PL134762B1 - Method of obtaining novel 3,8-dialkyloxantines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3,8-dwualkiloksantyn o ogólnym wzorze 1f w którym R oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, n-pentyl, 2-metylobutyl, 3- metylobutylj 2,2-dwumetylopropyl, cyklopropyi, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksy- 2 lometyl a R oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, izobutyl, Ill-rzed.-butyl lub cyklobutyl, przy czym gdy R oznacza metyl to R oznacza etyl, ewentu¬ alnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli, o wiekszym dzialaniu rozszerzajacym oskrzela i sercowo-naczyniowym niz teofilina, stosowanych w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych do leczenia chronicznych, obstrukcyjnych chorób dróg oddechowych i chorób sercowo-na- czyniowych* Teofilina i rózne jej sole znajduja zastosowanie do leczenia chronicznej obstrukcyj- nej choroby dróg oddechowych (COAD) i chorób serca* Zasadnicze dzialanie terapeutyczne te- ofiliny polega na rozluznianiu gladkiego miesnia oskrzelowego i stymulacji miesnia sercowego* Celem wynalazku jest opracowanie pochodnych ksantyny o dzialaniu lepszym niz teofilina.Przy opracowywaniu wynalazku wzieto równiez pod uwage fakt, ze zwiazki, które róznia sie strukturalnie od zwiazków o wzorze 1, po podaniu do zywego organizmu moga byó w nim przeksztalcone w zwiazek o wzorze 1 i w tej postaci wywierac dzialanie na organizm* Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 1 z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami* Pod okresleniem "far¬ maceutycznie dopuszczalne sole" rozumie sie sole, których kationy sa stosunkowo nieszkodli- we dla organizmów zwierzecych przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych, tak ze dobroczynne wlasciwosci farmakologicznie macierzystych zwiazków o ogólnym wzorze 1 nie sa niweczone przez dzialania uboczne przypisywane tym kationom* Odpowiednie sole obejmuja sole metali alkalicz¬ nych, np* sodu i potasu oraz sole amonowe i sole znanych, farmaceutycznie dopuszczalnych( i i 2 134762 i' amin, np; glicyny, etylenodwuarainy, choliny, dwuetanoloaminy,trójetynoloaminy, oktadecyloaminy, dwuetyloaminy, trójetyloaminy, 1-aiTiino-2-propanolo«»2-araino-2-(hydroksymetylo)prapandiolu-1,3 i 1-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-2«izopropyloajninoetanolu; \ Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 wedlug wynalazku polega nsf tym, ze zwia- 1 < zek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, i^-pentyl, 2-me- tylotutyl, 3-metylobutyl, 2,2-dwumetyloprnpyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cyklo- heksylometyl poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R X, w którym R oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, izobutyl, III-rzed; butyl lub cyklobutyl, 2 1 a X oznacza grupe o wzorze -C00I1, -CONIU lub -OOO-CO-R , *przy czyra gdy R w zwiazku o wzorze 2 2 2 oznacza etyl, to R w zwiazku o wzorze R X oznacza metyl, i jesli trzeba otrzymany produkt poddaje sie dehydratacji; Dehydiatacje mozna prowadzic np; ogrzewajac mieszanine reakcyjna pod nieobecnosc roz¬ puszczalnika lub przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej z alkaliami badz utrzymywanie w sta¬ nie wrzenia \* wysokowrzacym rozpuszczalniku; Zwiazki o wzorze 1, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, mozna przeprowadzic w farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole, poddajac je reakcji ze stechiometryczna iloscia odpowiedniej zasady, opisanej poprzednio, np; w podwyzszonej temperaturze, ewentualnie w odpowiednim roz¬ puszczalniku, po czym korzystnie otrzymana sól przekrystalizowuje sie z odpowiedniego roz¬ puszczalnika, np; z rozpuszczalnika z grupa hydroksylowa, np; z wody; Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1, wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa 3f7-dihy- dro-3-etylo-8-metylo-1H-purynodion-2,6 (zwiazek o symbolu D 4202, którego synteze i wlasci-. wosci opisano dalej w przykladzie I), 3,8-dwumetylo-3,7-dihydro-1H-purynodion-2t6 (zwiazek o symbolu D 4236, którego synteze i wlasciwosci opisano dalej w przykladzie II); i 3f7-di- hydro-8-etylo-3-propylo-1H-purynodion-2,6 (zwiazek o symbolu D 4235$ którego synteze i wlas¬ ciwosci opisano dalej w przykladzie III); Wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 mozna wytwarzac np; jak przedstawiono na schemacie 1, na którym R ma poprzednio podane znaczenie; V praktyce klinicznej zwiazki o wzorze 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, poda¬ je sie zwykle doustnie, doodbytniczo, donosowo, podjezykowo, na drodze injekcji lub inhalacji w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych substancje czynna w postaci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, którym moze byc staly, pólstaly lub ciekly, a takze w postaci kapsulek spozywanych w pozy¬ wieniu; Zwykle substancja czynna stanowi 0,1-9996 wagowych takiego preparatu, np; 0,5-20% wa¬ gowych preparatów przeznaczonych do injekcji a 0,1-50% wagowych preparatu przeznaczonego do podawania doustnego; W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych, w postaci dawek jednostkowych do po¬ dawania doustnie, zwiazek o wzorze 1 wytworzony sposobem wedlug wynalazku i stanowiacy sub¬ stancje czynna mozna mieszac ze stalym, sproszkowanym nosnikiem, np; laktoza, sacharoza, sor¬ bitem, mannitem, skrobia taka jak skrobia ziemniaczana i skrobia kukurydziana, amylopektyna, sproszkowanymi blaszencami lub sproszkowana pulpa z owoców cytrusowych, pochodna celulozy, poliwinylopirolidonem lub zelatyna, a ponadto preparaty takie moga zawierac srodki smarne, takie jak stearynian magnezu lub wapnia, Carbowax lub inne woski - pochodne glikolu poliety¬ lenowego, stosowane do formowania tabletek i rdzeni drazetek; Jesli formuje sie drazetki, rdzenie ich mozna powlekac np; stezonymi roztworami cukru, które moga zawierac gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo srodkami blonotwórczymi rozpuszczalnymi w latwo lotnych rozpuszczalnikach organicznych lub innym odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninach rozpusz¬ czalników organicznych; Do powlok tych mozna dodawac barwniki, np; w celu rozrózniania dawek jednostkowych o róznej zawartosci substancji czynnej; W celu sporzadzania kapsulek z miekkiej134 762 3 zelatyny (zamknietych kapsulek w ksztalcie perelek), skladajacych sie z zelatyny i npa gli¬ ceryny jako plastyfikatora lub podobnych zamknietych kapsulek, substancje czynna mozna mie¬ szac z Carbowaxem lub z odpowiednim olejem, npi olejem sezamowym,, olejem z oliwek lub olejem arachidowym* Kapsulki z twardej zelatyny moga zawierac substancje czynna granulowana ze sta¬ lymi, sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia (np. ziemniaczana, kukurydzana lub