PL149311B1

PL149311B1 - Method of obtaining novel complex compounds of platinum with amines and aliphatic tricarboxylic acids

Info

Publication number: PL149311B1
Application number: PL1985256836A
Authority: PL
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1984-12-17
Filing date: 1985-12-16
Publication date: 1990-02-28
Also published as: AU569425B2; FI854970A; ES549987A0; CA1241338A; FI79541B; NO855044L; NZ214505A; PT81658B; AR240448A1; DK582785D0; ES8701771A1; KR860004909A; PT81658A; ATE49214T1; KR890004925B1; PH23345A; DK582785A; EP0185225B1; GR853042B; FI79541C

Description

POLSKA	OPIS PATENTOWY	149 311
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
	Patent dodatkowy	C 2 ^T £ L N 1A
	do patentu nr--
fwj	Zgłoszono: 85 12 16 (P.256836)	U' -du PotenTowego r· ·»♦ II» · <\ «ί
	Pierwszeństwo: 84 12 17 Stany Zjednoczone
	' AimTy^	Int. Cl.* C07F 15/00
URZĄD
PATENTOWY	Zgłoszenie ogłoszono: 87 08 10
PRL	Opis patentowy opublikowano: 90 04 30

Twórca wynalazku: Uprawiiony z patentu: American Cyanamid Compsuiy, Wayne (Stany Zjednoczone Ameryki)

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH KOMPLEKSÓW PLATYNY Z AMINAMI I ALIFATYCZNYMI KWASAMI TRIKARBOKSYLOWYMI

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych kompleksów platyny z aminami i alifttczznyei kwasami triaarboksyoonymi o wzorze ogólnym 1, w którm R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1-5 atomów węgla lub oba podstawińki R aazem tworzą grupę wybraną spośród gaup o wzorze 2, 5» 4 i 5, w których n oznacza liczbę całkowitą 5 - 5 i A oznacza grupę o wzorze 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15» 14, 15, 16, 17 lub 18.

Związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się sposobem przedstawionym na Schemecir, według którego, aminę o ogólnym wzorze R-N^» w któiym R ma w^ej podane znaczenie poddaje się reakcji z tetrachloloplatynlarem potasu w wodzie otrzymując kompleks platyny o wzorze 19» który następnie poddaje się reakcji z atomem srebra otrzymując wodny roztwór kompleksu platyny o ogólnym wzorze 20, który następnie poddaje się reakcji z rozwworem kwasu trikarrlksylowego o ogólnym wzorze 21 w obecności dwóch równoważników wodorotlenku sodu w wodnym roztworze zasady.

Wytwarzane sposobem według ^nalazku związki są użyteczne Jako czyunki wywoujące regresję i/lub łagodzenie choroby nowotworowej u ssaków.

Test białaczki lemfatycznrj P588. Do badania stosowano myszy BDF/1, wszystkie jednej płci o minimalnej wadze 18 g i mieszczące się w zakresie wagi 5 g. W każde,} grupie badane,} było 5 lub 6 zwierząt. Nowotwór wszczepiono przez dootrzewną iniekcję 0,5 ml rozcieńczonego płynu ^pli^hlilowe^gl z Jamy ot rzędowej zawierającego ¹⁰° komórek ^białaczk'i Urniatycznej P588. Badane związki podawano doltrzo*πΊOwo 1,5 i 9 dnia po wszczepieniu nowotworu w różnych dawkach. Zwierzęta ważono i ae,Jesrlovano normalnie żyjące o sobaki przez 50 dni. Obliczono średni czas przeżycia i stosunek średniego czasu przeżycia zwierząt traktowanych (T) do zwierząt kontrolnych (C). Dodatnim związkiem kontro^ym była Cisplatina

149 511

149 511 (diamino dichloroplatyna - Cl/Pt/NH^/p. Wynnki testu dla reprezentatywnych związków przedstawiono w Tablicy I.

Tablica I

Test białaczki limfatycznej P 588
Związek	Dawka mg/kg	Sredm czas przeżycia dni	T/Cx100 %
kompleks 2,2-dimetylo-l_t5prooaanodiaminy	100	20,5	178
^z/1^,1^,2-etanotr^ikarboksy^tano^o22/-0¹, O¹/	50	20,5	178
platyną/1:1/	25	19,0	165
	12,5	16,0	139
	6,2	14,5	126
Kontrolny	—	11,5	—
Cisplatin	1	20,0	252
	0,25	19,00	165
	0,006	15,5	135
kompleks trans-/-/-1,2-cykloheksanodiaminy ^z /1,1 ,2-etanotri^kar^boksylano^o2-/-0^{1 ,} O¹/	100	22,5	214
50	19,0	181
/platyną /1:1/	25	14,0	133
	12	15,0	143
	6	11,0	105
Kontrolny	—	10,5	—
Cisplatin	1	22,0	210
	0,25	15,0	143
	0,06	13,0	124
kompleks cis /i trans/-1^cyykloheksano-	100	26,5	244
diaminy z /(2,2*,2-nitrylotris/octano/)	50	26,0	222
/2-/-0),0^1^ /1:1/	25	24,5	209
	12	22,0	188
	6	18,5	158
Kon o rolny	—	11,7	—
Cisplatin	1	27,0	213
	0,25	17,5	150
	0,06	15,0	128
kompleks trans-/-/-1,2-cykloheksanodiaminy	100	25	214
z /(2,2 *,² -nⁱ t^rylo tri s-/oc tano/)/2-/-0 , O¹ /	50	24	205
platyną /1:1/	25	19	162
	12	20	171
	6	16	137
Kontrolny	—	11,7	—
Cisplatin	1	27	231
	0,25	17,5	150
	0,06	15	128

149 311

Tablica I (c.d.)

