Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-(bicykloheterocyklo)-4-piperydynoamin o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwuwar- tosciowy rodnik o wzorze —CH=€H—CH = CH—, —N=CH—CH=CH—, —CH = N—CH= CH—, —CH =CH—N =CH— lub —CH=CH—CH—N=, w których to wzorach jeden lub dwa atomy wodoru moga byc zastapione jednakowymi albo róznymi atomami chlorowców, nizszymi rodnikami alkilo¬ wymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, grupami trójfluorometylowymi lub grupami hydroksylowy¬ mi, R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, grupe o symbolu Ar1 lub nizszy rodnik alkilowy podstawiony grupa o symbolu Ar1, przy czym sym¬ bol Ar1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie ma¬ jacy 1, 2 lub 3 jednakowe albo rózne podstawniki, takie jak atomy chlorowców, grupy hydroksylowe, nitrowe, cyjanowe lub trójfluorometylowe, nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe lub alkilotio, grupy merkapto, aminowe lub karboksylowe, nizsze grupy mono- lub dwu(alkilo)aminowe, nizsze grupy alko- ksykanbonylowe lub grupy (nizszy alkil)-CO-, albo Ar1 oznacza grupe tienylowa, chlorowcotienylowa lub furylowa, grupe furylowa podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe pirydynylowa, grupe pirazynylowa lub grupe tiazolilowa albo imidazoli- lowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub '-rodnik benzylowy, s oznacza liczbe zero lub liczbe calkowita 1—6, Alk oznacza niz¬ sza grupe alkanodiylowa, Y oznacza atom tlenu J lub siarki albo grupe o wzorze —NR3, w którym 5 R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy albo grupe acetylowa lub ben- zoilowa, a Het oznacza grupe pirydynylowa, ewen¬ tualnie majaca 1 lub 2 jednakowe albo rózne pod¬ stawniki, takie jak atomy chlorowców, grupy ami- 10 nowe, nitrowe, cyjanowe, aminokarboksylowe, kar¬ boksylowe lub hydroksylowe, nizsze grupy alkilo¬ we, alkoksylowe, alkilotio, alkoksykorbonylowe lub alkilokarbonyloksylowe albo grupy o wzorze Ar2- -nizszy alkil, w którym Ar2 oznacza rodnik feny- 15 Iowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym lub grupa metoksy- lowa, albo Het oznacza grupe tlenku pirydynylu, ewentualnie podstawiona grupa nitrowa, grupe chi- nolinylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rod- 20 nikiem alkilowym, grupe pirymidylowa, ewentual¬ nie majaca 1 lub 2 jednakowe albo rózne podstaw¬ niki, takie jak atomy chlorowców, grupy amino¬ we i hydroksylowe, nizsze grupy alkilowe, alko¬ ksylowe i alkilotio albo grupy o wyzej opisanym 25 wzorze Ar2-nizszy alkil, lub tez Het oznacza grupe chinazolinylowa, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub nizszym rodnikiem alkilowym, grupe pirydazynylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub atomem chlorow¬ ca, grupe chinoksalinylowa, ewentualnie podstawio- 30 147 092147 092 na nizszym rodnikiem alkilowym, grupe pirazyny- / Iowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa aminowa lub nizszym rodnikiem alkilowym, grupe ftalazynylowa, ewentualnie podstawiona ato- ; mem chlorowca, albo grupe 5,6-dihydro-4H-l,3-tia- * zynyl-2-owa. W zakres wynalazku wchodzi rów¬ niez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wyzej opisanym wzo¬ rze 1 i stereoizomerów tych zwiazków.Stosowane tu okreslenie „atom chlorowca" ozna¬ cza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, okresle¬ nie „nizsza grupy alkilowa" oznacza grupe weglo¬ wodorowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majaca 1—6 atomów wegla, np. grupe metylowa, etylowa, 1-metyloetylowa, 1,1-dwmetyloetylowa, propylowa, 2-metylopropylowa, butylowa, pentylo- wa i heksylowa. Okreslenie „grupa alkilowa" ozna¬ cza wymienione wyzej nizsze grupy alkilowe oraz ich wyzsze homologi, majace 7—10 atomów wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku dzialaja przeciwhistaminowo i antagonistycznie w odniesieniu do serotoniny, totez sa uzyteczne przy zwalczaniu schorzen uczuleniowych.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y, Alk, R, R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika zwiazkiem o wzorze 3, w którym Het i s maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza zdolna do reakcji grupe ulegajaca od- szczepieniu, taka jak np. atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe sulfonyloksylowa, np. metylosul- fonyloksylowa lub 4-metylofenylosulfonyloksylowa, zas gdy s we wzorze 3 oznacza liczbe zero, wów¬ czas W moze równiez oznaczac nizsza grupe alko- ksylowa lub alkilotio.Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak np.NN-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, tetrahydrofuran l-metylopirolidynon-2 lub nizszy alkanol, np. etanol lub metanol, w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej.W celu wiazania kwasu wytwarzajacego sie pod¬ czas reakcji, korzystnie jest stosowac dodatek od¬ powiedniej zasady, takiej jak weglan, wodór owe¬ glan lub wodorek sodowy, albo zasady organicznej, np. N,N-dwuetyloaminy lub N-(l-metyloetylo)-2- propyloaminy. Niekiedy korzystnie jest tez stoso¬ wac, dodatek soli jodkowej, zwlaszcza jodku metalu alkalicznego.Wytworzone zwiazki o wzorze 1 wydziela sie i oczyszcza znanymi metodami, np. chromatogra¬ ficznie lub przez rekrystalizacje.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci zasadowe, totez mozna je przeprowadzac w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi, np. z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym, fosforo¬ wym, octowym, propionowym hydroksyoctowym, 2-hydroksypropionowym, 2,-ketopropionowym, ma- lonowym, bursztynowym, fumarowym, metylosulfo- nowym, benzenosulfonowym, 4-metylobenzenosulfo- nowym, cykloheksylosulfaminowym, 2-hydroksy- benzoesowym lub 4-amino-2-hydroksybenzoesowym.Sole zwiazków o wzorze 1 mozna przeksztalcac w wotne zwiazki, dzialajac srodkami alkalicznymi.Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 219 559 znane sa N-heterocyklo-4-piperydynoami- 5 ny o wzorze 4, w którym 1 oznacza nizszy, ewen¬ tualnie podstawiony rodnik alkilowy, nizszy rod¬ nik alkenylowy, nizszy rodnik aryloalkenylowy, rodnik cykloalkilowy, podstawiony rodnik cyklo- alkilowy, grupe l-(aryl-nizszy alkil)-lH-benzimida- 10 zolilowa lub grupe o wzorze Z-CmH2m, w którym m oznacza liczbe calkowita 1—6, a Z oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupe 4,5-dihydro-5-keto-lH- -tetrazolilowa-1, grupe 2,3-dihydro-l,4-benzodioksy- nylowa-2, grupe 2,3-dihydro-l,4-benzodioksynylo- 15 wa-6, grupe 2,3-dihydro-2-keto-lH-benzimidazolilo- wa-1, grupe 2,3-dihydro-3-keto-4H-ibenzoksazynylo- wa-4, grupe (10,ll-dihydro-5H-dwubenzo[a,d]cyklo- hepten-5-ylideno)-metylowa, grupe 4-morfolinylo- wa, 1-piperydynylowa, 1-pirolidynylowa lub grupe 20 o wzorze T-N-(R4)-, w którym R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub arylo-nizsza alkilowa, a T oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa, grupe arylo-nizsza alkilowa lub grupe lH-benzimidazolilowa, lub tez Z oznacza grupe o 25 wzorze W-C/=0/—/X/s-, w którym s oznacza liczbe zero lub 1, X oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze -N(R5)-, w którym R5 oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylo-nizsza al¬ kilowa, nizsza grupe alkanoilowa lub grupe aroilo- 30 wa, a W oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe ary¬ lo-nizsza alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe aminowa, grupe 1-piperydynylowa, 1-pirolidyny¬ lowa lub 4-morfolinylowa, r we wzorze 4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, r1 ozna- 35 cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylo- nizsza alkilowa lub nizsza grupe alkanoilo¬ wa, r2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, ary¬ lowa, cykloalkilowa lub mono- albo dwuarylo-niz- sza alkilowa, Q oznacza grupe CH lub atom azo- 40 tu, r8 oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe trójflu- orometylowa i n oznacza liczbe zero, 1 lub 2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku róznia sie od tych znanych zwiazków przede 45 wszystkim budowa podstawnika w pozycji 1 gru¬ py piperydylowej, a takze tym, ze sa nie tylko silnymi srodkami przeciwhistaminowymi, lecz tak¬ ze i silnymi srodkami przeciwserotonicznymi.Ze wzoru 1 wynika, ze zwiazki wytwarzane spo- 50 sotoem wedlug wynalazku maja kilka asymetrycz¬ nych atomów wegla- w czasteczce. Kazdy z tych osrodków chiralnych moze miec konfiguracje R lub S, przy czym oznaczenia R i S odpowiadaja oznaczeniom przyjetym przez R. S. Cahna, C. In- 55 golda i V. Preloga podanym w Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).Stosujac znane sposoby mozna otrzymac czyste izomery stereochemiczne zwiazków o wzorze 1.Diastereoizomery mozna rozdzielac przy uzyciu fi- 60 zycznych metod rozdzielania,' takich jak selektyw¬ na krystalizacja i techniki chromatograficzne, na przyklad metoda przeciwpradowego rozdzialu, zas enacjomery mozna rozdzielac stosujac selektywna krystalizacje ich diastereoizomerycznych soli z 65 optycznie czynnymi kwasami.147 092 5 Czyste izomery stereochemiczne mozna równiez uzyskiwac z odpowiednich czystych stereoizomerów zwiazków wyjsciowych, pod warunkiem, ze reakcja przebiega stereospecyficznie.Oczywiscie, mieszaniny racemiczne diastereoizo- merów cis i trans mozna dalej rozdzielac na ich izomery optyczne, cis(+), cis(—),, trans( + ) i trans(—), stosujac znane sposoby. Sposób wytwa¬ rzania izomerów stereochemicznych o wzorze 1 wchodzi w zakres wynalazku.Uzyteczne wlasciwosci przeciwhistaminowe i prze- ciwserotoninowe zwiazków o wzorze- 1 okreslano w nizej opisanych próbach, których wyniki podano w tabelach 1, 2 i 3. Tabela 1 dotyczy zwiazków b wzorze la, tabela 2 odnosi sie do zwiazków o wzo¬ rze Ib i tabela 3 zawiera wyniki prób prowadzo¬ nych ze zwiazkami o wzorze lc. Wszystkie symbo¬ le we wzorach la, Ib i lc-sa podane w odpowied- . nich tabelach, a w tabelach 1 i 3, w kolumnie „N" zaznaczono brak lub obecnosc atomu azotu w pierscieniu aromatycznym, przy czym w drugim przypadku podano takze pozycje tego - atomu. - W kolumnie 1 kazdej z tabel 1, 2 i 3 podano wartosc ED6o, to jest ilosc badanych zwiazków w miligramach na 1 kg ciezaru ciala zwierzecia, przy której dany zwiazek zabezpiecza 50Vd testowanych zwierzat przed smiercia wywolana przez podanie zwiazku 48/80. W kolumnie 2 kazdej z tabel poda¬ no wartosc ED50, to jest ilosc badanych zwiazków w mg na 1 kg ciezaru ciala, przy której powiek¬ szenia zoladka zwierzat i uszkodzenia w obszarze gruczolów zoladkowych po podaniu zwierzetom zwiazku 48/80 w ogóle nie wystapily u 50%; ba¬ danych zwierzat.Prowadzono nizej opisane próby. 1. Zabezpieczanie szczurów przed smiertelnym dzialaniem zwiazku 48/80.Zwiazek 48/80, bedacy mieszanina oligomerów uzyskanych w wyniku kondensacji 4-metoksy-N- -metylofenyloetyloaminy i aldehydu mrówkowego, jest znany jako silny srodek uwalniajacy histami¬ ne (Int. Arch. Allergy 13, 336, (1958)). Zapobieganie smiertelnej zapasci ukladu krazeniowego wywola¬ nej przez zwiazek 48/80 jest prosta metoda iloscio¬ wej oceny przeciwhistaminowej aktywnosci bada¬ nych zwiazków. W doswiadczeniu tym badano sam¬ ce szczurów linii wsobnej rasy Wistar, o wadze 240—260 g. Szczury glodzono przez jedna noc i na¬ stepnie przenoszono w warunki laboratoryjne (tem¬ peratura: 21 ± 1°C, wilgotnosc wzgledna — 65 ± 5%).Szczurom k podawano podskórnie lub doustnie ba¬ dany zwiazek, ewentualnie z rozpuszczalnikiem (0,9% roztwór Nad). Po uplywie jednej godziny wstrzykiwano dozylnie zwiazek 48/80 w postaci swiezo przygotowanego roztworu wodnego, w daw¬ ce 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g Wagi ciala).W doswiadczeniach kontrolnych, 250 zwierzetom poddanym dzialaniu samego rozpuszczalnika wstrzy¬ kiwano nastepnie standardowa dawke zwiazku 48/80, fro czym po uplywie 4 godzin z tej grupy przezywalo nie wiecej niz 2,8% zwierzat. Liczba zwierzat pozostalych przy zyciu po uplywie 4; go¬ dzin stanowila dobra miare ochronnego dzialania podawanego leku. 2. Test aktywnosci antagonistycznej wobec skut- 8 ków wywolanych dzialaniem serotoniny, w którym badano uszkodzenia przewodu pokarmowego.Metoda A. Uszkodzenia wywolane przez zwiazek 48/80. Zwiazek 48/80 jest silnym srodkiem uwalnia- 5 jacym naczyniowo aktywne aminy ze zródel we¬ wnetrznych, na przyklad histamine i serotonine.Szczury, którym wstrzyknieto zwiazek 48/80, wy¬ kazywaly state zmiany w przeplywie krwi w róz¬ nych naczyniach: sinice uszu i konczyn wystepu- 10 j^ca po pieciu minutach po wstrzyknieciu zwiazku, smierc zwierzecia nastepowala 'na skutek szoku po 30 minutach. Szoku i smierci mozna bylo unik¬ nac, jesli szczurom uprzednio podano srodek anta- gonistyczny wzgledem HI. 15 Jednak stymulujace dzialanie na wydzielanie so¬ ku zoladkowego nie zostalo zniesione, tym