-laktamy o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum chiralności wskutek obecności asymetrycznego atomu węgla w pozycji 3 pierścienia /3-laktamu, związanego z podstawnikiem acyloaminowym zakończonym grupą -CO-NH-. Sposobem według wynalazku wytwarza się βlaktamy o konfiguracji w pozycji 3 pierścienia /J-laktamu takiej jak konfiguracja w pozycji 6 naturalnych penicylin (np. penicyliny G) i konfiguracja w pozycji 7 naturalnych cefamycyn (np. cefamycyny C) oraz mieszaniny racemiczne zawierające takie /J-laktamy.

151 546

Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-sulfonyloaminokarbonylo-2-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 9, w którym R2, R3 i L mają wyżej podane znaczenie, acyluje się kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 10, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, względnie jego halogenkiem lub bezwodnianem, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o w /orze l w jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.

Reakcja z kwasem karboksylowym zachodzi najłatwiej w obecności takiego karbodwuimidu jak dwucykloheksylokarbodwuimid i substancji zdolnej do tworzenia aktywnego estru in situ, takiej jak N-hydroksybenzotriazol. W przypadku gdy grupa acylowa zawiera reaktywne grupy funkcyjne (takie jak grupa aminowa lub karboksylowa), może być konieczne zabezpieczenie tych grup zabezpieczających z produktu po przeprowadzeniu reakcji acylowania.

Związki wyjściowe o wzorze 9 są nowe. Można wytwarzać z 3-zabezpieczonego aminoazetydynonu-2 o wzorze 11, w którym, jak i w całym opisie R4 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową. Takie grupy zabezpieczające są dobrze znane w dziedzinie chemii /ł-laktamów, a rodzaj wybranej grupy nie ma istotnego znaczenia. Przykładowymi grupami zabezpieczającymi są grupa benzyloksykarbonylowa, tritylowa i III-rz.butoksykarbonylowa. W reakcji/5-laktamu o wzorze 11 z izocyjanianem o wzorze O = C = N-SO2-Y, w którym Y oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, otrzymuje się związek o wzorze 12. Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. octan etylu, tetrahydrofuran, dwumetoksyetan, dwuchlorometan, acetonitryl lub mieszanina tych rozpuszczalników. W miejsce odszczepiającej się grupy Y można wprowadzić żądaną grupę o wzorze 13, działając odpowiednim związkiem nukleofilowym o wzorze 14, ewentualnie w obecności zasady (np. trójetyloaminy) z wytworzeniem związku o wzorze 15. Grupę odszczepiającą można też usunąć w reakcji związku o wzorze 12 z zabezpieczonym związkiem o wzorze 14. Po tej reakcji można usunąć grupy zabezpieczające w znany sposób, otrzymując związek o wzorze 15.

Zabezpieczone związki o wzorze 14 oraz wszystkie inne opisane tutaj reagenty zawierające ugrupowanie 3-hydroksypirydonu-4 obejmują związki z zabezpieczoną grupą hydroksylową, związki z zabezpieczoną grupą hydroksylową i zabezpieczonym atomem azotu pierścienia oraz związki z dwoma zabezpieczonymi atomami tlenu ugrupowania pirydonu. Przykładowymi grupami zabezpieczającymi są grupa silikowa (np. trójmetylosililowa), benzylowa i acylowa (np. acetylowa). Grupę sililową można odszczepiać przez hydrolizę lub przy użyciu fluorku. Grupę benzylową można odszczepiać przez hydrogenelizę, a grupę acylową - przez hydrolizę.

Po odszczepieniu grup zabezpieczających ze związku o wzorze 9 lub jego sól. W zależności od rodzaju zabezpieczającej grupy R4 prowadzi się odpowiednie reakcje odszczepiania. Przykładowo, gdy R4 oznacza III-rz.butoksykarbonylową grupę zabezpieczającą, to można ją odszczepiać działając na związek o wzorze 15 kwasem (np. kwasem mrówkowym lub trójfluorooctowym). Gdy R4 oznacza benzyloksykarbonylową grupę zabezpieczającą, to można ją odszczepiać przez uwodornianie katalityczne związku o wzorze 15. Zabezpieczającą grupą R4 można też usuwać równomiernie z innymi grupami zabezpieczającymi w ugrupowaniu pirydonu bezpośrednio po reakcji wypierania grupy Y.

/5-laktamy o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują działanie przeciw drobnoustrojom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym. Związki te można stosować jako środki do zwalczania zakażeń bakteryjnych (w tym zakażeń przewodu moczowego i zakażeń dróg oddechowych) u ssaków, takich jak zwierzęta domowe (np. psy, koty, krowy, konie itp.), oraz u ludzi.

W celu zwalczania zakażeń bakteryjnych związki o wzorze 1 i ich sole można podawać pacjentom w ilości około 1,4-350 mg/kg/dzień, korzystnie w ilości około 14-100 mg/kg/dzień. Związki te można podawać tak jak penicyliny lub cefalosporyny do miejsca zakażenia, to jest doustnie, dożylnie, domięśniowo lub w postaci czopków.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót 1.1. oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I.Sóldwusodowakwasu[3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-{3-[(l,4-dihydro5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo/-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoazylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego.

151 546

A) 2-Hydroksymetylo-5-fenylometoksy-4H-piranon-4

W 5 litrach metanolu rozpuszcza się 69 g (3 mmole) sodu. Do roztworu dodaje się 425.3 g (3 mmole) 5-hydroksy-2-hydroksymetylo-4H-piranonu-4 i mieszaninę miesza w temperaturze 30°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Po dodaniu 595 g (3,5 mmola) bromku benzylu roztwór miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Ciepły roztwór o bardzo ciemnej barwie wlewa się do 15 litrów wody z lodem, przy czym natychmiast wykrystalizowuje produkt. Kryształy oddziela się i przemywa 8 litrami wody i następnie dwukrotnie 2,5 litrem eteru, pozostawia na noc i potem suszy w temperaturze 50°C w ciągu 16 godzin, otrzymując 646 g (92,6%) produktu.

B) Kwas 4-keto-5-fenylometoksy-4H-piranokarboksylowy-2

Do kolby o pojemności 10 litrów, zawierającej 6,6 litra acetonu i 400 ml wody, wprowadza się 232 g (1 mol) 2-hydroksymetylo-5-fenylometoksy-4H-piranonu-4. Klarowny roztwór chłodzi się do temperatury + 5°C za pomocą łaźni lodowej i utrzymując temperaturę + 5 do 10°C w ciągu 1 godziny wkrapla się doń 640 ml odczynnika Jonesa (202 g OrCh, 600 ml wody, 174 ml H2SO4), po czym kontynuuje mieszanie w ciągu 2 godzin bez chłodzenia. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez filtr ze spiekanego szkła, a ciemno-zieloną pozostałość przemywa 500 ml acetonu. Przesącz odparowywuje się aż do całkowitego usunięcia acetonu. Do zawierającego wodę, częściowo krystalicznego produktu dodaje się 1,2 litra metanolu i mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia. Powstały klarowny ciemnozielony roztwór umieszcza się w łaźni lodowej i pozostawia by wykrystalizował produkt. Kryształy odsącza się i przemywa 500 ml zimnej mieszaniny składającej się z 250 ml metanolu i 250 ml wody i potem suszy, otrzymując 195 g (79%) produktu. Z roztworu macierzystego można wyodrębnić jeszcze 5% produktu.

C) Kwas 1,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowy-2

W kolbie umieszcza się 300 g (1,22 mola) kwasu 4-keto-5-fenylometoksy-4H-piranokarboksylowego-2 i mieszając dodaje się ostrożnie 5 litrów 33% NH4OH, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 3 godzinach dodaje się jeszcze 1 litr 33% NH4OH i mieszanie kontynuuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór reakcyjny odparowuje się aż do wykrystalizowania produktu. Produkt przenosi się z powrotem do kolby reakcyjnej i dodaje doń wodę aż do uzyskania klarownego roztworu (około 5 litrów, pH = 6,38). Roztwór miesza się energicznie i wkrapla doń stężony kwas solny do uzyskania pH = 3. Wytrąconą białą substancję odsącza się, dokładnie przemywa wodą i suszy, otrzymując 273g (1,12 mola, 91,8%) produktu.

D) l,4-Dihydro-4-keto-N-(2-ketoimidazolidynylo-l)-fenylo-(5-fenylometoksy)-pirydynokarbonamid-2

W 120mldwuetyloformamidu dysperguje się 12,26 g (0,05 mola) kwasu 1,4-dihydro-4-keto-5(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2 w 12,26 g (0,05 mola) l-aminoimidazolidynonu-2. Do zawiesiny dodaje się 0,3 g dwumetyloaminopirydyny i 0,4 g N-hydroksybenzotriazolu i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Po wkropleniu roztworu 11,35 g (0,055 mola) dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 ml dwumetyloformamidu mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad (dwucykloheksylomocznik) odsącza się, a przesącz odparowuje pod próżnią. Powstały syrop zadaje się wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego powodując krystalizację. Otrzymuje się 11,7 g związku tytułowego o 1.1. 158-160°C. Z wodnego przesączu otrzymuje się w wyniku krystalizacji dodatkową porcję 0,8 g produktu o 1.1. 162-164°C.

E) l,4-Dihydro-5-hydroksy-4-keto-NH-(2-ketoimidazolidynylo-l)-pirydynokarbonamid-2

Do zawiesiny 12g (0,0365 mola) l,4-dihydro-4-keto-N-(2-ketoimidazolidynylo-l)-(5-fenylometoksy)-pirydynokarbonamidu-2 w 150 ml acetonitrylu dodaje się 36,1 ml (0,146 mola) bis(trójmetylosililojacetamidu, otrzymując nieco mętny roztwór. Po przesączeniu i dodaniu 6g 10% palladu na węglu przez poddawaną mieszaniu mieszaninę reakcyjną przepuszcza się wodór. Uwodornianie prowadzi się w ciągu 60 minut, po czym odsącza się katalizator, a mieszaninę zadaje się 15 ml metanolu i 2 ml kwasu octowego i mieszanie kontynuuje w ciągu nocy, przy czym wykrystalizowuje produkt. Otrzymuje się 6,6 g związku tytułowego o 1.1. 270-275°C.

F) (3S)-[l-({3-[(l,4-Dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-1 jsulfonyloaminokarbonylo/-2-katoazetydynylo-3]karbaminian fenylometylu

151 546

Do zawiesiny 13,8g (S)-3-fenylometoksykarbonyloamino/azetydynonu-2 w 500 ml octanu etylu dodaje się 5,63 ml (0,0626 mola) izocyjanianu chlorosulfonylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej wytwarzając roztwór (S)-l-chlorosulfonyloaminokarbonylo3-(fenylometoksykarbonyloamino)-azetydynonu-2. Roztwór chłodzi się do temperatury 0°C i w tej temperaturze powoli zadaje silililowanym l,4-dihydro-5-hydroksy-4-keto-N-(2-ketoimidazolidynylo-l)-pirydynokarbonamidem-2, wytworzonym z zawiesiny 14,9 g (0,0626 mola) 1,4-dihydro-5hydroksy-4-keto-N-(2-ketoimidazolidynylo-l)-pirydynokarbonamidu-2 w 500 ml octanu etylu przez dodanie 46,4 ml (0,25 mola) N-metylo-N-(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu i mieszanie w ciągu 30 minut. Po dodaniu 150 ml dwuchloroetanu mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Do klarownego roztworu dodaje się 26,2 ml (0,188 mola) trójetyloaminy i następnie 300 g lodu i 200 ml wody. Roztwór o pH = 6,5 miesza się w ciągu 1,5 godziny, po czym rozdziela się 2 fazy, a fazę wodną przemywa się octanem etylu (3 X 200 ml). Po odparowaniu pozostałego octanu etylu pod próżnią odczyn fazy wodnej doprowadza się do pH = 2 dodając powoli 47 ml 2 n kwasu solnego i stosując chłodzenie. Kryształy odsącza się, dysperguje w 200 ml octanu etylu i miesza w ciągu 1 godziny, po czym odsącza, przemywa 2 X 30 ml octanu etylu i 2X50 ml eteru naftowego i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 28,6 g związku tytułowego o t. t. 190-200°C (rozkład).