Związek	Dawka mm/kg	Średni czas ' przeżycia dni	T/Cx100 %
kompleks cis /1 trans/-1,2-cykloheksa-	50	22	188
nodiaminy z /2-hydroksy-1,2-3>-propano- trikarboksylano /2-/-0 ,0 /platyną/1:1/	25	21	179
12	20	171
	6	15	128
Kontrolny	—	H.7	—
Cisplatin	1.0	27	231
	0,25	17.5	150
	0,06	15	128
kompleks cis /1 trans/-1,2-cykloheksano-	50	24,5	223
diamlny z /1,2,3-propanotrikarboksylano /2-/-O ^,0^/ ^platyną /1:¹/	25	26	236
12	24	218
	6	19	173
Kontrolny	—	11	—
Cisplatin	1	2-7,5	250
	0,25	19,5	177
	0,06	15	136
komleks 1,1-cyklobutanoiinietanaminy z /^1,1 _t2-etanotrikarbo^ks^ylano /2-/-0^,0^	100	19.5	193
50	17,5	173
platyną/1:1/	25	15,5	153
	12	14,5	144
	6	12,5	124
	3	12,5	124
Kontrolny	—	10-,1	—
Cisplatin	1	23	228
	0,25	19	188
	0,06	16,5	163
	0,015	13,5	134
komleks cis /1 trans/-1 ^-cykooheksano-	50	18	178
diaminy z /1,1,2-etanotrikarboksylano /2-/-°^1,0^{1 /}p^latyn^{ą /}1:1/	25	14	139
12	14,5	144
	6	12	119
	3	15	149
	1,5	12,5	124
Kontrolny	—	10,1	—
Cisplatin	1	23	228
	0,25	19	188
	0,06	16,5	163
	0,015	15,5	134
komppeks /1S-trans/-/---1,2-yyklhheksa-	100	19	188
nodiaminy z /2-hcdroksy-1,2-3-prlpanotriyarbo^lyylano-/2-/-^-l /platyn^ą /1:V	50	19	188
25	18,5	183
	12	16	158
	6	14,5	144

149 511

Tablica I (c.d.)

Związek	Dawką mg/kg	średni czas przeżycia dni	T/Cx100 %
	3	12	119
Kontrolny	.---	10,1	—
Cisplatin	1	23	228
	0,25	19	188
	0,06	16,5	163
	0,015	13,5	134
kompleks 1,2-diamino-1,2-dideoksy-Dgluci-	100.	17,2	124
tolu z /1 _f1_t2-etiMiotrikarloksylano/2-/	50	16,5	119
/^1/	25	16,5	119
	12	15	109
	6	15	109
Kontrolny	—	13,8	—
Cisplatin	1	23,5	170
	0,25	22,0	159
	0,06	20	145
	0,015	20	145
kompleks trans/-/-! _tCyc;yoi(^l^i?l^a^anodimiiLny	100	14,5	132
z /2-hydroksy-1 ,2,-ananadekanntrikirloksy-	50	18,5	168
lano /2-/-0^2,0^/-ilatyną /1:V	12	12,5	114
Kontrolny	—-	11	-—
Cisplatin	1	24	214
	0,.25	15,5	141
	0,06	13	118
	0,015	12	109
trans/1,2cCkknlhikaanodiamian-N_tN'/ /¹,¹ ^-etanotrikarboksylano /3-AO^{1 ,o1/}	50	25	227
25	22,5	205
llatynian/1-/ sodu	12,5	20	182
	6.5	18,5	168
	3.1	14,5	132
Kontrolny	—	11	—
Cisplatin	2	15,5	141
	1	26,5	241
/2,2-dimetylo—1,3-propanodiamino-N, N/	100	17	170
/¹,1 ^-etanotoikartoksylano^-/-^{01 ,o1} /	50	20	200
pia tyni an/1-/sodu	25	16	160
	12,5	16	160
	6,2	12,5	125
	3,1	13	130
Kontrolny		10
Cisplatin	2	10,5	105
	1	23,5	235

149 311

Ciemno przebarwiony czerniak B16

Do badania stosowano myszy C57BCC6, wszystkie jednej płci o minimalnej wadze 17g 1 mieszczące się w zakresie wagi 3 g. W każdej badanej grupie było 10 zwierząt· Porcję 1 g nowotworu ciemno przebarwionego czerniaka B^g homogenizowano w 10 ml zimnego zrównoważonego roztworu soli 1 0,5 nl tego jednorodnego .roztworu wszczepiono dootrzwmowo każdej myszy· Badane związki podawano dootrzewnowo .w dniach '1 - 9 po wszczepieniu nowotworu w różnych dawcach· Zwwerzęta ważono 1 rejestrwwano norma^ie żyjące osobniki przez 60 dni· Obliczono średni czas przeżycia zwierząt leczonych (T) do zwierząt kontrolnych (C)· Dodatnim związkiem kontrolnym był Cisplatin· Wynnki testu dla. reprezentatywnych związków przedstawiono w tablicy II·

Tablica II

Test ciemno przebarwionego czerniaka B^

Związek	Dawka g/kg	średni czas przeżycia dni	T/C x100 %
kommleks 2,2-dimetylo-1^-roopanodiaminy z /1,1,2-et^iotrikarbo^ksylano /2-/-Ό¹,⁰ /	100	25	170
50	22,5	153
platyną /1:1/	25	20,5	139
	12,5	19,5	133
	6,25	17,5	119
Kontrolny	-	14,7	-
Cisplatin	0,4	18,5	126
	0,2	21	143
	0,1	18	122
	0,05	19	129
kompleks trns-/-/-1_f2-cykloheksanodiaminy	25	28	175
z /1^,1,2-etanottiⁱlrbokiylano/22/-⁰1^,0¹/	12	26,5	166
platyną /1:1/	6	23,5	147
	3	22,5	141
	1.5	20,1	126
Kontrolny	-	16	-
Cisplatin	0.4	25	156
	0,2	25	156
	0,1	25	156
	0,05	21,5	134
komiks cis/i trans/-1,2-cykloheksano-	25	29,5	180
diarniny z /(2,2*',2-nitryiotris/octano/)	12	28	171
/2-/-0,0'/platyną /1:1/	6	24,5	149
	3	25	152
	1.5	21	128
Kontrolny	-	16,4	-
Cisplatin	1.4	26,5	162
	0,2	23	140
	0,1	21	128
	0,05	21	128

149 311

Tablica II (c.d.)

Zwdązek	Dawka	średni czas	T/C x 100
mg/kg	przeżycia dni	*
kompleks trans-/-/-1,2-cykloheksanodiaminy z /(2,2*_t ²-rntrylotris-/octano/⁾ /2-Λθ,Ο¹/	25	27	169
12	26,5	166
platyną /1:1/	6	27	169
	3	26,5	166
	1,5	20	125
Konnrolny	-	16	-
Cisplatin	0,4	25	156
	0,2	25	156
	0,1	23	144
	0,05	21,5	134 ·
kompleks cis /i trans/-1,2-cykloheesann-	12	31,5	192
diaminy z /1,2,3-prnpaaottikaΓbnksylano/	6	28	171
/2-/-θ\θ^/ ^platyrn^ą /¹:¹/	3	25	152
	1.5	22,5	137
Kontrolny	-	16,4	-
Csp^atin	0,4	26,5	162
	0,2	23	140
	0,1	21	128
	0,05	21	128

Test gruczolakoraka okrężnicy 26. Do badania stosowano myszy Ball/C, wszystkie jednej płci o wadze minimalnej 17 g i mieszczące się w zakresie wagi 3 g· W każdej badanej grupie było 5 lul 6 mmszy i w każdej próbie stosowano trzy grupy po 5 lul 6 zwierząt nieleczonych Jako kontrolne. Nowotwór wszczepiono dootrzewnowo lul podskórnie przez iniekcję O,5 ml 2% nowotworu Colon 26 w medium Eagle’s MEM zawierającym antybiotyki. Badane związki podawano dootrzwmowo 1, 5 i 9 dnia po wszczepieniu nowotworu w różnych dawkach. Myszy ważono i rejestowwano osolniki umierające przez 30 drnl. Obliczono średni czas przeżycia i stosunek średniego czasu przeżycia dla zwierząt leczonych (T) do zwierząt kontrolnych (C). Dodatnim związki em kontrolnym ly! Cisplatin. Wyniki testu dla reptezentatpmych związków przedstawiono w Tablicy III.

