[go: up one dir, main page]

PL145104B1 - Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole - Google Patents

Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole Download PDF

Info

Publication number
PL145104B1
PL145104B1 PL1985259306A PL25930685A PL145104B1 PL 145104 B1 PL145104 B1 PL 145104B1 PL 1985259306 A PL1985259306 A PL 1985259306A PL 25930685 A PL25930685 A PL 25930685A PL 145104 B1 PL145104 B1 PL 145104B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
tetrahydroimidazo
pyridine
Prior art date
Application number
PL1985259306A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL145104B1 publication Critical patent/PL145104B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych dwupierscieniowych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1-2 lub 3, Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub (C1-C4) alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamoilowa, (C1-C4) alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik (C1-C4) alkilowy lub fenylo-(Ci-C4)alkilowy lub fenylo-(Ci- C4)alkilowy, grupe karboksy-(Ci-C4)alkilowa, (Ci-C4)alkoksykarbonylo-(Ci-C4)alkilowa, (Ci- C4)alkilotio, karboksylowa lub (C1-C4) alkoksykarbonylowa, stereoizomerów, mieszanin stereoi- zomerów albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako inhibitory aromatazy i moga byc stosowane jako substancje czynne srodków leczniczych.Niektóre zwiazki o wzorze 1 maja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla i moga wystepowac jako enancjomery R lub S, albo mieszaniny enancjomerów, np. racematy. Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszystkich takich postaci zwiazków oraz mieszanin co najmniej dwóch izomerów, np. mieszanin diastereoizomerycznych lub enancjomerycznych, jakie sa mozliwe, gdy czasteczka zwiazku o wzorze 1 ma jeden lub wieksza liczbe osrodków asymetrii.W zwiazkach o wzorze 1, rodnik (C1-C4) alkilowy stanowiacy podstawnik lub czesc podstaw- nika o wyzej opisanym symbolu R1 albo R2, korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku daja sole addycyjne z kwasami i korzystnie wytwarza sie takie sole ze znanymi, farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi lub organicznymi. Przykladami kwasów mineralnych sa takie kwasyjak solny, siarkowy i fosforowy, a jako kwasy organiczne stosuje sie alifatyczne lub aromatyczne kwasy karboksylowe albo sulfo¬ nowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, fumarowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylo¬ octowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, 4-2 145 104 aminosalicylowy, embonowy, glikonowy, nikotynowy, metanosulfonowy, sulfanilowy lub cyklo- heksylosulfaminowy. Mozna tez wytwarzac sole z aminokwasami takimi jak arginina i lizyna.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace grupy kwasowe, np. wolna grupe karboksylowa lub sulfonowa, tworza sole z metalami lub sole amoniowe, takiejak sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, np. z sodem, potasem, magnezem albo wapniem, albo sole z amoniakiem lub z odpowiednimi aminami. Sa to zwlaszcza sole z alifatycznymi, cykloalifatycznymi, cykloalifatycznoalifatycznymi albo aralifatycznymi, pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi, mono-, dwu- albo poliaminami, jak równiez z zasadami heterocyklicznymi. Przykladami takich amin sa nizsze alkiloaminy, takie jak dwu- lub trójetylo- amina, nizsze hydroksyalkilóaminy, takie jak 2-hydroksyetyloamina, dwu/2-hydroksyetylo/- amina lub trój/2-hydroksyetylo/-amina, zasadowe estry alifatyczne kwasów karboksylowych, np. ester 2^wuetyloami*pfetylowy kwasu 4-aminobenzoesowego, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylopipe- rydyna, cykloalkiloaifiiny, np. dwucykloheksyloamina, benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzylo- etylenodwuamina, albo zasady typu pirydyny, np. pirydyna, kolidyna i chinolina.W przypadku obecnosci kilku grup kwasowych lub zasadowych w czasteczce zwiazku, moga byc wytwarzane sole proste lub zlozone. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, majace grupy kwasowe i grupy zasadowe, moga tez wystepowac w postaci soli wewnetrznych, to jestjonów dwubiegunowych, albo czesc czasteczki moze byc w postaci soli wewnetrznej, a druga czesc w postaci zwyklej soli. Korzystnie jest wytwarzac wspomniane wyzej sole farmakologicznie dopu¬ szczalne, ale w celu wyosobniania i oczyszczania zwiazków mozna tez wytwarzac sole farmakologi¬ czne niedopuszczalne np. pikryniany.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza hamuja one aktywnosci aromatazy u ssaków, w tym takze u ludzi. Na przyklad, zwiazki te hamuja metaboliczna przemiane androgenów w estrogeny. Dzieki temu, zwiazki o wzorach 1 oraz la sa uzyteczne np. przy zwalczaniu ginekomastii, to jest nadmiernego rozrostu sutków u osobnika plci meskiej, gdyz hamuja aromatyzacje steroidów u osobników plci meskiej, podatnych do tego procesu. Poza tym, zwiazki te sa uzyteczne np. przy zwalczaniu schorzen o podlozu estrogennym, w tym równiez raka piersi, zwlaszcza u osobników plci zenskiej po definitywnym ustaniu miesiaczkowania, poniewaz hamuja synteze estrogenu. Takiedzialania wykazano w pró¬ bach in vitro oraz w próbach in vivo z ssakami rodzaju zenskiego, takimi jak swinki morskie, myszy, szczury, koty, psy i malpy.Próby hamowania aktywnosci aromatazy in vitro prowadzono metoda podana w J. Biol.Chem. 249, 5364 (1974). Wartosc IC50 dla inhibitowania aromatazy mozna tez otrzymac np. in vitro badajac kinetyke procesu hamowania przemiany 4-14C-androstenodionu w 4-14C-estron w ludzkich mikrosomach lozyskowych. Wartosci IC50 dla zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku wynosza od okolo 10~6 do okolo 10~9 mola/litr.Inhibitowanie aromatazy in vivo mozna wykazac np. przez zmniejszenie zawartosci jajniko¬ wego estrogenu u samic szczura, którym najpierw wstrzyknieto gonadotropine z surowicy ciezarnej klaczy oraz po uplywie 2 dni ludzka gonadotropine lozyskowa i po uplywie jeszcze 1 dnia podano doustnie zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku i 1 godzine pózniej androstenodion.Najnizsza, skuteczna dawka zwiazku o wzorze 1 lub 1' wynosila od okolo 0,01 do okolo 10 mg/kg.Dzialanie przeciwrakowe, zwlaszcza w przypadku raków o podlozu estrogenowym, mozna wykazac in vivo np. u samic szczura Sprague-Dawley, u których za pomoca DMBA wywolano raka gruczolu mlekowego. Próby takie ze zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku wykazaly cofanie sie schorzenia i brak nowych objawów przy dziennej dawce doustnej tych zwiazków wynoszacej okolo 1-20 mg/kg.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skutecznie inhibituja aromataze in vitro i in vivo, to równoczesnie nie maja, jak widac, zdolnosci inhibitowania rozszczepiania cholesterolowego lancucha bocznego in vivo, poniewaz, jak stwier- ginekomastia, u zwierzat cieplokrwistych, w tym takze u ludzi. Zwiazki te stanowia równoczesnie Dzieki zdolnosci inhibitowania aromatazy, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze do zwalczania schorzen hormonalnych, np. raków o podlozu estrogenowym, zwlaszcza raka gruczolu mlecznego i takich nieprawidlowosci jak np. ginekomastia, u zwierzat cieplokrwistychk w tym takze u ludzi. Zwiazki te stanowia równoczesnie145 104 3 produkty wyjsciowe do wytwarzania innych, farmakologicznie cennych srodków leczniczych.Bardzo korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, Ri ma znaczenie podane wyzej, a R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, fenyloalkilowa, karboksyalkilowa, alkoksykarbonyloalkilowa, alkilotio, grupe karboksylowa albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa,przy czym w tych zwiazkach o wzorze 1 podstawniki C6H4-R1 oraz R2 moga byc zwiazane z którymikolwiek nasyconymi atomami wegla w nasyconym pierscieniu i oba moga byc przy tym samym atomie lub przy róznych atomach wegla. Bardzo korzystne wlasciwosci maja tez pojedyncze stereoizomery tych zwiazków lub ich mieszaniny oraz farmakologicznie dopu¬ szczalne sole.Najkorzystniejszymi inhibitorami aromatazy sa zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R1 ma wyzej podane znaczenie i R2 oznacza atom wodoru.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez dekarboksylowanie zwiazków o wzorze analogicznym do wzoru 1, ale majacych dodatkowo grupe karboksylowa w pozycji 1 albo 3. Korzystny wariant procesu wedlug wynalazku polega na wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, R1 oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub (Ci-C4)alkilowa, a podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 i oznacza atom wodoru, rodnik (Ci-C4)alkilowy lub fenylo-(Ci-C4) alkilowy, grupe (Ci-C4)alkilotio, karboksy-(Ci-C4)alkilowa lub (C1-C4) alkoksykarbonylo-(Ci- C4) alkilowa, to jest zwiazki o wzorze la. Zwiazki o wzorze la wytwarza sie przez dekarboksylacje zwiazków analogicznych do zwiazków o wzorze la, lecz podstawionych dodatkowo w pozycji 1 albo 3 grupa karboksylowa.Zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci soli, ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól, albo otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól i/albo ewentualnie rozdziela sie otrzymana mieszanine izomerów racematów w pojedyncze izomery lub racematy i/albo otrzymana mieszanine enancjomeryczna ewentualnie rozdziela sie na optyczne izomery.Proces dekarboksylacji zgodnie z wynalazkiem prowadzi sie zwyklymi metodami, stosujac znane srodki dekarboksylujace, np. kwasy, takie jak kwas solny i korzystnie stosuje sie podwyz¬ szona temperature.Stosowane w tych procesach zwiazki wyjsciowe o wzorach 1 lub la, majace dodatkowo grupe karboksylowa w pozycji 3 lub 1 dwucyklicznego ukladu pierscieniowego, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie podane dla wzoru 1, albo zwiazek o wzorze 2a, w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru la, albo analogiczny zwiazek zawierajacy dodatkowo grupe karboksylowa w pozycji a, poddaje sie reakcji np. z halogenkiem nizszego estru alkilowego kwasu szczawiowego, np. z chlorkiem etylooksalilu albo z pochodna kwasu mrówko¬ wego, np. z mieszanym bezwodnikiem kwasu mrówkowego i kwasu octowego, a nastepnie zamyka sie pierscien za pomoca kwasu Lewisa, np. tlenochlorku fosforowego.Jezeli w którymkolwiek z wymienionych wyzej produktów posrednich znajduja sie grupy mogace zaklócac przebieg reakcji, np. grupy karboksylowe, aminowe, sulfonowe lub merkapto, to korzystnie jest zabezpieczac je na okres przejsciowy za pomoca grup dajacych sie latwo usuwac.Dobór tych grup zalezy od szeregu czynników, np. od charakteru grupy zabezpieczanej, od budowy i trwalosci czasteczki, w której wystepuje ta grupa i od warunków reakcji. Grupy zabezpieczajace odpowiadajace tym warunkom oraz sposoby ich wprowadzania i usuwania sa znane np. z publika¬ cji J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, Londyn, Nowy Jork 1973. Tak np. grupy karboksylowe i sulfonowe mozna zabezpieczac przez ich estryfikacje, np. wytwarzajac ewentualnie podstawione nizsze estry alkilowe, np. metylowe, albo estry benzylowe, z których estrowe ugrupowanie mozna nastepnie latwo usuwac w lagodnych warunkach, zwlaszcza alkalicznych. Grupy zabezpieczjace grupy aminowe i hydroksylowe, które mozna latwo usuwac w lagodnych warunkach, sa np. grupami acylowymi, takimi