G) Trójfluorooctan (2 : 1) (3S)-3-amino-N-({3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-1 }sulfonylo)-2- ketoazetydynokarbonamidu

Do mieszaniny 15 ml kwasu trójfluorooctowego i 3,5 ml tioanizolu w temperaturze 10°C dodaje się 4 g (0,00713 mola) (3S)-[ 1 -({3-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-l }sulfonylo)-2-ketoazetydynylo-3]karbaminianu fenylometylu i klarowny roztwór miesza się w ciągu nocy, po czym odparowuje pod próżnią w temperaturze pokojowej. Pozostały syrop zadaje się eterem, otrzymując z wydajnością prawie ilościową związek tytułowy w postaci żółtawej substancji stałej. ·

H) [3S(Z)]-2-{ 1 -(2-aminotiazolilo-4)-2-[ 1 -/{3-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloaminoJ-2-ketoimidazolidynylo-l)sulfonyloaminokarbonylo/-2-ketoazetydynylo-3]-2-ketoetylidenoaminoksy}-2-metylopropionian dwufenylometylu

Do roztworu 3,08 g (0,007 mola) kwasu (Z)-2-amino-a-(2-dwufenylometoksy-l,l-dwumetylo2-ketoetoksyimino)tiazolo-4-octowego w 70 ml dwumetyloformamidu dodaje się 2,9 ml (0,021 mola) trójetyloaminy i po ochłodzeniu do temperatury -30°C w atmosferze azotu dodaje się 1,55 ml (0,007 mola) chlorofosforanu dwufenylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -30°C. Do mieszaniny dodaje się 1,95 ml (0,014 mola) trójetyloaminy i 0,007 mola trójfluorooctanu (2:1) (3S)-3-amino-N-({3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-1 }sulfonylo)-2-katoazetydynokarbonamidu-3. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -10°C w ciągu 2 godzin i w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowywuje się pod próżnią. Pozostałość zadaje się wodą i octanem etylu, a powstały nierozpuszczalny produkt zadaje się eterem, otrzymując 8,0 g surowego produktu w postaci substancji stałej.

I) Sól dwusodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-/{3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo/2-ketoazetydynyIo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

W 15 ml anizolu dysperguje się 8 g surowego [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({3-[(l,4dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo/-2-ketoazetydynylo-3]amino-2-ketoazylidenoaminoksy}-2-propionianu dwufenylometylu. Po ochłodzeniu do temperatury -10°C do zawiesiny wkrapla się 80 ml kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę miesza się w temperaturze -10°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę zadaje się eterem w temperaturze 0°C, wytrącając trójfluorooctan wolnego kwasu (4,1 g surowego produktu). Produkt ten rozpuszcza się w wodzie i odczyn roztworu doprowadza się do pH = 5,5 dodając roztwór wodorowęglanu sodowego, po czym roztwór liofilizuje się. Surową sól sodową oczyszcza się chromatograficznie na HP-20 (makrousieciowana żywica będąca kopolimerem styrenu i dwuwinylobenzenu. Mitsubishi Chemical Industres Ltd) przy użyciu wody jako eluenta, otrzymując 0,52 g produktu.

151 546 5

Widmo NMR(DMSOde): <5= 1,35 (s,3H), 1,40 (s,3H), 3,37 (dd, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,81 (t, 2H + dd, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 11,52 (szeroki s, 1H).

Przykład II. Sól sodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({2-[(l ,4-dihydro-5hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonylo]-hydrazyno-l}sulfonyloaminokarbonylo/-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoelidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

A) 2-(l,l-Dwumetyloetoksykarbonylo)hydrazyd kwasu l,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2

W 500 ml dwumetyloformamidu dysperguje się w temperaturze pokojowej 61,3 g (0,25 mola) kwasu l,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2. Do zawiesiny dodaje się 39,65 g (0,3 mola) N-III rzęd-butoksykarbonylo/hydrazyny, 1,5 g dwumetyloaminopirydyny i 2,0 g N-hydroksybenzotriazolu i mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Ciągle mieszając, do mieszaniny wkrapla się w ciągu 30 minut roztwór 57,7 g (0,28 mola) dwucykloheksylokarbodwuimidu w 100 ml dwumetyloformamidu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Wytrącony osad (dwucykloheksylomocznik) odsącza się, a przesącz odparowuje pod próżnią. Pozostały syrop zadaje się rozcieńczonym roztworem wodorowęglanu sodowego krystalizując produkt. Wysuszony surowy produkt rekrystalizuje się z 2 litrów octanu etylu, otrzymując 69,5 g związku tytułowego o 1.1. 173-175°C. Po odparowaniu roztworu macierzystego otrzymuje się dodatkową porcję 3,2 g produktu o 1.1. 160-165°C.

B) Hydrazyd kwasu 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarboksylowego-2

Do 370 ml kwasu trójfluorooctowego dodaje się w temperaturze 0°C 69 g (0,191 mola) kwasu l,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje. Pozostały syrop zadaje się eterem, otrzymując 68,2g surowego trójfluorooctanu (2 : 1) hydrazydu kwasu l,4-dihydro-4-keto-5(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2 w postaci substancji stałej. Ten surowy produkt rozpuszcza się w 250 ml acetonitrylu i roztwór miesza się chłodząc w ciągu 1 godziny. Kryształy odsącza się i dysperguje w 600 ml acetonitrylu. Do zawiesiny dodaje się 135 ml bis(trójmetylosililo)acetamidu i 28 g 10% palladu na węglu, po czym poddawany mieszaniu roztwór przepuszcza się wodór. Uwodornianie prowadzi się w ciągu 90 minut, po czym odsącza się katalizator, a mieszaninę zadaje się 70 ml metanolu i 2 ml kwasu octowego i mieszaninę miesza się w ciągu nocy. Wytrącone kryształy odsącza się, otrzymując 19,4 g związku tytułowego o 1.1. 290-340°C (rozkład).

C) (3S)-1 -{1,4-Dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)pirydynylo-2]karbonylohydrazynosulfonyloaminokarbonyloj-2-ketoazetydynylo-3)karbaminian fenylometylu

Do zawiesiny 5,19 g (0,0236 mola) S/-3-(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynynu-2 w 160 ml octanu etylu, mieszając w temperaturze pokojowej dodaje się 2,05 g (0,0236 mola) izocyjanianu chlorosulfonylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, otrzymując roztwór (S)-l-chlorosulfonyloaminokarbonylo-3-(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynonu-2. Roztwór chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje doń 20 ml dwuchlorometanu i roztwór siliłowanego hydrazydu kwasu l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarboksylowego2, otrzymanego z zawiesiny 3,99g (0,0236 mola) hydrazydu kwasu l,4-dihydro-5-hydroksy-4ketopirydynokarboksylowego-2, w 50 ml octanu etylu i 8,75 ml (0,0472 mola) N-metylo-N(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, po czym zadaje się ją wodą z lodem i miesza w ciągu 30 minut. Warstwę wodną pokrywa się octanem etylu, zakwasza do pH = 2,5 i miesza w ciągu 1 godziny. Wykrystalizowany produkt oddziela się otrzymując 6,6 g związku tytułowego. Po odparowaniu fazy organicznej i zadaniu eterem naftowym otrzymuje się dodatkową porcję 1,4 g związku tytułowego.

D) Trójfluorooctan (2 : 1) N-[{3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2/karbonylo]hydrazy no }su!fonylo)-2-ketoazetydynokarbonamidu-1

Do mieszaniny 22 ml kwasu trójfluorooctowego i 5,3 ml tioanizolu mieszając dodaje się w temperaturze pokojowej 6,6g (0,0133 mola) (3S)-l-{[l,4-dibydro-4-keto-5-(fenylometoksy)pirydynylo-2]karbonylohydrazynosulfonyloaminokarbonylo}-2-ketoazetydynylo-3)karbaminianu fenylometylu i mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Kwas trójfluorooctowy usuwa się pod próżnią, a pozostały syrop zadaje się eterem, otrzymując związek tytułowy z wydajnością ilościową.

151 546

Ε) [3S(Ζ)]-2-[ 1 -(2-aminoti azol ilo-4)-{2-[ 1 -({2-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2> karbonylo]-hydrazynosulfonyloamino)karbonylo-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionian dwufenylometylu

Do roztworu 5,84g (0,0133 mola) kwasu (Z)-2-amino-a-(2-dwufenylometoksy-l,l-dwumetylo-2-ketoetoksyimimo)-tiazolo-4-octowego w 135 ml dwumetyloformamidu dodaje się 5,6 ml trójetyloaminy i, po ochłodzeniu do temperatury -30°C 3,78 g (0,0133 mola) chloroformu dwufenylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -30°C, po czym dodaje się do niej 3,72 ml trójetyloaminy i 0,0133 mola trójfluorooctanu (2 : 1) (3S)-3-amino-N-({2-[(l,4-dihydro-5hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonylo]hydrazyno}sulfonylo)-2-ketoazetydynokarbonamidu-l. Mieszaninę miesza się w temperaturze -10°C w ciągu 2 godzin i w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostały syrop zadaje się 150 ml octanu etylu i 70 ml wody z lodem, zakwaszonej do pH = 1,5-2 2 n kwasem solnym. Substancję nierozpuszczalną oddziela się i miesza z eterem, otrzymując 5,3 g surowego produktu.

F) Sól dwusodową kwasu [3S(Z)]-2-[ 1 -(2-aminotiazolilo-4)2-{[ 1 -({2-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy4-ketopirydynylo-2)karbonylo]-hydrazyno}sulfonyloaminokarbonylo-2-ketoazetydynylo-3]}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

W 10,6ml anizolu dysperguje się 5,3 g (0,0069 mola) [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l({2-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonylo]-hydrazyno Jsulfonyloaminokarbonylo/2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionianu dwufenylometylu. Zawiesinę chłodzi się do temperatury -10°C i mieszając zadaje się 53 ml kwasu trójfluorooctowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze -10°C w ciągu 1 godziny i następnie zadaje się w temperaturze -10°C 200 ml eteru wytrącając trójfluorooctan związku tytułowego w postaci wolnego kwasu. Surowy produkt (7,3 g) rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml wody i 50 ml acetonu. Po doprowadzeniu odczynu roztworu do pH = 5-5,5 aceton usuwa się pod próżnią. Pozostały roztwór wodny liofilizuje się, otrzymując 8,1 g surowego produktu. Po oczyszczeniu chromatograficznym na HP-20 przy użyciu wody jako eluenta otrzymuje się 1,05 g produktu.

