Przedmiotem wynalazku jest sposób wyttwarza- nia nowych podstawionych fenyloalkil'o-(pdperazy- nylo albo homopdperazynylo)-alkiloHtdold i -rtnokar- ibamdnianów oraz ich nietoksycznych sold addy¬ cyjnych z kwasami. Wykazuja one silne hamowa¬ nie uwalniania mediatorów w licznych ukladach komórkowych i z tego wzgledu nadaja sie do le¬ czenia schorzen immiunologojcznych, zapalnych i uczuleniowych.Patent japonski nr 6813 468, streszczony w Che¬ mical Aibstract 70, 117(2»0ff (1969), opisuje dlchioro- wodorek 2-/4-<2-n^yloibenzylo)-!l-pdpe(razynylo/-eta- notioiu jako syntetyczny pólprodukt do wytwarza¬ nia srodków usipakajaijaicych i przeciwrwrzodowych.Zwiazek 2-{4-ibenzykHl^pipetrazynylo)-flnmeityio- etanotiol posiada w rejestrze Ghemical Aibstract numer (82627-1215^6), ale dotychczas nie byl w lite¬ raturze opisany.Ogloszeniowy opas patentowy RFN nr 2 551365 podaje 2n/4-<2^amdnobenzylo)-llip(iperazynylo/-2- ^oksoetianotlioi i 2-/4-<2-amdno-3,5-id)ibjromo)benzylo)- ^l-pdperiazynylO/^2Hoksoertjanotiol jako srodki prze- cdwnristaminowe i paizeciwidrgawkowe.Wyitwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe piOKflstewdone fenyloalkliloH(pdperazynyio albo homo- p5perazynylo)-aMlotiole i Htdokaribamdndany odpo¬ wiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym R oznacza atom wodoru lulb grupe —CO—(NiH—A, A oznacza grupe alkilowa o 1—$ atomach wegla, grupe cy- tolaalkdlDwa o 3—7 atomach wegla, ndepodstawiona 10 15 20 25 30 albo mono-, di- lulb tri-podstawiona grupe feny- lowa, przy czym podstawniki oznaczaja kazdora¬ zowo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe trichilorowcomeityiowa, grupe al- koksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe acylówa o 1—3 atomach wegla w grupiie alkilowej, grupe karboksylowa, grupe Ci—Csnalkoksykarbonylowa, grupe nitowa, cyjanowa albo grupe di- ^Mlo)^amdnowa, Ri, R2 i R3 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe trichilorowcomeityiowa, grupe nitrowa, cyja¬ nowa, grupe dli-"(Ci—C4Hallkilo)-amdnowa, grupe Ci— CfHalkoksykarbonylowa, grupe aikoksyiowa o 1—4 atomach wegla allbo hydroksylowa, R4 i R5 sa jednakowe alibo rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla lob gjrupe fenylowa, Re, R7, Rs i R9 sa jedna¬ kowe albo rózne i oznaczaja kazdorazowo atom wodoru lub grupe metylowa, Y oznacza _grupe -CH2- lulb -CH^-CH2-, j oznacza liczbe 0 allbo 1, k oraz m oznaczaja kazdorazowo liczby calkowite 0^3., a suma ich nie moze byc wieksza niz 6, zas musi byc równa 0, gidy j oznacza 1; n oznacza liczbe calkowita 2—4, z tym zastrzezeniem, ze n musi oznaczac 3 lulb 4, gdy Ri oznacza atom wo¬ doru luib grupe metylowa w pozycjd 2, Ra, R3, R4, Rh, Re, R7, Rs, R9 i R oznaczaja atom wodoru, zas j, k oraz m oznaczaja 0, a Y oznacza grupe -CH*-.Wynalazek obejmuje takze sposób wyltwarzanda 142 3323 142 332 4 nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych sold addycyjnych zwiazków o wzorze ogólnym 1 z kwasami.(Przedstawione wyzej podstawniki A, Ri9 R2, R3, R4 i R5 oznaczaja w szczególnosci przykladowo: A grupe metylowa, etylowa, propylowa, butylbwa, pentylowa, heksylowa, heptyiowa, oktylowa albo mozliwe ich izomery, gnupe cyklopropylowa, cyklo- biultyilowa, cyklopentyiowa, cykloheksylowa lufo cy- kloiheptylowa. Jajko ewentualne podstawniki grupy fanylowej jako A wymienia sie grupy, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, bultyiowa lufo mozliwe ich izomery, atom fluoru, chloru albo bromu, grupa trifluorometylowa luib tirichloroime- tylowai, grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksy- lowa, butoksylbwa lob mozliwe ich izomery, grupa acetylowa, propionylowa albo biutyrydowa, grupa metoksykaribonyiowa, etoksykarbonylowa lub pro- poksykainbonylowa, grupa diimetyloamin'owa, N-me- tyloetyioamlinowa, dietyloaminowa, Nnetylopropylo- amlinowa, N-metylopropjfloaminowa luib grupa di- propyloaminowa, Ri, R2 i R3 oznaczaja altom fluo¬ ru, chloru alibo bromu, grupy takie jak grupa me¬ tylowa, etylowa, propylowa, butylowa lufo mozli¬ we ich izoimetry, grupa Wfluorometylowa luib tri- chloroimetylowa, diimetyioaminowa, Nnmetyloetylo- aiminowia, dietyloaminowa, N-etyloipropyloaiminowa, N-metylopropyioaminowa albo dipropyioaminowa, grupa metoksyfcanbonylowa, etoksykarbonylowa lub propoksykarfoonyiowa, grupa metoksylowa, etoksy¬ lowa, propoksyloiwiai, butoksylowa luib mozliwe ich izomery; R4 i R5 oznaczaja griupe metylowa, etylo¬ wa, propylowa lufo izopropylowa.Korzystna podgrupe zwiazków o wizorize ogólnym 1 stanowia zwiazki o wzorze ogólnym la, w któ¬ rym R oznacza atam wodoru luib grupe -CO-NH-A; A oznacza grupe alkilowa o 1—S atomach wegla, gnupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla albo niepodstawiona luib mono-, di- luib tripodstawiona grupe fenyiowa, przy czym podstawniki oznaczaja niezaleznie od siebie kazdorazowo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, gnupe tri- chlorowcometylowa, grupe aikoksylowa o 1^3 ato¬ mach wegla, grupe acyiowa o 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej, grupe karboksylowa, grupe Ci—C3HaiUkoksykarbonylowa, grupe nitrowa, cyja¬ nowa albo grupe dMCi—C3Halkilo)Haminowa; Ri oznacza atom wodoru luib chlorowca, grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, grupe trichlorowcome- tylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe dHCi^C^alki- lo)naminowa, grupe Ci—C4^aikoksyfcanbonylowa, al- koksylowa o 1—4 atomach wegla albo gnupe hy¬ droksylowa; R6 i R7 oznaczaja niezaleznie od1 sie¬ bie kazdorazowo atom wodoru luib grupe metylo¬ wa; m oznacza liczbe calkowita 0—3, zas n oznap cza liczbe calkowita 2—4, z tym zastrzezeniem, ze n musi oznaczac 3 albo 4, gdy Ri oznacza atom wodoru Lub grupe metylowa w pozycji 2, R&, R7 i R oznaczaja atom wodoru, zas m oznacza 0, oraz ich nietoksyczirie, dopuszczalne farmaceutycznie so¬ le adidycyjne z kwasami.Szczególnie korzystna podgrupa sa zwiazki c WEorze ogólnym la, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe -COhNH-A, A oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloalki¬ lowa o 5—6 atomach wegla albo niepodstawiona luib mono-, di- albo tripodstawiona grupe fenyio¬ wa, .przy czym podstawniki niezaleznie od sielbie oznaczaja kazdorazowo grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, atom fluoru, chloru luib bromu, grupe triifluorometylowa, metoksylowa, aceltylowa lub gnupe etoksykarbonylowa; Ri oznacza atom wodo¬ ru, fluoru, chloru aifoo bromu, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe trMuorometylowa lub gnupe dimetyloaminowa; R6 i R7 oznaczaja nieza¬ leznie od sielbie kazdorazowo atom wodoru alfoo grupe metylowa; m oznacza liczfoe calkowita 0—3, zas n oznacza liczfoe calkowita 2—4, z tym za¬ strzezeniem, ze n musi oznaczac 3 luib 4, gdy Ri oznacza atom wodoru luib grupe metylowa w po¬ zycji 2, Ra, R7 i R oznaczaja atom wodoru, zas m oznacza 0, oraz ich nietoksyczne, dopusizczalne far¬ maceutycznie sole addycyjne z kwasami.