Tablica III

Test gruczoł.aka okrężni cy 26

Zróązek	Dawka mg/kg	średni czas przeżycia dni	T/C x 100 *
komleks trans-/-/-1 ,2neynloheksandditainy z /1^,1f2-etaaotrikar^boksylanoⁿ2-/-^o1,0¹/ platyrną /1:1/	50	18,5	112
25	22	133
Kontrolny	-	16,5	-
Cisplatin	1	18,5	112
	0,5	30,5	185
	0,25	29,5	179

149 311

Tablica III (c.d.)

Związek	Dawka	średni czas	T/C x 100
mg/kg	przeżycia dni	*
kompleks cis /i trans/-1,2-cykloheksano-	100	30,5	185
alaniny z /(2,2·^/^^^^^!!^/)	50	20,5	124
/2-/-0.0’/ platyny /1:1/	25	22,5	136
Kontrolny	/	16,5	/
Cisplatin	1	18,5	112
	0,5	30,5	185
	0,25	29,5	179
komplLeks trans-/-/-1,2-tykroheksano/	50	18,5	112
diaminy z /(2,2·12O/nitryiottis-/octano/)	25	18,5	112
/2-/-0,0Vplaynią /1:1/	12	18	109
Kontrolny	/	16,5	/
Cisplatin	1	18,5	112
	0,5	30,5	185
	0,25	29,5	179
komp^ks cis /i trans/-1 ^/-yylcoohi^^i^a^no/	25	21,5	130
diaminy z /1,2,3lpΓo^panotrikaΓbrksy.ano/2-//^01,0^/ platyną /1:1/	12	24	145
Konnrolny	/	16,5	/
Cisplatin	1	18,5	112
	0,5	30,5	185
	0,25	29,5	179

Test białaczki limfatycznej L121O. Do badania stosowano myszy BDF^ lub CD₂F_1fwszystkie jednej płci o wadze minimalnej 17 g i mieszczące się w zakresie wagi 3 g· W każdej badanej grupie było 6 mszy i 18 myszy w grupach kontrolnych. WssccepPenie nowotworu przeprowadzono przez iniekcję dootrzewnową 0,5 ml białaczki limfatycznej L1210 o zawartości 10^ komórek na mysz. Badane zwi^ąz^ki po^dawano Ί, 5 i 9 dnia. · ^po wszczepieniu nowotworu w różnych dawkach. Myszy ważono i rejestrowano osobniki normalnie żyjące przez 30 dni. Obliczono średni czas przeżycia i stosunek średniego czasu przeżycia dla m*^zy leczonych (T) do myszy kontrolnych (C). Dodatnim związkiem kontrolnym był Cisplatin i 5-^^^0^^011 podawany dootrzewnowo we wskazanych dawkach. Wyyiki testu dla reprezentatywnych związków przedstawiono w TabUcy IV.

TabUca IV

Test białaczki limfatycznej ΙΛ210

Zwrtązek	Dawka	Średni czas	T/C x 100
mg/kg	przeżycia dni	%
kompleks 2,2/dimettio-1,3lrrlpanodiaminy z	100	12,4	151
/^1,1,2/etaio^trikat^lrksylano^r2-//01^,θ\^/	50	27,2	332
platyną /1:1/	25	27,0	329
	12,5	12,2	149

149 311

Tabbica IV (c.d.)

Związek	Dawka mg/kg	średni czas przeżycia dni	T/C x 100 %
Kontrolny	/	8,2
Cisplatin	6	12,2	149
	3	16,6	202
	1,5	11,8	144
5-Fluorouracil ·	60	20,2	246
kompleks trans-/-/-1,2-cykloheksanodiaminy	100	13,6	152
z /1,1,2-etanotrikarboksylano/2-/0 »0 /	50	21,0	204
platyną /1:1/	25	25,8	250
	12,5	15,2	148
Kontrolny	-	10,3	-
Cisplatin	6	20,8	202
	5	14,2	138
	1»5	13.4	150
5-Fluorouracil	60	14,8	144
kompPeka cis /1 trąns/-1,2-cykloOeksa-	100	24,2	235
nodiaminy z /(2,2*,2-nitrylotris	50	18,4	179
/octano/) /2-/-0,0 •/platyną	25	14,6	142
/1:1/	¹²»⁵	13,0	126
Kontrolny	-	10,3	-
Cisplatin	6	20,8	202
	3	14,2	138
	1,5	13,4	130
5-Fluorouracil	60	14,8	144
komiks trans-/-/-1,2-Ckkooheksano-	100	23,8	231
diaminy z/(2_f2* ,2-rdtrylotris//octano/)	50	18,6	181
/2-/-0i0*/platyną /1:1/	25	14,8	144
	12,5	12,2	118
Kontrolny	-	10,3	-
Cisplatin	6	20,8	202
	3	14,2	158
	1.5	13,4	150
5-Fluorouracil	60	14,8	144
kom>!eks cis /1 trans/-1 ^-yykloheksano-	12.5	27,0	262
diaminy z /2-hydroksy-1 i2-5-propanotrikar-	10	24,8	241
boksylano/2-/-⁰¹¹ <°/-pla^tyn^ą /1:1/	2,5	12,6	122
	5	18,0	175
Kontrolny	-	10,3	-
Cisplatin	6	20,8	202
	3	14,2	158
	1.5	13,4	150
5/Fluoroui^iic il	60	14,8	144

149 311

Tablica IV (c.d.)