samym szczury poddane dzialaniu zwiazku 46/80 i zabez¬ pieczone przed szokiem za pomoca srodka antago- nistycznego wobec H 1 moga wykazywac wszyst- 20 kie objawy intensywnej aktywnosci gruczolów wy¬ dzielania soków zoladkowych: pelna selekcja wy¬ kazala powiekszony zoladek z nieprawidlowa za¬ wartoscia i chropowate, jasnoczerwone plamy na wszystkich blonach sluzowych odpowiadajacych 25 obszarom zniszczonych gruczolów. Liczne znane substancje antagonistyczne wobec serotoniny, takie jak/ metysergid, cyproheptadyna, cynanseryna, mianseryna, pipamperon, spiperon, pizotifen i me- tergolina calkowicie zapobiegaja sinicy uszu i kón- 30 czyn, jak równiez uszkodzeniom w obszarze gruczo¬ lów zoladka i nieprawidlowemu powiekszeniu prze- . wodu pokarmowego. * ¦ Metoda B. Samce szczurów rasy Wistar z linii Wsobnej o wadze 220^-250 g gladzono przez 1 noc, 35 poddajac wode w potrzebnych ilosciach. Badane zwiazki podano doustnie w postaci roztworu lub zawiesiny w wodzie. Kontrolny szczur i „czysty" szczur otrzymywaly badany zwiazek. Po uplywie jednej godziny wszystkim szczurom podano pod- 40 skórnie w dawce 2,5 mg/kg 5-|4-dwuf -l-piperazynylometylo]-l-metylo-lH^benzimidazólo- -2-metanol. Po uplywie 2 godzin po podaniu do¬ ustnie lub podskórnie badanego zwiazku podano s wszystkim szczurom dozylnie (w dawce 1 mgfkg), 45 za wyjatkiem szczurów „czystych", zwiazek 48/80 swiezo rozpuszczony w wodzie w steieniu 0,25 mg/ 7ml.Po uplywie 4 godzin od podania zwiazku 48/80, szczury dekapitowano i wyjeto z nich zoladki. Na- 50 stapnie zoladki badano na wielkosc powiekszenia i na zawartosc (krw, plyn i zywnosc), po czym do¬ kladnie wyplukano. Makroskopowe uszkodzenia oceniano w skali od 0 do ++ +, przy czym 0 od¬ powiadalo calkowitemu brakowi widocznych usZko- 55 dzen, zas najwyzsza nota odpowiadala Caerwona- wym, chropowatym plamom pokrywajacym wi$^ cej niz polowe obszaru gruczolów.Wyniki podane w tabelach 1 i 2 swiadcza o tym, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 60 bu sa skutecznie dzialajacymi antagonistami hista¬ miny i serotoniny.Stosowane w tych tabelach skróty maja, naste¬ pujace znaczenie: Bz oznacza grupe benzylowa, Ph oznacza grupe fenylowa i Ac Oznacza grupe ace- 65 dylowa.Ul 092 7 8 Tabela 1 Zwiazki o wzorze 1 a Y * NH NH NH NH NH NH . NH NH NH NH O NH NH O NH NH NH NH NH NH NBz NMe NAc NH NH NH NH NH NCPh O NH NH .NH NH NH NH NH NH NH NH NH S O O o NH NH NH 1 NH NH NH NH NH O NH ¦NH S NH NH NH -o-;.NH m 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 4 3 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 .2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Ar 3 3-NH2-2-pirydyl 3-NH2CO-2-pirydyl 5-Br-2-pirydyl 3-Cl-2-pirydyl 5-N02-2-pirydyl 5-NH2CO-2-pirydyl 3-Cl-2-pirydyl 3-NH2CO-2-pirydyl 5-N02, 6-NH2-2-pirydyl 3-NH2CO-2-pirydyl 5-Br-2-pirydyl 4-N02-3-pirydyl, N -0 2-chinolil 2-chinolil 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 4-C1, 6-3H8-2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 4-n-C3H7, 6-OH-2-pirymidyl 4-OH-2-pirymidyl 6-Bz-4-OH-2-pirymidyl 6-Me, 4-OH-2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 5-Br-2-pirydyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-Cl-4ipirymidyl 2-C1, 6-CH3-4-pirymidyl 6-Cl-4-pirymidyl 4-pirymidyl 2,6-(NH2)2-4-pirymidyl 2-NH, 6-CH3-4-pirymidyl 6-CH30-4-pirymidyl 2-CH3S-4-pirymidyl 4-OH, 5-(4-Cl-C6H4)CH2-4-piry- midyl 4-OH-2-chinazolil 4-OH-2-chinazolil 4-chinazolil 2-pirazynyl 3-CH3-2-chinoksalil 3-CH3-2-chinoksalil 6-Cl-3-pirydazynyl R1 . 4 4-F-QH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 1 4-F-QtH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4GH2 2-furyl-CH2 2-furyl-CH, 4-F-QH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 2-furyl-CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-CflH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-CeH4CH2 2-pirydyl CH2 4-F-QH4CH2 3-pirydyl CH2 2-pirazynyl CH2 4-F-C6H4CH2 2-furyl CH2 4-F-C6H4CH2 2-tienyl CH2 3-furyl CH2 5-CH3-2-furyl CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-C6H4CH2 2-furyl CH2 2-pirydyl CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-CeH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CHa 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 R^ 5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 2i3 F H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H N 6 _ — — — — — 1 1 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 4 — 3 — — — 1 1 2 — — — — —, — — 1 — — — — — — •— — — — — — — —. — —' zasada lub sór 7 3HC1 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 2(E)-fumaran zasada zasada zasada wodzian zasada 2(E)-fumarari zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 2(E)-fumaran zasada zasada zasada zasada zasada zasada 2(E)-fumaran 3/2/E/-fumaran 2HC1 • HaO zasada 2HC1 1/2 HaO wodzian wodzian zasada zasada wodzian zasada wodzian zasada zasada zasada zasada zasada Kolumna L zwiazek 48/90 test na smiertelnosc na szczurach wartosc ED50 w mg/kg wagi ciala 8 0,08 0,08 0,31 0,16 0,31 0,04 0,08 0,04 0,31 0,04 0,31 0,04 0,31 1,25 0,16 0,16 0,16 0,16 0,63 0,63 0,63 0,08 0,04 0,31 0,08 0,63 0,16 0,02 0,08 0,08 0,04 0,04 1,25 0,01 0,04 0,04 0,16 0,02 0,04 0,04 0,16 0,16 0,16 0,08 0,04 0,31 0,08 0,31 0,08 0,08 1 0,31 0,16 0,16 1,25 0,63 0,31 0,08 0,16 1,25 2,5 0,08 | Kolumna 2 test uszko¬ dzen przewo¬ du pokarmo¬ wego EDi0 w mg/kg wa¬ gi ciala 9 0,31 0,16 2,5 0,31 2,5 0,08 0,31 0,04 2,5 0,63 — 1,25 — 2,5 0,63 2.5 . — 0,04 — 0,63 0,63 0,63 0,63 2,5 0,63 — 0,63 0,16 0,63 0,63 0,08 0,63 0,08 0,63 — 2,5 0,63 0,63 0,16 0,63 — 1,25 2,5 2,5 2,5 1,25 0,16 — — 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 — — 1,25 1147 092 Tabela 2 Wzór 1 b 10 Het ~r~ 2-pirydyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 5-Br-2-pirydyl 2-pirymidyl 5-Br-2-pirydyl . 