jak nizsze grupy alkanoilowe, ewentual¬ nie podstawione chlorowcem, np. grupa formylowa lub trójchloroacetylowa, albo organiczna grupa sililowa, np. nizszy grupa trójalkilosililowa, taka jak trójmetylosililowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, np. podanymi nizej w przykladach. Sole addycyjne tych zwiazków z kwasami wytwarza sie równiez znanymi metodami, np. dzialajac na wolny zwiazek kwasem lub odpowiednim srod¬ kiem anionowymiennym. Sole te przeprowadza sie w wolne zwiazki w zwykly sposób, np. sól addycyjna z kwasem traktuje sie odpowiednim srodkiem zasadowym, takim jak alkoholan, np.4 145 IM III-rzed. butanolan potasowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, które zawieraja grupy kwasowe, np. grupy karboksylowe, mozna przeprowadzac w sole znanymi metodami, dzialajac zasadami, np. wodorotlenkiem lub alkoholanem metalu alkalicznego, albo sola metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. wodoroweglanem sodowym, lub tez amoniakiem albo amina. Z takich soli wolne zwiazki otrzymuje sie przez dzialanie kwasem. Wolne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole maja dzialanie bardzo zblizone, dlatego gdy jest mowa o tych zwiazkach, to dotyczy to zarówno zwiazków wolnych jak i ich soli.W zaleznosci od doboru produktów wyjsciowych i sposobów postepowania, zgodnie z wyna¬ lazkiem wytwarza sie nowe zwiazki w postaci jednego izomeru lub mieszanin izomerów. Na przyklad, w przypadku obecnosci chiralnych atomów wegla otrzymuje sie izomery optyczne, takie jak antypody, albo mieszaniny optycznych izomerów, takie jak racematy, albo mieszaniny diastereoizomerów.Otrzymane mieszaniny diastereoizomerów mozna rozdzielac na podstawie róznic fizyko¬ chemicznych wlasciwosci skladników, np. za pomoca chromatografii i/albo frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozdzielac na antypody optyczne znanymi metodami, np. chro¬ matograficznie, stosujac optycznie czynna faze stacjonarna, albo przez krystalizacje z optycznie czynnego rozpuszczalnika, lub przy uzyciu mikroorganizmów. Mozna tez posredni produkt lub produkt koncowy o charakterze kwasowym poddawac reakcji z optycznie czynna zasada, wytwa¬ rzajaca sole z racemicznym kwasem, po czym sole te rozdziela sie, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereoizomery, z których za pomoca odpowiednich srodkówmozna uwal¬ niac antypody. Zasadowe produkty racemiczne mozna podobnie rozdzielac na antypody, np. rozdzielajac ich diastereoizomeryczne sole za pomoca frakcjonowanej krystalizacjid- i 1-winianów.Wspomniane wyzej reakcje w procesie wedlug wynalazku prowadzi sie znanymi metodami, ewentualnie w obecnosci rozcienczalników, korzystnie rozpuszczalników obojetnych wzgledem skladników reakcji, a takze w obecnosci katalizatorówi/albo w obojetnej atmosferze, w tempera¬ turze obni^nej, pokojowej lubpodwyzszonej, np. w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika, pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym.Korzystne rozpuszczalniki, warunki reakcji i katalizatory podano nizej w przykladach.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w tym tez ich sole, moga wystepowac w postaci wodzianów lub zawierac inne rozpuszczalniki, stosowane do krystalizacji.Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia czynne substancje srodków leczniczych, które mozna podawac dojelitowo lub pozajelitowe Srodki te oprócz skutecznie dzialajacej ilosci czynnej substancji zawieraja farmakologicznie dopuszczalny nosnik lub mieszanine nosników.Jako nosniki stosuje sie stale lub ciekle substancje nieorganiczne lub organiczne. Srodki do podawania doustnego maja postac np. drazetek, tabletek lub kapsulek i oprócz nosnika zawieraja po okolo 5-100 mg, a korzystnie okolo 10-50 mg zwiazku wytworzonego §posobem wedlug wynalazku lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.* Dzienna dawka tych zwiazków dla ssaków wynosi okolo 0,1-100 mg/kg, korzystnie od 0,5 do okolo 50 mg/kg i jej wielkosc zalezy do rodzaju ssaka, a w przypadku ludzi takze od wieku osoby przyjmujacej lek oraz od sposobu podawania leku. Przy podawaniu pozajelitowym, np. domies¬ niowym, podskórnym lub dozylnym, dawki sa z reguly mniejsze od stosowanych przy podawaniu dojelitowym, np. doustnym lub doodbytniczym. Srodki do podawania dojelitowego korzystnie stosuje sie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek lub czopków, a do podawania pozajelitowego zwlaszcza w postaci roztworów lub emulsji do wstrzykiwania lub roztworów infuzyjnych.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza wypelniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza lub sorbit, jpreparaty celulozowe i/albo fosforany wapniowe, np. trójfosforan lub dwufosforan wapnia, a takze srodki wiazace, takie jak pasty skrobiowe, np. ze skrobi kukurydzianej, pszeni¬ cznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza i/albo skladniki ulatwiajace rozdrobeiame iste preparatu, np. wspomniane wyzej skrobie, a takze skrobia karboksymetvlowana, usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy i jego sole, np. sól sodowa. Srodki te zawieraja równiez dodatki zwiekszajace poslizg, np. krzemionke, talk, kwas stearowylub jego sole, np. stearynian magnezowy lub wapniowy i/albo polietylenoglikol. Rdzenie drazetek pokrywa sie powloka, która moze byc odporna na dzialanie soków zoladkowych. Zawiera ona stezone roz-145 104 5 twory cukru z guma arabska, talkiem, poliwinylopirolidynonem, polietylenoglikolem i/lub dwutlen¬ kiem tytanu oraz roztwory szelaku w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Powloki odporne na dzialanie soków zoladkowych zawieraja roztwory odpowiednich