Związek	Dawka	średni czas	T/C x 100
mgAg	przeżycia dni	%
kompleks cis /i trans/-1,2ctykloheksaio-	50	20,4	243
diaminy z /1,2,3-propanotrikarboksylano	25	24,8	295
/2-/-0^,0^/ plat^yną Z¹:¹/	12,5	14,4	171
Kontrolny		8,4	-
Cisplatin	6	16,0	190
	3	12,0	145
	1.5	10,0	119
5-Fluorouracil	60 .	14,4	171
komm^ks 1, 1-cykl obu tanod i me tanami ny z /¹,¹^-etanoteitertoksy^nn-/²-/-^01,o1/	50	23,2	252
25	22,4	243 ·
platyną /1:1/	12,5	13,0	141
Kontrolny	-	9.2	-
Cisplatin	6	16,0	174
	3	12,0	130
	1.5	11,0	120
5-Fluorourac il	60	15,4	167
komin eks cis /1 trans/-1,2-tkklhhiksinodiaminy z /1,1^,2-etanotrikarboks^ylano /2-/-° ^,o1/	50	15,0	179
25	21,8	260
/platyną /1:1/	12,5	14,8	176
Kontrolny	-	8,4	-
Cisplatin	6	16,0	190
	3	12,2	145
	1.5	10,0	119
5-Fluorouracil	60	14,4	171

Białaczka limfatyczna L1210/Cis DPP odporna na Cisplatin. Nowotwór L1210/Cis DPP jest podgrupą białaczki L1210 odporną na Cisplatinę i utrzymywany jako puchlina brzuszna u myszy DBB/2. Próbę na aktywność przeciwmowotworową przeprowadzono w sposób opisany dla L1210. Wyyiki dla reprezentatywnych związków przedstawiono w TabHcy V.

Tablica V

Test białaczki limfatycznej odpornej na Cisplatin (L1210/Cis DPP)

Związek	Dawka	Średni czas	T/C x 100
	m/kg	przeżycia dni	%
komleks 2,2-dimetylo-1,3-propanodiaminy	100	15,2	197
z /¹,1 ^-etanotmkarbote^ano /2-/-θ\θ¹/	50	26,8	348
platyną /1:1/	25	9,8	114
	12.5	8,0	104
Kontrolny	—	7,7	-

149 311

Tablica V (c.d.)

Związek	Dawka	Średni czas	T/C x 100
mg/kg	przeżycia dni	%
Cisplatin	6	8,8	114
	3	8,0	104
	1.5	8,6	112
5-Fluorouracil	60	30	390
kompleks trois-/-/-1,2-cyklobeksano-	100	21,8	256
diaminy z /1,1,2-etanotrikarboksylano /2-/^-0\0¹/ pl^atjmą/ 1:1/	50	22,6	266
25	22,8	268
	12,5	17,8	209
Kontrolny	-	8,5	-
Cisplatin	6	9,2	108
	5	9,2	108
	S5	9,4	111
5-Fluorouracil ,	60	27,2	520
kompleks cis /1 trans/-1,2-cyklobeksano-	Tóó	20,8	245
50	26^0	306
diaminy z f2_f2*_f2-rritrylotris/octano/)	25	14,4	169
/2-/-0,0^/ platyną /1:1/	12,5	10,4	122
Kontrolny	-	8,5	-
Cisplatin	6	9,2	108
	3	9,2	108
	1,5	9,4	111
5-Fluorouracil	60	27,2	320
komP-eks trans-/-/-1, 2-cyklobeksano-	100	26,4	311
diaminy z ^2(2,2’,2-nitrylotris/octano/)	50	26,2	308
/2-/-⁰ ,^/ ^platyną /1M/	25	14,2	167
	12,5	10,6	125
Kontrolny	-	8,5	-
Cisplatin	6	9,2	108
	3	9.2	108
	1,5	9,4	111
5-Fluorouracil	60	27,2	520
kommleks cis /1 trans/-1,2ccykloheksano-	12,5	30,0	355
dlaminy z /2-hydroisy-1,2,3-proρanltrikarboksclano Z²-/-⁰¹,⁰*/ ^platyną/ 1:1/	10	20,6	242
5	11.4	134
	2,5	10,2	120
Kontrolny	-	8,5	-
Cisplatln	6	9.2	108
	3	9,2	108
	1,5	9,4	111
5-Fluorouracil	60	27,2	520

149 311

Tablica V (c.d.)

Związek	Dawka mg/kg	Średni czas przeżycia dni	T/C x 100 %
kompleks cis /i trans/-1,2-cykloheksano-	50	30,0	361
diamlny z /1,2_f3-prolanotrikarloksylatflo	25	22,8	275
/2-/O?,oV patyną /i:i/	12,5	12,0	145
Kontrolny	-	8,3	-
Cisplatin	6	8,2	99
	3	8,4	101
	1,5	8,2	99
5-Fluorouracil	60 ·	19,2	231
kompleks 1,1-cyklotmtanodimetanami-	100	11,2	127
ny z /1,1.2-etanotrikarboksylanolZ-1-d ^,0 /platyną /1:1/	50	17,0	193
25	10,2	116
	12,5	10,0	114
Kontrolny	-	8,8	-
Cisplatin	6	8,0	91
	3	9,6	109
	1,5	8,6	98
kompleks cis /i trans/-1,2-yklilol^i^^i^ano-	50	17,8	214
diaminy z /1,1_>2-etanotrikaΓblksyl^tfll /2-/-^ ,0¹ / ^plat^jn^ą /1:1/	25	26,0	313
12,5	21,4	258
Kontrolny	-	8,3	-
Cisplatin	6	8.2	99
	3	8,4	101
	1,5	8,2	99
5-Fluonu3^i^c Ji 1	60	19,2	231

Mięsak M5O76. Siateczkową komórkę Mięsaka M5076 rozwija się jako podskórny wszczep (sc) w samicy myszy C577B/6. W próbach na aktywność przecibrtiowotworową myszy BDF^ obu płci zaszczepiono podskórnie 0,5 ml 10% nowotworu. Badane związki podawano dootrzwmowo 1, 5» 9, 13 i 17 dnia po zaszczepieniu nowotworu. Dokonano pomiarów guza w mm za pomocą suwmark! z noniuszem 22 dnia po zaszczepieniu nowotworu i obliczono wagę guza w mg ze wzoru:

p długość x (szerokość) oraz obliczono ldpowiedlnLe wartości T/C. Wy^niki testu dla reprezentatywnych związków według wynalazku przedstawiono w Tablicy VI i porównano z wynikami uzyskanymi przy stosowaniu Csplatiny i Crtoxanu.

Tablica VI

Mięsak MO76

Zwwązek	Dawka	średnia waga	T/C x 100
	mg/kg	guza w mg	%
kompLeks 2,2-dimetylo-1 ^^Tropam-	50	0	0
diaminy z /1,1,2-etanltΓikaΓboksylano	25	0	0

149 311

Tablica VI . (c.d.)