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków o wzonze ogólnym 1 polega na - tym, ze feny- lOialkilo-piperazyne albo ^homopiperazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R& Ra, R4, R5, Re, R7, Rb, Ra, j, k, m i Y maja podane wyzej znaczenia, pod¬ daje sie reakcji z halogenkiem alkilu o wzorze ogólnym 3, w którym X i Z oznaczaja jednakowe albo rózne atomy chlorowców, zas n ma wyzej podane znaczenia i otrzymany halogenek alkilu o wzonze ogólnym 4, w którym Ri, R3, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, R9, Y, Z, j, k, m oraz n maja pocfane wyzej znaczenia^ poddaje sie reakcji z tiomoczni¬ kiem i przez nastepna hydrolize przejsciowego ha¬ logenku izo-tiouromiowego otrzymuje sie produkt koncowy o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, i ewentualnie ten produkt kon¬ cowy poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym A ma wyzej podane znaczenia, i tak otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe -CO-NH-A.Opisana reakcje alkilowania prowadzi sie ewen¬ tualnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak wodla, dimetyiosulfotlenek, Dimetyloformamid, niz¬ szy alkanol zawierajacy do 5 atomów wegla, tetra- hydrofuran albo aceton, w obecnosci mocnej za¬ sady nieorganicznej lufo organicznej, jak wodoro¬ tlenku sodu alibo potasu, trialkiloamdny albo piry¬ dyny, w temperaturze pokojowej luib podniesionej az do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Czas prowadzenia reakcji zalezy od temperatury i wynosi jedna do kilku godzin.Dalsza reakcje halogenku fenyioalkilopiperazy- nyloaikilu o wzorze ogólnym 4 z tiomocznikiem prowadzi sie w takich samych rozpuszczalnikach i zasadach, jakie wymieniono w zwiazku z reakcja alkilowania. Temperatura reakcji moze osiagnac temperature wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Hy¬ drolize przejsciowego halogenku iizotiouroniowego prowadizi sie przez dodanie wody i mocnej zasady nieorganicznej, to znaczy wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze pokojowej lufo podwyzszo¬ nej az do temperatury wrzenia mSieszaniny reak¬ cyjnej. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie wolne tiole o wzorze ogólnym 1.W celu wytworzenia produktu koncowego o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe -CO- -NH-A, wymieniony wyzej tiol o wzorze ogólnym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 142 332 6 1 poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wizorze ogólnym 5 w obecnosci odpowiedniego obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak dioksan, tetrahydro- fiuran, eter, toluen albo chlorowane weglowodory, i ewentualnie w obecnosci nieorganicznej lub or¬ ganicznej zasady, takiej jak weglan sodu albo po¬ tasu, trialkiloaimina luib piryfdiyna. Temperatura reakcji moze osiagnac temperaiture wrzenia pod chlodnica zwrotna, natomiast czas reakcji zalezy od wyjsciowej substancji oraz od zastosowanej temperatury i moze wynosic od 30 minut do kilku goidizin.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 sa zasadowe i dlatego two¬ rza z nieorganicznymi lulb organicznymi kwasami sole addycyjne. Prraykladaimi nietoksycznych, far¬ makologicznie dopuszczalnych soli aiddycyjnych z kwasami sa sole u/tworzone z kwasem chlorowco- wiodorowyim, szczególnie z kwasem cMorowodoro- wym lub bromowodorowyim, kwasem azotowym, siarkowym, ortofosforowym, cytrynowym,' maleiino- wym,, fumarowym, ,propionowym, maslowym, octo¬ wym, bursztynowym,, mettanosulfonowym, bemzeno- sulfonowym, p^oluenosulfonowym albo podobny¬ mi.Sulbsitancje wyjsciowe sa znane alibo mozna je wytwarzac znanymi metodami.'Przykladowo zwiazki o wzorze ogólnym 2 opi¬ sane sa w brytyjskim patencie nr 480 358 oraz w J. Am. Ohem. Soc. 66, 263 (1944).Zwiazki o Wizorze ogólnym 4 sa znane, przykla¬ dowo z Heiv. Cihim. Acta 41, 1072 (19l5i8) oraz z Mkmatshefite 87, 701 (1056).Przyklad I. Wytwarzanie dichiorowodórku 3- -(4-lbenzylo-ilipiperazynylo)-propanoftiolu ia) 31,-5 g l-ibromo^3Hchioropropanu dodaje sie do mieszaniny zlozonej z 35 g l^benzyloipiperazyny, 150 ml dcmetylosulfotlenku i 25 g wodorotlenku potasu. Gtazymana calosc miesza sie w tempera¬ turze pokojowej przez 3 godiziny. Do otrzymanego roztworu dodaje sie wody, produkt reakcji ekstra¬ huje eterem, suszy siarczanem magnezu i wytraca sól eterowym roztworem chlorowodoru. Tak otrzy¬ muje sie 35,6 g, czyli 55% wydajnosci teoretycz¬ nej, dichiorowodórku l^benzylo-4^(3^chloropiropylo)- -piperazyny w postaci bialej sulbstancji krystalicz¬ nej. ib) 15 g tiomocznika dodaje sie do roztworu 36 g dichiorowodórku l-*benzylo-4H(|3Hchloax)propylio)-pi- perazyny, 20 g trietyioaminy i 250 ml etanolu i mieszanine ultrzyimuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez1 8 godzin. Po dodaniu roztworu 10 g wodorotlenku sodu w 50 ml wody otrzymana mieszanine ultrzyimuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dalsze 4 go¬ diziny. Nastepnie usuwa sie etanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, do pozostalosci dodaje wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy siarczanem sodu i wytraca sól eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru. Otrzyimuje sie 25,1 g, czyli 78*/» wydajnosci teoretycznej, dKchlorowodorku 3- ^4nbenzylo-lipiperazynyio)Hproipanoitiolu w postaci bialej substancji krystalicznej o temjperaturze top¬ nienia 270-^2T73°C (rozklad).(Przyklad II. Wytwarzanie monohydratu di- cihlorowodoirku N-fenylo-S-/3^(4Hbenizyaó- nylio)-propylo/-ltiokao:baminianiu il,6 g izocyjanianu fenylu dodaje sie do roztworu 4,0 g dichiorowodórku 3-(4-benzyio^l-pipefrazynyló)- 5 ^propanotiolu i 2,6 g Metyibaiminy w 50 rM chlor¬ ku metylenu. Mieszanine utrzymuje sie przez 4 go¬ dziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przemywa woda i suszy siarczanem sodu. Etero¬ wym rozftworem chlorowodoru wytraca sie sól. Tak 10 otrzyimuje sie 1£ g, czyli 20tyo wydajnosci teore¬ tycznej, monohydratu dichiorowodórku N-tfenylo- HS-^3-(4-ibenzylo-ilipiperaKyny^^ minianu ' w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 216—2I190C. 15 Przyklad III. Wytwarzanie dichiorowodórku 3-/4-<(4Hchlorobenzylo)Hl-piperazynylo/ipropanotiolu a) Postepujac w sposób opisany w przykladzie la, z 20,0 g l-(4-chlorobenzylo)-piperazyny, 100 ml dimetyiosulfotienku, 15,0 g wodorotlenku potasu 20 i 15,0 g l-lbromo-3Hchioropropanu otrzymuje sie 254 g czyli 74°/o wydlajnosci teoretycznej, dichio¬ rowodórku lH(4HChiorobenzylo)-4-(3HCihloropropylo)- -pdperazyny w postaici bialej substancji krystalicz¬ nej. 25 ib) W sposób opisany w przykladzie Ib poddaje sie reakcji 6,0 g tiomocznika z 25,2 g dichiorowo¬ dórku 1-(4Hchlorobenzylo)-4H(3Hchioropropylo)ipiipe- razyny i 8,7 g. taetyloaminy w 200 rnl etanolu.Hydrolize prowadzi sie przy uzyciu 5,0 g wodoro- 30 tlenku sodu w 50 ml wody. Po .przerobieniu w sposób opisany wyzej otrzymuje sie 16,6 g, czyli 75°/o wydajnosci teoretycznej, dicMorowodbrku 3- i/4-<4-chlorolbenzylo)Hl-piperaizynylo/-propanotiolu w postaci prawie bialej substancji krystalicznej 85 o temperaturze topnienia 257^260oC.Przyklad IV. Wytwarzanie dichiorowodórku Nnmetylo-S- {|3-/4H(4^chiorobenzyio)-llipiperazynylo/- ipropylo}Htóokanbamtiiniaou Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie 40 U, stosujac 0,4 g izocyjanianu metylLu, 2,0 g di¬ chiorowodórku 3-/4^4HcMorobenzyio)-il-piperazyny- lo/-propanotiolu, 0,7 g trietyioaminy i 50 ml chlor¬ ku metylenu. Tak otrzymuje sie 0,75 g, czyli 32?/o wydajnosci teoretycznej dichiorowodórku Nnmety- 45 lo-S- {3-/4-<4^chlorobenzylo)^1ipiperazynyló/-propy- lo}Htóokarbaminianu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 240—MSPC.Przyklad V. Wytwarzanie dichiorowodórku N4zopropyio-S- (3-t/4j(4Hchlorobenzylo)^l-piperazy- 50 nylo/Hpropylo}-(tiokaribaminianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 0,5 g izocyjanianu izopropylu, 2,0 g dichiorowodórku 3V4-((4HcMorobenzyio)-d-pQperazy- nyio/-propanotiolu, 0,7 g traetyioaminy i 50 ml ¦ 55 chlorku metylenu. Otrzymuje sie 6,7 g, azyli 28% wydajnosci teoretycznej, dichiorowodórku N-izopro- pyio-iS-{3^/4i(4Hchlorobenzylo)^l-piperazynylo/-pro- pylo}-(tiokairbaminianu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 247—BSO^C. 60 Przyklad VI. Wytwarzanie dichiorowodórku Nncykloheksylo-S- (3-/4-<4HcMorobenziyllo^-piipera- zynylo/ip[ropyio}^okairibaminianu Mieszanine zlozona z 1,0 g izocyjanianu cyklo- heksylu, 2,1 g 3-/4-<4Hchiorobenzylo)-ll-piperazyny- 195 lo/-propanoMolu i 10 ml chlorku metylenu miesza142 332 8 sie w tenojperaiturze pokojowej przez noc i patenie zateza .pod zmniejszonymi cisnieniem. Pozostalosc krystaliizuje podczas stania. Produkt przekrystali- zowiuije sie z uwodnionego etanolu, rozpuszcza w eterze i eterowy roztwór suszy siarczanem magne- 5 zu. Wytraca sie sól eterowym rozitworem chloro¬ wodoru i po dwukrotnymi przekrystainizowan.lu jej z uwodnionego etanolu otrzymuje sie 1,2 g, czyli 30% wydajhosci teoretycznej, dichlorowodorku N- ^ykioheksytto-S-ia-^^^chloiroibenzylo)-!!