Widmo NMR(DMSOde): δ = 1,40 (s,lH), 1,42 (s,3H), 3,25 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 11,32 (szeroki s, 1H).

Przykład III. Sól dwusodową kwasu [3S(Z)]-2-{ l-(2-aminotiazolilo-4)-2-[(l-{[2-){2-[(l ,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonylo]-hydrazyno}karbonylo)hydrazyno]sulfonyloaminokarbonylo}-2-ketoazetydynylo-3)amino]-2-ketoetylidenoaminoksy}-2-metylopropionowe^g°

A) 2-(4-metoksyfenylometoksykarbonylo)hydrazyd kwasu 1,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2

Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 4,90g (0,020 mola) kwasu l,4-dihydro-4-keto-5(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2, 4,50 g (0,022 mola) karbazanu 4-metoksybenzylu, 0,12 g (1,0 ml) 4-(dwumetyloamino)pirydyny i 0,155 g (1,0 mol) hydratu 1-hydroksybenzotriazolu w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze pokojowej roztwór 4,54 g (0,022 mola) dwucykloheksylokarbodwuimidu w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i mieszanie kontynuuje się w ciągu nocy. Wytrącony osad odsącza się, a przesącz odparowuje pod próżnią. Po mieszaniu z eterem i wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego pozostałość ulega zestaleniu. Substancję stałą oddziela się, przemywa wodą i suszy nad próżnią. Surowy produkt (8,14g) poddaje się ekstrakcji w oparciu Soxhleta za pomocą 800 ml CHCI3 (7 godzin). Z zimnego ekstraktu bezpośrednio wykrystalizowuje 5,70 g (67%) czystego 2-(4-metoksyfenylometoksykarbonylo)hydrazydu kwasu l,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2o t. t. 174,5-178°C. Dodatkową ilość 1,5 g (18%) zanieczyszczonego związku tytułowego można otrzymać przez odparowanie roztworu chloroformowego pod próżnią.

B) Trójfluorooctan (2 :1) hydrazydu kwasu l,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2

Do lodowatej zawiesiny 3,71 g (8,76 mmola) 2-(4-metoksyfenylometoksykarbonylo)hydrazydu kwasu l,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2 w 15ml bezwodnego dwuchlorometanu dodaje się ochłodzony do temperatury -10°C roztwór 3,81 ml (35,04 mmola) anizoluw38 mlkwasutrójfluorooctowego,poczymmieszaninęmieszasięwciągu20minutw

151 546

Ί temperaturze 0°C. Roztwór odparowuje się pod próżnią, a pozostałą substancję miesza się z kilkoma ml bezwodnego eteru, odsącza pod próżnią i suszy pod próżnią, otrzymując 3,25 g (99%) związku tytułowego o t. t. 173-175°C (rozkład).

C) Hydrazyd kwasu l,4-dihydro-4-keto~5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2

Do zawiesiny 3,19 g (8,55 mmola) trójfluorooctanu (2 : 1) hydrazydu kwasu 1,4-dihydro-4keto-5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2 w 35 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje się 3,84 ml (19,64 mmola) N-metylo-N-(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu i mieszanie kontynuuje się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę odparowuje się pod próżnią. Pozostałość rozprowadza się w eterze i do mieszaniny wkrapla się 1 ml metanolu. Osad odsącza się pod próżnią, przemywa eterem i eterem naftowym i suszy pod próżnią, otrzymując 2,05 g (92%) związku tytułowego o 1.1. 204-208°C (rozkład).

D) 2-{[2-(fenylometokarbonylo)hydrazyno]karbonylo}-hydrazyd kwasu l,4-dihydro-4-keto5-(fenylometoksy)-pirydynokarboksylowego-2

Podczas chłodzenia, do zawiesiny 5,19 g (0,020 mola) hydrazydu kwasu l,4-dihydro-4-keto-5(fenylometoksy)-pirydynylokarboksylowego-2 w 20 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje się 11,69 ml (0,060 mola) N-metylo-N-(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu i mieszanie kontynuuje się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dwuchlorometanu. Roztwór ten wkrapla się do roztworu PhCHaOCONHNHCOCl (J. Gante, Chem. Ber., 97,2551,1964) w 60 ml dwuchlorometanu, mieszając w temperaturze 0-5°C i mieszanie kontynuuje się w ciągu 2,5 godziny w tej samej temperaturze. Roztwór odparowuje się pod próżnią, a substancję stałą w postaci piany rozpuszcza się w 20 ml metanolu. Po odparowaniu pod próżnią uzyskuje się substancję stałą w postaci piany, krystalizującą po zmieszaniu z bezwodnym eterem. Otrzymuje się 8,79 g (98%) związku tytułowego o 1.1. > 120°C (rozkład).

E) Dwuchlorowodorek 2-(hydrazykarbonylo)hydrazydu kwasu 1,4-dihydro-5-hydroksy-4keto-pirydynokarboksylowego-2

Roztwór 4,02 g (8,9 mmola) 2-{[2-(fenylometokarbonylo)hydrazyno]karbonylo}-hydrazydu kwasu l,4-dihydro-4-keto-5-(fenylometoksy)pirydynokarbonylowego-2 w 50ml metanolu zawierającego 2,94 ml (35,6 mmola) stężonego kwasu solnego uwodornia się w ciągu 10 minut w obecności 0,4 g 10% palladu na węglu. Katalizator odsącza się, a rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią. Pozostałą substancję stałą (2,58 g) miesza się z kilkoma ml bezwodnego eteru, odsącza pod próżnią i suszy pod próżnią, otrzymując 2,47 g (92%) związku tytułowego o 1.1. 235-236°C (rozkład).

F) (3 S)-(1 {-2-[(2-{[ 1,4-Dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynynylo-2)karbonylo]hydrazyno }karbonylo)hydrazyno]-sulfonyloaminokarbonylo}-2-ketoazetydynylo-3 karbaminian fenylometylu

Do zawiesiny 1,5 g (5,0 mmola) dwuchlorowodorku 2-(hydrazynokarbonylo)hydrazydu kwasu l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarboksylowego-2 w 20ml bezwodnego acetonitrylu dodaje się 4,86 ml (25,0 mmoli) N-metylo-N-trójmetylosililotrójfluoroacetamidu i mieszaninę miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego octanu etylu (roztwór A).

Do zawiesiny l,10g (5,0 mmoli) (S)-3-(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynonu-2 w 40 ml bezwodnego octanu etylu mieszając dodaje się 0,45 ml (5,0 mmoli) izocyjanianu chlorosulfonylu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym chłodzi do temperatury 0°C. Po dodaniu 10 ml bezwodnego dwuchlorometanu i 2,09 ml (15,0 mmola) trójetyloaminy mieszając w temperaturze 0°C wkrapla się do mieszaniny roztwór A i mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem i oddziela się warstwę organiczną. Fazę wodną zakwasza się do pH = 2 dodając lm kwas solny. Wytrącony lepki osad odsącza się pod próżnią, przemywa wodą i suszy pod próżnią, otrzymując 1,7 g (64% związku tytułowego).

G) Trójfluorooctan (2 : 1) (3S)-3-amino-N-{2-[(2-{[l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynynylo-2)karbonylo]hydrazyno}karbonylo(hydrazyno)sulfonylo}-2-ketoazetydynokarbonamidu-1

151 546

Do mieszaniny 5,13 ml kwasu trójfluorooctowego i 1,21 ml tionizolu dodaje się w temperaturze 0°C 1,73g (3,1 mmola) (3S)-(l-{[(2-{[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynynylo-2)karbonylo]hydrazyno}karbonylo)hydrazyno]-sulfonyloaminokarbonylo}-2-ketoazetydynylo-3/karbaminianu fenylometylu i mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowuje się pod próżnią, a pozostałość miesza się z bezwodnym dwuchlorometanem. Osad odsącza się pod próżnią, przemywa dwuchlorometanem i suszy nad próżnią, otrzymując 1,78 g (88%) związku tytułowego.

H) [3S(Z)]-2-{ 1 -(2-Aminotiazolilo-4)-2-[( 1 -{[2-){2-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo2)karbonylo]-hydrazyno}karbonylo)hydrazyno]sulfonyloaminokarbonylo}-2-ketoazetydynylo-3)amino]-2-ketoetylidenoaminoksy}-2-metylopropionian dwufenylometylu.

W temperaturze -30°C do roztworu 1,10 g (2,5 mmola) kwasu (Z)-2-amino-a-(2-dwufenylometoksy-l,l-dwumetylo-2-ketoetoksyimimo)tiazolo-4-octowego w 22ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się kolejno 1,05 ml (7,5 mmola) trójetyloaminy i 0,53 ml (2,5 mmola) chloromrówczanu dwufenylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -30°C, wkrapla do niej 1,05ml (7,5 mmola) trójetyloaminy i następnie dodaje l,62g (2,5 mmola) trójfluorooctanu (2:l)(3S)-3-amino-N-{[2-({2-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynynylo-2)karbonylo]hydrazyno}karbonylo)hydrazyno]-sulfonylo}-2-ketoazetydynokarbonamidu-l. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -10°C i w ciągu 1 godziny w .temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozprowadza się w kilku ml octanu etylu i lodowatej wody. Mieszaninę zakwasza się do pH = 2 dodając rozcieńczony kwas solny. Substancję nierozpuszczalną odsącza się pod próżnią i miesza z kilkoma ml octanu etylu aż do uzyskania krystalicznego produktu. Po rozpuszczeniu pod próżnią otrzymuje się l,72g (82%) związku tytułowego.

I) Sól dwusodową kwasu [3S(Z)]-2-{l-(2-aminotiazolilo-4)-2-[(l-{[2-({2-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonylo]-hydrazyno}karbonylo)hydrazyno]sulfonyloaminokarbonylo}-2-ketoazetydynylo-3)amino]-2-ketoetylidenoaminoksy}-2-metylopropionowego

Do zawiesiny 1,68 g (2,0 mole) surowego [3S(Z)]-2-{l-(2-aminotiazolilo-4)-2-[(l-{[2-){2-[(l,4dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonylo]-hydrazyno}karbonylo)hydrazyno]sulfonyloaminokarbonylo}-2-ketoazetydynylo-3)amino]-2-ketoetylidenoaminoksy}-2-metylopropionianu dwufenylometylu w 3 ml bezwodnego dwuchlorometanu dodaje się kolejno 2,0 ml anizolu i 20 ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze -10°C i mieszaninę miesza w ciągu 10 minut w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią w temperaturze 0-5°C. Pozostałość rozprowadza się w lodowatej wodzie i eterze i doprowadza do pH = 6,0 dodając rozcieńczony 1% roztwór wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną i substancję nierozpuszczalną (0,38 g) oddziela się, a fazę wodną liofilizuje się (2,60 g). Pozostałość po liofilizacji oczyszcza się na żywicy XAD-2 (makrousieciowany kopolimer styrenu i dwuwinylobenzenu, Rohm and Haas Company) przy użyciu wody jako eluenta. Po liofilizacji otrzymuje się 0,25 g (17%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego proszku o 1.1. >213°C (rozkład).