2-pirymidyl 2-pirymidyl 5-NH2,6-Cl-4-pirymidyl 5-NH2-4-pirymidyl 2-pirymidyl 2-pirymidyl 5-Cl-2-pirydyl 5-Cl-2-pirydyl Y 2 O NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NCH3 NH Alk 3 (CH2)2 ¦¦ (CH2)2 (CH2)5 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 R1 4 4-F-C6H4CH2 4-tiazolil-CH2 4-F-C6H4CH2 C6H5CH2 4-CH3-C6H4CH2 4C1-C6H4CH2 4-CH3O- -CgH4CH2 CeH5CH2 4-F-C6H4CH2 4-CH3-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-OH-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-CBH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CH2 R2 T" H H H H H H H H H H H H H H H CH H H 1. A 5 CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH= CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— ^C=CH— 1 " CH3O CH=CH— —CH=CH CH=CH— —C=CH 1 HO CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=C— =CH=CH 1 OCH3 CH= CH— —CH=CH CH=CH— —CH =CH CH=CH— —CH=CH zasada lub sól 7 2(E)-fumaran 2(E)-fumaran zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 3HC1 • H20 Kolumna 1 zwiazek 48/80 test na smier¬ telnosc na szczu¬ rach war¬ tosc ED50 w mg/kg wagi cia¬ la 8 0,08 0,02 0,31 0,08 0,16 0,16 0,31 0,31 1,25 0,02 0,16 2,5 0,16 0,08 1,25 0,08 0,31 1 0,63 Kolumna 2 test uszko¬ dzen prze¬ wodu po¬ karmowe¬ go ED60 w mg/kg wagi ciala 9 " 2,5 0,08 0,08 0,31 0,63 2,5 2,5 2,5 2,5 0,08 2,5 2,5 1,25 0,02 2,5 0,63 1,25 2,5 1 - Ze wzgledu na ich dzialanie przeciwhistaminowe i antagonistyczne wobec serotoniny zwiazki o wzo¬ rze 1 i ich sole addycyjne z kwasami sa bardzo uzyteczne w leczeniu chorób alergicznych, takich jak alergiczne zapalenie sluzówki nosa, alergiczne zapalenie spojówek, chroniczna pokrzywka lub astma alergiczna.Zwiazki te mozna stosowac w postaci róznych preparatów. W celu uzyskania farmaceutycznej kompozycji, zawierajacej zwiazek wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku, skuteczna ilosc wybra¬ nego zwiazku, w postaci zasady lub soli addycyj¬ nej z kwasem, stanowiacej aktywny skladnik, mie¬ sza sie z farmakologicznie dopuszczalnym nosni¬ kiem, który dobiera sie w zaleznosci od sposobu podawania srodka. 50 55 60 65 Kompozycje farmaceutyczne korzystnie przygo¬ towuje sie w postaci dawek jednostkowych, zwla¬ szcza przeznaczonych do podawania doustnego, do- odbytniczego i pozajelitowego. Na przyklad, w celu uzyskania kompozycji do podawania doustnego mozna stosowac dodatki takie jak woda, glikole, alkohole lub oleje, gdy przygotowuje sie doustne preparaty ciekle jak syropy, eliksiry, i roztwory, lub stale nosniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, substancje poslizgowe, wiazace, ulatwiajace rozpad leku i tym podobne, gdy przygotowuje sie proszki, pigulki, kapsulki i tabletki. Ze wzgledu na wygo¬ de podawania, najkorzystniejszymi postaciami do podawania doustnego sa tabletki i kapsulki i w tym przypadku stosuje sie nosniki w postaci stalej.W celu uzyskania kompozycji do podawania po-147 092 11 zajelitowego jako nosnik zwykle stosuje sie jalo¬ wa wode, ewentualnie z innymi dodatkami, na przyklad ulatwiajacymi rozpuszczanie. W roztwo¬ rach do' wstrzykiwania nosnik moze stanowic roz¬ twór soli, roztwór glukozy lub mieszanine soli i glukozy. Mozna takze przygotowywac zawiesiny, stosujac odpowiednie ciekle nosniki. Sole addycyj¬ ne zwiazków o wzorze 1 z kwasami wykazuja wieksza rozpuszczalnosc w wodzie w porównaniu z wolnymi zasadami i tym samym bardziej nada¬ ja sie do przygotowywania wodnych roztworów.Szczególnie cenna zaleta wymienionych kompo¬ zycji farmaceutycznych w postaci dawek jednost¬ kowych jest wygoda ich podawania i jednorodne wielkosci dawek. Dawka jednostkowa oznacza ma¬ le jednorodne dawki, z których kazda zawiera wstepnie okreslona ilosc aktywnego skladnika do¬ brana tak, aby wywolywala pozadany efekt tera¬ peutyczny i polaczona z pozadanym nosnikiem far¬ maceutycznym. Przyklady takich dawek jednostko¬ wych obejmuja: tabletki (w tym tabletki nacinane i tabletki powlekane), kapsulki, pigulki, pakiety proszku, oplatki, roztwory do iniekcji i zawiesiny, które podaje sie w dawce o objetosci lyzeczki do herbaty lub lyzki, oraz ich podzielne wielokrot¬ nosci.Ponizej, w przykladach I—V zilustrowano wy¬ twarzanie niektórych zwiazków wyjsciowych, a w przykladach VI—XII przedstawiono wytwarzanie zwiazków o wzorze 1. O ile nie podano inaczej, wszystkie czesci podane w przykladach sa czes¬ ciami wagowymi. Liczne zwiazki wyjsciowe, sto¬ sowane zgodnie z wynalazkiem, sa zwiazkami zna¬ nymi. Na przyklad, w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 4 219 559 przedstawiono sposób wytwa¬ rzania nastepujacych zwiazków: trójchlorowodorku N-'[l^(2-aminoetylo)-4jpiperydylo]-l-[<4-fluorofeny- lo)metylo]-lH-benzimidazoliloaminy^, wodzianu trójchlorowodorku Nh[1^(3-aminopropylo)-4jpipery- dylo] -1-[t(4-fluorofenylo)metylo] -lH^benzimidazolilo- aminy-2, 1 -[(4-fluorofenylo)metylo]-N- [1-[2- [ metylo)amino]etylo]-4piperydylo]-lH^benzimidazo- liloaminy-2, dwuchlorowodorku Nl[l-(2-chloroety- lo)4-piperydylo]-l-[(4-fluorofenylo)metylo]-lH-ben- zimidazoliloamlny-2.Przyklad I. Do 2 czesci roztworu 2 czesci tio¬ fenu w 40 czesciach etanolu dodano 15 czesci 4-ketopiperydylokariboksylanu-l etylu, . 25 czesci l-(4-fluorofenylometylo)-N-(4-piperydylo)-lH-ben- ' zimidazoliloaminy-2 i 200 czesci metandlu. Calosc poddano uwodornieniu pod cisnieniem atmosferycz¬ nym w temperaturze pokojowej przy uzyciu 5 czesci 5% platyny osadzonej na weglu jako kata¬ lizatora. Po pochlonieciu obliczonej ilosci wodoru - katalizator odsaczono, a z przesaczu oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono na kolum¬ nie chromatograficznej wypelnionej zelem krze¬ mionkowym, eluujac mieszanina chloroformu i me¬ tanolu w stosunku objetosciowym 90:10. Frakcje zawierajace czysty produkt zebrano i oddestylowa¬ no z nich rozpuszczalnik. Pozostalosc przeprowa¬ dzono w chlorowodorek w mieszaninie izopropano- lu i acetonu. Sól odsaczono, osuszono i otrzymano 13,6 czesci wodzianu dwuchlorowodorku 4-[l-(4-flu- " orofenylometylo)-lH-benzimidazoliloamino-2] [1,4'- 12 4)ipiperydylo]-karboksylanu-l'etylu o temperaturze topnienia 260°C.Mieszanine 25 czesci chlorowodorku l* tylo)-3-piperydynonu, 55 czesci dwubromowodorku 5 l-[(4-fluorofenylo)-metylo]-N^(4-piperydylo)-lH-ben- zimidazoliloaminy-2, 1 czesci 4% roztworu tiofenu w etanolu, 50 czesci octanu potasowego i 500 czes¬ ci 2-metoksyetanolu poddano uwodornieniu pod cis¬ nieniem atmosferycznym w temperaturze 50°C, 10 przy uzyciu 5 czesci 10% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora. Po pochlonieciu obliczonej ilosci wodoru katalizator odsaczono i z przesaczu oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc przenie¬ siono do wody i calosc zalkalizowano wodorotlen- 15 kiem sodowym. Produkt wyekstrahowano chlor¬ kiem metylenu, ekstrakt osuszono, odsaczono i z przesaczu oddestylowano rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc dwukrotnie krystalizowano z aeetonitrylu, otrzymujac 9,75 czesci 