amylopektyna), pochodne celulozy, poliwinylopirolidon lub ze¬ latyna, a jako srodki smarne moga zawierac takze stearynian magnezu lub kwas stearynowy• Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna takze stosowac w postaci prepara¬ tów o przedluzonym dzialaniu, stosujac do tego odpowiednie zaróbkii Do regulowania dostep¬ nosci substancji czynnej mozna stosowac rózne sposoby, npi proces dyfuzji i proces wymiany jonowej. W sposobach wykorzystujacych proces dyfuzji stosuje sie npi produkty stanowiace po¬ wlekane granulaty lub czastki, produkty w których jest umieszczony w matrycy i slaborozpusz- czalne postacie lekui Musujace proszki sporzadza sie, mieszajac substancje czynna z nietoksycznymi wegla¬ nami lub wodoroweglanami, npi sodu, potasu lub wapnia, takimi jak weglan wapnia, weglan pota¬ su i wodoroweglan potasu, stalymi nietoksycznymi kwasami, takimi jak kwas winowy, kwas askor¬ binowy i kwas cytrynowy, i npi ze srodkami nadajacymi aromati Preparaty ciekle do podawania doustnego moga miec postac eliksirów, syropów lub za¬ wiesin, np# roztworów zawierajacych od okolo 0,196 do 2096 wagowych substancji czynnej, cukier i mieszanine etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i ewentualnie srodek nadajacy aromat, sacharyne i/lub karboksymetyloceluloze jako srodek dyspergujacy.Preparaty do podawania pozajelitowego na drodze injekcji moga stanowic wodne roztwory lub zawiesiny substancji czynnej, wytworzonej sposobem wedlug wynalazku, o pozadanym stezeniu 0,5-1096 i ewentualnie srodka stabilizujacego i/lub substancji buforujacych w roztworze wodnymi Dawki jednostkowe roztworu korzystnie umieszcza sie w ampulkachi Dawka, w której podaje sie zwiazek o wzorze 1 wytworzony sposobem wedlug wynalazku, a stanowiacy substancje czynna opisanych preparatów zmienia sie w szerokim zakresie i zalezy od róznych czynników, takich jak npi indywidualne potrzeby kazdego pacjentai Odpowiednia daw¬ ka przy podawaniu doustnym wynosi 50-100 mg, i podawana jest 1-4 razy dzienniei Odpowiednia dawka przy podawaniu pozajelitowym wynosi 20-500 mgi Preparaty farmaceutyczne mozna sporzadzac w taki sposób, ze zapewniaja dawke w podanym zakresie zarówno przy podawaniu pojedynczo jak i wielokrotnie dawek jednostkowychi Dzialanie fizjologiczne zwiazków o wzorze 1 i porównanie ich dzialania z dzialaniem teofiliny zobrazowano na podstawie prób farmakologicznych, prowadzonych na wyizolowanej tcha¬ wicy swinki morskieji swinki morskie obu plci, o wadze 150-250 g zabija sie uderzeniem w glowe i spuszcza z nich krew. Usuwa sie tchawice i tnie spiralnie, otrzymujac z niej Jeden lub dwa preparaty.Preparaty z tchawicy umieszcza sie w kapieli do przechowywania narzadów zawierajacej roztwór Krebsa utrzymywanej w temperaturze 37°C, przez która przepuszcza sie gaz o skladzie 9596 02 + 596 C0£i Rejestruje sie izometrycznie naprezenie, odzwierciedlajace glównie dzialanie cyrkularnego miesnia tchawicznego, stosujac przetwornik wykonanej pracy* Poczatkowe naprezenie wynosi 0,5 kg, co stanowi przyblizone podstawowe naprezenie, utrzymywane podczas próby. Oceny efektu relaksacyjnego dokonuje sie, poddajac preparaty dzialaniu przeciwdzialajacemu stalemu naprezeniu na skutek dodania do kapieli 0,1 /Ag/ml karbacholinyi Wartosc EC50i to znaczy molar- ne stezenia pochodnych ksantyny, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku potrzebne do wywolania 5096 maksymalnej