Przykład IV. Sól dwusodową kwasu [3S(Z)] -l-[(2- aminotiazolilo-4)-2-{[l-){3-[(l,4dihydro -5-hydroksy-4- ketopirydynylo-2)karbonyloamino] -2- ketoimidazolidynylo-ljsulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3)amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]cyklopentanokarboksylowegoA) [3S(Z)]-l-[(2- aminotiazolilo-4)-2-[l-){3-[(l,4-dihydro -5-hydroksy-4- ketopirydynylo2)karbonyloamino] -2-ketoimidazolidynylo-l jsulfonyloaminokarbonylo) -2-ketoazetydynylo-3)amino}-2-ketoazetydynylo-3]cyklopentanokarboksylan dwufenylometylu

Do zawiesiny 3,9 g (8,3 mmola) kwasu (Z)-2-aminocr-[l-(dwufenylometoksykarbonylo)cyklopentyloksyimino]tiazolo-4-octowego w 100 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje się 3,5 ml (25 mmoli) trójetyloaminy. Powstały klarowny roztwór chłodzi się do temperatury -30°C, zadaje go 1,8 ml (8,3 mmola) chlorofosforanu dwufenylu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -30°C (roztwór A).

Równocześnie 4,3g (8,3 mmola) trójfluorooctanu (2:1) (3S)-3-amino-N- ({3-[(l,4-dihydro-5hydroksy-4- ketopirydynynylo-2) karbonyloamino]-2- ketoimidazolidynylo-ljsulfonylo) -2-ketoazetydynokarbonamidu-1 dysperguje się w 100 ml bezwodnego octanu etylu. Zawiesinę zadaje się w temperaturze pokojowej 7,2 ml bis(trójmetylosililo)acetamidu, otrzymując po 5 minutach klarowny roztwór. Roztwór ten miesza się w ciągu 1 godziny i następnie chłodzi do temperatury 0°C (roztwór B). .

151 546

Roztwór B wkrapla się do roztworu A mieszając w temperaturze -30°C w ciągu 10 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -10°C i w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C. Substancje wodne odparowuje się, a pozostałość rozciera się z wodą, przy czym pozostałość zestala się. Substancje stałe oddziela się, dysperguje w wodzie utrzymując w przybliżeniu pH = 2 i zawiesinę miesza się w ciągu 30 minut. Substancję stałą oddziela się i suszy, otrzymując 12,0 g surowca związku tytułowego.

B) Sól dwusodowa kwasu [3S(Z)]-l-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-){3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo -2)karbonyloamino]-2-ketoimidazoIidynylo-l jsulfonyloaminokarbonylo) 2-ketoazetydynylo-3)amino}-2-ketoetylidenoaminoksy] cyklopentanokarboksylowego

W 20 ml anizolu dysperguje się 12 g surowego [3S(Z)]-l-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-){3-[(l,4dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo}sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3)amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]cyklopentanokarboksylanu dwufenylometylu i po ochłodzeniu do temperatury -10°C zawiesinę zadaje się lOOml kwasu trójfluorooctowego. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze - 10°C i dodaje w tej temperaturze 300 ml eteru wytrącając osad, po czym miesza w ciągu 1 godziny i odsącza osad (5,7 g). Osad ten rozpuszcza się w mieszaninie 30 ml wody i 60 ml acetonu i mieszając w temperaturze 0°C alkalizuje się roztwór do pH = 5,5 dodając 0,1 n NaOH. Aceton odparowuje się pod próżnią, a fazę wodną liofilizuje się, otrzymując 5,7 g stałej pozostałości. Produkt ten chromatografuje się na HP-20 przy użyciu wody jako eluenta, otrzymując 1,69 g (27%) czystego związku tytułowego.

Widmo¹H NMR(DMSOd₆ + CF₃COOH): <5 = 1,67 (s, 4H), 2,07 (2,4H), 3,65 (t, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 5,07 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), ppm.

Przykład V. Sól sodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{ [l-({3- [(1,4-dihydro5- hydroksy-4-ketopirydynylo-2) metyl o]-2-ketoimidazolidynylo -1 }sulfonyloaminokarbonylo)-2ketoazetydynylo-3]amino} -2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

A) 2-Azydometylo-5-fenylometoksy-1 -fenylometylo-1 H-pirydynon-4

Do zawiesiny 2,0 g (6 mmoli) 2-chlorometylo-5-fenylometoksy-l-fenylometylo-lH-pirydynonu-4 w 20ml acetonitrylu dodaje się 3,9g (60 mmoli) azydku sodowego i 0,1 g 1,4,7,10,13,16keksaoksacyklooktadenu i mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Sole odsącza się pod próżnią, a przesącz odparowuje się pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octanu etylu i metanolu (8:2) jako eluenta, otrzymując 1,86 g związku tytułowego ot. t. 120°C.

B) 2-Aminometylo-5-fenylometoksy-l-fenylometylo-lH-pirydynon-4

W 50 ml metanolu rozpuszcza się 1,0 g (2,89 mmoli) 2-azydometylo-5-fenylometoksy-lfenylometylo-lH-pirydynonu-4 i do roztworu dodaje się 0,10g tlenku platyny. Przez mieszaninę przepuszcza się pęcherzykami wodór w ciągu 30 minut. Katalizator odsącza się pod próżnią, stosując pomocniczy materiał filtracyjny Hyflo. Przesącz odparowuje się pod próżnią, a oleistą pozostałość rozciera się z eterem. Otrzymuje się 0,89 g krystalicznego związku tytułowego o 1.1. 207°C.

C) 2-(2-chloroetyloaminokarbonyloaminometylo)-5-fenylometoksy-1 -fenylometylo-1 H-pirydynon-4

Do zawiesiny 48,Og (0,15 mola) 2-aminometylo-5-fenylometoksy-l-fenylometylo-lH-pirydynonu-4 w 1,5 litra octanu etylu dodaje się 12,8 ml (0,15 mola) izocyjanianu 2-chloroetylu i mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Produkt odsącza się pod próżnią, przemywa octanem etylu i suszy pod próżnią, otrzymując 59,6 g związku tytułowego o 1.1. 130°C.

D) 2-[(2-ketoimidazolidynylo-1 )metylo]-5-fenylometoksy-1 -fenylometylo-1 H-pirydynon-4

Do mieszaniny 60,8 g (0,13 mola) 2-(2-chloroetyloaminokarbonyloaminometylo)-5-fenylometoksy-2-fenylometylo-lH-pirydynonu-4 i 1,3 litra etanolu wkrapla się roztwór 7,29 g (0,13 mola) wodorotlenku potasowego w 500 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny octanu etylu i metanolu (7 : 3) jako eluenta. Uzyskany produkt oczyszcza się przez rekrystalizację z acetonitrylu, otrzymując 17,0 g związku tytułowego o t. t. 190°C (rozkład).

151 546

E) p-Toluenosulfonian 5-hydroksy-2-[(2-ketoimidazolidynylo-l)metylo]-lH-pirydynonu-4

Do roztworu 4,89g (12,8 mmola) 2-[(2-ketoimidazolidynylo-l)metylo]-5-fenylometoksy-lfenylometylo-lH-pirydynonu-4 w 90 ml dwumetyloformamidu dodaje się 4,86 g (25,6 mmola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i l,0g palladu na węglu, po czym przez mieszaninę przepuszcza się pęcherzykami wodór w ciągu 30 minut. Katalizator odsącza się pod próżnią, przesącz odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozciera z dwuehlorometanem i eterem. Produkt odsącza się pod próżnią, otrzymując 4,12g związku tytułowego o 1.1. 195°C.

F) 5-hydroksy-2-[(2-ketoimidazolidynylo-l)metylo]-lH-pirydynon-4 _:

W 50 ml wody rozpuszcza się 4,0 g (10,5 mmola) 5-hydroksy-2-[(2-ketoimidazolidynylol)metylo]-lH-pirydynonu-4 i roztwór alkalizuje się do pH = 6,5, dodając 2n wodorotlenek sodowy. Osad odsącza się pod próżnią, przemywa wodą i suszy pod próżnią, otrzymując 1,5 g związku tytułowego o 1.1. 280°C (rozkład).

G) (S)-[l-({3-[(l,4-Dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metylo]-2-ketoimidazolidynylol}sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]karbaminian fenylometylu

W 20ml bezwodnego octanu etylu dysperguje się l,10g (5 mmoli) (S)-3-(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynonu-2 i zawiesinę zadaje się 0,44 ml (5 mmoli) izocyjanianu chlorosulfonylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej (roztwór A).

Do zawiesiny 1,04 g (5 mmoli) 5-hydroksy-2-[(2-ketoimidazolidynylo-l)metylo]-lH-pirydynonu-4 w 10 ml bezwodnego octanu etylu dodaje się 3,70 ml (20 mmoli) N-metylo-N(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 60°C. Powstały klarowny roztwór odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego octanu etylu (roztwór B).

Roztwór B dodaje się do roztworu A i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując 2,91 g związku tytułowego o 1.1. 180°C (rozkład).

H) Trójfluorooctan (S)-3-amino-N-({3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynynylo-2)metylo]-2-ketoimidazolidynylo-3jsulfonylo)-2-ketoazetydynokarbonamidu-l

Do mieszaniny 0,5 ml tioanizolu i 2 ml kwasu trójfluorooctowego dodaje się 0,50-g (0,93 mmola) (S)-[l-({3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynynylo-2)metylo]-2-ketoimidazolidynylo-1 }sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]karbaminianu fenylometylu. Roztwór miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i odparowuje pod próżnią, a pozostałość rozciera się z eterem. Produkt odsącza się pod próżnią i suszy pod próżnią, otrzymując 0,49 g związku tytułowego o 1.1. 155°C.

I) [3S(Z)]-2-[l- (2-Aminotiazolilo-4) -2-{[l- ({3-[(l,4- dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo -2)metylo]-2-ketoimidazolidy nylo-1 }sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino }-2ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionian dwufenylometylu

Do zawiesiny 0,41 g (0,93 mmola) kwasu (Z)-2-amino-a-(2-dwufenylometoksy-l,l-dwumetylo-2-ketoetoksyimimo)-tiazolo-4-octowego w 20 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje się 0,39 ml (2,8 mmola) trójetyloaminy. Mieszaninę chłodzi się do temperatury -30°C i wkrapla do niej 0,19 ml (0,93 mmola) chloroformu dwufenylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -30°C (roztwór A).

W 20 ml bezwodnego acetonitrylu dysperguje się 0,48 g (0,93 mmola) trójfluorooctanu (S)-3amino-N-({3-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynynylo-2)metylo]-2-ketoimidazolidynylo-1 }sulfonylo)-2-ketoazetydynokarbonamidu-l i zawiesinę zadaje się 0,78 ml (3,2 mmola) bistrójmetylosililoacetamidu. Zawiesinę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i następnie dodaje się ją do roztworu A.

Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -10°C i w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C. Powstały klarowny roztwór odparowuje się pod próżnią, a oleistą pozostałość zadaje się 50 ml wody Mieszaninę zakwasza się do pH = 2 2 n kwasem solnym i w wyniku krystalizacji otrzymuje się z roztworu [3S(Z)]-2-[l- (2-aminotiazolilo-4)- 2-{[l-({3- [(1,4-dihydro- 5hydroksy-4-ketopirydynylo -2)metylo]- 2-ketoimidazolidynylo-l} sulfonyloaminokarbonylo) -2ketoazetydynylo-3]amino} -2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionian dwufenylometylu. Produkt odsącza się pod próżnią, przemywa wodą i suszy pod próżnią, otrzymując 0,7 g związku tytułowego.