-pliperazy- i0 nyiloZ-propyloIntiokarbamiinianu w postaci bialej substancji krylstalicznej o temperaturze topnienia 160°C (rozklad).Przyklad VII. Wyttwarzande dichlorowodorku N^enylo-S-{3^4H(4^chioiixberizyiloHlipiiperazynyio/- 15 -proipyilo}-itdolokarbamdniianiu Postepuje sie w sposób opisany w przykladnie II, stosujac 4,3 g izocyjanianu fenyHu, 12,7 g di¬ chlorowodorku 3i/4-<4HChloroibenzyio)^lipdperazyny- lo/^propanotioiu,, 7,3 g trietyloaiminy i 100 ml chlor- 20 kiu metylenu. Otrzymuje sie 9,11 g, czyli 53P/o wy¬ dajnosci teoretycznej, dichlorowodorku N-fenylo- -S-{3V4H(4Hchloroibenzylo)Hi-pi|perazynyio/-propylo}- -diokairbaimiinianu w postaci bialej suibsitamcji kry¬ stalicznej o temperaturze topnienia 230°C (roz- M klad).Przyklad VIII. Wyttwarzande dichlorowodorku N-<4-n4j«/tyloifienylo)-S-{!3H/4K4HoMorobenzylo)-l-ipi- perazynyio/-p!ropylo}-Mokarbamiinianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie 30 II, stosujac 1,0 g izocyjanianu 4nn-ibutyloifenylu, 2y0 g dichlorowodorku 3-/4n(4^chlorobenzylo)^l-pi- perazynyioVHpropanotioiu, 0,7 g trietyloaiminy i 50 mi chlorku metylenu. Otrzymuge sie 0,85 g, czyli 28% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku N- 35 n(4-n-)butylofenylo)-S- {3W4^(4HcMorobenzylo)-lipiipe- razynylo/-propylo}-itiokarbamdniianiu w postaci bia¬ lej substancji krystalicznej o, temperaturze topnie¬ nia 243—fi46°C.Przyklad IX. Wytwarzanie dichlorowodorku 40 Nn(4Hfiluorofenylo)hS-{l3V4^(4-chiorobenzylo)-l-pipe- razyny!o/-(propyio}Htiokartoaminiaou 'Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 0,8 g izocyjanianu 4-£luoro£enyiu, 2,2 g dichlorowodorku 3-/4n(4^chlorobenzylo)-l-pdperazy- ** nyW-propanotiolu, 0,6 g trietyloamiiny i 25 ml óMorku meltyienu. Otrzymuje sie 1,41 g, czyli 47°/o wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku N-(4-flu- orpiienylO)HS-{3-i/4^(4Hchlor<)benzylo) -rtipdperazyny- lo/-pax)pylo}-(tdokarbamdnianu w postaci bialej suto- 50 stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 250— 25<20C.Przyklad X. Wyitwarzanie monohydratu di¬ chlorowodorku N^(4^chlorofenylo)-S-{3-yl4H(4^chloro- benzyjto)-dipsperazyn^ 55 Postepuje sie w sposób opisany \w przykladzie H, stosujac 1,6 g izocyjanianu 4Hchloro£enylu, 3,5 g dichlorowodorku 3-/4^(4^chlorobenzylo)-lipiperazy- nylo/-propanotiolu, 1,2 g trietyloaiminy i 50 ml chlorku metyileniu. Otrzymuje sie 1,1 g, czyli. 21fl/o 60 wyitJajjnosci teoretycznej, monohydratu dichlorowo¬ dorku N-<4^dhlorofenylo)HS-.{3V4-i(4Hchlorobenzylo)- *lipd(perazynyilcVipropylo}^okarbaminianu w po¬ staci prawie bialej su/bs/tancjd krystalicznej o tem¬ peraturze topnienia 243—245°C. as Przyklad XI. Wyitwarzanie dichlorowodorku N^3,4Hdichiorofenylo)-S-(3-/4-{4-chloroibenzylo)-il - ipiperazynyio/-propyio}ntiokarbaminianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 1,6 g izocyjanianu 3,4-idichlórofenylu, 3,0 g dichlorowodorku 3-/4-(4^hlorobenzylo)-l-pi- perazynyio/-propanotiolu, 0,9 g trietyloamiiny i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 1,2 g, czyli 261% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku N- -<3,4^dichlorolfenyio)^S-{3-/4^(4^hiorobenzyao)-l-pi- perazynylo/-propylo}-itiokarbaimiinianu w .postaci (bialej substancji krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 227—230°C.Przyklad XII. Wytwarzanie seskwihydratu dichlorowodorku Nn(2Hmetoksy!fenylo)-S-{3-i14-<4- -chlorobe(i^ylo)-lHpi(perazynylo/-propylo}Htiokarba- minianu ¦Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 1,3 g izocyjanianu. 2-metoksyfenylu, 3,0 g dichlorowodorku 3-/4-<4^chiorobenzyflo)-l-pi~ perazynyio/-propanotiolu, 0,9 g Metyloaimiiny i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 0,9 g, czyli 20M wydajnosci teoretycznej, seskwihydraitu di¬ chlorowodorku Nn(2-metoksyfenyio)-S-{3-/4-(4-chlo- robenzyio)~l-piperazynylo/ipropylo}-itiokartoamdnia- nu w postaci prawie bialej suibstancji krystalicz¬ nej o temperaiturze topnienia 238^240°C Przyklad XIII. Wyitwarzanie dichlorowodor¬ ku N-<3Hmetoksyfenylo)-S-(3-/4-(4^hlorobenzylo)-l- -pliperazynyio^-propylo }-tiokarbaminianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie H, stosujac 1,3 g izocyjanianu 3Hmetoksyfenylu, 3,0 g dichlorowodorku 3-/4^4-chlorobenzylo)-l-pi- perazynylo/-propanotiolu, 0,9 g trietyloaiminy i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 1,35 g, czyli 321% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku N- - razynylo/ipropyloj-itiokarbamonianu w postaci pra¬ wie bialej suibstancji krystalicznej o temperaiturze topnienia 238^240°C.Przyklad XV. Wytwarzanie monohydratu di¬ chlorowodorku N-(4-metgksyfenylóHS-{3^/4-<4Hchlo- robenzylo)-il-piperaeynylo/ipropylo}-tiokarbajminia- nu Postepuje sde w sposób oipisany w przykladzie II, stosujac 0,9 g izocyjanianu 4nmetoksytfenylu, 2y0 g dichlorowodorku 3-i/4-{4HChlorobenzylo)-l-pi- perazynyio/ipropanotioiu, 0,7 g trietyloaminy i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 0,72 g, czyli 261°/© wydajnosci teoretycznej, monohydratu dichlo¬ rowodorku N-<4Hmetoksyfenylo)nS-{3-/4-<4- benzyloMipiperajzynylo/iprapyao^ w postaci prawie bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 236—237°C.Przyklad XV. Wyitwarzanie monohydratu di¬ chlorowodorku N-«(4^acetylofenylo)^S-{3-/4H(4^chlo- robenzylo)-il-pdperazy!nyio/-prQpylo}Htiokar'baminia- nu Postepuje sie "w sposób opisany w przykladzie II, stosujac lyO g izocyjanianu 4^acetydofenyI"u, 2,0 g dichlorowodorku 3^/4-{4 nylOv'-Hpropanoitiolu, 0,7 g trietyloaminy i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 0,83 g, czyli 2&U wydajnosci teoretycznej, monohydratu dichlorowo¬ dorku Nn(4-acetylo(£enyao)-S-{3-/4-<4-chlorobenizylo)-9 142 332 10 ^lipdperazymylo/ipropyio}Htiokarb^ w po¬ staci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 23*5-^fi37°C. .Przyklad XVI. Wytwarzanie dichlorowodorku N-<4-e*oksykarbonyilofenylo)-S-{3-/4H(4Hchlorobenzy- lo)-l^piperazynytlo/ipropylo}-tiokarbamdnianiu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 1,1 g izocyjanianu 4-etaksykarbonylo- fenylu, 2,0 g dichlorowodorku 3-/4^(4-chlorobenzy- loMipiperazynylo/-propanotiolu, 0,7 g trietyloami- ny i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 0,85 g, czyli 2i^/o wydajnosci teoretycznej, dichlorowodor¬ ku N^(4-etOksykaribonylofenylo)^S-{3-i^4H(4-chloro- benzyloM-piperazynylo/ipropylo}-Mokairbamdndanu w postaci bialej substancji krystalicznej o tempe¬ raturze topnienia 231—fi33°C.Przyklad XVII. Wytwarzanie dichlorowodor¬ ku 3-/4-^4^metyiobenzylo)-l-piiperazynylo/-propano- tiolu a) Mieszanine zlozona z 14/) g M4nmetyloben- zylo)-piperazyny, 8,0 g wodorotlenku potasu i 125 ml diimetylosulfptlenku miesza sie w ciagu 45' mi¬ nut. Potem dodaje sie 11,8 g lntaramo-Snchloropro- pamu i calosc miesza sie przez dalsza godzine. Na¬ stepnie dodtetje sie wody, produkt reakcji ekstra¬ huje eterem, ekstrakt suszy siarczanem ssdu i traktuje eterowym roztworem chlorowodoru. Tak otrzymuje sie 2A3 g, czyli 94*/o wydajnosci teore¬ tycznej, dicMorowodorku M4nmetylo(benzylo)-4-(i3- ¦*hloropropylo)-piperazyny w postaci bialej sub-% s»tancji krystalicznej. to)' Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie Iib, stosujac 7,7 g" tiomocznika, 23,0 g dichlorowo¬ dorku 1^4-metylobenzylo)-4-<3HcMo!ropropylo)^pipe- razyny, 