1-[(4-fluorofenylo)metylo]-N- 20 -[l-CfenylometyloJ-l^^bipiperydylol^-ylo-lH-benzi- midazoliloaminy-2 o temperaturze topnienia 174,6°C.Przyklad II. Mieszanine 21 czesci estru ety¬ lowego kwasu 4- [1-/4-fluorofenylometylo)-lH-benzi- midazoliloamino-2]-l,4'-bipiperydylo]karboksylowe- 25 go-1'i 450 czesci 48% roztworu kwasu bromowodorcH wego mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowano rozpusz¬ czalnik i z pozostalosci uwolniono wolna zasade 30 znanym sposobem, dzialajac wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano ja chlor¬ kiem metylu. Ekstrakt osuszono, przesaczono i z przesaczu oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac jako pozostalosc 8 czesci (wydajnosc 50%) 35 N-[l-(4-fluorofenylometylo)-lH-benzimidazolilo-2] [l,4'bipirerydyflo]aminy-4.Przyklad III. Mieszanine 11,3 czesci l-[(4-flu¬ orofenylo)-metylo-N-l[l'-(fenylometylo)-[l,3'-bipipe- rydylo]-4-ylo-lHHbenzimidazoililoaminy-2 i 200 czes- 40 ci metanolu poddano uwodornieniu pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej przy uzyciu 2 czesci 10% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora. Po pochlonieciu obliczonej ilosci wodoru katalizator odsaczono, zas z przesaczu od- 45 destylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc zmieszano z eterem dwuizopropylowym, produkt odsaczono i osuszono, otrzymujac 8,5 czesci (91,5% wydajnosci) N-i[l,3'-bipiperydyny]-4-ylo)-l-[(4-fluorofenylo)me- tylo]-lH-benzimidazoliloaminy-2. 50 Przyklad IV. Mieszanine 9,25 czesci 1-chloro- propanonu-2, 48,6 czesci dwubromowodorku l-(4- -fluorofenylometyloJ-N-^-piperydyloJ-lH-benzimi- dazoliloaminy-2, 32 czesci weglanu sodowego i 135 czesci N,N-dwumetyloformamidu mieszano i utrzy- 55 mywano przez noc w temperaturze 50°C. Miesza¬ nine reakcyjna wlano do wody i produkt wyeks- tylo]-lH^benzimidazolilo-2]amino]-1-piperydyloj- trahowano ketonem metylowo-izobutylowyrn. Eks¬ trakt osuszono, przesaczono i z przesaczu oddesty- 60 lowano rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizowano z ketonu metylowo-izobutylowego, otrzymujac 15 czesci (wydajnosc 39,5% 1-[44[1-[(4-fluorofenylo) metylo]-lH-ibenzimidazoilo-2]amino]-1-piperydylo- propanonu-2* 65 Mieszanine 5,7 czesci l-[4-[i[l-[<4-fluórofenylo)mc-147 092 13 -propanonu-2, 2,1 czesci chlorowodorku hydroksylo¬ aminy, 20 czesci pirydyny, 10 czesci etanolu i 12,5 Czesci wody mieszano w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze 65°C, po czym wlano do wody i calosc zalkalizowanp wodorotlenkiem sodowym. Produkt odsaczono i osuszono, otrzymujac 5,5 czesci (wydaj¬ nosc 93V«) oksymu l-t[4-[[l-[(4-fluor.ofenylo)metylo]- -lH^benzimidazolilo-2]amino]-l-piperydylo]-propa¬ nonu-2 o temperaturze topnienia 202°C.Mieszanine 4 czesci oksymu l-[4-[[l-[(4-fluorofe- nylo)metylo]-lH-ibenzimidazolilo-2]amino]-1-riipery-. dylo]jpropanonu-2 i 120 czesci metanolu nasycono amoniakiem i poddano uwodornieniu pod cisnie¬ niem atmosferycznym w temperaturze pokojowej, przy uzyciu 2 czesci niklu Raneya jako katalizato¬ ra. Po pochlonieciu obliczonej ilosci wodoru kata¬ lizator odsaczono i z przesaczem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystalizowano ? acetonitrylu, otrzymujac 1,3 czesci (wydajnosc 34%) N-r[l-(2-aminopropylo)-4-piperydylo]-l-[(4-fluorofe- nylo)metylo]-lH-benzimidazoliloaminy-2 o tempera¬ turze topnienia 178,3°C.Przyklad V. Bo ochlodzonej do temperatury ponizej 10°C mieszaniny 5,04 czesci dwusiarczku wegla, 2,06 czesci N,N'-metylo-tetraylobis[cyklohek- syloaminy] i 45 czesci tetrahydrofuranu wkroplono mieszajac roztwór 3,7 czesci N-[l-(2-aminoetylo)-4- piperydylo]-l-(4-fluorofenylometylo)-lH^benzimida- zoliloaminy-2 W tetrahydrofuranie. Po zakonczeniu wkraplania mieszanie kontynuowano przez noc, doprowadzajac temperature mieszaniny stopniowo do temperatury pokojowej.Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowano rozpusz¬ czalnik, pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac mie¬ szanina chloroformu i metanolu w stosunku obje¬ tosciowym 98: 2. Frakcje zawierajace czysty pro¬ dukt polaczono i po oddestylowaniu z nich rozpusz¬ czalnika uzyskano 4 czesci (wydajnosc lOOtyo) l-(4- -fluorofenylometylo)-N-[l-<2-izotiocyjanianoetylo)- -4-piperydylo]-lH-benzimidazoliloaminy-2 jako po¬ zostalosc.Analogicznym sposobem wytworzono nastepuja¬ ce zwiazki; l-(2-furylometylo)-N-[l-(2-izotiocyjania- noetylo)-4-piperydylo] -lHnbenzimidazoliloamine-2, l-[<4-fluorofenylo)metylo]-N-[l-(2-izotiocyjaniano- etylo)-4-piperydylo]-lH-imrdazo[4,5Hb]pirydyloami- ne-2, N-[l-(2-izotiocyjanianoetylo)-4-piperydylo]-3- -(2-pirydylometylo)-3H-imidazo[4,5 ^b]pirydyloami- ne-2 oraz 3-<[(4-fluorofenylo)metylo]-N-[l-(2-izotio- cyjan|anoetylo)-4-piperyclylo]-3H-imidazd[4,5-b]pi- rydyloamine-2.Przyklad VI. Metoda 1. Mieszanine 1,14 czes¬ ci 2-chloropirymidyny, 3,7 czesci N--[l-(2-amino- 'etylo)-4-piperydylo]-l-<4-fluorofenylometylo)-lH- -benzimidazoliloaminy-2, 1,06 czesci weglanu sodo¬ wego, 0,1 czesci jodku potasowego i 135 czesci N,N^dwumetyloformamidu mieszano i utrzymywa¬ no w temperaturze 70°C przez noc. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna walano do wody i produkt wy¬ ekstrahowano ketonem metylowo-izobutylowym, ekstrakt osuszono, przesaczono i oddestylowano z niego rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym, eluujac mieszanina chloroformu. i me- 14 tanolu w stosunku objetosciowym 96:4, nasycona amoniakiem. Frakcje zawierajace czysty produkt polaczono i oddestylowano z nich rozpuszczalnik.Pozostalosc przekrystalizowano z acetonitrylu, 5 otrzymujac 1,5 czesci (wydajnosc 34°/e l-{(4-fluoro- fenylo)metylo]-N-[[l-[2-i[(2-pirymidyloamino]etylo]^ -4-piperydylo]-lH-benzimidazoliloaminy-2 o tem¬ peraturze topnienia 168,4°C (zwiazek 1).Metoda 2. Mieszanine 34,5 czesci 2-chloropirymi- 10 dyny, 110 czesci N-[l-(2-aminoetylo)-4-piperydylo]- -l-[(4-fluorofenylo)metylo]-lH-benzimidazoliloami- ny-2, 25 czesci wodoroweglanu sodowego i 1200 czesci etanolu mieszano i utrzymywano w stanie Wrzenia przez noc, po czym ochlodzono i przesa- 15 czono. Z przesaczu oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczono przy uzyciu wysokocis¬ nieniowej, chromatografii cieczowej na zelu krze¬ mionkowym, eluujac mieszanina chloroformu i me¬ tanolu w stosunku objetosciowym 95:5 nasycona 20 amoniakiem. Frakcje zawierajace czysty produkt polaczono i oddestylowano z