Związek	Dawka mg/kg	średnia waga guza w mg	T/C x 100 %
/2-/-0¹,0¹/ platyną /1:¹/	12,5	47	2
	6,2	736	38
Kontrolny	-	1927	. - .
Cisplatin	6,0	0	0
	3,0	361	19
	1.5	865	45
kommleks trans-/-/-1,2-cykloheksano-	50 .	0	0
diam.ny z /1,1,2-etanotrikarloksylano /2-/-0 ^Ądatyną /i:¹/	25	0	0
12,5	0	0
	6,2	103	5
Kontrolny	-	1927	-
Cisplatin	6,0	0	0
	3.0	361	91
	1,5	865	45
kompeks cis /i trans/-1,2-cykloheksano-	50	0	0
diaminy z /(2,2· ^-lUtrylotris/octano/)	25	109	6
/ 2-/-0,0^^ a tyną /1:1/	12.5	555	29
	6,2	1032	54
Kon n rolny	-	1927	-
Ciap-atin	6	0	0
	3	361	19
	1,5	865	45
komneks cis /i trans/-1,2-cykloheksano-	12.5	0	0
diaminy z /2-hydroksy-1,2-3-propanotrikarloks^yiano /2-/-° ,0^/ patyną /W/	6,2	0	0
3,1	38	3
Ko^iOlny	-	1174	-
Cisplatin	6,0	0	0
	3,0	149	13
	1,5	0	0

Guz sutka MC-1 ' u ludzi. Rak sutka MC-1 rozwija się jako podskórny wszczep w pozbawionych grasicy myszach Balb/c nudę. W próbach na przeć iwnowotworową aktywność samcom myszy Balb/c nudę wszczepiono podskórrtLe (sc) cztery do pięciu fragmentów guza o wielkości 2 mm²· Badane związ^ki ^podawano dootozetrnowo ⁽i^p) raz ^każde^go czwarte^go dnia ^przez cale trzy iniekcje wyjściowe, gdy guzy miały wielkość około 100 mg (dzień etapowy, z^kle 14 dni po wszczepieniu guza). Dokonano pomiarów guza w mm za pomocą suwmiarki z noniuszem 12 1 16 dmLa od dnia etapowego 1 obliczono wagę guza ze wzoru:

p długość x (szerokość)

149 311

Różnicę w średniej wadze guza (średnia końcowa waga guza sinus średnia początkowa waga guza) oznaczono dla każdej badanej grupy i wartość stosunku zwierząt leczonych (T) do zwierząt kontrolnych (C) wyrażono w procentach. Wyniki testu dla reprezentatywnych związków podano w Tablicy VII. Dodatnim związkiem kontronnym był ClspU-atin.

	T	a b 1 i <	< a VII
			Ilość	dni po etapie
Związek		12				16
Dawka	wagi	T/C %	żyjące	wagi	T/C %	żyj^ce
	mg/kg	guza		leczone	guza		leczone
		mg			mg
Kompleks 2,2-dimetylo-1,3-	50	-71	-56	3/4			0/4
propanodiaminy z /1,1,2-	25	-05	-06	. 3/4	-		0/4
etanotrikarboksylano/2-/0¹ ^/platyną. /¹ 2¹/	12,5	68	12	3/4	100	12	3/4
Kontrolny	-	549	-	8/8	814	-	8/8
Cisplatin	80	-31	-54	5/5	-43	-75	5/5

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w nowych kompozycjach i sposobach wywoływania regresji i/lub łagodzenia białaczki i raka u ssaków. Związki te podawane są w ilościach od około 1 mg do około 1,2 g na metr kwadratowy powierzchni ciała dziennie. Wzajemna zależność dawek dla zwierząt o różnej welkości i różnych gatunków oraz ludzi (oparlsa na mg/m^ powierzchni) jest opisana ^przez E.J. Freireich, ftiannitatlye Comparison of To:>Xcity of Anticancer in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man. Cancer Cheraother. Rep., 50, No. 4, 219-244, maj 1966. Korzystny sposób dawkowania dla uzyskania optymalnych wyników powinien wynosić od około 3 mg/m dziennie do około 200 mg/m dziennie i stosuje się takie dawki jednostkowe, aby dostarczać osobnikowi o wadze około 70 kg w czasie 24 godzin od około 5 mg do około 360 mg związku aktywnego. Dawki można dostosować indywidualnie, aby dostarczyć optymalną odpowiedź terapeutyczną. Na przykład dziennie można podawać kilka podzielonych dawek lub dawkę można proporcjonalnie zmnejszac w zależności od potrzeb sytuacji terapeutycznej. Związek aktywny można podawać dożylnie, domięśniowo lub podskórnie.

Związki aktywne można podawać pozajelitwwo. Roztwory lub dyspersje związku aktywnego mogą być sporządzane w wodzie, dogodnie zmieszane ze środkiem powierzchniowo czynnym takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje mogą być również wytwarzane w glicerynie, oiekłych poliglikolach etylnnowych i ich mieszaninach w olejach. W zykłych warunkach przechowywania i stosowania te preparaty zawierają środki ochronne dla zapobiegania wzrostowi mikroorganimmów.

Farmaceutyczne kompozycje odpowiednie do stosowania, metodą iniekcji obejmują sterylne w^dne roztwory lub dyspersje i sterylne proszki do wytwarzania bezpośrednio przed użyciem sterylnych roztworów lub dyspersji do iniekcji. We wszystkich przypadkach postać kompozycji musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, w którym ławwo następuje wstrzykiwanie. Postać leku musi być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przed znnieczyszczajątpl działaniem mikrecrgaMmmów takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub medium dyspergujące zawierające na przykład wodę, etanol, poliol taki jak gliceryna, glikol propylenowy, ciekłe poliglikole etylenowe, odpowiednie ich mieszaniny i oleje rośliime. Waściwą płynność można utrymać na przykład przez stosowanie powłok takich jak lecytyna, przez ut^ymywanie

149 311 żądane,) wielkości cząstek w przypadku dyspersji i przez stosowanie środków powierzchniowoczynnych. Zabezpieczanie przed działaneem mikroorganizmów można uzyskać przez zastosowanie różnych środków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych takich Jak parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbowy, thimerosal i podobne.

W wielu przypadkach korzystne Jest stosowanie środków izotonicznych takich Jak cukry lub chlorek sodu. Przedłużoną absorpcję kompizycji do wstrzykiwania można uzyskać przez stosowanie środków, które opóźniają absorpcję, na przykład morossearynianu glinu i żelatyny. Sterylne roztwory do iniekcji wywarza się przez prowadzenie związku aktywnego w żądane;) ilości, w odpowiednim rozpuszczalniku z różnymi inmymi składnikami wymZeIiLsnym po^żej w razie potrzeby a następnie sterylizację. Zwykle dyspersje wytwarza się przez prowadzenie różnych sterylnych składników aktywnych do sterylnego vehiculum, które zawiera zasadowe · medium dyspergujące i w razie potrzeby irnie składniki wycenione powyżej W przypadku sterylnych proszków do wytwarzania sterylnych roztworów do iniekcji, korzystnymi sposobami wytwarzania są suszenie próżniowe lub suszenie sublimacyjne, które pozwalają na otrzymanie proszku składnika aktywnego z dodatkowymi żądanymi składnikami z wcześrriej wyjałowionych ich roztworów.