preparatów celulo¬ zowych, takich jak ftalan acetylocelulozoy lub hydroksypropylometylocelulozy. Do srodkówtych mozna tez stosowac dodatek barwników, które moga byc wskazówka dotyczaca ilosci zawartej czynnej substancji.Inne srodki do podawania doustnego stanowia kapsulki wypelnione na sucho, wykonane z zelatyny oraz kapsulki z zelatyny z dodatkiem plastyfikatora, np. gliceryny lub sorbitu, zamykane po zmiekczeniu oslony.Kapsulki wypelniane na sucho moga zawierac skladnik w postaci granulek, np. z laktoza jako wypelniacze, skrobiajako skladnikiem wiazacym i/albo ze skladnikami ulatwia¬ jacymi poslizg, takimi jak talk lub stearynian magnezu. Moga one tez zawierac stabilizatory. W miekkich kapsulkach skladnik czynny jest korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny w odpo¬ wiednich cieczach, takich jak oleje tluszczowe, olej parafinowy lub ciekle polietylenoglikole. I w tym przypadku mozna stosowac dodatek stabilizatorów.Srodki do podawania doodbytniczego maja np. postac czopków, zawierajacych czynna sub¬ stancje oraz osnowe czopka. Osnowy takie moga sie skladac z naturalnych lub syntetycznych trójglicerydów, parafiny, polietylenoglikolu i wyzszych alkanoli. Mozna tez stosowac zelatynowe kapsulki do podawania doodbytniczego, zawierajacego substancje czynna i osnowe, np. z cieklych trójglicerydów, polietylenoglikolu i parafiny.Szczególnie odpowiednie do podawania pozajelitowego sa zawiesiny czynnej substancji lub roztwory. Do ich wytwarzania stosuje sie odpowiednie liofilowe rozpuszczalniki lub nosniki w postaci olejów tluszczowych, np. oleju sezamowego, albo syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np.oleinian etylu lub trójglicerydy. Wodne zawiesiny lub roztwory do wstrzykiwania zawieraja skladniki zwiekszajace lepkosc, sól sodowa, karboksymetylocelulozy, sorbit i/albo dekstran oraz ewentualnie stabilizatory.Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami, przez mieszanie, granulowanie, konfekcjonowa¬ nie, rozpuszczanie lub liofilizowanie. Na przyklad, srodki do podawania doustnego mozna wytwa¬ rzac mieszajac substancje czynna ze stalymi nosnikami i ewentualnie granulujac otrzymana mie¬ szanine, przy czym mozna tez stosowac odpowiednie skladniki do tabletek lub rdzeni drazetek.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Czesci podane w przykladach, o ile nie zanaczono inaczej, sa czesciami wagowymi, a procesy odparowywania, jezeli nie podano inaczej, prowadzi sie pod cisnieniem zmniejszonym korzystnie okolo 20-130 hPa.Przykladl. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]piry- dyny.Roztwór 1,13g 5-/p-karbomoilofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny i 1,0ml tlenochlorku fosforowego w 30 ml chloroformu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi i odparowuje z toluenem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 130 ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 30 ml ochlodzonego lodem 50% roztworu wodorotlenku amonowego, oddziela faze organiczna, suszy i odparowuje.Oleista pozostalosc wraz z octanem etylu przesacza sie przez 20 g krzemionki, otrzymujac wolny zwiazek podany w tytule. Produkt ten rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, traktuje 1,2 ml 3n eterowego roztworu chlorowodoru otrzymujac chlorowodorek tego zwiazku, topniejacy w temperaturze 209-210°C Przykladu. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazol[l ,5-a]pirydyna.Mieszanine 85 mg 5-/p-bromofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny i 74 mg cyjanku miedziawego w 1 ml N,N-dwumetyloformamidu utrzymuje sie w temperaturze 120°C. w atmosfe¬ rze azotu, w ciagu 11 godzin, po czym chlodzi, rozciencza 10 ml wody i ekstrahuje octanem etylu.Polaczone wyciagi suszy sie nad Na2S04 i odparowuje, a oleista pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze H7-118°C.Przyklad III. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5a]pirydyna.Roztwór 2,01 g 5-/p-formylofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [l,5-a]pirydyny i 0,96g kwasu azotowodorowego w 30 ml benzenu utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przy uzyciu zewne¬ trznej kapieli i dodaje kroplami 0,8 ml stezonego kwasu siarkowego, po czym miesza sie w ciagu 26 145 104 godzin i zobojetnia. Oddziela sie faze organiczna, suszy ja nad Na2SC4 i odparowuje. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie podany w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 117-118°C.Przyklad IV. Chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5-metylotio-5,6,7,8-tetrahydroimidazo- [l,5-a]pirydyny.Roztwór dwuizopropyloamidku litu, przygotowany w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu z 0,6 ml (2,5N) n-butylolitu i 0,15 g dwuizopropyloaminy w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, dodaje sie w temperaturze -78°C do 0,29 g 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydyny w 10 ml tetrahydrofuranu, miesza w ciagu 30 minut i wkrapla 0,14 g dwusiarczku dwumetylowego. Po uplywie 30 minut przerywa sie chlodzenie i umozliwia ogrzanie sie mieszaniny do temperatury pokojowej, dodaje 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i rozdziela warstwy. Faze organiczna plucze sie zimnym In kwasem solnym, a faze wodna zobojetnia i ekstrahuje octanem etylu. Wyciagi organiczae suszy sie nad Na2So4 i odparowuje. Oleista pozosta¬ losc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac 5% roztworem izopropanolu w octanie etylu. Oleisty produkt rozpuszcza sie w acetonie i traktuje 0,1 ml 4n eterowego roztworu chloro¬ wodoru, otrzymujac podany w tytule zwiazek, topniejacy w temperaturze 204-205°C.PrzykladV.5-/p-cyjanofenylo/-5-etoksykarbonylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]piry- dyna.Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VI, przez reakcje 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny z chloromrówczanem etylu.P r z y kl a d VI. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,5-a]pirydyna.Roztwór 1,65 g 5-/p-cyjanofenylo/-5-etoksykarbonylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l55-a]pirydyny w 10 ml metanolu z dodatkiem 0,2 g NaOH miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym dodaje 1 n kwasu solnego i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi i odparowuje. Pozostalosc miesza sie z woda i z octanem etylu, oddziela warstwe organiczna, suszy ja nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac jako pozosta¬ losc zwiazek podany w tytule.Przyklad VII. 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyna.Do ochlodzonego w kapieli lodowej roztworu 2,13 g 5-/p-aminofenylo/-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[l,5-a]pirydyny w 4ml stezonego kwasu solnego i 10ml wody dodaje sie powoli roztwór 0,78 azotynu sodowego w 2 ml wody. Otrzymany roztwór wkrapla sie do ochlodzonego lodem roztworu 3,0 g cyjanku miedziawego w 10 ml wody, utrzymujac tmperature mieszaniny 30-40°C.Nastepnie ogrzewa sie mieszanine na lazni parowej w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi, alkalizuje do wartosci pH = 9, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na2S04 i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule.Przyklad VIII. Roztwór 1,25 g 5H-5-/4-III-rzed. butyloaminokarbonylofenylo/-6,7-dihydro- pirolo[l,2-a]imidazolu w 10ml chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu w temperaturze 0°C, dodaje powoli 10 ml ochlodzonego lodem, stezonego wodoro¬ tlenku amonowego, oddziela warstwe wodna, ekstrahuje ja 3 porcjami po 20 ml chloroformu i polaczone roztwory organiczne suszy nad Na2S04, przesacza i odparowuje. Pozostalosc chroma¬ tografuje sie na 45 g krzemionki, eluujac 5% roztworem NH4OH w octanie etylu. Otrzymany oleisty produkt traktuje sie 1 molowym równowaznikiem eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymujac 0,5g chlorowodorku 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7-dihydropirolo[l,2-c]imidazolu top¬ niejacego w temperaturze 227-228°C.Przyklad IX.Roztwór 1,29g5H-5-/4-III-rzed-butyloaminokarbonylofenylo/-6,7,8,9-tetra- hydroimidazo[l ,5-a]azepiny w 10 ml chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i odparowuje. Pozostalosc miesza sie chlorkiem metylenu i ochlodzonym lodem roztworem wodoroweglanu sodowego, oddziela warstwe wodna i ekstrahuje ja 3 porcjami po 15 mml chlorku metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad Na2S04, odparowuje i oleista pozostalosc chromatografuje na 26 g krzemionki, eluujac 5% roz¬ tworem metanolu iv chlorku metylenu. Produkt traktuje sie 1 molowym równowaznikiem kwasu fumarowego w etanolu, otrzymujac fumaran 5H-5-/4-cyjanofenylo/-6,7,8,9-tetrahydroimidazo- [l,5-a]azepinc o temperaturze topnienia 153-155°C.145 104 7 Przyklad X.Roztwór0,21gchlorowodorku5-/4-cyjanofenylo/-6-etoksykarbonylometylo- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a] pirydyny w 1,2ml etanolu i 1,2ml In NaOH miesza sie wpoko- jowej temperaturze w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje i pozostalosc rozpuszcza w wodzie.Wodny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, zakwasza do wartosci pH = 2, powtórnie ekstrahuje/ zobojetnia i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z tetrahydrofuranem i organiczna faze traktuje sie eterowym roztworem chlorowodoru, otrzymujac 0,12 g 5-/4-cyjanofenylo/-6-karboksymetylo- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 209-211°C.Przyklad XI. Roztwór 0,80 milimola dwuizopropyloamidku litu, wytworzony z 0,12 ml dwuizopropyloaminy i 0,32 ml 2,5 M n-butylolitu w 6 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C, dodaje sie powoli do roztworu 0,17g 5-/4-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydy- ny w 2 ml tetrahydrofuranu o temperaturze -78°C. Po uplywie 0,5 godziny wkrapla sie 0,1 ml bromku benzylu, miesza w ciagu 1 godziny, dodaje 5 ml wody, zakwasza In kwasem solnym, rozciencza 20 ml eteru i rozdziela warstwy. Faze wodna zobojetnia sie (pH = 7), ekstrahuje 3 porcjami po 15 ml octanu etylu, suszy organiczne wyciagi nad Na2S04 i przesacza. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc o konsystencji piany traktuje 1 równowaznikiem molowym eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymujac chlorowodorek 5-benzylo-5-/4-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetra- hydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 249-251°C.Przyklad XII. W sposób analogiczny do wyzej opisanego wytwarza sie chlorowodorek 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 253- -254°C.Przyklad XIII. Roztwór 1,65g5-/p-cyjanofenylo/-3-etoksykarbonylo-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[l ,5-a]pirydyny w 10 ml metanolu z dodatkiem 0,2 g wodorotlenkusodowego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym ogrzewa do temperatury wrzeniapod chlodnica zwrotna i dodaje 5 ml In kwasu solnego. Po uplywie 1 godziny mieszanine chlodzi sie, odparowuje i pozostalosc miesza z woda i octanem etylu. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyne o tempe¬ raturze topnienia 128-131°C.Stosowany w tym procesie produkt wyjsciowy wytwarza sie w sposób nastepujacy. Roztwór 2,0 g 2-aminometylo-6-/p-cyjanofenylo/-pirydyny w 20 ml chlorku metylenu traktuje sie w tempe¬ raturze -15°C i w atmosferze azotu 1,4 g chlorku etylooksalilu, po czym pozostawia sie mieszanine na okres 2 godzin w temperaturze pokojoweji nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml tlenochlorku fosforu, utrzymuje mieszanine wstanie wrzenia podchlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin i odparowuje do sucha. Pozostalosc miesza sie z chlorkiem metylenu i wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, oddziela faze organiczna, suszy ja nad Na2S04 i odparowuje. Oleista pozostalosc chromatografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie 5-/p-cyjanofenylo/-3-etoksykarbonyloimidazol[l,5-a]pirydyne. 1,1 g produktu rozpuszcza sie w 130 ml etanolu i uwodornia w obecnosci 0,1 g 10% palladu na weglu drzewnym, pod cisnieniem 1000 hPa w ciagu 2 godzin, a nastepnie przesacza i odparowuje przesacz do sucha. Oleista pozostalosc miesza sie z woda i z octanem etylu, oddziela faze organi¬ czna, suszy ja nad Na2S04 i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na 40g zelu krzemion¬ kowego, eluujac octanem etylu i otrzymuje sie 5-/p-cyjanofenylo/-3-etoksykarbonylo-5,6,7,8-tetra- hydroimidazo[l ,5-a]pirydyne.Przyklad XIV.20mgracemicznegochlorowodorku5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[l,5-a]pirydyny podaje sie na kolumne z zelu krzemionkowego, zwiazanego £-cyklo- dekstryna, majaca wymiary 4,6k 250 mm i eluuje mieszanina wody z metanolem 7:3, przy pred¬ kosci przeplywu 0,8 ml/minute. Oddzielone frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac /- / -5- /p-cyjanofenylo/ -5,6,7,8 - tetrahydroimidazo[l,5-a] pirydyne o wartosci [apoF -89,2° oraz /+/-5-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydync o war¬ tosci [a]*°D = + 85,02°. Oba zwiazki rozpuszczono oddzielnie w acetonie i traktowano 1 molarnym równowaznikiem chlorowodoru w eterze, otrzymujac odpowiednie chlorowodorki, a mianowicie pierwszy o temperaturze topnienia 82-83°C (bezpostaciowy) i drugi o temperaturze topnienia 218-220°C.8 145 104 Przyklad XV. W sposób analogiczny do opisanego w poprzednich przykladach mozna wytworzyc takze nastepujace zwiazki: chlorowodorek 5-/p-bromofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnie¬ nia 216°C, 5-/4-cyjanofenylo/-6-etoksykarbonylometylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]- pirydyne o temperaturze topnienia 126-127°C, chlorowodorek 7-/p-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetra- hydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 253-254°C, fumaran 7-/p-karbamo- ilofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 193-195°C, 5- /p-karbamoilofenylo/-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[l,5-a] pirydyne o temperaturze topnienia 181- -183°C, chlorowodorek 5-/p-tolilo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 173-175°C, fumaran 5-/p-formylofenylo/5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 131°C, chlorowodorek :5Vp-cyjanofenyk)A5-metylotio-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[l,5-a]pirydyny o temperaturze topnienia 204-205°C, 5H-5-/4-III-rzcd. butyloamino- karbonylofenylo/-6,7-dihydropirolo[l,2-c]imidazol o temperaturze topnienia 136-139°C, 5H-5- /4-cyjanofenylo/-6,7-dihydropiroIo[l,2-c]imidazol o temperaturze topnienia 227-228°C, 5H-5-/4- cyjanofenylo/-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[l,5-a]azepine o temperaturze topnienia 153-155°C, 5-/4- cyjanofenylo/-6-karboksymetylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [l,5-a]pirydync o temperaturze topnie¬ nia 209-211°C i chlorowodorek 5-benzylo-5-/4-cyjanofenylo/-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l ,5 a]piry- dyny o temperaturze topnienia 249-251°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych skondensowanych pochodnych dwupiers- cieniowych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub (C1-C4) alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamo- ilowa, (C1-C4) alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik (C1-C4) alkilowy lub fenylo-(Ci-C4)alkilowy, grupe karboksy-(Ci-C4)alkilowa, (Ci-C4)alkoksykarbonylo(Ci-C4) alkilowa, (Ci-C4)alkilotio, karboksylowa lub (C1-C4) alkoksy- karbonylowa, albo stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze dekarboksyluje sie zwiazek o wzorze analogicznym do wyzej opisanego wzoru 1, ale majacy w pozycji 1 albo 3 dodatkowa grupe karboksylowa, po czym zwiazek o wzorze 1, otrzymany w postaci soli, ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól, albo otrzymany zwiazek wolny przeprowadza sie w sól i/albo ewentualnie rozdziela otrzymana mieszanine izomerów lub racematów na pojedyncze izomery lub racematy i/albo otrzymana mieszanine enancjomeryczna, taka jak racemat, ewentualnie rozdziela sie na optyczne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/p-cyjanofenylo/-3-karboksy-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyne poddaje sie dekarboksylacja wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a] pirydyne lub jej stereoizomer albo mieszanine stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku.145104 RMPH2Y, r1 Wzór 1 Wzór 1a R2 NH2 Ri Wzór 2 3k^N 2 Ri Wzór 2a PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych skondensowanych pochodnych dwupiers- cieniowych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1,2 lub 3, Ri oznacza grupe cyjanowa, nitrowa lub (C1-C4) alkilowa, atom wodoru lub chlorowca, grupe aminowa, karbamo- ilowa, (C1-C4) alkilokarbamoilowa, formylowa lub hydroksyiminometylowa, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik (C1-C4) alkilowy lub fenylo-(Ci-C4)alkilowy, grupe karboksy-(Ci-C4)alkilowa, (Ci-C4)alkoksykarbonylo(Ci-C4) alkilowa, (Ci-C4)alkilotio, karboksylowa lub (C1-C4) alkoksy- karbonylowa, albo stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze dekarboksyluje sie zwiazek o wzorze analogicznym do wyzej opisanego wzoru 1, ale majacy w pozycji 1 albo 3 dodatkowa grupe karboksylowa, po czym zwiazek o wzorze 1, otrzymany w postaci soli, ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól, albo otrzymany zwiazek wolny przeprowadza sie w sól i/albo ewentualnie rozdziela otrzymana mieszanine izomerów lub racematów na pojedyncze izomery lub racematy i/albo otrzymana mieszanine enancjomeryczna, taka jak racemat, ewentualnie rozdziela sie na optyczne izomery.