6,5 g trietyloamdny i 250 ml etanolu. Hy¬ drolize prowadzi sie przy uzyciu 6,0 g wodorotlen¬ ku sodu w 40 mi. wody. Po przerobieniu w opisany wyzej sposób otrzymuje sie 16,4' g, czyM 7fl% wy¬ dajnosci teoretyczne!], dichlorowodorku 3-/4-<4-me- tydobenzylo)-il-piperaz3^n3^1o/ipropanotiolu w posta¬ ci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 273—<2T7°C (rozklad).Przyklad XVI(H. Wytwarzanie seskwihydratu dichlorowodorku N-fenyio-S-{3-/4H(4Hm£tylobenzy- lo)-il -poperazynylov'-propylo}-tiokarbaminianiu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 1,4 g izocyjanianu fenylu, 4,0 g di¬ chlorowodorku 3-/4-<4-metylobenzyloW-piperazyny-v loZ-propanoftolu, 1,2 g triettyloaminy i 50 ml chlor¬ ku metylenu. Tak otrzymuje sie 1,1 g, czyli 2f0°/o wydajnosci teoretycznej, seskwihydratu dichloro- wodórku N-ifenyflo-S-{l3-y4H(4-metylobenzylo)-'l-pdpe- razynylo/-propylo)-tiokaribamdnianu w postaci bt'a- lej substancji krystalicznej o temperaturze topnie¬ nia 255-^2S8QC.Przyklad XIX. Wytwarzanie dichlorowodor¬ ku 3^4^4HcMoro.benzylo)-2^-dfimetylo-lipaperazyny- loZ-propanotiolu a) 22,0 g l-bromo-3^chloropropianu dodaje sie do mieszaniny zlozonej z 33,0 g 4-chloroDenzylo-2,5- ^iimetylopdperazyny, 2i5,0 g wodorotlenku potasu i 1&5 ml ddmetylosultfotienku. Roztwór miesza sie przez 3 godziny w temperaiturze pokojowej, dodaje .wody, produkt ekstrahuje eterem, ekstrakt suszy siarczanem magnezu i pp zatezeniu otrzymuje sie 25,8 g, czyli 58*/t wydajnosci teoretycznej, l-(4- nehteobenzyao)-2,i5-dfi^^ perazyny w postaci oleju, odpowiedniego do sto¬ sowania do nastepnej reakcji. • b) Postepuje sie w sposób opisany w. przykla¬ dzie Ib, stosujac 12,7 g tiomocznika i 26,0 g l-(4* nchloirabenzyloJ-fijjSHdlta perazyny w 250 ml etanolu. Hydrolize prowadzi sie przy uzyciu 10,0 g wodorotlenku sodu w 50 ml / 10 wody. Po przerobieniu w sposób opisany wyzej otrzymuje sie 26,5 g, czyli 8BM wydajnosci teore¬ tycznej dichlorowodorku 3n^n(4^Morobeinzylo)-B,5r. ndiiinetylo-l-piperazynylo/Hpropanotiolu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze top- 15 ndenda 168^171°C.Przyklad XX. Wytwarzanie dichlorowodorku NnfenylonS-{3V4^4Hchlorabenzyttbj^,5-diimeitylo-a- ipiperazynylo/npropylo}4iokarbamdriianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie 20 II, stosujac ly2 g izocyjanianu fenylu, 4,0 g dichlo¬ rowodorku " l^-ichlorobenzyloJ-a^-dimetylo^-CS- -chloropropylo)-pdperazyny, 2,0 g trietyloaminy i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 1,1 g, czyli 22^/o wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku N- 25 -fenylo^-{3-/4-<4^hlor0be(nzyiO)^^ perazynylo/-propylo}-{tóokaribamiriianu w postaci bialej sutbs/bancji krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 215-H2I180C.Przyklad XXI. Wytwarzanie dfitehlorowodor- 30 ku 3V4-(lHfenyloeitylo)-iipiperazynyroAff)ropanotioiu a) Postepuje sie w sposób oplifsany w przykladzie XVHa, stosujac 16,5 g H(l-!fenyloetylo)-pdperazyny, 8,0 g wodorotlenku potasu, 125 ml dBmeftylosulfo- tlenku i 9^5 g l-bromo-3-chloropropanu. Bo prze- 35 robieniu w opisany wyzej sposób otrzymuje sie • 28,0 g, czyli 96tyo wydajnosci teoretycznej, dilchlo- rowodorku 141- perazyny w postaci bialej substancji* krystalicznej. b) Postepuje sie w sposób opisany w przykla- 40 dzie Ib,-stosujac 9,6 g tiomocznika, 29,0 g dichlo¬ rowodorku l--4H(3^chloropropylo)-pi- perazyny, 8,3 g trietyloairndhy i 250 mi etanolu.Hyidrol&ze prowsidizi sie prizy uzyciu 6j0 g wodoro¬ tlenku sodu w 4)0 ml wody. Po przerobie, jak wy- 45 zej, otrzymuje sie 14,5 g, czyli 51d/» wydajnosci teoretycznej, dichlorowodonku 3V4^(l-ifenyioefty3o)- ¦4-piperazynylo/-propanotioki w postaci bialej sub¬ stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 25&— 255^C. 50 Przyklad XXII. Wytwarzanie ddmydratu di¬ chlorowodorku N-ifenyio-S-{3V4- -jpilperazynylo/ipropylo}-tiokaribamW Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie H stosujac 1,6 g izocyjanianu fenylu, Afi g dl- • 55 chlorowodorku 3-/4H01^fenyloetylo)-lipiperazynylo/- -propanotiolu, 1,3 g trietyloamfiny i 50 ml chlorku mieftylenu. Otrzymuje sie 24 g, ozyli 3fl^/« wydaj¬ nosci teoretycznej, ctóhydratu dicMorowodorku N- •4enylo-S- {Bh/4h(I1- 80 pylo}ntiolkaitoaimfinianu w postaci bialej sutoetancji krystalicznej o temperaturze topnienia, 227—229°C.Przyklad XXIII. Wytwarzanie tfichitoirowodtor- ku 3^4nfenetylo-)lipip«raz.ynylo)-aprop!anotiolu - a) Postepuje sie w sposób opibany w przytóa- •5 dziela, stosujac 20,4 g I-tfenetylopiperazyny, 2S,0'g %r142 332 11 12 , wodorotlenku potasu, 100 ml dimetylosuiifotlenku i 24^0 g 14)romo-3K:hloropropanu. Po przerobieniu, jak opisano wyzej, otrzymuje sie 32,6 g, czyflji 64% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku 1-fenety- lo^-(3HcMoriqpropyio)-piperazyny w postaicd prawie bialej ^ulbstancji krystalicznej. ib) Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dane Ib, stosujac 15,2 g tiomocznika, 32,6 g dlchlo- rowodorku ln^etylo-4-i(3Hchloropropylo)-piperazy- ny, 20/) g trietyloaminy i 250 ml etanolu. Hydro- ldze prowadzi sie przy uzyciu 10,0 g wodorotlenku sodlu w 40 ml wodfy. Po przerobie, jak opisano wyzej., otrzymiuje sie 26,4 g, czyli 79% wydajnosci teoretycznej, dfichlorowodorku 3-i(4-femetyio-il-pipe- raizynylo)ipropanotioki w postaci prawie bialej substancja krystalicznej o temperaturze topnienia 26©—072°C.Przyklad XXIV. Wytwarzanie monohydratu dichlorowodorku N-fenydo-S^/3H(4-!fenetylonl-piper- azynylo)-propylo/Htóokarbaniinianu Postejpuje sie w sposób opisany w przykladzie H, stosujac 1,4 g izocyjanianu fenylu, 4,-0 g dichlo¬ rowodorku 3-<(4-:fenetyio^l-ipiperazynyló)ipropano- tóolu, 2,4 g trieitylloamiiny i 50 ml chlorku metylenu.Otrzymuje sie 1,9 g, czyli 35% wydajnosci teore¬ tycznej,, monohydratu dichlorowodorku N-tfenylo- ^-/3-(4-(fenetylo^lipiiperaEynylo)-propylo/Htiokarba- minianu w postaci btialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 2712—2T75°C.Przyklad1 XXV. Wytwarzanie dichlorowodor¬ ku 3-/4n(4^chIorofenetylo)-il-(p(iperazynylo/ipropano- tdolu a) Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie XVIIa, stosujac 6,5 g lH(4^chlorofenetylo)Hpi- perazyny, 6,0 g wodorotlenku .potasu, 125 ml di- metyiosulfotieinku i 4,6 g l-bromo^Snchloropropa- nu. Po przerobieniu, jak opisano wyzej, otrzymuje sie 6,4 g, czyli 50% wydajnosci teoretycznej, di¬ chlorowodorku 1-<(4Hchlorofenetylo)-4i(13Hchloropro- pylO)ipiperazyny w postaci bialej substancji kry¬ stalicznej. h) Postepuje sie w sposób opisany w przykla- dizie Ib, stosujac 1,3 g tiomlocznika, 6,4 g dichloro¬ wodorku l^(4Hchlorofenetylo)-4-i(3^chloropropylo)-pi- perazyny, 1,6 g trietyloamdmy i 150 mil etanolu.Hydrolize prowadzi sie przy uzyciu 3,5 g wodoro¬ tlenku sodu i 40 mi wody. Po przerobieniu, jak opisano wyzej, otrzymuje sie 5,6 g, czyli 80% wy¬ dajnosci teoretycznej, dichlorowodorku 3i/,4-*(4-chlo- rofienetylo)-il-piperazynyio/-propanotiolu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 270—281°C.Przyklad XXVI. Wytwarzanie monohydratu dichlorowodorku N-fenylo-S- {3V4n(4^chlorofenety- loM-jEtiperazynyio/iprópyló}^ Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie H, stosujac 1,6 g izocyjanianu fenylu, 5,0 g dichlo¬ rowodorku 3-/4-i(4Hchlorofenetylo)-l-piperazynylo/- Ipropanotóolu, 1,3 g Metyloaimiiny i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 3g0 g, czylfi 44% wydaj¬ nosci teoretycznej, monohydratu dichlorowodorku Nnfenylo^S-{i3^/4^(4-chdorofenetylo)-4-piperazyinylo/- Tpropylo}-tiokarbaminianu w, postaci bialej sulb- stancjii krysitaiiicznej o temperaturze topnienia 237— 230°C.Przyklad1 XXVII. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku N-<4HnHbutyiofenylo)-S-{3-i/4-(4Hchlorofenety- lo)-lipiperazynylo/-propylo}-itiokarbaminianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie 5 II, stosujac 1,4 g izocyjanianu 4HnHbutylofenylu, 3,0 g dichlorowodorku 3,-i/4H(4HchlorofenetylO)-a-pi- perazynyloApropanotiolu, 0,8 g trietyloaminy i 50 ml chlorku metylenu; otrzymuje sie 1,1 g, czyli 25% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku N- 10 H(4nnHbutylofenylo)-S-{3-/,4^(4^cMlorofenetylo)-l-pi- peraaynyio/-propylo}ntiokar'baminianu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 2l52^254°C.Przyklad' XXVIII. Wytwarzanie dichlorowo- 15 dorku N^(4Hmetoksycfenylo)-S-{3-/4H(4Hcihlorofenety- lo)^1ipiperazynyio/ipropylo }wtiokaribaminiianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 1,7 g izocyjanianu 4^metoksyfenylu, 4,0 g dichlorowodorku 3-/4-<4Hchlorofenetylo)-!-pi- B0 .perazynylo/ipriopanotiolu, 1,1 g itrietyloaminy i 50 (ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 1,4 g, czyli 25% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku N- -(4Hmetoksyfenylo)-S-{3--/4-<(4-chlorofenetylo)Hl-pi¬ perazynyio/-propylo}-taokarbamlinianu w postaci 25 bialej substancji krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 236—Qi38°C.Przyklad1 XXIX. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku .. NH(3,4^5Htrimetoksyfenyio)-S-{3n/4-.(4Hchloro- flenety10)-ilipiperazynyloZ-propylo } ntiokarbammianu 30 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie fi,, stosujac 2,5 g izocyjanianu 3,4,5Htrimetoksyfe- nylu, 4,4 g dichlorowodorku 3-^-(4Hchlorofenetylo)- -»lipiperazynylo/-propanotiolu, 1,2 g trietyloaminy i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 1,6 g, 35 czyli 23% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodbr- ku N^(3,4,5Htrimetoksyifenylo)-S-{3nMH(4Hchlorofen- etylo)-l,ip(iperazynylo/ipiropylo}^tiokarbaminianu w postaci bialej suibstancji krystalicznej o tempera¬ turze topnienia 2139—24/1°C. 40 P r z y k l a id' XXX. Wytwarzanie dichlorowodor¬ ku 3-/4H(,3-ffenylopropylo)Hl-piperazynylo/ipropano- tiolu a) Postejpuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie XVIIa, stosujac 36,0 g l^(3-fenyiopropylo)npi- 45 perazyny, 25,0 g wodorotlenku potasu, 125 ml di- metylosuifotlemku i 28,0 g lnbox)mo-3^chloropropa- nu. Otrzymuje sie 46,0 g, czyli 73% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodbrku l-<3-tfenylopropylo)- -4H03Hchloropropylo)Hpdperazyny. 50 to) Postejpuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie Ib, stosujac 19,0 g tiomocznika, 44,0 g dichlo¬ rowodorku 1-((SHfenylOpropyloMHCS^chloropropylo)- -ipiperazyny, 25 g trietyloaminy i 250 ml etanolu.\ Hydrolize prowadizi sie przy uzyciu 10,0 g wodoro-V 55 tlenku sodu w 50 ml wody. Po przerobieniu, jak opisano wyzej, otrzymuje sie 35,8 g, czyli 82% wydajnosci teoretycznej,, dichlorowodorku 3^/4h(3- -fenylopropylo)-'l-piperazynylo/ipropanotiolu w po¬ staci bialej substancji krystalicznej o temperaturze *° topnienia 2317—2i39°C.Pr z y k l a d XXXI. Wytwarzanie monohydratu dichlorowodorku N-fenylo-S-{13n/4-(3-tfenyitopropy- lo-l-piperazynyio/-propylo} Htiokarbaminianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie 05 II, stosujac 1,2 g izocyjanianu fenylu, 4,0 g c&chlo-13 rowodorku 3-/4-(3-ifenylopropylloM-ipiperazynyio/- -ipropanotiolu, 2^2 g Mettyloamdny i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 2A g, czyli 41% wydaj¬ nosci teoretycznej/ monohydratu dichlorowodorku N-fenylo^S-{3-/4-i(3-(fenylopropyloH ipiperaizynylo/- -propyloj-tiokarbaminianu w postaci bialej sub¬ stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 240— 243°C.Przyklad XXXII. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku 3-{4V3H(4K:hlorofenylo)-propylo/-il -piperazy- nylo)-propanotiolu a) Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie XVHa, stosujac 27,0 g l-i/13-<4^chlórofenylo)- ipropyloZ-piperazyny, 22,0 g wodorotlenku potasu, 250 mi dimetylosulfotlenku i 17,7 g lnbromo-3- ^chloropropanu. Otrzymuje sie 22,0 g, czyli 54% wydajnosci teoretycznej, dliichlorowodorku l-/3-(4- ^h(orofenylo)-propylo/-4H(3Hchiorc^ zyny. ib) Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie Ilb, stosujac 7,6 g tiomocznika, 22,9 g dichlo¬ rowodorku l-/3n(4<:hlorofenylo)ipropyilo/-4-i(3HChlo- rofenylo)-piperazyny, 5,8 g trietyloaminy i 250 ml etanolu. Hydrolize prowadzi sie przy uzyciu 10,0 g wodorotlenku sodu w 50 ml wody. Po przerobie¬ niu, jak opisano wyzej, otrzymuje stie 14,1 g, czyli 65% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku 3- -{4-y|3^(4Hchlorofenyao)-propylo/Hl-ipipeirazynytto}- ipropanotioilu w postaci bialej substancji krysta¬ licznej o temperaturze topnienia 238—£42^0.Przyklad XXXUI. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku N^4nn4utylofenylo)-S-{3-i[4-/3-<4HchIorofeny- lo)-piropyio/-ll-piperazynylo] -propylo}^tiokarbaimi- nianu , Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 2,5 g izocyjanianu 4-n-ibutylofenyiu, 5,0 g cfóchiorowodorku 3-{4V3H(4-chlorofenylo)-pro- pyIo/-ll-piperazynylo}-propanotiolu, 1,4 g trietyib- aminy i 50 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 2,7 g, czyli 34J% wydajnosci teoretycznej, dichloro¬ wodorku N-l(4Hn-butyaofenylo)HS- {l3^[4- fenylo)-propylb/-ll-piperazynylo] -propylo }-tiolokar- karbaminfianu w postaci bialej substancji krysta¬ licznej o temperaturze topnienia 270-^2i72pC. iPrzyklad XXXIV. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku 3V4-<(4-:flLuorofenylb)-flnpiperazynylo/-propa- notiolu a) Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie la, stosujac 32,8 g l-(4-tfluorOibenzylo)-pipera- zyny, 30,0 g wodorotlenku potasu,, 100 mi diimetylo- sulfotlenku i 27,0 g l^br«ino-3^cMoropropanu. Po przerobieniu, jak opisano wyzej, otrzymuje sie 315JZ g, czyii 6il% wyidajnosci teoretycznej, dichloro¬ wodorku 1H(4Hfluorobenzylo)-4-(3Hchloropropylo)-pi¬ perazyny w postaci bialej substancji krystalicznej. to) Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie Iib, stosujac 15,2 g tiomocznika, 35,2 g dichlo¬ rowodorku l-<4-tfiuorobenzylo)-4-i(3K5hloropropylo)- -piperaizyny, 20,0 g trietyloamliny i 200 ml etanolu.Hydrolize prowadzi sie przy uzyciu 10,0 g wodo¬ rotlenku sodu i 50 ml wody. Po przerobieniu, jak opisano wyzej, otrzymuje sie 15,5 g, czylii 58% wydajnosci teoretycznej, 3-/4n(4-!fluorofenylo)-il-pi- perazynyloZ-propanotiolu. Sól wytraca sie etero¬ wym roztworem chlorowodoru. Otrzymuje sie dl- 12 332 # «* 14 chlorowodorek 3-/4^(4Hfluorofenylo)nl-piperazynylo/- Hpropanotiolu w postaci bialej substancji krysta¬ licznej o temperaturze topnienia 284—287°C (roz¬ klad). 5 Przyklad1 XXXV. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku N-(fenylol-S-{3-/4H(4-ifiuorofenylo)-il-piperazy- nylo/ipropylo}-tiiokarbaiminianu 1,2 g izocyjanianu fenylu dodaje sie do roztworu 2,5 g 3-t/l4^(4-ifluorofenylo)-tl-piperazynyio/-propano- 10 tiolu w 75 ml chlorku metylenu i mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia .pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Po dalszym dodaniu 100 ml chlor- fc ku metylenu roztwór przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu i zateza. Sól wytraca sie etero- 15 wym roztworem chlorowodoru i przekrystaltiizowiije z uwodnionego etanolu. Tak otrzymuje sie 1,35 g, czyii 33% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodor¬ ku N-fenyio^S-{3V4-((4MfiluorofenyloHl-piperazyny- lo/-propylo}-(tiokarbaminianu w postaci bialej sub- 20 stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 250— 252°C.Przyklad XXXVI. Wytwarzanie dichiorowo- dorku 2-/4H(4Hchloroibenzyio)Hl-piperazynylo/-etano- tiolu 25 a) Mieszanine zlozona z 15,0 g l-(4K?hloro«benzy- lo)-pi|perazyny, 14,4 g lHbromoH2-chloroetanu i 150 ml tetrahydrofuranu utrzymuje sie przez 8 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym 30/ cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 2 N roz¬ twór wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahuje sie chlorkiem .metylenu, ekstrakt suszy siarczanem so¬ du i zateza. Sól wytraca sie eterowym roztworem chlorowodoru. Tak otrzymuje sie 13,8 g, czyli 56% 33 wydajnosci teoretycznej,, dichlorowodorku l-<4- -chlorobenzylo)-4-i(2-chloroetylo)Hpiperazyny w po¬ staci bialej substancji krystalicznej. ib) Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie Ib, stosujac 64 g tiomocznika, 13,8 g dSchlo- 40 rowodorku l-i(4- perazyny, 4,1 g trietyloaminy i 150 ml etanolu.Hydrolize prowadzi sie przy uzyciu 7,0 g wodoro¬ tlenku sodu i 50 ml wody. Po przerobieniu, jak Opisano wyzeó, otrzymuje sie 6,7 g, czyii 62% wy- « dajnosci teoretycznej, dichlorowodorku 2-/4n(4-chlo- robenzyio)-l-pliperazynylo/-etanotiolu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 244^247°C.Przyklad XXXVII. Wytwarzanie dichlorowo- 50 dorku N-fenylo-S-{2n^-<4^hlorobenzylo)-tl-pipera- zynyiloZ-etylo } -tiokarbaminianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXXV, stosujac 1,3 g izocyjanianu fenylu, 3,0 g 2-i/4-<4-cMorobenizylo)-l-piperazynylo1/-etanotiO'lu i " 55 100 mi chlorku metylenu. Otrzymuje sie 2,2 g, czyli 431% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodor¬ ku N-fenyJo-S-{2-/4-(4-chlorobenzylo)-il^piperazyny- lo/-etylo}Htóokarbamdnianu w postaci bialej sub¬ stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 232^ 60 236°C.Przyklad XXXVIII. Wytwarzanie dichloro¬ wodorku NHcyMoheksyIonS-{3-/4-i(4-chlorofenetyio)- -1-piperazynyloiZ-propylo}-tiokairbamioianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie' 65 XXXV, stosujac 1,7 g izocyjanianu cykloheksylu,15 ~ 4,0 g 3-/4n(4HcMcrofenetyloM-paperazynylo/-propa^ notiolu i 100 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 3,8 g, czyli 58% wydajnosci teoretycznej, dichloro¬ wodorku N^cykloheksylo-S- {3-/4H(4-chlorofenetylo)- ^lipiper-aizynydo/ip(ropylo}^iokapbaminianu w po¬ staci bialej sufostancji krystalicznej o temperaturze topnienia 2612—267°C.^Przyklad XXXIX. Wytwarzanie hemihydratu dichlorowodorku N-(4Hmetoksyfenylo)-S-{3-.[4-/3-<4- -cMorofenylo)-propylo/-l-pdperazynylo] -propylo } - -tiokarbaiminianu IFostepuje sie w sposóib opisany w przykladzie XXXV, stosujac 2,0 g izocyjanianu 4-anetoksyfe¬ nylu, 4,0 g 3-{4V3-(4^cMorofenylo)ipropylo/Hl-pi- perazynylo}ipropanotiolu i 100 mil chlorku mety¬ lenu. Otrzymuje sie 3,4 g, czyli 48% wydajnosci teoretycznej, hemihydratu dichlorowodoTfcu N-(4- -oiQetoksyfenylo)-S-{3-{4-l/1344^hlorofenylo)-prop^ lo/-»l-piperazynylo]-propylo}^tiokarbaiminianiu w po¬ staci bialej substancji krystalicznej o temperatu¬ rze topnienia 240^244°C. iPrzyklad XL. Wytwarzanie dichlorowodorku N- -nylo/ipropyilo}4iokarbamtinianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXXV, stosujac 1,4 g izocyjanianu n^heksylu, 3,0 g 3-/4-<4Hchilorotoenzylo)-'lipdperazynylo/ipiropano(tdo!lu i 100 ml chlorku metylenu. Otrzymuje sie 2,7 g, czyni 51% wydajnosci teoretycznej, dichiorowocor- ku N-(n-heksylo)-S-{Sn^^-chlorobenzylo)-!-piper- azynylo/npropylojntiokarbaminianu w postaci bia¬ lej substancji krystalicznej o temperaturze topnie¬ nia 240—fc52°C (roizklad).Przyklad XLI. Wytwarzanie dichlorowodor¬ ku 3-{4-/4-(4-chlorofenyló)-toutylo/-l-piperazynylo}- j^propanotdolu a) Positepuije sie w sposób ,opisany w przykla¬ dzie la, stosujac 10,0 g l-/4-{4K:hIorofenylo)Hbuty- lo/-piperazyny, 47,2 g l^bromo^3-chloropropanu, 150 ml dtinietylosulfotlenku i 11,2 g wodorotlenku po¬ tasu. Otrzymuje sie 10,0 g, czyli 8i2% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku W4^(4^chlorofenylo)- -bujtyloi/-4-<3-chJloropropylo)-piperazyny w postaci bialej suibsitancji krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 1266—268°C. ib) Postepuje sie w sposóib opisany w przykla¬ dne Ib, stosujac 1,0 g tiomocznika, 4,0 g dichloro¬ wodorku 1n/4^(4*Jchlorofenylo)wbutylo/-4-<3Hchloro- propylo)-piperaiiZyny i 50 mi etanolu. Hydrolize prowadzi sie przy uzyciu 4,0 g wodorotlenku sodu w 50 ml wody. Wolna zasade przerabia sie w spo¬ sób opasany wyzej i nasitepnie oczyszcza na ko¬ lumnie z zelu krzemionkowego, stosujac jako elu- ent chlorek metylenu : metanol = 97 : 3. Wytraca sie chlorowodorek i przekrystalizowuje go z eta¬ nolu* Tak otrzymuje sie 0,6 g, czyli 16% wydaj¬ nosci teoretycznej, dichlorowodorku 3-{4-/4^(4^ch!Lo- ro£enylo)-lbultylCMipiperazynylo)-propanottfolu w postaci bialej substancji krystalicznej o tempera¬ turze topnienia 254—B59°C.Przyklad XLII. Wytwarzanie dichlorowodor¬ ku Nn(n-heksylo)^S-{3n[4-/4n(4HChlorofenylo)-ibulty- lo/Hlnpdperazynyio]-propylo}-rtaokartaaiminianu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 1,0 g izocyjanianu n-heksylu, 2,6 g 3- 12 332 16 -{4-t^4^chlorofenylo)4xiitylo/Hlipiperazynylo}-pro- panotiolu i 25 ml chlorku metylenu. ^Otrzymuje sie 1,4 g, czyli 32^/a wydajnosci teoretycznej, di¬ chlorowodorku N-(nnheksylo)-S-{0h[4n/4^(4-ichloirofe- 5 nylo)^butylo/-!-piperazynylo]-propylo}ntiokarbaimi- nianu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 2Qi5—24I5°C (rozklad).Przyklad XLIII. Wytwarzanie dichlorowodor¬ ku 3^2Hcynamyio-l-piperazynylo)-propanotiolu w a) 6,0 g bromku cynamylu dodaje sie do mie¬ szaniny 7,4 g hemihydratu dichlorowodorku l-(3- ^chloroipropylo)-pliperazyny, 64 g trietyloaiminy i 100 ml etanolu. Mieszanine utrzymuje sie przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna 15 i potem miesza przez noc. Po usunieciu rozpusz¬ czalnika pod zmniejszonym cisnieniem do pozosta¬ losci dodaje sie wody. Potem ekstrahuje sie pro¬ dukt eterem., ekstrakt suszy siarczanem magnezu i zateza. Otrzymany olej chromaitografiuje sie na 20 zel(U krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu: metanol = 9:1. Po wytraceniu etero¬ wym roztworem chlorowodoru otrzymuje sie 7,4 g, czyli 70% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodor¬ ku 1-cynamylo-4-(3^chioropropylo)ipiperazyny. 25 b) Postepuje sie w sposóib opisany w przykla¬ dzie Ib, stosujac 3;1 g tiomocznika, 7,4 g dichloro¬ wodorku 1^cynaniylo-4^(Q-chloropropylo)-p,iiperazy- ny, 4;i g trietyloaiminy i 100 ml etanolu. Hydroli¬ ze prowadzi sie przy uzyciu 3,0 g wodorotlenku 30 sodu w 30 ml wody. Po przerobieniu, jak opisano wyzej,, otrzymuje sie 3,6 g, czyli 52% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku 3-<4-cynamyio-il-pi- perazynylo)-propanotiolu w postaci bialej substan¬ cji krystalicznej o temperaturze topnienia 249— 35 2^2^C.Przyklad XLIV. Wytwarzanie dichlorowodor¬ ku Nn(n^heksylo)-S^3-<4^cynamylo-'lHpiperazynylo)- npropylo/Htiokarbamdndanu Postepuje sie w spos6b opisany w przykladzie 40 II, stosujac 0,4 g izocyjanianu n-heksylu, 1,0 g di¬ chlorowodorku 3j(4^cynamyio-il -piperazynylo)-pro- panotioliu, 0,6 g trietyloaiminy i 50 iml chlorku me¬ tylenu. Otrzymuje sie 0,44 g, czyli 31% wydajnosci teoretycznej, dichlorowodorku Ni(n4ieksyio)-S-/3- 45 -(4^ynamyloHl-piperazynylo)HpropyIo/-ftiokarbaimi- nianu w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 251—053°C.Przyklad' XLV. Wytwarzanie 3-i4^(4-chloro- benzylo)Hl-homopiperazynylo/ipropanotiolu 50 a) 15,7 g lHbrpmo-3Krhloropropanu dodaje sie do oziebionego rozitworu^S/) g l-(4Hchlorobenzylo)- ^homopiperazyny i 12,0 g wodorotlenku potasu w 50 ml dimetylosulfotlenku. Calosc miesza sie w temperaturze 5—ilO°C przez godzine, a potem przez 55 dalsze 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wod^ z lodem produkt ekstrahuje sie eterem, ekstrakt eterowy suszy siarczanem magne¬ zu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Konco¬ we oczyszczanie prowadizi sie na kolumnie z zelu 60 krzemionkowego, stosujac jako eluent