FaΓmalertycznie dopuszczalne nośniki obejmują wszystkie i dowolne rozpusz^za^k!, media dyspergujące, powłoki, środki pryrciwbaktrΓyjnr i przeciwgrzybicze , izotoniczne i opóźniające absorpcję i podobne. Stosownie takich mediów i środków do farmaceutycznie aktywnych substancji Jest dobrze znane. Z ^Jątkeem przypadków, gdy meeiia lub środki są niezgodne ze skłldiikrem aktywnym, rozważa się ich zastosowanie do ksmpisycji terapeutycznych. Można też stosować dodatkowe składniki aktywne.

Szczególnie dogodne Jest sporządzane kompisycjI pozajelioowch w dawkach jednostkowych dla ich ław^ego podawania i jednolitego dawkowana. Postacie dawek Jednostkowych odnoszą się do fzzyczne nieznacznych dawek odj^^ł^w^i^i^^Lch jako dawki jednostkowe dla leczonych ssaków. Każda dawka jednostkowa zawiera wstępnie określoną ilość substancaktywnej do uzyskania żądanego efektu terapeutycznego w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Postacie dawek jednostkowych środków zawierających związki o wzorze 1 użytkowane sposobem według wynalazku są narzucone i bezpośredno zależne od charakterystyki siTbstancci aktywnych i szczególnego uzyskiwanego efektu terapeutycznego i ograniczeń właściwych przy wiązaniu takich subsbtancci aktywnych w leczeniu chorób u żyjących osobników.

Główny składnik aktywny Jest związany dla dogodnego i skutecznego podawania w skutecznej ilości z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośniktem w postaci dawki jednostkowej. Dawka Jednostkowa może na przykład zawierać główny związek aktywny w ilości od około 2 mg do około 2 g, korzystnie od około 5 mg do około 360 mg. Wyrażony w prsposcji, związek aktywny Jest z^kle obecny w ilości od około 2 do około 100 mg/ml nośnika. W przypadku kompi^y^i zawierających dodatkowe składniki aktywne, dawki ustala się w odniesieniu do zwykłych dawek i sposobu podawania tych składników.

Regresję i łagodzenie raka osiąga się na przykład stosując podawanie dootrzewnowe. Można stosować pojedyncze dawki dożylne lub dawki powtarzane w ciągu dnia. Często wystarczające są dawki dzienne przez 5 lub 10 dn!.. Możliwe jest również przygotowanie Jednego dawkowania dziennie lub jednej dawki zmiennej lub z mn.ejszą cyęstotlOwsśjią dziennie. Jak widać z dawkowana, ioość głównego składnika jest ilością wystarczającą do pomagania regresji i łagodzenia białaczki lub podobnych schorzeń przy braku nadmiernych szkodliwych efektów ubocznych natury cytotoksycznej dla tkanki będącej siedlisktem raka. Odnosi się to do złoś^w^ nowotworów krwi takich jak białaczka, jak również do innych stałych i niestałych nowotworów złośn^ych takich Jak czerniak, rak płuc i guzy sutek. Przez regresję i łagodzenie rozumie się zahamowanie lub opóźnienie wzrostu guza lub Innych objawów choroby w porównaniu z chorobą przy braku leczenia.

W^naLazek jest bliżej objaśniony w następujących przykładach wykonanna, które nie ograniczają jego zakresu.

149 311

Przykład I. Sposób wywarzania kompleksu 2,2-diaetylo-1,3-propanodiaminy z /1^,1 ^-etanotr^artoksylano^-Z-O¹ ^/platyną /U¹/·

Do roztworu 12,54 g tetrachloroplatynianu potasu w 60 M. wody dodano 3,06 g 2,2dlmetylo-1^-pnpanodi aminy. Me szaninę pozostawiono do odstania przez noc a następnie zebrano osad otrzymując 7,0 g komppeksu 2,2-dimetylo-1,3-propanodiaainy z chlorkiem platyny /1:1/.

Meszaninę reakcyjną zawierającą 49,2 g 1,1,2-etanotrikarboksylatfiu trie tylu, 135 ml 5N wodorotlenku sodu i 65 ml wody mieszano w tempera turze 100°C .przez 3 godziny, następnie ochłodzono 1 zatężono do objętości około 150 ml. Dodano porcję zimnego, stężonego kwasu solnego w ilości 50' ml 1 Meszaninę ekstrahowano trzykrotnie eterem. Ekstrakty eterowe połączono, ssuszono i odparowano otrzymując 12,5 g kwasu 1,1^-etanotrkkarboksylowego o temperaturze topnienia 169-170°C.

Do zawiesiny 3,68 g komppeksu 2,2-diaetylo-1,3-proaanodiaminy z chlorkiem platyny /1:1/ w 30 ml wody dodano roztwór 3,40 g azotanu srebra w 30 ml wody. Mieszaninę Meszano bez dostępu św a tła przez 3 godziny a następnie przesączono. Do przesączu dodano roztwór 1,62 g kwasu 1,2-eiωlotΓikarboksylowego w 20 ml 1N wodorotlenku sodu. Meszaninę pozostawiono do odstania przez 5 godziny a następnie przesączono. Przesącz zatężono prawie do sucha a następnie schłodzono. Zebrano otrzymaną stałą substancję, przemyto Ją wodą, wysuszono otrzymując 2,3 g żądanego produktu w postaci bezbarwnej stałej substancji.

Temmeratura topnienia 220° z rozkładem.

¹H NMR /0„% NaCT. w DgO/: 4,72/-ĆH. tó J-7.0½^/^, 2,80 /CH^gCOO, d, J-7.0Hz/, 2.35/0^, d, σ^-12.7ΗζΛ 2.30/(^2^ d, σ-12^7ΗζΛ 0.94/CH^ S/.

¹³C rom/DMO-^/: (j23^,2/CH/^3, 23.8/0^/, 33.8CCH₂C00]FH, 34.5/-(0-/, 52.3/^/, 52.5/-CH/, 173.6/COOH/, 174.3CCOO/. ' '

Aializa obliczona dla C₀H₁₈N₂0^Pt: C 26.3; H 3,97; N 6,12; Pt 42,7.

Znaleziono: C 24,9; H 3,92; Ń 6,55; Pt 37,7.