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/p-cyjanofenylo/-3-karboksy-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[l,5-a]pirydyne poddaje sie dekarboksylacja wytwarzajac 5-/p-cyjanofenylo/- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a] pirydyne lub jej stereoizomer albo mieszanine stereoizomerów lub farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku.145104 RMPH2Y, r1 Wzór 1 Wzór 1a R2 NH2 Ri Wzór 2 3k^N 2 Ri Wzór 2a PL PL
PL1985259306A 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole PL145104B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL145104B1 true PL145104B1 (en) 1988-08-31

Family

ID=24494112

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259305A PL145814B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole
PL1985259303A PL145103B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985254099A PL145087B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel derivatives of imidazo /1,5-a/ pyridine
PL1985259304A PL145348B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed disubstituted imidazole derivatives
PL1985259306A PL145104B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985259307A PL145105B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259305A PL145814B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed derivatives of double-ring imidazole
PL1985259303A PL145103B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
PL1985254099A PL145087B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel derivatives of imidazo /1,5-a/ pyridine
PL1985259304A PL145348B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel condensed disubstituted imidazole derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985259307A PL145105B1 (en) 1984-06-20 1985-06-20 Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (pl)
EP (1) EP0165904B1 (pl)
JP (1) JPS6112688A (pl)
KR (1) KR900008566B1 (pl)
AT (1) ATE62415T1 (pl)
AU (1) AU589565B2 (pl)
BG (7) BG60262B2 (pl)
CA (1) CA1276633C (pl)
CS (1) CS268672B2 (pl)
CY (1) CY1750A (pl)
DD (1) DD237510A5 (pl)
DE (1) DE3582452D1 (pl)
DK (1) DK170302B1 (pl)
DZ (1) DZ799A1 (pl)
ES (6) ES8702406A1 (pl)
FI (1) FI80694C (pl)
GR (1) GR851487B (pl)
HK (1) HK23494A (pl)
HU (1) HU202529B (pl)
IE (1) IE58070B1 (pl)
IL (1) IL75546A (pl)
MA (1) MA20459A1 (pl)
MX (1) MX9203369A (pl)
NO (1) NO162467C (pl)
NZ (1) NZ212483A (pl)
PH (1) PH23390A (pl)
PL (6) PL145814B1 (pl)
PT (1) PT80661B (pl)
RO (1) RO92583A (pl)
SU (6) SU1433413A3 (pl)
ZA (1) ZA854615B (pl)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
IL83163A (en) * 1986-07-18 1991-06-10 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
EP0514015A1 (en) * 1991-04-19 1992-11-19 Merck & Co. Inc. Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
AU2356195A (en) * 1994-04-14 1995-11-10 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
CA2150326A1 (en) * 1994-05-27 1995-11-28 Kimihiro Murakami Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
ATE345790T1 (de) * 2002-07-30 2006-12-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination von einem aromatasehemmer mit einem bisphosphonat
ES2270143T3 (es) * 2002-08-07 2007-04-01 Novartis Ag Compuestos organicos como agentes para el tratamiento de condiciones mediadas por aldosterona.
ES2305520T3 (es) * 2002-11-18 2008-11-01 Novartis Ag Derivados de imidazo(1,5a)piridina y metodos para tratar enfermedades mediadas por aldosterona.
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
TW200611898A (en) * 2004-05-28 2006-04-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
EP1765777A2 (en) * 2004-05-28 2007-03-28 Speedel Experimenta AG Bicyclic, nitrogen-containing heterocycles as aromatase inhibitors
GT200600381A (es) * 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
RU2008150752A (ru) * 2006-05-26 2010-07-10 Новартис АГ (CH) Ингибиторы альдостеронсинтазы и/или 11-гидроксилазы
WO2008009435A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
AU2007290695A1 (en) * 2006-08-25 2008-03-06 Novartis Ag Fused imidazole derivatives for the treatment of disorders mediated by aldosterone synthase and/or 11-beta-hydroxylase and/or aromatase
WO2008085302A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
SI2207775T1 (sl) 2007-11-05 2012-05-31 Novartis Ag benzilamino karboksiacil piperidinski derivati kot inhibitorji CETP uporabni za zdravljenje bolezni kot je hiperlipidemija ali arterioskleroza
PL2229356T3 (pl) 2007-12-03 2012-03-30 Novartis Ag 1,2-Dipodstawione pochodne 4-benzyloamino-pirolidyny jako inhibitory CETP użyteczne do leczenia chorób, takich jak hiperlipidemia lub stwardnienie tętnic
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
KR20120041702A (ko) 2009-05-28 2012-05-02 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노부티르산 유도체
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
AR086665A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Lilly Co Eli Inhibidor de aldosterona sintasa y composiciones farmaceuticas
MX2014000342A (es) 2011-07-08 2014-05-01 Novartis Ag Metodo para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de trigliceridos.