nich rozpuszczalnik.Pozostalosc przekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 82 czesci (wydajnosc 61*/o) l-«4-fluoro- fenylo)metylo]-N-[l-i[2-[(2-pirymidylo)amino]etylo]- 25 ]-4-piperydylo]-lH-benzimidazoliloaminy-2 o tempe¬ raturze topnienia 168,4°C (zwiazek 1).Sposobem opisanym w metodzie pierwszej, przy uzyciu równowaznych ilosci odpowiednich zwiaz¬ ków wyjsciowych, wytworzono zwiazki o wzorze 30 lc, w którym L, R* i Rn maja znaczenia podane w tabeli 3. W tabeli tej podano równiez postac otrzymanego produktu i jego temperature topnie¬ nia. Jezeli podstawnik Rn oznacza atom inny niz atom wodoru, to w rubryce 4 tabeli 3 podana ro* 35 dzaj tego podstawnika lub tych podstawników oraz pozycje, w których sie znajduja.Nastepujace zwiazki sporzadzono równiez sposo¬ bem opisanym jako metoda pierwsza: 3-[0-fluoro- fenylo)metylo]-N- [1-i[2-[(2Hrirydynylo)amincJj-etylo]* 40 -4-piperydylo]-3H-imidazo [4,5-b]pirydyno-2~amina o temperaturze topnienia 181,8°C (zwiazek 20), amid kwasu 2-[i[2-[4~[[3-[(4-fluorofenyao)-metylo]- -3H-imidazo[4,5-b]pirydynylo-2]amino]-l-piperydy- nylo]etylo]amino]-pirydynokarboksylowego-3 o tern* 45 peraturze topnienia 205,4QC (zwiazek 21), H(4-flu- orofenylo)metylo]-N-[1- [2-[^-pirymMynyloJaminol- etylo]-4-piperydynylo] -lH-imidazo[4,5-fo)pirydyno- -2-amina o temperaturze topnienia 165,6°C (zwia* zek 22), l-[(4-fluorofenylo)metylo]-N-[l-[2-(2-piry- 50 midynyloamino)etylo]-4-piperydynylo]-lH-imidazo- [4,S-c]pirydyno-2-amina o temperaturze tppnienia 203,1°C (zwiazek 23), fumaran (2:3) 3-(2-pirydynylo- metylo)-N-[l-[2-(2-pirymidynyloamino/etylo]-4-pipe- rydynylo]-3H-imidazo[4,5-to]pirydyno-2-aminy 55 o temperaturze topnienia 181,2°C {zwiazek 24), 3^(2-furanylometyilo)-N-[l-[Z-(2jpirymidynyloami- no)etylo]-4-piperydynylo]-3H-imidazo[4,54)]pirydy- no-2-amina o temperaturze topnienia 139,9°C (zwiazek 25), fumaran (1:2) 3*(4-fluoroifenylo)mety- 60 lo] -N-[l-i[2-[(2-pirymidynylo)amino]etylo]-4-pipery- dynylo]-3H-imidazo[4,5-c]pirydyno-2-aminy o tem¬ peraturze topnienia 19$,0°C (zwiazek 26), jednowo- dzian trójchlorowodorku N-[l-[3^[(5-chlorq-2-piry- dynylo)amino] propyló]-4-piperydynylo]-1- [(4-flu- 65 orofenylo)metylo]-lH-benzimidazolo-2-aminy p tern-147 092 15 16 Tabela 3 Zwiazki o wzorze lc Numer zwiazku 1 2 3 4 5 6 7 8 ¦9 10 11 12 13 14 !5 16 17 18 1 19 L 2 4-[(2-pirymidylo)NH]butyl 2-|(3-N02-2-pirydylo)NH]etyl 3-[(2-pirymidylo)NH]propyl 2-[(6-Cl-4-pirymidy1o)NH]etyl 2-[(2-pirymidylo)NH]propyl 2-[(fenylometylo) (2-pirymidylo) NH]—etyl 2-(3-N02-2-pirydylo)NH]propyl 2-[CH3(2-pirymidylo)N]etyl 2-[(5-N02-2-pirydylo)NH] etyl 2-[(4-NOa,N*tlenek-3-pirydylo)NH]— —etyl 2-[(2-pirymidylo)NH]etyl 2-[(2-pirymidylo/NHletyl 2-[(2-pirymidylo)NH]etyl 2-[(2-pirymidylo)NH]etyl 2-[(2-pirymidylo)NH]etyl 2-[(2-pirymidylo)NH]etyl 2-[(2-pirymidylo)NH]etyl 5-[(2-pirymidylo)NH]pentyl R1 3 4-F-C6H4CH2 4-F-C«H4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-QH4CH2 4-F-C6H4CH1 4-F-C6H4CH2 (2-pirydylo)CBJ2 4-F-C6H4CH2 (3-pirydylo)CH2 (2-pirazynylo)CH2 (2-tienylo)CH2 (3-furylo)CH2 (5-CH3-2-furylo)CH2 4-F-C6H4CH2 | R* 4 H H H H H H H H H H H 2/i 3/F H H H H H H zasada lub sól 5 zasada zasada zasada 2HC1 zasada zasada 2HC1 • 1V2H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada Temperatura topnienia 6 150,0 1.48,1 143,8 1 277,9 160,8 148,7 167,2 167,2 175,7 199,0 150,8 180,9 ' 218,9 185,8 181,5 213,3 143,7 136,5 - peraturze topnienia 196,5°C (zwiazek 27), 6-chloro- -N4H[2-[4-[tl-[(4-fluorofenylo)metylo]-lH-benzimi- dazolilo-2]amino]-1-piperydylo]etylo]4,5-pirydylo- dwuamina o temperaturze topnienia 216,7°C (zwia¬ zek 28) oraz addukt izopropanolowy 8-cMoro-N- [2-[4-[ [1-,[(4-fluorofenylo)metylo]-lT-benzimidazoli- ló-2]amino]-1-piperydylo]etylo]-3-ftaloazynóaminy W stosunku 1:1 o temperaturze topnienia 139,7°C (zwiazek 29).P r z y k l a d XXVII. Sposobem przedstawionym w metodzie pierwszej w przykladzie VI, stosujac N,N-dwumetyloacetamid jako rozpuszczalnik uzy¬ skano równiez zwiazki o wzorze la', w którym Ar i R1 maja znaczenie podane w tabeli 4, jak równiez zwiazki o wzorze Id, w którym L, R, R1, R2 i A maja znaczenie podane w tabeli 5.Przyklad VIII. Mieszanine 3,7 czesci N-[l-(2- aminóetylo)-4-piperydylo]-1 -(4-fluorofenylo)metylo- -lH-benzimidazoliloaminy-2, 1 czesci N,N-dwuety- loaminy j 45 czesci tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze — 20°C i nastepnie wkroplono do niej w tej samej temperaturze roztwór 1,5 czesci 2,4- Tabela 4 Zwiazki o wzorze 1 a Numer zwiazku 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 1 42 Ar 2-pirazynyl 2,6-(NH2)2-4-pirymidyl 2'NHt,6-CH3-4-pirymidyl 3-NH2C02-pirydyl 6-Cl-3-pirydazynyl 4-chinolil 5-Br-2-pirydyI 3-Cl-2-pirydyl 3-CH3-2-chinoksali1 5-NHaCO-2-pirydyl 2-pirymidyl 2-chinolit 3:NH9CQ-2-pirydyl . R1 4-F-C6H4CH2 4-F-C6H4CHt 4-F-CeH4CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-CA:H4CH2 4-F-QH4CHa 4-F-QH4CH, 4-F-QH4CH.i 4-F-C6H7CH2 4-F-C6H4CH2 (2-furylo)CH, 4-F-QH4CHa (2-furyloCHJ Zasada lub sól zasada HaO HaO zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada Temperatura topnienia w. °C 209,5 133,3 124,7 . 221,2 196,8 227,8 183,3 124—145 198,2 268,2 186,8 , 145,2 246,2 -dwuchloropirymidyny w tetrahydrofuranie. Po za¬ konczeniu wkraplania calosc pozostawiono, aby temperatura mieszaniny wzrosla powoli do tem¬ peratury pokojowej i mieszanie kontynuowano w 30 tej temperaturze przez noc. Wytracony osad od¬ saczono i z przesaczu oddestylowano rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc oczyszczano za pomoca chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanina chloroformu i metanolu (w stosunku 35 90:10) nasyconej amoniakiem. Polaczono frakcje zawierajace czysty produkt i oddestylowano z nich rozpuszczalnik. Pozostalosc przeksztalcono w chlo¬ rowodorek w izopropanolu. Otrzymana sól odsa¬ czono, osuszono i uzyskano 1,7 czesci wodzianu 40 dwuchlorowodorku N-[l-[2-[i(2-chloro-4-pirymidylo)- amino] etylo] -4-piperydylo]-1- [(4-fluorofenylo)me- tylo]-lH^benzimidazoliloaminy-2 o temperaturze topnienia 287,4°C (zwiazek 48).Analogicznym sposobem uzyskano równiez naste- 45 pujace zwiazki: N-[l-[-[(2-chloro-6-metylo-4-piry- midylo)amino]etylo]-4-piperydylo] -1- [(4-fluorofeny- lo)metylo]-lH^benzimidazólilo-amintj-2 o temperatu-147 092 17 18 Tabela 5 Zwiazki o wzorze Id Numer zwiazku 43 44 .45 46 47 L 2-[(3-Cl-2-pirydylo)amino] etyl 