Przykład II. Sposób stwarzania komppeksu trans-/---1,2-Ckklohiksanodiamin^y z /^l^-etanotrikartoksy^no^-Z-^^Z-plat^n^ /1:¹/

Porcję 4,56 g trans-1,2ddiarninooykloheksanu rozpuszczono w 23 M wody. Do tego roztworu dodano roztwór 16,6 g tetrkjhloroplatyrcd.^mu potasu w 100 al wody. Po odstaniu przez 2,5 godziny zebrano stałą substancję, przemyto wodą.1 s^fluszono otrzymując 12,98 g komppeksu trans-/-/-1,2-cyklohekianodiaminl z chlorkiem platyny /1:1/.

Porcję 2 g kom^!^ksu trans-/-/-1,2-cykloheksanodiamlny z chlorkiem platyny /1:1/ zaWeszono w 20. ml wody 1 dodano roztwór 1,8 g azotanu srebra w 20 ml wody. Zawiesinę mieszano przez . 3 godziny a następnie przesączono. Przesącz dodano do roztworu 859 kwasu

1,1,2-etanotrkkarboksylowego w 5,3 al 2M wodorotlenku potasu, mieszano przez 2,5 godziny, po czym odparowano do sucha. Pozostałość zawieszono w 5 ML wody. Stałą substancję zebrano, przemyto.zlaną wodą 1 skuszono otrzymując 866 mg żądanego produktu o temperaturze topnienia 242-244°C (z rozkładem).

Aianza: obliczono: . C 28,15; H 3,35; N 5,97; Pt - 41,57 znaleziono: C 27,83; H 3,65; N 5,93; Pt 41,20

Widma NMR. 1 IR przedstawiono na załączonych Fig. 1 1 Fig. 2.

Przykład III. Sposób w^twarzai^a kom^p^ksu 1,1-c yklrbuimodimetanaminy z ^/1,1 ^-etanotrtkarbcks^ano ^-/-°⁰ ,⁰⁸/platyra^ą Z¹:¹/.

Meszaninę 20 g 1,3-drbΓomopΓopanu, 6,6 g ΜΜ^ηοη^^Ιη i 27,6 g węglanu potasu w 400 ML kjetonltrylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną na łaźni przez 20 godzin a następnie Jeszcze gorącą przesączono. Przesącz zatężono do sucha otrzymując olej, który uMeszczono w chlorku metylenu, ekstrahowano trzy razy wodą, s^suszono 1 zatężono do ciemnożółtego oleju. Olej destylowano pod próżnią otrzymując 6,0 g 1,1-cyilobutanodiikrbordtrylu w pos16

149 311 tael półstałej substancji wrzącej w temperaturze ⁴¹-44°C pod ci&iieniem 5,32.1Ο~\Ρα.

Mieszaninę 10,6 g 1,1-cyklobutanodikarbonitrylu i 150 M. tetrahydrofuranu traktowano kroplami i gwltowde 300 M 1N borowodoru w tetrahydrofurarde. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc· Wkrrplono porcję 125 ' ml etanolu 1 mieszalne kontynuowano prze2‘ 12 godzin, przesączono 1 przesącz za tężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 100 M. wody, zalkalioowano 6N wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono, odparowano, umieszczono w eterze 1 traktowano 33 M. 6N kwasu solnego w izopropanolu. Otrzymaną stałą substancję krystalipowano z 40 M. metanolu zawierającego 3 krople 6N kwasu solnego w izopropanolu 1 20 M izo^o^ano^· Otrzyano 2,74 g di chlorowodorku 1,1-cykl obu tanodi metanaminy o temperaturze topnienia 240-245°C.

Przesączony roztwór 1,87 g dichlopowodρrku 1,1-cykl obutanodi.metanaMiy w 30 ni wody traktowano 1,64 g octanu sodu a następnie 4,15 g tetraihloΓpplatyiϊi8nu potasu. Meszaninę przesączono po upływie godziny 1 przesącz pozostawiono do odstania na 24 godziny i ponownie przesączono. Z przesączu po odstaniu przez 24 godziny otrzymano 450 m kompleksu 1,1-cykl obutanodlme tanaminy z chlorkiem platyny /1:1/ o tempera turze topnienia 280°C z rozkładem.

Porcję 1,35 g kommpeksu 1,1-cykPobuainodimetίnαmiiy z chlorkiem platyny zawieszono w 10 ml wody 1 dodano roztwór 1,02 g azotanu srebra w 10 M wody. Mieszaninę mieszano przez noc, następnie przesączono 1 przesącz zMeszano z 486 mg kwasu 1,1,2-etanotrikabboksyPowegp w 6 m. 1N wcd ooo tlenku sodu. Meszaninę pozostawiono do odstania na 46 godzin, osad zebrano, przemyto zimną wodą 1 wysuszono otrzymując 800 mg żądanego produktu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 228-230° z rozkładem.

Przykład IV. Sposób wytwarzania kom^Heksu diaminy z /1,1,2-etanotrikarbo^ks^ylano ^/2-/-^01,01^/platyną ^/1:1/

Porcję 1,0 g Cisplatiny zawieszono w 5 ml wody i traktowano roztworem 1,14 g azotanu srebra w 5 M wody. Meszaninę Meszano przez 2 godziny 1 przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz traktowano roztworem 535 mg kwasu 1,1 iZ-eaanotrikabboksylowego w 6,7 M. 1N wodorotlenku sodu 1 mieszano przez 2 godziny. Substancję stałą zebrano, przemyto wodą 1 wysuszono otrzymując 300 mg żądanego produktu o temperaturze topnienia 229-23O°C z rozkładem.

Przykład V. Sposób wytwrzania koM^leksu 1,2-diamino-1,2-didepksy-D’glucitoi-u z /¹,¹,2-etanotri^kaΓbokiylani^p22/-0^1,0¹/-j)latyn^ą /1:1/.

Roztwór 20 g chlorowodorku D-glukozaMny w 20 ml lodowatego kwasu octowego i 80 M wody ogrzewano na łaźni parowej przez godzinę. Po ochłodzeniu utworzony osazon odsączono 1 odrzucono. Jasny przesącz redukowano pod ciśnieniem 50 lb w aparacie do uw)doTOienla Parra, zawierający 10 M niklu tomeya jako katalizatora. Po zakończeniu redukcji odsączono katalizator 1 przesącz zmieszano z węglem, przesączono 1 ekstrahowano trzykrotnie toluenem. Następnie pozostający roztwór wodny traktowano 0,68 g wodorowęglanu sodu a następnie zawiesiną 5,32 g titrachlorollatyniaiu potasu w 16 M wody 1 Meszano przez przez noc. Otrzymaną żółtobrązową substancję stałą odsączono 1 irystalipowanp z gorącej wody otrzymując żółte kryształy o temperaturze topnienia 262-264°C stanowiące komiks 1,2-diamino-1,2-0idepksy-Dglucitolu z dich^-orkiem platyny /1:1/.