151 546

J) Sól dwusodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metylo]-2-ketoimidazolidynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

W 1,4 ml anizolu dysperguje się 0,7g (0,85 mmola) [3S(Z)j -2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l({[(l,4-dihvdro -5-hydroksy- 4-ketopirydynylo -2)metylo]-2-ketoimidazolidynylo-l} sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2- ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionianu dwufenylometylu. Zawiesinę chłodzi się do temperatury -10°C i zadaje ją kwasem trójfluorooctowym. Roztwór miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -10°C i zadaje go lOOml eteru. Wytrącony osad odsącza się pod próżnią, przemywa eterem i suszy pod próżnią.

Trójfluorooctan rozpuszcza się w mieszaninie metanolu i wody i roztwór alkalizuje się do pH = 6,5, dodając 2n NaOH. Metanol usuwa się pod próżnią, a roztwór wodny liofilizuje się, otrzymując 0,5 g produktu. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymuje się związek tytułowy o t. t. 250°C (rozkład).

Przykład VI. Sól dwusodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l- ({4-[(l,4 dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metylo] -2,3-dwuketopiperazynylo -1 Jsulfonyloaminokarbonylo)-2- ketoazetydynylo-3]amino} -2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

A) Chlorowodorek 2-chlorometylo-5-fenylometoksy-1 -fenylometylo-1 H-pirydynonu-4

W mieszaninie wody i octanu etylu rozpuszcza się 0,5 g (9,3 mmola) chlorowodorku 2chlorometylo-5-fenylometoksy-l-fenylometylo-1 H-pirydynonu-4 i rozdziela się warstwy. Fazę organiczną przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość rozciera się z eterem naftowym. Substancję stałą odsącza się pod próżnią, otrzymując 2,27 g związku tytułowego o 1.1. 115-120°C (rozkład).

C) N-Trójfenylometylo/piperazynodion-2,3

Mieszaninę 1 l,4g (100 mmoli) piperazynodionu-2,3, 55,7g (270 mmoli) bistrójmetylosililoacetamidu i 150 ml acetonitrylu ogrzewa się w ciągu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do mieszaniny wkrapla się w ciągu 30 minut 22,2 g (80 mmoli) chlorku trójfenylometylu i utrzymuje ją w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór zadaje się 21,6 ml wody, powstały osad odsącza się, a przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość rozciera się z wodą i suszy, otrzymując 25,5 g surowego produktu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje się 12,19 g związku tytułowego o 1.1. 230-235°C.

D) l-{ 1,4-Dihydro-4-keto-5-fenylometoksy-[l-(fenylometylo)pirydynylo-2]metylo-}-4-(trójfenylometylo)piperazynodion-2,3

Do roztworu 4,19 g (11,77 mmola) N-(trójfenylometylo)piperazynodionu-2,5 w 95 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się 0,35 g (11,77 mmola) wodorku sodowego (80% olej). Po ustaniu wywiązywania się wodoru do gęstej zawiesiny dodaje się roztwór 4,0 g (11,77 mmola) 2-chlorometylo-5-fenylometoksy-l -fenylometylo-1 H-pirydynonu-4 i powstały klarowny roztwór miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, przy czym zaczyna wytrącać się osad. Po 2 godzinach kryształy odsącza się, przemywa i suszy pod próżnią, otrzymując 5,13 g związku tytułowego o 1.1. 165-168°C.

E) l-{[l,4-Dihydro-4-keto-5-fenylometoksy-l-(fenylometylo)pirydynylo-2]metylo-}-piperazynodion-2,3

Do roztworu 8,77 g (13,23 mmola) l-{[l,4-dihydro-4-keto-5-fenylometoksy-l-(fenylometylo)pirydynylo-2]metylo-}-4-(trójfenylometylo)piperazynodionu-2,3 w 65 ml dwuchlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej 65 ml kwasu mrówkowego i mieszaninę miesza w ciągu 3 dni. Substancje lotne oddestylowuje' się pod próżnią, a pozostałość rozciera się dwukrotnie z eterem, otrzymując 2,54 g 1 -{[ 1,4-dihydro-4-keto-5-fenylometoksy-1 -(fenylometylo)pirydynylo-2]metylo}-piperazynodionu-2,3 o 1.1. 260-265°C.

F) (S)-{ l-[(4-[ 1,4-Dihydro-4-keto-5-fenylometoksy-l-(fenylometylo)pirydynylo-2]metylo}-2,3-dwuketopiperazynylo-l)sulfonyloaminokarbonylo]-2-ketoazetydynylo-3}karbaminian fenylometylu

Do roztworu 0,44 g (2,0 mmole) (S)-3-(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynonu-2 w 25 ml bezwodnego octanu etylu dodaje się 0,28 g (2,0 mmole) izocyjanianu chlorosulfonylu i roztwór miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodaje się 12ml dwuchlorometanu, 0,61 g (6 mmoli) trójetyloaminy i mieszaninę 0,83 g (2,0 mmole) 1-{[1,412

151 546 dihydro-4-keto-5-fenylometoksy-l-(fenylometylo)pirydynylo-2]metylo}piperazynodionu-2,3 i 1,59 g (8,0 mmoli) N-metylo-N-(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu w 25 ml bezwodnego octanu etylu, poddawaną uprzednio mieszaniu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej, zadając ją wodą z lodem i zakwasza do pH = 1 kwasem solnym. Nierozpuszczalną pozostałość odsącza się i suszy pod próżnią, otrzymując 1,15 g związku tytułowego o czystości 72U.

G) 4-Metylobenzenosulfonian (S)-3-amino N-({4-[(l ,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo2)metylo)]-2,3-dwuketopiperazynylo-l}sulfonylo)-2-ketoazetydynokarbonamidu-l

Do roztworu 0,89 g(1,32 mmola) (S)-{ l-[(4-{[l ,4- dihydro-4-keto-5- fenylometoksy-1- (fenylometylo)pirydynylo-2] metylo}-2,3- dwuketopiperazynylo-1) sulfonyloaminokarbonylo] -2-ketoazetydynylo -3}karbaminianu fenylometylu w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje się 0,5 g (2,64 mmola) kwasu p-toluenosulfonowego i 0,5 g 10% palladu na węglu, po czym w ciągu 1 godziny przez mieszaninę przepuszcza się pęcherzykami wodór. Katalizator odsącza się, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, a pozostałość rozciera się z dwuchlorometanem. Po wysuszeniu otrzymuje się 0,82 g związku tytułowego o 1.1. 160-185°C (rozkład).

H) [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({4-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metylo]-2,3-dwuketopiperazynylo-1 }sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino }-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionian dwufenylometylu

Do roztworu 0,57 g (1,3 mmola) kwasu (Z)-2-amino-ff-(2-dwufenylometoksy-l,l-dwumetylo2-ketoetoksyimimo)tiazolo-4-octowego w 30 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze -30°C 0,39g (3,9 mmola) trójetyloaminy i 0,31 g (1,3 mmola) chlorofosforanu trójfenylu i mieszaninę miesza w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny dodaje się 0,39 g (3,9 mmola) trójetyloaminy i 0,98 g (1,3 mmola) 4-metylobenzenosulfonianu (S)-3-amino-N-({4-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metylo]-2,3-dwuketopiperazynylo-l }sulfonylo)-2-ketoazetydynokarbonamidu-l i miesza ją w ciągu 2 godzin w temperaturze -10°C i w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C. Po dodaniu wody i octanu etylu mieszaninę zakwasza się do pH = 1 3 n kwasem solnym. Wytrącony osad odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy pod próżnią, otrzymując 0,86 g związku tytułowego o 1.1. 130-190°C (rozkład).

I) Sól dwusodową kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({4-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metylo]-2,3-dwuketopiperazynylo}sulfonyloaminokarbony!o)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

Do zawiesiny 0,89 g (0,94 mmola) [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({4-[(l,4-Dihydro-5hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metylo]-2,3-dwuketopiperazynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo)2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionianu dwufenylometylu w 1,4 ml anizolu dodaje się w temperaturze -10°C 7 ml kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, po czym zadaje się ją 30 ml eteru. Wytrącony osad odsącza się i suszy pod próżnią. Powstały trójfluorooctan dysperguje się w wodzie i zawiesinę alkalizuje się do pH = 6,5 2n wodorotlenkiem sodowym. Po liofilizacji roztworu otrzymuje się 0,66 g surowego produktu. Produkt ten wraz z drugą próbką uzyskaną w ten sam sposób (łącznie 1,55 g) chromatografuje się na makrosieciowanym kopolimerze styrenu i dwuwinylobenzenu w warunkach MPLC, otrzymując 0,34 g związku tytułowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym w kolumnie wypełnionej makrousieciowanym kopolimerem styrenu i dwuwinylobenzenu otrzymuje się 0,18 g związku tytułowego o 1.1. 242-270°C.

Przykład VII. Sól dwusodową kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({4-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynyló-2)karbonyloamino]-2,3-dwuketopiperazynylo-}sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

A) Kwas 4,5-bis(fenylometoksy)pirydynokarboksylowy-2

Do roztworu 11,8 g (28 mmoli) 4,5-bis(fenylometoksy)pirydynokarboksylanu-2 fenylometylu w 115 ml tetrahydrofuranu dodaje się 16ml wodyi35ml ln wodorotlenku potasowego i mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zadaje się 115 ml wody i zakwasza do pH = 2,5 1 n kwasem solnym. Substancję stałą odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią, otrzymując 8,6 g związku tytułowego o 1.1. 203,6°C.

151 546

B) N-(2,3-Dwuketopiperazynylo-l)-4,5-bis(fenylometoksy)-pirydynokarbonamid-2

Do zawiesiny 7,1 g (21,17 mmola) kwasu 4,5-bis(fenylometoksy)pirydynokarboksylowego-2, 0,29g (2,12 mmola) hydroksybenzotiazolu i 2,73g (21,17 mmola) N-aminopiperazynodionu-2,3 w 140 ml bezwodnego dwumetyloformamidu,’poddawanej mieszaniu w ciągu 15 minut, dodaje się 4,80 g (23,3 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu i mieszaninę miesza w ciągu 21 godzin w temperaturze pokojowej. Dwucykloheksylomocznik odsącza się (4,0g), a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Stalą pozostałość rozciera się w ciągu 40 minut z 2401 tetrahydrofuranu, odsącza, przemywa tetrahydrofuranem i suszy pod próżnią, otrzymując 7,76 g związku tytułowego ot. t. 231,1°C. ‘

C) (S)-{l-[(4-{[(4,5-bis(fenylometoksy)pirydynylo-2]karbonyloamino}-2,3-dwuketopiperazynylo-l)sulfonyloaminokarbonylo]-2-ketoazetydynylo-3}karbaminian fenylometylu

Do zawiesiny 2,02 g (9,18 mmola) (S)-3-fenylometoksykarbonyloamino/azetydynonu-2 w 130 ml octanu etylu dodaje się 1,43 g (10 mmoli) izocyjanianu chlorosulfonylu i mieszaninę miesza w ciągu 1 godziny, a następnie dodaje do niej w temperaturze 0°C 2,79 g (27,54 mmola) trójetyloaminy. Do tej mieszaniny dodaje się roztwór 4,10 g (9,18 mmola) N-(2,3-dwuketopiperazynylo-l)4,5-bis(fenylometoksy)pirydynokarbonamidu-2 i 5,4g (27,4 mmola) N-metylo-N-(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu w 150 ml octanu etylu, poddawany uprzednio mieszaniu w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, zadaje ją 220 ml wody z lodem i zakwasza od pH= 10,3 do pH = 2 3n kwasem solnym. Fazę organiczną oddziela się i zadaje solanką. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią, otrzymując 5,35 g produktu. Po roztarciu 2,5 g tego produktu w ciągu 1 godziny z mieszaniną 25 ml wody i 37,5 ml acetonu przy pH = 3 otrzymuje się 2,12g związku tytułowego.