2-[(2-pirymidylo)amino] etyl 2-[(5-Br-2-pirydylo)amino] etyl 2-[5-Cl-2-pirydylo)metylo] amino]etyl 2-[(2-pirymidylo)amino]etyl R H H H H CH3 ' R1 4-F-QH4CH2 5-CH3-4-imidazolilo— —CH2 C6H5CH2 4-F-C6H4CH2 4-F-QH4CH2 R* H H H H H A N=CH^CH= =CH CH=CH—CH —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH CH=CH— —CH=CH Zasada lub . sól 1 zasada » zasada zasada zasada (cis+trans) 3HC1 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 146,5 184,2 1 164,0 143,2 217,2 rze topnienia 124,4°C (zwiazek 49) oraz N-[l-[2- [(4-chloro-6-metylo-2-pirymidylo)amino]-etylo]-ety- lo]-4-piperydylo]-14<4-fluorofenylo)metylo]-lH-ben- zimidazolilóamine-2 o temperaturze topnienia 151,9°C (zwiazek 50).Przyklad IX. Mieszanine 3,4 czesci 6-chloro- -3-nitropirydyloaminy-2, 7,4 czesci N^[l-(2-amino- etylo)-4-piperydylo]-l-[(4-fluorofenylo)metylo]-llH- -benzimidazoliloaminy-2 i 10 czesci 1-metylo-piro- lidynonu-2 mieszano i utrzymywano w temperatu¬ rze 150°C w ciagu 2 godzin, po czym ochlodzono i wlano do metanolu nasyconego amoniakiem.Z calosci oddestylowano rozpuszczalnik, do pozo¬ stalosci dodano wody i mieszanine trzykrotnie eks¬ trahowano ketonem metylowo-izobutylowym. Po¬ laczone ekstrakty osuszono, przesaczono i z prze¬ saczu oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Pozostalosc oczyszczoo za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, eluujac mie¬ szanina chloroformu i metanolu w stosunku obje¬ tosciowym 95:5. Frakcje zawierajace czysty pro¬ dukt polaczono, oddestylowano z nich rozpuszczal¬ nik i pozostalosc przekrystalizowano z ketonu me- tylowo-izobutylowego. Otrzymano 5 czesci (wydaj¬ nosc 50%) N6-[2-[4H[tl-](4-fluorofenylo)metylo]-lH- jbenzimidazolilo-21amino] -1-piperydylo] etylo]-3- -nitropirydylodwuaminy-2,6 o temperaturze topnie¬ nia 205,7°C (zwiazek 51).Przyklad X. Mieszanine 1,7 czesci 2-chloro- pirymidyny, 99,66 czesci trójbromowodorku 2-t[[l- -(2-aminoetylo)-4-piperydylo]amino]-l-[(4-fluorofe- nylo)metylo]-lH-benzimidazoIilolu-5, 5 czesci wodo¬ roweglanu sodowego i 80 czesci etanolu mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po czym z mieszaniny od¬ destylowano rozpuszczalnik, zas pozostalosc zmie¬ szano z chloroformem. Warstwe organiczna prze¬ myto woda, osuszono, przesaczono i oddestylowano z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystalizowa¬ no z mieszaniny acetonitrylu i metanolu, otrzymu¬ jac 5,2 czesci (wydajnosc 83*/o) l-[<4-fluorofenylo)- metyloJ-2-i[[l-[2-(2-pirymidynyloamino)etylo]-4-pi- perydynylo)amino]-lH-ibenzimidazolo-5-ol o tempe¬ raturze topnienia 194,4°C (zwiazek 52).W podobny sposób wytworzono równiez: l-(feny- lometylo)-N-i[l-[2-[(2-pirymidynylo)amino]etyloJ-4- -piperydynylo]-lH-benzimidazolo-2-amine o tempe- 20 25 30 35 40 45 50 55 65 raturze topnienia 188,3°C (zwiazek 53), pólwodzian l-metylo-N-[l-]2-[(2-pirymidynylo)amino]etylol-4- -plperydynylo]-lH-benzimidazolo-2-aminy o tempe¬ raturze topnienia 120,9°C (zwiazek 54), l-[(4-mety- lofenylo)metylo]-N-[l-]2-[(2-pirymidynylo) amino]- -etylo]-4-piperydynylo] -lH-benzimidazolo-2-amine o temperaturze topnienia 123,6°C (zwiazek 55), H[<4-chlorofenylo)metylo]-N-[l-[2-(2-pirymidynylo/ /amino)etylo]-4-piperydynylo]-lH-benzirnidazolo-2- -amine o temperaturze topnienia 137,8°C (zwiazek 56), l-[(4-metoksyfenylo)metylo]-N^[l-[2-(2-pirymi- dynyloamino)etylo]-4-piperydynylo]-lH-benzimida- zolo-2-amine o temperaturze topnienia 160,4°C (zwiazek 57), N-[l-[2-(2-pirymidyloamino)etylo]-4- -piperydylo]-lHJbenzimidazoliloamine-2 o tempera¬ turze topnienia 208,6°C (zwiazek 58), lH[(4-fluoro- fenylo)metylo]-5-metoksy-NH[l-[2-(2-pirymidyloami- no)etylo]-4-piperydylo]-lH-benzimidazoliloamine-2 o temperaturze topnienia 160,7°C (zwiazek 59), fu- maran 2:1 N-i[l-[2-<2-pirymidyloamino)etylo]-4-pi¬ perydylo]-1 (4-tiazolrlometylo)-lH-benzimidazolilo- aminy-2 o temperaturze topnienia 173,9°C (zwiazek 60), 4-[i[2-[[l-[2-<2-pirymidyloamino)etylo]-4-pipery- dylo]-amino]-lH-ibenzimidazolilo-]metylo]£enol o temperaturze topnienia 230,8°C (zwiazek 61), l-![(4-fluorofenylo)metylo]-6-metoksy-N-[l-[2-{2-pi- rymidyloamino)etylo] -4-piperydylo]-lH-benzimida- zoliloamine-2 o temperaturze topnienia 200,1°C (zwiazek 62), l-[(4-fluorofenylo)metylo[-N-metylo- -N-[l-[2-(2-pirymidyloamino)etylo]-4-piperydylo]- -lH-ibenzimidazoliloamine-2 o temperaturze topnie¬ nia 101,3°C (zwiazek 63) oraz N-(fenylo-metylo)- -N-[l-[2-i(2-pirymidyloamino)etylo]-4-piperydylo]- -lHHbenzimidazoliloamine-2 o temperaturze top¬ nienia 207,1°C (zwiazek 64).Przyklad XI. 5,5 czesci 4-{l-(4-fluorofenylo- metyloJ-lH-benzimidazolilo-amino^l-l-piperydylo- etanolu i 135 czesci N,N-dwumetyloformamidu mie¬ szano w temperaturze pokojowej i dodano 0,75 czesci 50°/o zawiesiny wodorku sodowego. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze poko¬ jowej, po czym dodano 2,5 czesci 2-chloro-chinoliny i dalej mieszano w temperaturze pokojowej w cia¬ gu nocy, a nastepnie wlano do wody i ekstraho¬ wano ketonem metylowo-izobutylowyrri. Ekstrakt osuszono, przesaczono i oddestylowano z niego rozpuszczalnik.Pozostalosc przekrystalizowano z acetonitrylu C147 092 19 i otrzymano 4,3 czesci (wydajnosc 58°/o (1-[(4-fluo¬ rofenylo)metylo]-NH[l -[2-(2-chinoiloksy(etylo]-4-pi- perydyio]-lH-benzimidazoliloamine-2 o temperatu¬ rze topnienia 149,9°C (zwiazek 65). * Analogicznym sposobem uzyskano równiez na¬ stepujace zwiazki: N-[l-[2-i[(5-bromo-2-pirydylo) oksy]etylo]-4-piperydylo]-l-(2-furylomety'lo)-lH- benzimidazoliloamine-2 o temperaturze topnienia 160,5°C (zwiazek 66), l-[(4-fluorofenylo)metylo]-N- [l-[2-[[2-(metylotio)-4-pirymidylo]-oksy]etylo]-4- piperydylo]-lH-benzimidazoliloamine-2 o tempera¬ turze topnienia 120,6°€ (zwiazek 67), l-[(4-fluorofe- nylo)metylo]-N-[l-[2-[(3-metylo-2-chinoksalilo)- oksy]etylo] -4-piperydylo] -1-Hjbe,nzimidazolilo-ami- ne-2 o temperaturze topnienia 168,4°C (zwiazek 68), l-[(4-fluorofenylo)metylo]-N-[l-[2-(2-pirymidyloksy- etylo]-4-piperydylo]-1H^benzimidazOililoamine-2 o temperaturze topnienia 133,8°C (zwiazek 69), N-[l-{2-[(5^bromo-2-pirydyló)oksy]etylo]-4-pipery- dylo}-l-]i(4-fluorofenylo)metylo]-lH-benzimidazoli- loamine-2 o temperaturze topnienia 161,5QC (zwia¬ zek 70), fumaran 2:1 l-(2-furylometylo)-N41-[2-(2- piryrnidfHloksy)etylo]-4-piperydylo]-lH-benzimida- zoliloaminy-2 o temperaturze topnienia 190,4°C (zwiazek 71) oraz