chlorek me¬ tylenu : metanol = 9 :1. Po usunieciu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 8,4 g, czyli 4fi)°/o wydajnosci teoretycznej,, M4HChlo- robenzylo)-4H(3HCh'lorop^^ w 65 postaci oleju. ' ,,17 142 332 18 b) 44 g tiomocznika dodaje sie do mieszaniny^ 8,0 g H4^hlorotoeiriizylo)^K3HCiMoro(pro(pylO')Hh6^o- piparazyny i 100 ml etanolu. Mieszanine utrzy¬ muje sie przez 6 godzin w sianie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a potem miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Dodaje sie roztwór 5,0 g wodorotlenku sodu w 30 ml wody i otrzymany rozrtwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 4 godziny. Etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje wody. Rrodaikt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy siarczanem sodu i zate- za. Otrzyimiuije sie 34 g, czyli 39l°/o wydajnosci teo¬ retycznej, 3^/4-<4^hlorobenzylo)Hlnhomopiperazyny- lo/ipropanotiolu w postaci zóltego oleju.Przyklad XLVI. Wytwarzanie dichlorowodor- ku Nn(n-heksyló)HS-{3T/4^4Hchlcrobenzylo)HlHhonio- piperazynyió/-propylo}-/tiofcar Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, stosujac 1,3 g izocyjanianu n-heksylu, 3,0 g 3- -/4n(4HcMorqbenzylo)-lHhomopi:peraEynyloHpro(pario- tiolai i 76 md chlorku metylenu. Otrzymuje sie ly3 g, czyli 3i3P/© wydajnosci teoretycznej, dichloro- wodorku N^(n^heksylo)-S-{3-/4-(4HcMorobenzylo)-1- Hhomopiiperaiz3rnylo/Hpropy,lo}-tiokarbaminianu w postaci brunatnego proszku o temperaturze topnie¬ nia 183^-ll87°lC.•Przyklad XLVII; Wytwarzanie seskwihydra- tu dicMorowiodorku N- robeaiizylo)HlHpiperazynyilo/-proipylo}Htiokar'baminia- nu Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie H, stosujac 0,8 g izocyjanianu tert-ibutylu, 3,0 g dichlorowodorku 3-/4-{4-cMorobenzylo)-i-piiperazy- nylo/-ipropanotiolu, 1,6 g trietylbaminy i 75 ml chlorku metylenu. Otrzyimaije sie 2,2 g, czyli 60% wydajnosci teoretycznej, seskwfihydratu dichloro¬ wodorku N- ^-ipiiperazynylo/-(propylo}-(tiokarbaiminianu w po¬ staci bialej sufbstancji krystalicznej o temperaturze topnienia 246^248°C.Wyitworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 oraz ich nietoksyczne, far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami wykazuja korzystne wlasciwosci farmakody- namliczne. W szczególnosci wykazuja one silne ha¬ mowanie uwalniania mediatorów w licznych ukla¬ dach komórkowych cieiplokrwistyoh zwierzat, jak szczurów, swinek morskich i ludzi, i z tego wzgle¬ du nadaja sie rdo leczenia chorób uczuleniowych, takich jak uczuleniowa astma, niezyt nosa, zapale¬ nie spojówM, katar sienny, uczulenia na pokarmy i podobne.Ponadto zdawano sobie sprawe, ze równiez zwiazki opisane w wymienionym wyzej patencie japonskim nr 68 13 468 i dlatego wylaczone z po¬ wyzszego wzoru ogólnego 1, mianowicie zwiazki, w których n oznacza 2, gdy R oznacza atom wo¬ doru, a Ri grupe metylowa w pozycji 2, moga wykazywac podobna aktywnosc farmakologiczna.Natomiast w japonskim, patencie nie ma wzmianki ani o tej., ani o jakiejkolwiek aktywnosci farma¬ kologicznej.Nowe zwiazki o wzorze ogójlnyim 1 .przy steze¬ niu tak niskim, jak 1 tumbl, hamuja uwalnianie 10 13 25 35 40 45 50 515 60 histaminy i innych mediatorów anafiilaksji z ko¬ mórek zawierajacych ziarnistosci, jak z ludzkich komórek zasadochlonnych i komórek tucznych, co zmierzono ponizsza metoda: Uwalnianie mediatorów z komórek tucznych i zasadochlonnych pociaga za soba szereg zaburzen uczuleniowych i zapalnych. Aktywnosc zwiazków w hamowaniu niecytotoksycznyich degranulacji ta¬ kich mediatorów. mozna ocenic na modelach in vNtro, tak jak hamowanie uwalniania mediatorów z wyizolowanych ukladów komórkowych wywola¬ nego przez- wzajemne oddzialywanie antygen-prze- ciwcialo.Dla przedstawienia teologicznej aktywnosci no¬ wych zwiazków oraz szerokiego zakresu ich aktyw¬ nosci wlaczylismy tu dane otrzymane na przykla¬ dach takich modeli.Uzyskane, dane przedstawione sa w tablicy, w której podlane sa nastepujace uklady komórkowe: RPMC: preparat otrzewnowej komórki tucznej szczura * GPBL: leukocyty swinki morskiej2 HRL: leukocyty ludzkie wzfbogacone zasadbchlon- nie8 iW ukladach tych prowadzono równiez porówna¬ nie z aktywnosciami klinicznych wzorców teofili- ny i kromoglikonianu disodowego.Tablica " Hamowanie uwalniania Zwiazek meidiatorów IC50 (nimoli) * RPMC GPBL HBL dichlorowodorek N-cy- klolheks.ylo-S-l{i3V4^(4- -chlorobemzylo)-!-pi- perazynylo/-propylo } - -tfaokarbaminianu dichlorowodorek 3V4^(4- HcMorofenetylo)- iperazynylo/-propano- tiolu dichlorowodorek N-<4- Hmetoksyfenyilo)-S-{3- -iAM4-chJorofenetylo)- -il-piperazyny!lo/-pro- pylo}ntóokarhamtnianu dichlorowodorek N-(4- -nHbutyiofenylo)nS-{3- n[4V3^(4Hchlorofenylo)- -propylo/-l-piperazyny- lo]iproipylo }-daofcarba- minianu teofilina kromoglikonian disodo- wy 10 40 10 iooo aoo 400 1000 * Stezenie zwiazku wymagane w komórkowej mie¬ szaninie reakcyjnej w celu zatamowania 50% uwolnionych farmakologicznych medfiiajtorów z ba¬ danych komórek. 1 Y, Morita i R. P. Siraganian, J. Immiunol. 127, 133® (10ai), 2 M. A. Lett-Brown, D. O. Thueson i J. A. Grant, Int. Arch. Aldergy Appl. Immiunol. 64, 24H (H981), 8 R. P. Siraganian i W. Hook in ^Manual of Cli-142 3 19 mical Immunology", 2. wydanie, N. R. Rose i H.F^ediman, ed., pp. 808, Washington, D. C. (1980).Dla ceilóiw farmaceutycznych zwiazki o wzorze 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku podaje * sie zwierzetom cieplokirwistyim miejscowo, doust¬ nie, pozajelitowo albo droga oddechowa jako czyn¬ ne skladniki w zwyczajnych preparatach farma¬ ceutycznych, to znaczy preparatach zasadniczo za- wierajacycl} obojetny nosnik farmaceutyczny oraz 1° skuteczna ilosc czynnego skladnika. Wyróznia si<* stosowanie doustne i miejscowe.W przypadku stosowania doustnego zwiazki o wzorze ogólnym 1 preparuje sie w postaci syro¬ pów, tabletek, kapsulek, pigulek i podobnych. Pre- 15 paraty korzystaiie wystepuja w postaci dawek jed¬ nostkowych albo- w postaci, z której pacjient moze sam pobierac pojedyncze dawki. W celu wytwo¬ rzenia preparatu w postaci tabletek, proszku albo pastylek mozna stosowac kazdy farmaceutyczny 20 nosnik odpowiedni do przyrzadzenia stalych pre¬ paratów. Przykladami takich nosników sa rózne skrobie, laktoza, glukoza, sacharoza, celuloza, fosfo¬ ran ddwapniowy i kreda. Preparat zawierajacy substancje czynna o wzorze ogólnym 1 moze wy- K stepowac takze w postaci kapsulek do polykania/ Dip. zelatynowych, albo w postaci syropu, cieklego roztworu lub zawiesiny. Odpowiednie ciekle nosni¬ ki farmaceutyczne obejmuja alkohol etylowy, gli¬ ceryne, roztwór soli, wode,, glikol propylenowy, 30 roztwór sorbitu, który mozna polaczyc ze srodka¬ mi smakowymi lub barwiacymi na postac syro¬ pów.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac tez inaczej niiz doustnie. 35 Stosownie do zwyczajnej procedury farmaceutycz¬ nej zestaw mozna spreparowac na przyklad do podawania odbytniczego, jako czopki albo w po¬ staci odpowiedniej do wstrzykiwania w wodnym albo niewodnym roztworze, zawiesinie lub emulsji 40 w dopuszczalnej' farmaceutycznie cieczy, takiej jak sterylna, apyrogenna woda albo dopuszczalny po¬ zajelitowo olej, albo mieszanina cieczy, która mo¬ ze zawierac srodki bakiteriostajtyczne, antyuutlenia- cze, srodki konserwujace,* bufory lub inne sufo- 4S stancje rozpuszczone dla uczynienia roztworu izo- tonijcznym z krwia, srodki zageszczajace, srodki rozpraszajace albo inne dodatki dopuszczalne far¬ maceutycznie. Takie postacie moga wystepowac jako dawki jednostkowe, jako ampulka, albo inne M urzadzenia do wstrzykiwania, albo jako fiolki wie- lodawkowe, jak butelki, z których mozna pobrac odpowiednia dawke, albo jako postac stala lub koncentrat, który mozna uzyc do przyrzadzenia preparatu odtpowiedndego do wstrzykiwania. w Zwiazki wytworzone sposobem wedBug wyna¬ lazku mozna odpowiednio podawac droga odde¬ chowa jako aerozol albo roztwór do rozpylaczy, albo jako rnalkrorozdrobniony proszek do wdmuchi¬ wania, sam albo w kombinacji z obojetnym nosni- M kiem, jak laktoza. W takim przypadku czastki czynnych skladników posiadaja odpowiednie sred¬ nice, a* mianowicie mniejsze niz 20 jjum, korzystnie mniejsze niz 10 \um. Tam tez mozna wlaczac od¬ powiednio male ilosci innych srodków przeciw- •* 20 alergicznych, przeciwastmatycznych i srodków roz¬ szerzajacych oskrzela, na. przyklad sympatykomi- metycznych amin, takich jak izoprenalina, izoeta- ryna, metaproterenol, salbutamol, fenyleferyna, fe- noterol i efedryna; pochodnych ksantyny, jak teo- filiny i aminofiliny, oraz kortykosteroidów, takich jak prednisolon i nadnerczowych stymulatorów, jak kortykotropiny.