D) (S)-N-{4-[(3-amino-2-ketoazetydynylo-1 )karbonyloaminosulfonylo]-2,3-dwuketopiperazynylo-1}-1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarbonamid-2

Do roztworu l,54g (2 mmole) (S)-{l-[(4-{[(4,5-bis(fenylometoksy)pirydynylo-2]karbonyloamino}-2,3-dwuketopiperazynylo-l)sulfonyloaminokarbonylo]-2-ketoazetydynylo-3}karbaminianu fenylometylu w 30 ml dwumetyloformamidu dodaje się 0,77 g palladu na węglu i mieszaninę poddaje się hydrogenolizie w ciągu 45 minut. Katalizator odsącza się stosując Hyflo, a otrzymany roztwór stosuje się w następnym etapie bez wyodrębniania związku tytułowego.

E) [3S(Z)]-2-[ 1 -(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({4-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo2)karbonyloamino]-2,3-dwuketopiperazynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionian dwufenylometylu

Do roztworu 0,88 g (2 mmole) kwasu (Z)-2-amino-cr-(2-dwufenylometoksy-l, l-dwumetylo-2ketoetoksyimimo)tiazolo-4-octowego w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje się 0,60 g (6,0 mmoli) trójetyloaminy i następnie, w temperaturze -30°C i w atmosferze azotu, 0,54 g (2,0 mmole) chlorofosforanu trójfenylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -30°C i wkrapla się do niej 0,20 g (2 mmole) trójetyloaminy i roztwór (S)-N-{4-[(3-amino-2-ketoazetydynylo-l)karbonyloaminosulfonylo]-2,3-dwuketopiperazynylo-1}-1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarbonamidu-1 w dwumetyloformamidzie. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -10°C i w ciągu 17 godzin w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, a pozostałość rozdziela się między 40 ml octanu etylu i 20 ml wody z lodem. Mieszaninę zakwasza się do pH= 1,5 rozcieńczonym kwasem solnym, a oddzielony olej uwalnia się od rozpuszczalnika i suszy pod próżnią, otrzymując 1,35 g związku tytułowego.

F) Sól dwusodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({4-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2,3-dwuketopiperazynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo)2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

Do mieszaniny 2,6 ml anizolu i 13 ml kwasu trójfluorooctowego dodaje się w temperaturze -10°C 1,3g (1,48 mmola) [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({4-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2,3-dwuketopiperazynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionianu dwufenylometylu i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Substancje lotne odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozciera się z eterem, otrzymując po wysuszeniu 1,06 g trójfluorooctanu. Substancję tę dysperguje się w 20 ml wody i zawiesinę alkalizuje się do pH = 6,5 ln wodorotlenkiem sodowym. Po liofilizacji roztworu otrzymuje się 1,10 g surowego produktu. Po oczyszczeniu

151 546 chromatograficznym na makrousieciowanym kopolimerze styrenu i dwuwinylobenzenu w warunkach MPLC przy użyciu wody jako eluenta otrzymuje się 0,48 g produktu. Produkt ten chromatografuje się jeszcze dwukrotnie wraz z innymi próbkami wytworzonymi w taki sam sposób, najpierw na makrousieciowanym kopolimerze styrenu i dwuwinylobenzenu, a następnie na preparacie Organogen, przy użyciu w obu przypadkach wody jako eluenta. Otrzymuje się 0,10 g związku tytułowego o 1.1. >300°C.

Przykład VIII. Sól [3S(Z)]-3-{(2-aminotiazolilo-4){[2-fluoroetoksy/iminoacetyloamino]}N-/ [ 3-[( 1,4-di hydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolinylo-1 }su 1fonylo)-2-ketoazetydynokarbonamidu-l i etylodwuizopropyloaminy

Do roztworu 0,33 g (1,4 mmola) kwasu (Z)-2-amino-cr-(2-fluoroetoksyimimo)tiazolo-4octowego w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się 0,19 (1,4 mmola) N-hydroksybenzotriazolu i 0,18 g (1,4 mmola) N-etylodwuizopropyloaminy. Po dodaniu w temperaturze 0°C 0,29 g (1,4 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny dodaje się roztwór 0,87 g (1,6 mmola) trójfluorooctanu (2:1) (3S)-3-amino-N-){3-[( 1,4dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-l}sulfonylo(-2ketoazetydynokarbonamidu-1 (z przykładu IG) i 0,41 g (3,2 mmola) N-etylodwuizopropyloaminy w 3 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i mieszaninę miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dwucykloheksylomocznik odsącza się, a rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią. Pozostały olej rozciera się z wodą aż do zakończenia krystalizacji. Substancję stałą (0,82 g) odsącza się, a przesącz liofilizuje się po doprowadzeniu jego odczynu do pH = 6,1. Substancję stałą dysperguje się 40 ml wody i zawiesinę alkalizuje się do pH = 6,0 0,25n wodorotlenkiem sodowym. Nierozpuszczoną substancję odsącza się, a przesącz liofilizuje się. Obie porcje produktu liofilizacji łączy się (około 0,6 g) i chromatografuje na makrousieciowanym kopolimerze styrenu i dwuwinylobenzenu przy użyciu wody i mieszaniny wody i acetonitrylu (95 : 5) jako eluenta. Po liofilizacji odpowiednich frakcji otrzymuje się 0,22 g związku tytułowego o 1.1. 163-165°C.

Przykład IX. Sól dwusodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({3-[(l,4dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)acetyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-l]sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

A) 2-Cyjanometylo-5-fenylometoksy-l-fenylometylo-lH-pirydynon-4

Do zawiesiny 2,0 g (6 mmoli) 2-chlorometylo-5-fenylometoksy-l-fenylometylo-lH-pirydynonu-4 w 20 ml acetonitrylu dodaje się 3,9 g (60 mmoli) cyjanku potasowego i 0,1 g 1,4,7,10,13,16heksaoksazacyklooktadekanu i mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Sole odsącza się pod próżnią, a przesącz odparowuje się pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym przy użyciu mieszaniny octanu etylu i metanolu (8 : 2) jako eluenta, otrzymując 0,55 g związku tytułowego o 1.1. 175-180°C.

B) Kwas 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-keto-l-(fenylometylo)-pirydyno-2-octowy

Mieszaninę 2,45 g (7,16 mmola) 2-cyjanometylo-5-fenylometoksy-l-fenylometylo-lH-pirydynonu-4 i 40 ml stężonego kwasu solnego (37%) miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 70°C, po czym odparowuje pod próżnią. Pozostałość dysperguje się w 15 ml wody z lodem i odczyn zawiesiny doprowadza się do pH = 2 dodając 5 n NaOH. Osad odsącza się, przemywa lodowatą wodą i eterem i suszy pod próżnią, otrzymując 1,71 g surowego produktu. Produkt ten rozpuszcza się w 20 ml 0,5 n NaOH, roztwór zakwasza 2 n HCl do pH = 1,8, a wytrącony osad odsącza się pod próżnią i przemywa lodowatą wodą, otrzymując 1,52 g związku tytułowego o 1.1. 231-235°C.

C) 1,4-Dihydro-5-hydroksy-4-keto-N-(2-ketoimidazolidynyIo-1)- l-(fenylometylo)pirydyno-2acetamid

Do zawiesiny 9,29g (35,83 mmola) kwasu 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-keto-l-(fenylornetylo)pirydyno-2-octowego, 0,28 g (1,79 mmola) N-hydroksybenzotriazolu, 0,22 g (1,79 mmola) Ndwumetyloaminopirydyny, 3,62 g (35,83 mmola) N-aminoimidazolidynonu i 8,13 g (39,41 mmoli) dwucykloheksylokarbodwuimidu w 115 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje się 4,99 ml (35,83 mmola) trójetyloaminy i mieszaninę miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Wytrącony dwucykloheksylomocznik odsącza się, przemywa dwumetyloformamidem, a przesącz odparowuje się pod próżnią, otrzymując pozostałość krystalizującą po zmieszaniu ze 110 ml dwuchlorometanu. Osad odsącza się pod próżnią i suszy pod próżnią. Do zawiesiny tego surowego

151 546 produktu w 65 ml acetonitrylu dodaje się 14,0 ml (71,6 mmola) N-metylo-N-(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu i mieszaninę miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczony dwucykloheksylomocznik odsącza się, a przesącz odparowuje pod próżnią. Oleistą pozostałość i 70 ml metanolu utrzymuje się w stanie wrzenia w ciągu 15 minut i następnie chłodzi. Powstały osad odsącza się, przemywa kolejno metanolem, mieszaniną metanolu i eteru (1 : 1) i eterem i suszy pod próżnią, otrzymując 8,7 g związku tytułowego o t. t. 260-265°C (rozkład) i temperaturze spiekania 242°C.

D) Sól jednosodowa (S)-( 1 -{[3-{ [ 1,4-dihydro-4-keto-1 -(fenylometylo)pirydynylo-2]acetyloamino}-2-ketoimidazolidynylo-l]sulfonyloaminokarbonylo}-2-ketoazetydynylo-3]karbaminianu fenylometylu

Do zawiesiny 3,42g( 10,0 mmoli) l,4-dihydro-5-hydroksy-4-keto-N-(2-ketoimidazolidynylol)-l-(fenylometylo)pirydyno-2-acetamidu w 50 ml bezwodnego octanu etylu dodaje się 5,86 ml (30,0 mmoli) N-metylo-N-trójmetylosililotrójfluoroacetamidu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej (roztwór A).

Do roztworu 2,20 g (10,0 mmoli) (S)-3-(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynonu-2 w 50 ml bezwodnego octanu etylu mieszając dodaje się 0,90 ml (10,0 mmoli) izocyjanianu chlorosulfonylu, mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i następnie chłodzi do temperatury 0°C. Mieszając w tej temperaturze do mieszaniny wkrapla się roztwór A i mieszaninę miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowuje się pod próżnią, a pozostałość rozprowadza się w kilku ml metanolu i wody. Po doprowadzeniu odczynu do pH — 5,5 za pomocą rozcieńczonego roztworu NaOH roztwór sączy się i liofilizuje. Produkt oczyszcza się metodą MPLC na makrousieciowanym kopolimerze styrenu w dwu winylobenzenie przy użyciu mieszaniny wody i acetonu (8:1) jako eluenta. Po liofilizacji odpowiednich czystych frakcji otrzymuje się 0,40 g związku tytułowego. Zanieczyszczone frakcje oczyszcza się metodą MPLC w warunkach jak powyżej, otrzymując 0,60g związku tytułowego.