reakcji uzyskuje sie z wykresu zaleznosci logarytmu stezenia od wywolywanej reakcjii "Wartosci te stosuje sie do obliczenia mocy dzialania teofiliny w porównaniu z bada¬ nymi zwiazkamii Po wyplukaniu zwiazku poddawanego badaniu przywraca sie tchawicy podstawowe napiecie miesniowe i pozostawia do ustabilizowania sie na okres co najmniej 15 minut zanim przeprowadza sie próbe dzialania nastepnego zwiazkui Pomiedzy dwoma ocenami teofiliny bada sie4 134762 j dzialanie badanego zwiazku i porównuje uzyskana dla niego wartosc ECcq ze srediia wartoscia ECc0 uzyskana dla teofiliny w próbach prowadzonych przed i po próbie z badanym zwiazkiem, W tablicy 1 podano stosunki mocy dzialania rozszerzajacego oskrzela badanych zwiazków w po¬ równaniu z teofilina, której moc dzialania przyjeto za 1, Wartosci wyzsze niz 1 w tablicy 1 wskazuja, ze badany zwiazek dziala silniej niz teofilina, Tablical 1 Zwiazek D 4202 D 4236 D 4241 D 4246 D 4552 D 4253 D 4235 D 4240 D 4245 D 4250 D 4248 D 4249 D 4251 D 4261 D 4257 D 4271 D 4254 D 4270 J * D 4267 D 4268 I Stosunek mocy oddzialywania badanego zwiazku do mocy oddzialywania teofiliny na tchawica swinki morskiej 1,7 *.5 5,8 4,5 8,2 5,k 3,9 7,5 4,9 7,1 8,5 3,5 8,9 2,7 3,1 6,7 4,4 2,6 1,4 2,2 Przyklad Ii Wytwarzanie 3,7-dihydro-3~etylo-8-metylo-1H-purynodionu-2f6 (zwiazek D 4202 o wzorze 7)* Kolejne etapy syntezy tego zwiazku przedstawiono na schemacie 2i Wytwarzanie 6-amino-1-etylo-lH,3H-pirymidynodionu-2t4 o wzorze 3i Do roztworu 127,5 g (1,5 mola) kwasu cyjanooctowego w 200 ml bezwodnika octowego do¬ daje sie 120 g (1,36 mola) etylomocznikai Roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60-70 Ci Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielone biale krysztaly i przmywa etanolem otrzymujac 153 g produktu (wydajnosc 7496), który miesza sie w 1 litrze goracej wody i dodaje porcjami 160 ml 2 n NaOH tak, ze roztwór przez caly czas ma odczyn zasadowy. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna i nastepnie zobojetnia 5 n HCli Po ochlodzeniu odsacza sie biale krysztaly wydzielonego produktu o wzorze 3 otrzyma¬ nego w ilosci 100 g (65% wydajnosci), Widmo NMR (DM30 d6): 3H, 1, 20t; 2H, 3,97 m; 2H, 7,03 sj 1H, 4,77s; 1H, 1050si Wytwarzanie 6-amino-1-etylo-5-nitrozo-lM,3H-pirymidynodionu-2f4 o wzorze 4i Do 100 g (0,65 mola) 6-amino-1-etylo-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 (o wzorze 3), rozpusz¬ czonego 1 litrze goracej wody, dodaje sie 145 ml 5n HC1 i 50 g (0,72 mola NaN02 rozpuszczone¬ go w wodzie• Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielone czerwone krysztaly i przemywa woda, otrzy¬ mujac 97,7 g (wyuajnosó 83%) zwiazku o wzorze 4i134 762 5 Wytwarzanie 5#6-dwuamino-1-etylo-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 5; Do zawiesiny 97 g 6-amino-1-etylo-5-nitrx5zo-1H,3H-pirymidynodionu~2,4 (o wzorze 4) dodaje sie porcjami 240 g dwutionianu sodui Odsacza sie jasnoczerwone krysztaly i przemywa woda, otrzymujac 89 g (wydajnosc 99#) zwiazku o wzorze 5i Analiza widma NMR (DMSO d/-)i 3H, 1,23tj 2H, 4,00 q; 2H, 2,50-3,70; 2H, 6,30si Wytwarzanie 3,7-dihydro-3-etylo-8-metylo-1H«purynodionu--2,6 o wzorze 7i Roztwór 82 g 5f6-dwuamino-1-etylo-lH,3H-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 5 w 200 ml kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym go¬ racy roztwór dodaje sie do 1 litra acetonu i odsacza otrzymane krysztaly, uzyskujac 97f4 