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac takze / postaci masci, kremu,, plynnego puidlru, zelu,, aero¬ zolu albo roztworu miejscowo do skóry, nosa lufo oczu.Roztwory do stosowania miejscowego do nosa i oczu oprócz zwiazków o wzorze ogólnym 1 moga zawierac odipowiednie bufory, regulatory toksycz¬ nosci, srodki zabezpieczajace* przed mikrobami, an- tyuitleniacze oraz srodki regulujace lepkosc w wod¬ nym nosniku. Przykladami srodków zwiekszaja¬ cych lepkosc sa polialkohol winylowy, pochodne celulozy, poliwinylopirolidon, .podisorbaty albo gli¬ ceryna. Jako srodki zabezpieczajace przed mikro¬ bami mozna dodawac chlorek benzalkoniowy, time- rosai, chiorobutanol albo alkohol fenyloetylowy.Preparaty do stosowania miejscowego do oczu mo¬ ga wystepowac jako masci w odpowiedniej obo¬ jetnej podstawie, skladajacej sie z oleju mineral¬ nego, wazeliny, glikolu polietylenowego lub po¬ chodnych lanoliny, dalej ze srodków zabezpiecza¬ jacych przed mikrobami.Oprócz tych postaci podawczych mozna sporza¬ dzac równiez preparat do pedizlowania skóry.W kazdym z powyzszych preparatów odjpowied- nia dawka jednostkowa moze zawierac 0,005—500 mg czynnego skladnika. Skuteczna dawka zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku zalezy od uzycia poszczególnego zwiazku, od stanu pa¬ cjenta oraz od czystosci i sposobu podawania, lecz zwykle wynosi 0,0001—(10 mg/kg ciezaru ciala.Do preferowanego stosowania miejscowego do¬ starczany jest roztwór o stezeniu substancji czyn¬ nej 0^001^0,19°/^ korzystnie 0,01^04°/o.Jak to jest w ogólnej praktyce, preparatowi po¬ winny towarzyszyc pisane lub drukowane instruk¬ cje uzycia w odpowiednim leczeniu medycznym, w tym przypadku jako przeciwuczuleniowego srod¬ ka do zapobiegania i leczenia na przyklad astmy, kataru siennego, niezytu nosa lub uCzuienilowej egzemy.W celu sporzadzenia preparatów farmaceutycz¬ nych zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w zwykly sposób z odpowiednimi pod wzgledtem far¬ maceutycznym nosnikami, substancjami zapacho¬ wymi, smakowymi oraz barwiacymi i formuje, przykladowo na tabletki albo kapsulki albo, z do¬ datkiem odpowiednich srodków pomocniczych, roz¬ prasza sie lufo rozpuszcza w wodzie albo w oleju, na przyklad oleju kukurydzianym.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna podawac doustnie i pozajelitowo w postaci plynnej lufo sta¬ lej. Jako srodowisko do wstrzykiwania preferowa¬ ne jest uzycie wody zawierajacej srodki stabilizu¬ jace, srodki zwiekszajace rozpuszczenie i/albo bu¬ fory powszechnie stosowane do roztworów do wstrzykiwaniia. Dodatki tego typu obejniu/ja przy-142 332 21 22 kladowo bufory winianowe, cytrynianowe i octa¬ nowe, etanol, glikol propylenowy, glikol poMeity- lenowy, substancje kompleksotwórcze, jak kwas wersenowy, aotyiuiflendacze, jak wodorosiarczyn so¬ du, pirosiarczyn sodu albo kwas askorbinowy, wy- sokoczasteczkowe polimery, jak ciekle politlenki etylenu do regulowania lepkosci oraz polietyleno¬ we pochodne bezwodnika sorbtiJtu.Ewentualnie dodaje sie takze srodki konserwu¬ jace, takie jak kwas benzoesowy, 4^hyidroksyben-. zoesan metylu albo propylu, chlorek .benzalkonio- wy oraz inne czwartorzedowe zwiaizki amoniowe.Stale nosniki, jakie mozna stosowac, obejmuja przykladowo skrobie, laktoze, mannit, metyloce- luloze, mikrokrystaliczna celuloz, talk, krzemion¬ ke, dlwuzasadowy fosforan wapnia i wysokocza- steczkowe polimery, jak glikol polietylenowy.Preparaty odjpowiednie do .podawania doustnego moga ewentualnie zawierac srodki smakowe i/albo slodzace. Do stosowania miejscowego zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna preparowac na postac proszków lulb masci i w tyim celu miesza sie je, przykladowo ze sproszkowanymi, tolerowanymi fi¬ zjologicznie rozicienczalnikamd albo z powszechnie stosowanymi podstawami masci.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych fe- nyloalkiloH(pijperazynylo albo homopiperazynylo)- ^alkilo-itioli i -tiokarbaminianów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe 8 atomach wegla, grupe cyfcioalkilowa o 3—7 ato¬ mach wegla albo niepddstawiona lub mono-, di- albo tripodstawiona grupe fenylowa, przy czym podstawniki niezaleznie od siebie oznaczaja kaz¬ dorazowo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe trdchlorowcometylowa, gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe acy- lowa o 1^3 atomach wegla w grupie alkilowej, 30 15 20 25 30 35 40 grupe karboksylowa, grupe Ci—Csralkoksykarbony- lowa, nitrowa, cyjanowa albo grupe di-(Ci—C3- -alkilo)^aminowa, Ri, R2 i R3 oznaczaja niezaleznie od siebie kazdorazowo atoim wodoru lufo chlorow¬ ca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe trichlorowcoimetylowa, nitrowa, cyjanowa, grupe di-(Ci—C4-alkilo)-aminowa,, grupe Ci—C^lkoksy- karbonyiowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo grupe hydroksylowa, R4 i R5 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo grupe fenylowa, Re, R7, Ra i R9 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdorazo¬ wo atom wodoru lub gru/pe metylowa, Y oznacza grupe -CH2- albo -CH2-CH2-, j oznacza liczbe 0 lub 1, k oraz m oznaczaja kazdorazowo liczbe cal¬ kowita 0—3, ich suma nie moze byc wieksza niz 6, a musi byc 0, gdy j oznacza 1; zas n oznacza liczbe calkowita 2—4, z tym zastrzezeniem, ze n musi oznaczac 3 albo 4, gdy Ri oznacza atom wo¬ doru albo grupe metylowa w pozycji 2, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R oznaczaja atom wodoru, zas j, k oraz m oznaczaja 0, a Y oznacza grupe -CH^-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, Ra, R4, Rs, Rs, R7, Rs, R9, j, k, m i Y maja podane wyzej znaczenia, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilu p wzorze ogólnym 3, w którym X i Z oznaczaja jednakowe albo rózne atomy chlorowców, zas n ma wyzej poicane zna¬ czenie, otrzymany halogenek alkilu o wzorze ogól¬ nym 4, w kitórym Ri, Ra, Ra, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Y, j, k, m oraz n maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z tiomocznikiem otrzymujac przejsciowy halogenek izotiouroniowy, który na¬ stepnie hydrolieiuje sie do produktu koncowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, i wymieniony wyzej produkt koncowy pod¬ daje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze ogól¬ nym 5, w krtóryim A ma wyzej podane znaczenia, otrzymujac produkt koncowy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe -CO-NH-A.Ri R3 F A/7 :_y(CH=CH)j-(CH2)k- C—(CH2)m— N N-(CH2)n—SR I R5 R9 ' R8 WZdR 1 R1 ^G^CH2- R7 wzeJR la142 332 ?'. ..'£* (CH=CH)j-(CH2)k-C-(CH2)m—N NH j 2m R5 R9 i8 WZÓR 2 X-(CH2)n—Z WZdR 3 «?6 r , „ (CH2=CH); -(CH2)k- C- (CH2)m- N N- (CH2)n—Z I D .* ,v' R5 R9 Rr R9 I R8 wzór u A-N = C = 0 . WZOR 5 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 720/87 Cena 130 zl PL PL