E) Trójfluorooctan (S)-N-{3-[(3-amino-2-ketoazetydynylo-l)karbonyloaminosulfonylo]-2-ketoimidazolidynylo-1}-1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydyno-2-acetamidu

Roztwór 0,90g (1,3 mmola) soli jednosodowej (S)-{l-[(3-{[l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketol)fenylometylo(pirydynylo-2]acetyloamino}-2-ketoimidazolidynylo-l)sulfonyloaminokarbonylo]ketoazetydynylo-3}karbaminianu fenylometylu w 13 ml bezwodnego dwumetyloformamidu zawierającego 0,50 ml (6,5 mmola) kwasu trójfluorooctowego uwodornia się w ciągu 20 minut w obecności 0,15 g 10% palladu na węglu. Katalizator odsącza się i przemywa kilkoma ml dwumetyloformamidu. Przesącz odparowuje się pod próżnią, otrzymując oleistą pozostałość krystalizującą po zmieszaniu z kilkoma ml octanu etylu. Otrzymuje się 0,675 g surowego produktu o 1.1. 150°C (rozkład). Produkt ten miesza się z bezwodnym octanem etylu w ciągu 1 godziny, odsącza, przemywa octanem etylu i suszy pod próżnią, polepszając czystość produktu. Otrzymuje się z wydajnością 80% związek tytułowy o 1.1. > 165°C (rozkład).

F) [3S(Z)]-2-[l-(2-Aminotiazolilo-4)-2-{[l-({3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)acetyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-1 }sulfonyloaminokarbonylo-2-ketoazetydynylo-3]amino }2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionian dwufenylometylu

Do zawiesiny 0,75 g (1,35 mmola) trójfluorooctanu (S)-N-{3-[(3-amino-2-ketoazetydynylo1 )karbonyloaminosulfonylo]-2-ketoimidazolidynylo-1}-1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydyno2-acetamidu w 12 ml bezwodnego octanu etylu dodaje się 1,1 ml (4,45 mmola) bistrójmetylosililoacetamidu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór odparowuje się pod próżnią, a oleistą pozostałość rozpuszcza się w 12 ml bezwodnego octanu etylu (roztwór A).

Do ochłodzonej do temperatury -30°C zawiesiny kwasu (Z)-2-amino-a-(2-dwufenylometoksyl,l-dwumetylo-2-ketoetoksyimino)tiazolo-4-octowego w 12ml bezwodnego acetonitrylu wkrapla się 0,57 ml (5,4 mmola) trójetyloaminy i następnie 0,29 ml (1,35 mmola) chlorofosforanu dwufenylu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -30°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość poddaje krystalizacji mieszając z kilkoma ml wody w temperaturze 0°C. Osad odsącza się pod próżnią, przemywa zimną wodą, dysperguje w wodzie o pH = 2 (z dodatkiem kilku kropli rozcieńczonego HCl), odsącza, przemywa kolejno wodą, metanolem i eterem, po czym suszy pod próżnią, otrzymując 1,07 g

151 546 związku tytułowego o 1.1. > 180°C (rozkład). Ten surowy produkt stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

G) Sól dwusodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({3-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)acetyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo-2ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

Do ochłodzonego do temperatury-10°C roztworu 2,0 ml anizolu w 10 ml kwasu trójfluorooctowego dodaje się 1,01 g (1,17 mmola) surowego [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({3-[(l,4dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)acetyloamino]-2-ketoimidazolidynylo-l}sulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]aminoj-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionianu dwufenylometylu i mieszaninę miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze -10°C. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią w temperaturze + 10°C, a pozostałość miesza się z kilkoma ml dwuchiorometanu, odsącza pod próżnią, przemywa heksanem i suszy pod próżnią. Surowy produkt (1,06 g) dysperguje się w kilku ml mieszaniny wody i acetonitrylu i rozpuszcza dodając 1 n NaOH do uzyskania pH = 6,0. Po zatężeniu pod próżnią roztwór wodny chromatografuje się (MPLC) na makrousieciowanym kopolimerze styrenu i dwu winylobenzenu eluując wodą. Odpowiednie frakcje łączy się i liofilizuje, otrzymując 0,10 g związku tytułowego o 1.1. >255°C.

Przykład X. Sól dwusodowa kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({2-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]etylo}aminosulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

A) Kwas N-(4-metoksybenzylo)-O-benzylokomenaminowy

Mieszaninę 10 g kwasu O-benzylokomenaminowego i 10 ml 4-metoksybenzyloaminy w 60 ml wody utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się w temperaturze pokojowej 2 n HCl do pH = 2, otrzymując 15 g kryształów. Po rekrystalizacji z dioksanu otrzymuje się 12,3 g związku tytułowego o 1.1. 175°C.

Β) 1,4-Dihydro-1 -(4-metoksyfenylometylo)-4-keto-5-fenylometoksy-N-[2-(fenylometyloamino)etylo]pirydynokarbonamid-2

Mieszaninę 3,69 g kwasu N-(4-metoksyfenylometylo)-O-benzylokomenaminowego, 1,50 g Nhydroksybenzotriazolu i 2,05 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 ml dioksanu miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny tej wkrapla się roztwór 1,35g Nbenzyloetylenodwuaminy w 5 ml dioksanu i miesza się ją w ciągu nocy. Powstały dwucykloheksylomocznik odsysa się i z przesączu odparowuje się dioksan. Powstały olej rozpuszcza się w 50 ml dwuchiorometanu i roztwór ekstrahuje 10% wodorowęglanem sodowym (2X50 ml) i przemywa wodą. Roztwór dwuchlorometanowy suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje, a powstałą substancję stałą rekrystalizuje się z etanolu, otrzymując 4,2 g związku tytułowego w postaci kryształów o 1.1. 112°C.

C) p-Toluenosulfonian N-(2-aminoetylo)-1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarbonamidu-2

Do mieszaniny 9,95g 1,4-dihydro-l-(4-metoksyfenylometylo)-4-keto-5-(fenylometoksy)-N[2-(fenylometyloamino)etylo]pirydynokarbonamidu-2 i 7,7 g kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się 3 g 10% palladu na węglu i w temperaturze 45-50°C przez mieszaninę reakcyjną przepuszcza się pęcherzykami wodoru w ciągu 6 godzin, a następnie argon w ciągu 10 minut. Mieszaninę sączy się, a przesącz odparowuje. Powstałe beżowe kryształy przemywa się kolejno 20 ml zimnego metanolu i 50 ml eteru. Otrzymuje się 10,5 g związku tytułowego o 1.1. 271°C.

D) Dwu chloro wodo rek N-(2-aminoetylo)-l ,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarbonamidu-2

W 50 ml kwasu mrówkowego rozpuszcza się 5,42 g p-toluenosulfonianu N-(2-aminoetylo)l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarbonamidu-2 i roztwór zadaje się 7,5 ml roztworu chlorowodorku (2,2 równoważnika HCl) w kwasie mrówkowym i następnie 150 ml eteru, otrzymując białe kryształy. Po ich wyodrębnieniu przez odsączenie i przemyciu 200 ml eteru otrzymuje się 2,60 g związku tytułowego o 1.1. 287°C.

E) (3S)-[l-({2-[( 1,4-Dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]etylo}aminosulfonyloaminokarbonylo-2-ketoazetydynylo-3]karbaminian fenylometylu

151 546

Do zawiesiny 4,38 g (S)-3-(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynonu-2 w 50 ml octanu etylu dodaje się 2,83 g izocyjanianu chlorosulfonylu w temperaturze pokojowej i mieszają ją w ciągu 30 minut otrzymując klarowny roztwór (roztwór A).

5,40 g dwóch dwuchlorowodorku N-(2-aminoetylo)-l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarbonamidu-2 w 50 ml acetonitrylu, miesza się z 24 g (6 równoważników) N-metylo-N(trójmetylosil.ilo)trójfluoroacetamidu w ciągu 1 godziny w temperaturze 50°C. Substancje lotne odparowuje się pod próżnią, a oleistą pozostałość dodaje się do 50 ml octanu etylu (roztwór B).

Roztwory A i B chłodzi się do temperatury 0°C i mieszając roztwór B dodaje się do roztworu A i mieszaninę miesza się w ciągu nocy. Następnie mieszaninę zadaje się 200 ml izopropanolu i miesza w temperaturze 0°C. Po wyodrębnieniu otrzymuje się 8,77 g związku tytułowego w postaci beżowych kryształów o 1.1. 145°C.

F) Trójfluorooctan (3S)-N-[(3-amino-2-ketoązetydynylo-l)-karbonyloaminosulfonyloaminoetylo]-1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynykarbonamidu-2

Mieszaninę 2g (3S)-[({2-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]etylo}aminosulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]karbaminianu fenylometylu w mieszaninie 20 ml tioanizolu i 40 ml kwasu trójfluorooctowego miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze 0°C. Po zadaniu mieszaniny 100 ml eteru wyodrębnia się przez odsączenie białe drobne kryształy. Po przemyciu 50 ml izopropanolu i 100 ml eteru otrzymuje się 2,12 g związku tytułowego o 1.1. 136°C (rozkład).

G) [3S(Z)]-2-[l-(2-Aminotiazolilo-4)-2-{[l-({2-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]etylo}aminosulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionian dwufenylometylu

W 150ml acetonitrylu rozpuszcza się 4,40g (Z)-2-amino-a-(2-dwufenylometoksy-l,l-dwumetylo-2-ketoetoksyimino)tiazolo-4-octowego i 3 g trójetyloaminy. Do roztworu w temperaturze -30°C wkrapla się 2,8 g chlorofosforanu dwufenylu i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny.

Mieszaninę 6,13 g trójfluorooctanu (3S)-N-[(3-amino-2-ketoazetydynylo-l)karbonyloaminosulfonyloaminoetylo]-l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynokarbonamidu-2 i 17g N-metylo-N(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu w 100 ml octanu etylu miesza się w ciągu 2 godzin. Z roztworu odparowuje się rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostały olej odparowuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze 30°C pod próżnią poniżej 1,33 Pa (wytworzoną za pomocą pompy olejowej). Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml octanu etylu i w temperaturze -30°C do roztworu wkrapla się w ciągu 30 minut zaktywowany kwas. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -10°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnik odparowuje się, a oleistą pozostałość miesza się z lodowatą wodą utrzymując pH = 3 za pomocą 2 n kwasu fosforowego i wodę odrzuca się. Pozostałość przemywa się lodowatą wodą i suszy, otrzymując 7,8 g beżowych kryształów.

H) Sól dwusodową kwasu [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({2-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]etylo}aminosulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowego

Mieszaninę 3g [3S(Z)]-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{[l-({2-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)karbonyloamino]etylo}aminosulfonyloaminokarbonylo)-2-ketoazetydynylo-3]amino}-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionianu dwufenylometylu w 30 ml mieszaniny kwasu trójfluorooctowego i anizolu miesza się w ciągu 30 minut. Po zadaniu eterem wyodrębnia się trójfluorooctan wolnego kwasu. Substancję tę (7,9 g) dysperguje się w 20 ml wody, zawiesinę zadaje wodorowęglanem sodowym do uzyskania pH = 6,0, miesza w ciągu 0,5 godziny i sączy. Roztwór chromatografuje się na makrousieciowanym kopolimerze styrenu i dwuwinylobenzenu przy użyciu wody jako eluenta, otrzymując 0,24 g produktu. Produkt ten chromatografuje się w kolumnie zawierającej Lobar C (Merck), otrzymując 0,078 g związku tytułowego o 1.1. 275°C (rozkład).