g zwiazku o wzorze 6; Amid o wzorze 6 ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w 300 ml 2n NaOH w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna po czym neutralizuje 5n HCli Powstale krysztaly odsacza sie i przemywa woda i etanolem, otrzymujac 57*8 g produktu o wzorze 7 (wydajnosc 6296)• Anali¬ za widma NMR (EMSO d6): 3H, 1,30t; 2H, 4,10 q; 3H, 2,50 s; 1H, 10,97 s; 1H, 13,17 bi Przyklad Iii "Wytwarzanie 3,8-dwuetylo-3,7-dihydro-1H-purynodionu-2,6 (zwiazek D 4236)i Roztwór 5 g 5,6-dwuamino-1-etylo-lH,3H-pirymidynodionu-2,4 (o wzorze 5) w 25 ml kwa¬ su propionowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym goracy roztwór dodaje sie do 50 ml acetonu i odsacza otrzymane krysztaly (5,4 g)* Otrzy¬ many amid ogrzewa sie w 25 ml 2n NaOH w ciagu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna i nastepnie neutralizuje 5n HCli Odsacza sie wydzielone krysztaly i przekrystalizo- wuje z 40 ml kwasu octowego otrzymujac 2,7 g produktu (wydajnosc 44#)i Analiza widma NMR (DMSO d6): 6H, 1,26 m; 2H, 2,77 q; 2H, 4,03 q; 1H, 10,93 sj 1H, 13,13 Si Przyklad IIIi Wytwarzanie 3,7-dihydro-8-etylo-3-propylo-1H-purynodionu-2,6 (zwiazek D 4235 o wzorze 13)i Kolejne etapy syntezy tego zwiazku przedstawiono na schemacie 3i Wytwarzanie 6-amino-1-propy .-o-1H,3H-pirymidynodionu«-2,4 o wzorze 9i Do roztworu 47 g (0,55 mola) kwasu cyjanooctowego w 100 ml bezwodnika octowego doda¬ je sie 50 g (0,49 mola) n-propylomocznikai Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 60-70°Ci Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielone biale krysztaly i przemywa etanolem, otrzy¬ mujac 56,2 g (wydajnosc 68%) zwiazku o wzorze 8i Otrzymany zwiazek miesza sie w 100 ml goracej wody i dodaje do niego porcjami 60 ml 2n NaOH tak, aby roztwór przez caly czas mial odczyn zasadowyi Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 20 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna i nastepnie neutralizuje 5n HCli Po ochlodzeniu odsacza sie otrzymane biale krysztaly zwiazku o wzorze 9 w ilosci 34,3 g (wydajnosci 6l%)i Wytwarzanie 6-amino-5-nitrozo-1-propylo-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 10i Do 34,3 g (0,20 mola) 6-amino-1-propylo-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 10, rozpusz¬ czonego w 900 ml goracej wody, dodaje sie 45 ml 5n HC1 i 15 g NaN02 (0,22 mola), rozpuszczo¬ nego w wodzie. Po ochlodzeniu odsacza sie wydzielone czerwone krysztaly i przemywa woda, otrzymujac zwiazek o wzorze 10 w ilosci 33»3 g (wydajnosc 83#)• Wytwarzanie 5f6-dwuamino-1-propylo-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 11 i 33f3 g 6-amino-5-nitrozo-1-propylo-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 10 uwodarnia sie katalitycznie w 800 ml DMF i w obecnosci 0,1 g Pt02 w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej i pod cisnieniem 200 kPai Katalizator i wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa etanolem, otrzymujac 29 g zwiazku o wzorze 11 (wydajnosc 93%)i Wytwarzanie 3,7-dihydro-8-etylo-3-propylo-1H-purynodionu-2,6 o wzorze 13i Roztwór 2,5 g 5f6-dwuamino-1-propylo-1H,3H-pirymidynodionu-2,4 o wzorze 11 w 20 ml kwasu propionowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Goracy roztwór saczy sie i dodaje do niego 50 ml acetomu Otrzymane krysztaly odaacza sie,! i 6 134762 S i \ otrzymujac 2,0 g zwiazku o wzorze 12; Otrzymany amid o wzorze 12 ogrzewa sie w <(iagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w 25 ml 2n NaOH i nastepnie zobojetnia 5n HCl; Wy¬ dzielone krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje ze 120 ml etanolu, otrzymujac 0,9 g zwiaz¬ ku o wzorze 13 (wydajnosc 68%); Analiza widma NMR (DMSO d6): 3H, 0,97 q| 3H, 1,3) t; 2H, 1,73 m; 2H, 2,77 t; 2Hf 3,93 t; 1H, 10,90 s; 1H, 13,23b; \ Przyklad IV; Postepujac jak w przykladzie I wytwarza sie zwiazki'zestawione w tablicy 2; W kolumnach czwartej i piatej tej tablicy podano nazwy wyjsciowegoJmocznika i naz¬ wy kwasu karboksylowego stosowanego w ostatnim etapie; "W tablicy 3 podano nazwy'chemiczne, a w tablicy 4 wyniki analizy widma NMR cjtrzymanych zwiazków; Tablica 2 Zwiazek o wzorze 1 I Symbol zwiazku D 4241 D 4246 D 4252 D 4253 D 4240 D 4245 D 4250 D 4248 D 4249 D 4266 D 4251 D 4261 D 4257 D 4271 D 4254 D 4269 D 4270 D 4267 D 4268 «1 etyl etyl etyl etyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl n~butyl izobutyl n-pentyl 3-metylo- butyl cykloheksyJ lometyl 2,2-dwume- tylopropyl cyklopropyl cyklopropyl Rg 1 n-propyl izpropyl n-butyl izobutyl n-propyl izopropyl cyklopropyl n-butyl izobutyl IIIrzed;butyl cyklobutyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl etyl propyl J Mocznik etylomocznik etylomocznik etylomocznik etylomocznik propylomocznik propylomocznik propylomocznik propylomocznik propylomocznik propylomo cznik propylomocznik n-butylomocznik izobutylomocznil n-pentylomocznil 3-metylobutylo- mocznik cykloheksylo- mocznik 2,2-dwumetylo- propylomocznik cyklopropylo- mocznik 1 cyklopropylo- mocznik Kwas karboksylowy kwas n-maslowy kwas n-izomaslowy kwas walerianowy kwas izowalerianowy kwas n-maslowy kwas izomaslowy kwas cyklopropylokar- boksylowy kwas walerianowy kwas izowalerianowy kwas piwalinowy kwas cyklobutanokar- boksylowy kwas propionowy : kwas propionowy : kwas propionowy kwas propionowy kwas propionowy kwas propionowy kwas propionowy kwas n-maslowy Wydajnosc % 42 39 1 25 31 34 44 17 21 33 29 21 35 30 15 35 48 36 20 10134 762 Tablica 3 Symbol zwiazku D 4241 D 4246 D 4252 D 4253 D 4240 D 4245 D 4250 D 4248 D 4249 D 4266 D 4251 D 4261 D 4257 D 4271 D 4254 D 4269 D 4270 D 4267 D 4268 a) b) c) Nazwa chemiczna zwiazku 3f7~dihydro-3-etylo-8-propylo-1 H-purinodion-2f 6 317-dihydro-3-etylo-8-izopropylo-1 H-purinodion-2 , 6 8-butylo-317-dihydro-3-etylo-1 H-purinodionT2,6 3 97-dihydro-3-etylo-8-izobutylo-1 H-purinodion-216 3 9 7-dihydro-3 98-dwupropylo-1H-purinodion-2f 6 3f7-dihydro-8-izopropylo-3-propylo-1 H-purinodion-2,6 8-cyklopropylo-3 9 7-dihydro-3-propylo-1 H-purinodion-216 8-butylo-3 9 7-dihydro-3-propylo-1 H-purinodion-2,6 3 9 7-dihydro-8-4zobutylo-3-propylo-1H-purinodion-2,6 3 9 7-dihydro-8-(1,1-dwumetyloetylo)-3-propylo-1H-purinodion-2,6 8-cyklobutylo-3 97-dihydro-3-propylo-1H-purinodion-2 f 6 3-butylo-3 9 7-dihydro-8-etylo-1 H-purinodion-2 ,6 3 9 7-dihydro-8-etylo-3-izobutylo-1H-purinodion-2f 6 3 9 7-dihydro-8-etylo-3-pentylo-1H-purinodion-2 9 6 3,7-dihydro-8~etylo-3-(3-roetylobutylo )-1H-purinodion-2,6 3-cyklob ksylometylo-3f7-dihydro-8-etylo-1H-purinodion-296 39 7-dihydro-3-(2f 2-dwumetylopropylo)-8-etylo-^1H-purinodion-2,6 3-cyklopropylo-3»7-dihydro-8-etylo-1H-purinodion-2 9 6 3-cyklopropylo-3 9 7-dihydro-8-propylo-1 H-purinodion-2,6 3,7-dihydro-8-etylo-3-(2-metylobutylo )-1 H-purinodion-2,6 3-cyklobutylo-3,7-dihydro-8-etylo-1H-purinodion-2,6 3-cyklopentylo-3f7-dihydro-8-etylo-1H-purinodion-2,6 