ZaMeslnę 1,54 g kommleisu 1,2-diaMnoo1,2-dideoksy-Dglucitolu z chlorkiem platyny /1:1/ w 10 M wody traktowano roztworem 1,02 g azotanu srebra w 10 M wody. Po upływie godziny mieszaninę przesączono 1 przesącz traktowano roztworem kwasu 1,1,2-eaanotrikabboksyPowigp w 6 el 1N wodorotlenku sodu. Po odstaniu przez 5 dni roztwór przesącz ono i przesącz traktowano jedną objętością izopropanolu. Otrzymaną'stałą substancję zebrano 1 wysuszono otrzymując 0,64 i żądanego produktu o ϋηκηιίΜ'ϋ topnienia 195-2OO°C.

Przykład VI Sposób wytwarzania komiksu trans---/-1,2-cykloheksaiodiaM1 ny z /2-hydrpksy-1,2,1ininadekaiPtrikarboksylaiP /2-/-0²,0^/piatyną /1:1/·

149 311

Roztwór zawierający komiks trans-/-/-1,2-cykloheksanodiaminy z azotanem potasu otrzymany w sposób opisany w przykładzie II traktowano zaWesiną kw^su agarycynowego w 30 ml wody i 4 ml 1N woddootlenku sodu. Meszaninę mieszano przez noc a następnie zebrano substancję stałą otrzymując 1,42 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 23O-233°C z rozkładem·

Przykład VII· Sposób ^twarza^a kompleksu /1,1 -cykl obu tanodl me tanami nyN,N·//1-pΓopenQ-1,2,3~trikar0oksylanok2-/-0 ,0v-platyny /1:1/.

Roztwór 760 mg kom^^eksu 1,1-cykoobutanddirnetaruminy z chlorkiem platyny otrzymanego sposobem opisanym w Przykładzie III i 6,68 g azotanu srebra w 50 M wody Mieszano przez 2 godziny a następnie przesączono· Przesącz traktowano roztworem 348 mg k^su akonitowego w 15 M wody i 4 M. 1N wodorotlenku sodu· Meszaninę mieszano przez 48 godzin a następnie przesączono. Przesącz zatężono do sucha i pozostałość roztarto trzykrotnie z zimną wodą otrzymując 100 mg żądanego produktu o temperaturze topnienia 242 - 244°C.

Przykład VHI. Sposób /2,2odimety0-i1,3-propakddtamino-N,N^, //¹,¹,²-etazktr^ictrbokcylanz^o/-/-0¹ a tynianu /^-/sodu.

Porcje 2,058 g k^mpLeksu 2,2-d:limetylOi1,3-prlazkodtaminy z /1,1 ^-etarotrikarboksylano/²-/-⁰)^1,0 /^plat^yrn^ą λ¹:¹/ zawieszono w 5 ml wody ^l ^fono roztwSr 37^{8 Mg} wodorowęglanu sodu w 10 ML wody· Otrzymany roztwór przesączono, odgazowano za pomocą pompy próżniowej 1 suszono sublimacyjnie otrzymując 1,92 g żądanego produktu· ¹³C WK/D^/cd^^CCH^ 23.9/0^/, 35.1/-C-/, 37.2CęH₂C00/, 53.1 CH i C^H/, 179.5/COOO, 180.5/C00/.

Annaiza: obliczono dla (CjoHyNgOgPt Nas C 25,0; H 3,57; N 5,84; Pt 40,7; Na 4,79.

znaleziono: C 21,8; H 3,40; N 5,74; Pt 37,1; Na 4,91.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób stwarzania nowych kompleksów platymy z aMnami 1 aliaatycznymi kwasami trikarboksylowymi o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą 1-5 atomów węgla lub oba podstawi^ki R razem tworzą grupę ^l^r^ą spośród grup o wzorze 2, 3, 4 i 5, w których n oznacza liczbę całkowitą 3 - 5 i A oznacza grupę o wzorze 6, 7, 8, 9» 10, 11, 12, 13» 14, 15» 16, 17 lub 18, znamienny tym, że aminę o ogólnym wzorze R-NHj, w którym R ma w^ej podane znaczenie poddaje się reakcji z tetrayhloroplatnLtznem potasu w wodzie otrzymując komiks platyny o ogólnym wzorze 19, w którym R ma w^żej podane znaczeme, który następnie poddaje się reakcji z azotanem srebra otrzymując wodny roztwór komiksu azotanu platyny o ogólnym wzorze 20, który następnie poddaje się reakcji z roztworem kwasu trikarboksylowego o ogólnym wzorze 21, w którym A ma w^ej podane znaczenie, w obecności dwóch równoważ ników wodorotlenku sodu w wodnym roztworze zasady.

R-NH

R-NH

A-COOH

WZOR 1

149 311

CH

Wn / λ _zch₂Wn / ch₂ —CH- WZdR 2 ch₂- WZdR 3 I CH- | ^CH3\ /CH_Z- Q ' (CHOHU I ch₃ ^{/ X}'CH₂- ch₂oh •

WZÓR 4 WZdR 5 ^ch-ch₂- ~^CH2\ -CH₂/^N ^CH2- WZCiR 6 WZdR 7 -ch₂^ ^CH- ^—c h₂ OH -CH_?^ | J>c- -ch₂^ WZÓR 8 WZdR 9

149 311

CH:

C=CH ^— C^— CHo — I ¹

- CHo

WZÓR 10 WZÓR 11

- CH-(CH₂)₁₅— CH₃

- C-OH ch₂WZÓR 12

CH'

CHCHCH —CH —

CH' c₂h₅

WZÓR 13 WZÓR 14 chch₂ch₂ch₂- >chch₂ch

CH

WZÓR 15

WZÓR 16

CH-CH. - CH₂ i ³ i

CH -CH₂- - CHCH₂CH₂WZÓR 17

WZÓR 18

149 311 ^R_NH2\ X^Cl
2(R-NH₂) + K₂PtCl₄—* ^{+ a}9^NO3-* r-nh₂ XI

WZÓR 19

O

II

R-NH₂ /ΝΟ₃ HCOO R-NH_{2 z}OC.

* /Pt + \-COOH-* ^XPt \-COOH r-nh₂ ^xno₃ hcoo^z r-nh^ ^xoc^z o

WZdR 20 WZdR 21 WZdR 1

SCHEMAT

149 311

ΜΠΊΙ.ΙΙΓ. il

149 311

Π0 100 U.0 140 1» O 110 100 rpm(8)

Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 1500 zł