Przykład XI.Kwas(3S)-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-{l-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metyloaminosulfonyloaminokarbonylo]-2-ketoazetydynylo-3}amino)-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionowy

A) 2-Hydroksymetylo-5-fenylometoksy-4H-piranon-4

Zawiesinę 58,6 g (0,4 mola) 5-hydroksy-2-hydroksymetylo-4H-piranonu-4 w 400 ml metanolu zadaje się 16 g (0,4 mola) wodorotlenku sodowego w 200 ml ciepłego metanolu, a następnie 50,6 g

151 546 (46 ml, 0,4 mola) chlorku benzylu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 3,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, chłodzi i wlewa do 1 litra wody. Powstałą substancję stałą odsącza się, przemywa około 1,5 litrem wody, 200 ml etanolu i 400 ml heksanu. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymuje się 53,7 g produktu.

Β) 1,4-Dihydro-2-hydroksymetylo-5-(fenylometoksy)-pirydynon-4

Mieszaninę 9,64g (41,59 mmola) 2-hydroksymetylo-5-fenylometoksy-4H-piranonu-4, 95ml stężonego roztworu wodorotlenku amonowego i 20 ml etanolu ogrzewa się w ciągu nocy w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po dodaniu 75 ml roztworu wodorotlenku amonowego mieszaninę utrzymuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i chłodzi. Powstałą brązową substancję stałą odsącza się i przemywa wodą, aż roztwór uzyskany po przemyciu wykaże odczyn obojętny. Surowy produkt dysperguje się w etanolu, odsącza, przemywa etanolem i suszy pod próżnią, otrzymując 7,61 g związku tytułowego.

C) Chlorowodorek 1-chlorometylo-1,4-dihydro-5-(fenylometoksy)-pirydynonu-4

Zawiesinę 3 g(12,99 mmola) l,4-dihydro-2-hydroksymetylo-5-(fenylometoksy)-pirydynonu-4 w 15 ml chloroformu chłodzi się do temperatury 0°C w atmosferze argonu i zadaje 6,1 ml (83,62 mmola) chlorku tionylu, otrzymując w ciągu kilku minut homogeniczny roztwór, który miesza się jeszcze w ciągu 5 minut wytrącając kremową substancję stałą. Po usunięciu łaźni chłodzącej mieszaninę utrzymuje się w ciągu 45 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do temperatury 0°C. Białą substancję odsącza się, przemywa chloroformem i heksanem i suszy pod próżnią, otrzymując 3,65 g związku tytułowego.

D) 2-Azydometylo-l ,4-dihydro-5-(fenoksymetylo)-pirydynon-4

Mieszaninę 3,59g (12,54 mmola) chlorowodorku l-chlorometylo-l,4-dihydro-5-(fenylometoksy)-pirydynonu-4,4,08 g (62,7 mmola) azydku sodowego i 2,19 ml (12,54 mmola) dwuizopropyloetyloaminy w 70 ml dwumetyloformamidu miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Po dodaniu 4,08 g azydku sodowego mieszaninę ogrzewa się do temperatury 45-50°C w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlewa się do 500 ml wody, wytrącając białą substancję stałą. Roztwór nad substancją stałą zakwasza się rozcieńczonym kwasem solnym od pH = 8,5 do pH = 7,5 i substancję stalą odsącza się. Po przemyciu wodą, acetonem i heksanem i wysuszeniu pod próżnią otrzymuje się 2,81 g związku tytułowego.

E) a-Aminometylo-4-keto-5-(fenylometoksy)pirydyna

Zawiesinę 2,030 g (7,93 mmola) 2-azydometylo-1,4-dihydro-5-(fenoksymetylo)pirydynonu-4 i 200 mg tlenku platyny w 100 ml dwumetyloformamidu miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,1 MPa. Katalizator odsącza się, a roztwór zatęża się pod próżnią, otrzymując 1,5 g związku tytułowego w postaci szarego proszku.

F) (3S)-1 [(1,4-Dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metyloaminosulfonyloaminokarbonylo]-2-keto-3(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynu

Do zawiesiny 2,330 g (10,13 mmola) 2-aminometylo-4-keto-5-(fenylometoksy)pirydyny w 60 ml octanu etylu mieszając dodaje się 3,76 ml (20,26 mmola) N-metylo-N-(trójmetylosililo)trójfluoroacetamidu. Powstały roztwór miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym chłodzi do temperatury 0°C. Równocześnie do zawiesiny 2,228 g (10,13 mmola) (S)-3(fenylometoksykarbonyloamino)azetydynonu-2 w 60 ml octanu etylu dodaje się 882 mikrolitry (10,13 mmola) izocyjanianu chlorosulfonylu. Powstały roztwór miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym chłodzi do temperatury 0°C i zadaje kolejno 4,23 ml (30,39 mmola) trójetyloaminy i roztworem sililowanej 2-aminometylo-4-keto-5-(fenylometoksy)pirydyny, wytworzonym w sposób opisany powyżej, i mieszaninę miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się pod próżnią, a pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie acetonitrylu i wody (40:60) i roztwór zakwasza się do pH=2,9, wydzielając gęsty olej zestalający się po ochłodzeniu do temperatury 5°C. Substancję stałą odsącza się, przemywa czterokrotnie wodą i suszy pod próżnią, otrzymując 3,4 g surowego produktu. Produkt ten rozpuszcza się w minimalnej ilości dwumetyloformamidu i wprowadza do kolumny wypełnionej makrousieciowanym kopolimerem styrenu i dwuwinylobenzenu (1 litr) i prowadzi elucję gradientową przy użyciu acetonu i wody w odpowiednich proporcjach. Żądany produkt eluuje się około 65% roztworem acetonu. Odpowiednie frakcje łączy się i liofilizuje, otrzymując 2,64 g związku tytułowego.

151 546

G) (3S)-2-[l -{2-aminotiazolilo-4)-2-({ l-[( 1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metyloaminosulfonyloaminokarbonylo]-2-ketoazetydynylo-3}amino)-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionian dwufenylometylu

Miesza ninę 912 mg (1,64 mmola) (3S)-1 -[(1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metyloaminosulfonyloaminokarbonylo]-2-keto-3-(fenylometoksykarbonyloamino)azetydyny, 625 mg (3,28 mmola) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 190 mg 10% palladu na węglu miesza się w* atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,1 MPa aż do wchłonięcia 3,28 mmola (73 ml) wodoru (w ciągu około 3 godzin).

Do roztworu 846 mg (1,804 mmola) kwasu (Z)-2-amino-cr-(2-dwufenylometoksy)-1, 1-dwumetylo-2-ketoetoksyimino/tiazolo-4-octowego w 16 ml dwumetyloformamidu mieszając w temperaturze -20°C dodaje się kolejno 374 mikrolitry (1,804 mmola) chlorofosforanu dwufenylu i 450 mikrolitry (3,28 mmola) trójetyloaminy. Roztwór miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -20°C, po czym dodaje się doń mieszaninę reakcyjną po hydrogenolizie otrzymaną w sposób opisany powyżej i następnie 921 mikrolitry (6,6 mmola) trójetyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -20°C i w ciągu nocy w temperaturze 5°C. Katalizator odsącza się, substancje lotne usuwa się pod próżnią, a pozostały olej rozpuszcza się w minimalnej ilości mieszaniny acetonu i wody (70 : 25, pH = 512) i roztwór wkrapla się do zawiesiny 20 ml Dowex 50X2-400 (K⁺) w mieszaninie acetonu i wody (35 : 55), stosując mieszanie. Po 40 minutach mieszaninę sączy się, a przesącz liofilizuje, otrzymując 2,1 g substancji stałej. Substancję tę rozpuszcza się w minimalnej ilości acetonitrylu i wody (40 : 60, pH = 5,6) i wprowadza do kolumny wypełnionej makrousieciowanym kopolimerem styrenu i dwuwinylobenzenu (800 ml), prowadząc elucję gradientową przy użyciu acetonitrylu i wody w odpowiednich proporcjach. Żądany produkt eluuje się około 30% roztworem acetonitrylu. Odpowiednie frakcje łączy się i liofilizuje, otrzymując związek tytułowy.

H) Kwas (3S)-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2-({l-[(l,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metyloaminosulfonyloaminokarbonylo]-2-ketoazetydynylo-3}amino)-2-ketoetylidenoaminoksy]-2metylopropionowy

Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 131 mg (0,113 mmola) (3S)-2-[l-(2-aminotiazolilo-4)-2({1 -[(1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metyloaminosulfonyloaminokarbonylo]-2-ketoazetydynylo-3}amino)-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionianu dwufenylometylu w 3 ml dwuchlorometanu i 0,3 ml anizolu wkrapla się w temperaturze 0°C 4,7 ml kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 5°C. Po dodaniu 2 ml toluenu substancje lotne usuwa się pod próżnią. Pozostały olej przemywa się heksanem (3X4 ml) i rozciera z 10 ml eteru, otrzymując substancję stałą. Substancję tę przemywa się 10 ml eteru i suszy pod próżnią. Powyżej opisaną reakcję i obróbkę powtarza się stosując 0,166 mmola (3S)-2-[l-(2aminotiazolilo-4)-2-({ 1 -[(1,4-dihydro-5-hydroksy-4-ketopirydynylo-2)metyloaminosulfonyloaminokarbonylo]-2ketoazetydynylo-3}amino)-2-ketoetylidenoaminoksy]-2-metylopropionianu dwufenylometylu. Surowe produkty łączy się, rozpuszcza w 2 ml mieszaniny acetonitrylu i wody (40 : 60, pH = 2,5) i chromatografuje w kolumnie wypełnionej makrousieciowanym kopolimerem styrenu i dwuwinylobenzenu prowadząc elucję gradientową. Żądany produkt eluuje się mieszaniną acetonitrylu i wody (20:80). Odpowiednie frakcje łączy się i liofilizuje, otrzymując 103 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o 1.1. 180°C (rozkład).

Claims (5)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-sulfonyloaminokarbonylo-
2. 2-ketoazetydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę Ci -Cs-alkilową ewentualnie podstawioną ugrupowaniem kwasu karboksylowego, grupę N-hydroksyamidową lub atomem chlorowca, R2 i R
3. 3 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, a L oznacza grupę -NH-CH2-,

   151 546

   -NH-NH-CO-, -NH-NH-CO-CH = CH-, -NH-NH-CO-NH-CO-, NH-CH₂CH₂-NH-CO- lub NH-NH-CO-NH-NH-CO-, względnie grupę o wzorze 2,3,
4. 4,5,6,7 lub 8, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 9, w którym R₂, R3 i L mają wyżej podane znaczenie, acyluje się kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 10, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, względnie jego halogenkiem lub bezwodnikiem, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.

   Wzór 1

   Wzór 2

   II

   Wzór 5

   -n^n-nh-ch₂NH-NH-N N-NH-COWzór 3

   Wzór 6

   -N N-NH

   -N N-CH

   Wzór A

   Wzór 7

   -rf

   N-NH-COWzór θ

   NH₂ ^2 CH—r-R, r>oH

   Ń-C-NH-SO^

   Ó H

   Wzór 9 ? π , R4NH HzN-^N^ę^_C00H \u _a_ fc

   N-OR,

   Wzór 10

   CH—Ć-R, cNH

   Wzór 11

   R,NH ^2
5. 5^H-ę-*3 ,C-N- C-NH-SO₂-Y

   Wzór 12

   Η H

   Wzór 13 Wzór 14

   Wzór 15