Tablica 4 I Symbol zwiazku D 4241 D 4246 . D 4252 D 4253 I D 4240 WLdmo NMR ~~ Rozpuszczalnik DMSO d^ (oT e 2,60) 3H 0,93 t, 3 H 1,23 t, 2H 1,77 m, 2H 2,73 t, 2H 4,03 qf 1H 11,0 s, 1H 13,20 s 3 H 1,30 t, 6H 1,36 d, 1H 3,18 m, 2H 4,06 q, 1H 11,06 s, 1H 13,00 s • 3H 1,23 t, 7H 1,33 m, 2H 2,73 t, 2H 4,00 q, 1H 11,00 s, 1H 13#20 s 6H 1,00 d, 3H 1,30 t, 1H 2,17 m, 2H 2,67 d, 2H 4,06 q, 1H 11,03 s, 1H 13,20 s 6H 0,97 t, 4H 1,73 mf 2H 2,73 t, 2H 3,93 t, 1H 11f10 s, 1H 13,26rs | cd. tabl. 4 na str, 88 134 762 cd. tabl. 4 I 1 D 4245 D 4250 D 4248 D 4249 D 4266 D 4251 D 4261 D 4257 D 4271 D 4254 D 4269 D 4270 D 4267 D 4268 2 "I 3H 0,90 t, 6H 1,30 d, 2H 1,73 m, 1H 3,10 m, 2H 3,96 tf 1H 10,96 sf 1H 13,10 s 3H 0,86 t, 4H 1,00 m, 2H 1,70 m, 1H 2,03 m, 2H 4,03 t, 1H 10,83 s, 1H 13,07 s 3H 0,86 t, 4II 1,47 mf 2H 1,63 m, 211 2,70 t, 2H 3,93 t, 1H 10,96 s, 1H 13,13 s 3H 0,83 t, 6H 0,93 d, 2H 1,70 id, 1H 2,03 m, 2H 2,53 d, 2H 3,93 t, 1H 10,93 s, 1H 13,10 s 3H 0,93 t, 9H 1,40 sf 2H 1,77 m, 2H 4,03 t, 1H 10,53 s 3H 0,90 t, 2H 1,80 m, 7H 2,23 mf 2H 4,00 t, 1H 10,96 sf 1H 13,16 s 3H 0,97 t, 3H 1,30 t, 4H 1,60 m, 2H 2,83 q, 2H 3,70 t, 1H 11,03 s, 1H 13,23 s 6H 0,90 d, 2H 1,26 t, 1H 2,30 m, 2H 2,80 q, 2H 3,87 d, 1H 11,00 s, 1H 13,10 s 3H 0,87 t, 3H 1,30 t, 6H 1,53 m, 2H 2,80 q, 2H 4,00 t, 1H 11,07 s, 1H 13,20 br 8H 0,93 m, 3H 1,30 t, 1H 2,07 m, 2H 2f80 q, 2H 3,90 d, 1H 11,00 s, 1H 13,17 br 3H 1,33 t, 10H 1,43 b, 2H 2,83 q, 2H 3,87 d, 1H 11,07 s 9H 1,00 s, 3H 1,27 t, 2H 2,77 q, 2H 3,90 s, 1H 11,07 s, 1H 13,20 br 4H 1,07 m, 3H 1,33 t, 2H 2,80 q, 1H 2,97 m, 1H 11,10 s, 1H 13,27 br 7H 1,00 m, 2H 1,80 m, 2H 2,73 t, 1H 2,97 m, 1H 10,93 s, 1H 13,20 br Zastrzezenia patentowe 1i Sposób wytwarzania nowych 3,8-dwualkiloksantyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, n-pentyl, 2-metylobutyl,3-metylobutYl, 2,2-dwu- metylopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, lub cykloheksylometyl, a R oznacza metyl, etyl, n-propyl, izppropyl, cyklopropyl, n-butyl, izobutyl, III-rzedlbutyl lub cyklo¬ butyl, z tym, ze gdy R oznacza metyl to R1 oznacza etyl, ewentualnie w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2X, w którym R ma wyzej podane znaczenie a X oznacza grupe -C00H, -CONHg lub grupe o wzorze -0O0-C0-R , w którym R ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany produkt poddaje sie dehydratacji i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w farmaceuty¬ cznie dopuszczalna soli 2i Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3,7-dihydro-3-etylo-8-metylo-lH-purynodionu-2,6 o wzorze 7, ewentualnie w postaci farmako¬ logicznie dopuszczalnej soli, poddaje sie reakcji 5,6-dwuamino-1-etylo-1H,3H-pirymidynodion-2,4134 762 9 z kwasem octowym, otrzymany amid odwadnia sie i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna soli 3i Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3f7-dihydro-3f8-dwuetylo-1H-purynodionu~2l6 o wzorze 14, ewentualnie w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli, poddaje sie reakcji 5f6-dwuamino-1'-etylo-lH,3H-pirymidynodion- 2,4 z kwasem propionowym, otrzymany amid odwadnia sie i ewentualnie otrzymany produkt prze¬ ksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna sóli 4i Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3f7-dihydro-8-etylo-3-propylo-lH-purynodionu-2,6 o wzorze 13, ewentualnie w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnej soli, poddaje sie reakcji 5»6-dwuamino-1-propylo-lH,3H-pirymidyno- dion-2,4 z kwasem propionowym, otrzymany amid odwadnia sie i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna soli o 9 H R1 Wzór f 0 u HlfC-NHz O^C-NHz R1 o' '' Wzór 2 0 H nsr°o^NN c-c,h '2HS I C,H, Wzór fi13'* 762 NH.com-R1^^^ l R1 HI)TXH2 AhCsN R1 OH 0 I hisAc-no - hnA?h R1 RA R02 /H2 O HV°t?