l-[(4-fluorofenylo)metylo]-N- -[1-[2-(2-pirydylometoksy)etylo] -4-piperydylo] -1H- benzimidazoliloamine-2 o temperaturze topnienia 162°€ (zwiazek 72).Przyklad XII. Mieszanine 2,7 czesci 5h[(4- -chloro£enylometylo]-2-(metylotio)-(lH)-piperydy- nonu-4 i 3,67 czesci N-[l-<2-aminoetylo)-4-pipery- dylo]-l-I(4-fluorofenyio)metylo]-lH^benzimidazoli- loaminy-2 mieszano w temperaturze 140°C w cia¬ gu 4 godzin, po czym ochlodzono i wlano do chlo¬ roformu. Roztwór oczyszczono metoda chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym, elu- ujac mieszanina . chloroformu i metanolu w sto¬ sunku objetosciowym 96:4 nasyconej amoniakiem.Zebrano frakcje zawierajace czysty produkt, od¬ destylowano z nich rozpuszczalnik, pozostalosc zmieszano z eterem etylowym i z zawiesiny uzys¬ kano 4,5 czesci (wydajnosc 76,8%) jednowodzianu 5-K4-chlorofenylo)metylo] -2-[ [2-[4-<[ [1 -{(4-fluorofe- nylo)metylo]-lH-benzimidazolilo-2Jamino]-1-pipery- dyloJetylo]amino]-(lH)-pirymidynonu-4 o tempera¬ turze topnienia 150,6—158,7°C (zwiazek 73).Analogicznym sposobem, przy uzyciu równowaz¬ nych ilosci odpowiednich substancji wyjsciowych, wytworzono TÓwniez nastepujace zwiazki: 2-[[2^[4- -[[M(4-fluorofenylo) metylol-lH benzimidazolilo-2]- amino]-l-piperydylo]etylolamino]-6-propylopirymi- dynon-4 o temperaturze topnienia 164,8°C (zwia¬ zek 74), 2H[{2-[[4-[[l-[(4-fluorofenylo)metylo]-lH- -beziniwiazolilo-2]amino}-l-pipeTydylo]etylo]ami- no]-(iH)-pirymidynon^4 o temperaturze topnienia 150,4°C (zwiazek 75), 2-[[2-{4-[[l-[(4-fluorofenylo)- mstylo]-lH^henzimidazo-lilo-2] amino]-1-piperydy- lo]etylo]aminoHlH)-chinazolsnon-4 o temperaturze topnienia 264,2°C (zwiazek 76), 2-[i[2-[4-{fl-H(4-flu- orofenylo)metylo]-1H-benzimidazolilo-2 ]amino]-1- -piperydylo]etylo]amino]-6-(fenylometyloMlH)-pi- rymidynon-4 o temperaturze topnienia 134,5°C (zwiazek 77) oraz 2-P-[4-[ll-{(4-fltiorofenylo)mety- lo]-lH-benzimidazolilo-2]-amino]-1-piperydylo]ety- lo]amino]-6-metylo-4(lH)-pirydynon o temperaturze 20 topnienia 143,6°C (zwiazek 78), 1-[(4-fluorofenylo)- metylo]-N-[l-[2-(2-pirymidynylotio)etylo]-4-pipery- dynylo]-lH-benzimidazoloamine-2 o temperaturze topnienia 147°C (zwiazek 79) oraz jednowodzian 5 2-[2-[4-[i[l-[(4-fluorofenylo)metylo]-lH-benzimida- zolilo-2]-amino]-l-piprydynylo]-etylotio]-lH-china- zolinonu-4 o temperaturze topnienia 133,4°C (zwia¬ zek 80).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-(bicyklohetero- 15 cyklo)-4-piperydynoamin o ogólnym Wzorze 1, w którym A oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzo¬ rze —CH=CH—CH=CH—, —N=CH—CH =CH—, —CH=N—CH=CH—, —CH=CH—N= CH— lub . ^CH=CH—CH—N=, w których to wzorach jeden 2Q lub dwa atomy wodoru moga byc zastapione jed¬ nakowymi albo róznymi atomami chlorowców, niz¬ szymi rodnikami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, grupami trójfluorometylowymi lub grupami hydroksylowymi, R oznacza ,atom wodoru 25 lub nizszy rodnik alkilowy, R1 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, grupe o symbolu Ar1 lub nizszy rodnik alkilowy podstawiony grupa o sym¬ bolu Ar1, przy czym symbol Ar1 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie majacy 1,2 lub 3 jednako- 30 we albo rózne podstawniki, takie jak atomy chlo¬ rowców, grupy hydroksylowe, nitrowe,, cyjanowe lub trójfluorometylowe, nizsze grupy alkilowe, al¬ koksylowe lub alkilotio, grupy merkapto, aminowe lub karboksylowe, nizsze grupy mono- lub dwu- 35 (alkilo)aminowe, nizsze grupy alkoksykarbonylowe lub grupy (nizszy alkil)—CO—, albo Ar1 oznacza grupe tienylowa, chlorowcotienylowa lub furylowa, grupe furylowa podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe pirydynylowa, grupe pirazynylo- 40 wa lub grupe tiazolilowa albo imidazolilowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, s oznacza liczbe calkowita 1—6, Alk oznacza nizsza grupe alkanodiylowa, m Y oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe o wzo- i rze —NR8, w. którym Rs oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik 'benzylowy albo gru¬ pe acetylowa lub benzoilowa, a Het oznacza gru¬ pe pirydynylowa, ewentualnie majaca 1 lub 2 jed- 50 nakowe albo rózne podstawniki, takie jak atomy - chlorowców, grupy aminowe, nitrowe, cyjanowe, aminokarbonylowe, karboksylowe lub hydroksylo¬ we, nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilotio, alkoksykarbonylowe lub alkilokarbonyloksylowe 55 albo grupy o wzorze Ar*-riizszy alkil, w którym Ar* oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, nizszym rodnikiem al¬ kilowym lub grupa metoksyIowa, albo Het ozna¬ cza grupe tlenku pirydynylu, ewentualnie podsta¬ wo wiona grupa nitrowa, grupe chinolinylowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, grupe pirymidynyIowa, ewentualnie majaca 1 lub 2 jednakowe albo rózne podstawniki, takie jak atomy chlorowców, grupy aminowe i hydroksyio- 65 we, nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe i alkilotio148 092 21 albo grupy o wyzej opisanym wzorze Ar2-nizszy alkil, lub tez Het oznacza grupe chinazolinylowa, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub nizszym rodnikiem alkilowym, grupe pirydazyny-- Iowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub atomem Ghlorowca, grupe chinoksa- linylowa, ewentualnie podstawiona nizszym rodni¬ kiem alkilowym, grupe pirazynylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupa aminowa lub nizszym rodnikiem alkilowym, grupe ftalazy- nylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorow¬ ca, albo grupe 5,6-dihydro-4H-l,3-tiazynyl-2-owa, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wyzej opisanym wzo- 22 rze 1 albo stereoizomerów tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y, Alk, R, R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika zwiazkiem o wzorze 3, w którym Het i s maja wyzej podane znaczenie, a W ozna¬ cza zdolna do reakcji grupe ulegajaca odszczepie- niu, po czym otrzymany zwiazek o wyzej opisa¬ nym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna, dzialajac odpowiednim kwasem, albo otrzymana sól ' addycyjna ewentualnie przeprowadza sie w wolna zasade o wyzej opisanym wzorze 1, dziala¬ jac alkaliami. i.2t-Cc%Y-Alk-N Wzór 1 Ar Y-y^N Wzór 1a Ar-NH-CH2-CH2-^PX H R1 Wzór 1a' R' l*t-Y-Alk-lQ-p-£N£A Wzór 1b147 092 L-N H R1 t&~ Wzór 1c R1 rk? N- R2 A Wzór 1d /R H-Y-Alk-K)-IN R1 R2 N Wzór 2 Rn A Het---CsH2s-w Wzór 3 Wzor ^ WZGraf. Z-d 2 — zam. 72/89 — 85 Cena 400 zl PL PL