AR089728A1 (es) * 2012-01-17 2014-09-10 Novartis Ag SALES Y FORMAS CRISTALINAS DE DIHIDROPIRROLO[1,2-c]IMIDAZOLIL COMO INHIBIDOR DE ALDOSTERONA SINTASA O AROMATASA
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CA2900027A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
AU2014293387B2 (en) 2013-07-25 2017-04-20 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
PE20160878A1 (es) 2013-07-25 2016-09-08 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
MX2017009534A (es) 2015-01-23 2018-04-10 Novartis Ag Conjugados de acidos grasos y apelina sintetica con mayor vida media.
RS61908B1 (sr) * 2015-01-29 2021-06-30 Recordati Ag Postupak za proizvodnju kondenzovanih imidazolo derivata
GB201511790D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
CN109890389B (zh) * 2016-10-27 2022-07-01 达米安制药股份公司 醛固酮合酶抑制剂
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
AU2019262310A1 (en) 2018-05-03 2020-11-12 Damian Pharma Ag R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism
JP2022509184A (ja) 2018-11-27 2022-01-20 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
EP3887363A1 (en) 2018-11-27 2021-10-06 Novartis AG Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (pl) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
FI75569C (fi) * 1981-06-22 1988-07-11 Ciba Geigy Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner.
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
IL75546A (en) 1990-01-18
ES555542A0 (es) 1988-03-16
JPH047746B2 (pl) 1992-02-12
PL145103B1 (en) 1988-08-31
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
AU4385785A (en) 1986-01-02
BG60307B2 (en) 1994-07-25
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
NZ212483A (en) 1988-10-28
BG60353B2 (bg) 1994-11-30
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
PL254099A1 (en) 1986-09-09
AU589565B2 (en) 1989-10-19
FI852399L (fi) 1985-12-21
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
NO852474L (no) 1985-12-23
HK23494A (en) 1994-03-25
CA1276633C (en) 1990-11-20
DD237510A5 (de) 1986-07-16
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
ES555538A0 (es) 1988-03-16
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
CS268672B2 (en) 1990-04-11
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
NO162467C (no) 1990-01-10
IL75546A0 (en) 1985-10-31
HUT37936A (en) 1986-03-28
DK277685A (da) 1985-12-21
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
ES555540A0 (es) 1987-12-16
DK277685D0 (da) 1985-06-19
CY1750A (en) 1994-06-03
PH23390A (en) 1989-07-26
RO92583A (ro) 1987-11-30
ZA854615B (en) 1986-02-26
KR860000299A (ko) 1986-01-27
GR851487B (pl) 1985-11-25
CS444985A2 (en) 1989-07-12
DK170302B1 (da) 1995-07-31
ES544344A0 (es) 1987-01-01
HU202529B (en) 1991-03-28
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
US4617307A (en) 1986-10-14
NO162467B (no) 1989-09-25
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
MA20459A1 (fr) 1985-12-31
BG60305B2 (bg) 1994-07-25
FI80694C (fi) 1990-07-10
PL145348B1 (en) 1988-09-30
BG60352B2 (bg) 1994-11-30
MX9203369A (es) 1992-09-01
FI80694B (fi) 1990-03-30
PT80661B (en) 1987-05-04
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
SU1436878A3 (ru) 1988-11-07
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
PL145087B1 (en) 1988-08-31
IE58070B1 (en) 1993-06-30
PT80661A (en) 1985-07-01
ES555539A0 (es) 1988-04-01
BG60262B2 (en) 1994-03-31
IE851520L (en) 1985-12-20
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
PL145105B1 (en) 1988-08-31
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
PL145814B1 (en) 1988-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145104B1 (en) Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
AU679573B2 (en) Therapeutic agents
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
AU655634B2 (en) New active compounds
CZ199795A3 (en) Novel pyrrolocarbazoles
FR2593818A1 (fr) Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
HRP920897A2 (hr) Spojevi indenoindola i postupak za njihovo dobivanje
JPS61218571A (ja) 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤
IE903616A1 (en) Neuroprotectant Agents
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
AU614395B2 (en) Substituted 6h-pyrido (4,3-b) carbazoles
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
EP0221996A1 (en) 2,3-DIHYDRO-6-HYDROXY-PYRIMIDO [2,1-f] PURINE-4,8 (1H, 9H) -DIONES SUBSTITUTED.
US5929087A (en) Decahydroquinoline-based anti-cholinergic agents
JP2003252875A (ja) 新規プリン誘導体
EP0465191B1 (en) Bicyclic sulfur-containing compounds
US4314063A (en) 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof
US4374261A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof
US3965108A (en) Amino derivatives of [1,2,3]thiadiazolo(5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters
JPH02111775A (ja) イミダゾジアゼピン誘導体
PL90720B1 (pl)
CA2206519A1 (en) Dibenz¬cd,f|indole derivatives
CS268686B2 (en) Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production
CS268684B2 (en) Method of substituted imidazopyrrole,-pyridine and-azepine derivatives production
GB2136429A (en) Aminoethenes