-NH2134- 762 NH2CONHC^5 NCCHjCOgi ^ ..O. ON CZHS ? ° noOH. „„-Och —_ hn-Vno r I '2 HN^ ^J-NH2 CHfOGH 4lA-NHC-CH. 0^yÓ-NH2 JUs-Wt _* c*Hs Cjh hfzcrS ^5 Wzór £ 7) -CH3 CpHc Schemat 2 ° tn/zor Jt134 762 o NH2C0NHC5H7 NCCH2C00H HNXXH O ^, ON 0 NH C3H7 0 xVnh, — Hra° NaOhL H)TCH .. HirG SH7 C,H H/zór 3 31 '7 0 X 0 HN'UX-NH2 CHCOOH r* 9 0 C3H7 0-V-NH2 Wzór11 y^7 WzórlZ 5 o Airc-N^ CzHs C3H7 /fcV 13 Schemat 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1i Sposób wytwarzania nowych 3,8-dwualkiloksantyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, n-pentyl, 2-metylobutyl,3-metylobutYl, 2,2-dwu- metylopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, lub cykloheksylometyl, a R oznacza metyl, etyl, n-propyl, izppropyl, cyklopropyl, n-butyl, izobutyl, III-rzedlbutyl lub cyklo¬ butyl, z tym, ze gdy R oznacza metyl to R1 oznacza etyl, ewentualnie w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R2X, w którym R ma wyzej podane znaczenie a X oznacza grupe -C00H, -CONHg lub grupe o wzorze -0O0-C0-R , w którym R ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany produkt poddaje sie dehydratacji i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w farmaceuty¬ cznie dopuszczalna soli 2i Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3,7-dihydro-3-etylo-8-metylo-lH-purynodionu-2,6 o wzorze 7, ewentualnie w postaci farmako¬ logicznie dopuszczalnej soli, poddaje sie reakcji 5,6-dwuamino-1-etylo-1H,3H-pirymidynodion-2,4134 762 9 z kwasem octowym, otrzymany amid odwadnia sie i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna soli 3i Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3f7-dihydro-3f8-dwuetylo-1H-purynodionu~2l6 o wzorze 14, ewentualnie w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli, poddaje sie reakcji 5f6-dwuamino-1'-etylo-lH,3H-pirymidynodion- 2,4 z kwasem propionowym, otrzymany amid odwadnia sie i ewentualnie otrzymany produkt prze¬ ksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna sóli 4i Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3f7-dihydro-8-etylo-3-propylo-lH-purynodionu-2,6 o wzorze 13, ewentualnie w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnej soli, poddaje sie reakcji 5»6-dwuamino-1-propylo-lH,3H-pirymidyno- dion-2,4 z kwasem propionowym, otrzymany amid odwadnia sie i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalna soli o 9 H R1 Wzór f 0 u HlfC-NHz O^C-NHz R1 o' '' Wzór 2 0 H nsr°o^NN c-c,h '2HS I C,H, Wzór fi13'* 762 NH.com-R1^^^ l R1 HI)TXH2 AhCsN R1 OH 0 I hisAc-no - hnA?h R1 RA R02 /H2 O HV°t?-NH2134- 762 NH2CONHC^5 NCCHjCOgi ^ ..O. ON CZHS ? ° noOH. „„-Och —_ hn-Vno r I '2 HN^ ^J-NH2 CHfOGH 4lA-NHC-CH. 0^yÓ-NH2 JUs-Wt _* c*Hs Cjh hfzcrS ^5 Wzór £ 7) -CH3 CpHc Schemat 2 ° tn/zor Jt134 762 o NH2C0NHC5H7 NCCH2C00H HNXXH O ^, ON 0 NH C3H7 0 xVnh, — Hra° NaOhL H)TCH .. HirG SH7 C,H H/zór 3 31 '7 0 X 0 HN'UX-NH2 CHCOOH r* 9 0 C3H7 0-V-NH2 Wzór11 y^7 WzórlZ 5 o Airc-N^ CzHs C3H7 /fcV 13 Schemat 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz. Cena 100 zl. PL PL PL