PL129369B1 - Process for preparing novel derivatives of halophenylpyridylallylamine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych chlorowcofenylopirydyloalliloaminy.Z literatury wiadomo, ze rózne, l,l-dwufenylo-3-amino- propeny-1, takie jak zwiazek o wzorze 1, wykazuja dziala¬ nie przeciwdepresyjne, jak to opisano w J.Med.Chem., 14, 161—164 (1971). Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a R oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik metylowy, zostaly opisane w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Am. nr 3 423 510 jako zwiazki o dzialaniu przeciwdepresyjnym.Z literatury wiadomo takze, ze zwiazki o wzorze 3 wy¬ kazuja aktywnosc przeciwdepresyjna na modelach zwie¬ rzecych. Zostalo to opisane w belgijskich opisach patento¬ wych nr 781 105 i nr 835 802.Celem wynalazku jest otrzymanie nowych zwiazków wykazujacych dobre dzialanie przeciwdepresyjne, w szcze¬ gólnosci takich, które wykazuja tylko nieznaczne dziala¬ nia uboczne, a zwlaszcza dzialanie wywolujace niemiaro- wosc i dzialanie przeciwcholinergiczne. Istnieje potrzeba dostarczenia zwiazków przeciwdepresyjnych przydatnych do leczenia róznych rodzajów depresji, np. depresji zwiaza¬ nej z niedostateczna iloscia w zlaczach nerwowych 5-hy- droksytryptaminy, noradrenaliny lub obu tych substancji.Sposobem wedlug wynalazku otrzymano zwiazki o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, n oznacza liczbe 1 lub 2, a X oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przylaczony w dowolnym polozeniu do rodnika fenylo- wego, przy czym jesli X oznacza atom bromu, wówczas 10 15 20 25 30 jest on przylaczony w innym polozeniu niz polozenie 4, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Ze wzgledu na brak mozliwosci swobodnego obrotu wokól podwójnego wiazania zwiazki o wzorze 4 moga wystepowac w róznych odmianach stereoizómerycznych.Sa to izomery cis i trans, lub zgodnie z nomenklatura przy¬ jeta przez IUPAC (J.IOrg.Chem., 35, 2849—2869, wrze¬ sien 1970), izomery EiZ, W terapii zwiazki o wzorze 4 moga byc stosowane w pos¬ taci mieszaniny izomerów geometrycznych lub w postaci czystych izomerów EiZ. Czyste izomery geometryczne mozna otrzymywac z ich mieszaniny, z czystych izomerycz¬ nych zwiazków wyjsciowych lub bezposrednio przez ste- reoselektywna synteze.Zwiazki o wzorze 4 moga byc podawane w postaci wol¬ nych zasad lub ich soli z nietoksycznymi kwasami. Typo¬ wymi przykladami takich soli sa bromowodorek, chloro¬ wodorek, fosforan, siarczan, cytrynian, winian, jablczan i maleinjan.Korzystne sa zwiazki o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru. Wazna grupe stanowia zwiazki, w których n jest równe 1. Szczcególnie nalezy wyróznic zwiazki o wzo¬ rze 4, w którym X oznacza atom fluoru lub jodu. Sposród zwiazków o wzorze 4 nalezy wymianic geometryczne izo¬ mery, w których X oznacza atom chloru w polozeniu 3 lub 4, a R oznacza rodnik metylowy, ze wzgledu na nieocze¬ kiwana charakterystyke farmakologiczna.Szczególnie korzystne sa nastepujace grupy zwiazków i poszczególne zwiazki. 129 369129 36* Zwiazki zawierajace podstawnik X w polozeniu 2 piers¬ cienia fenylowego, takie jak: 3-(2-bromofenylo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pirydylo)alliloami- na, 3-(2-bromofenylo)-N-nletylo-3-(3-pirydylo)alliloamina, 3-(2,3-dwuchlorofenyloN,N-4wumetylo-3-)3-pirydlo)alli- loamina, 3-(2,4-dwuchlorofenyloN-rnetylo-3-(3-pii7dylo)alliloamiiia i (E3-(2,4-dwuchlorofenylo)-N-metylo-3-(3-pirydylo)alliio- arnlna.Zwiazki zawierajace jaka podstawnik atom jodu lub atom fluoru, takie jak: 3-(4-jodpfe»ylo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pirydylo)alliloamina i 3-(4-fluorofenyloN-metylo-3-(3-pirydylo)alliloamina.Czyste izomery Z, takie jak (^3-(4-chlorofenylo)-N,N-dwumetylo-3-(3-pirydylo)allilo- arnina, (ZH^Wow)fenyIoN-metylo-3-(3-pii7dylo)allimoarnina.Korzystne sa czyste lub prawie czyste izomery geome¬ tryczne zwiazków o wzorze 4. Szczególnie korzystne sa takie zasadniczo czyste izomery, w których rodnik piry- dylowy i grupa jedno- lub dwu-metlóaminowa znajduja sie w konfiguracji cis wzgledem siebie.Zgodnie z nomenklatura ITJPAC takie zwiazki maja konfiguracje E jesli podstawnik X znajduje sie w poloze¬ niu 2, a konfiguracje Z w innych przypadkach.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 4 po¬ lega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 5 w którym n i X maja wyzej podane znaczenie, podda¬ je sie reakcji z ylidem fosforowym otrzymanym in situ lub zsyntetyzowanym w reakcji zwiazku o wzorze 6, w którym R2 oznacza rodnik metylowy lub dajaca sie usuwac grupa ochronna, a M oznacza grupe RJP+, R*P+, (R40)2P(0), R2P(0), (r5n)iP(0) lub (R40)2 P(S), gdzie R3 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, przy czym jesli M oznacza grupe R3P+ lub R3P+ wówczas obecny jest anion, taki jak anion chlorowca, korzystnie Br-, z zasada, taka jak butyiolit, fenylollt, amidek sodowy, wodorek so¬ dowy lub alkoholan sodowy, po czym otrzymany zwiazek 10 15 20 25 30 35 40 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopusz¬ czalna sól i/lub w izomer Z lub E.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 otrzymuje sie znanymi sposobami.Badania farmakologiczne.Nie jest mozliwe doswiadczalne wywolywanie depresji1 u zwierzat laboratoryjnych. Dla zbadania mozliwego dzia¬ lania przeciwdepresyjnego nowych zwiazków trzeba sie uciekac do testów bicrchemiczno-fannakologicznych. Jed¬ na z takich metod, która pozwala dobrze oceniac potencjal¬ ne dzialanie przeciwdepresyjne testowanych substancji, zostala opisana w Europ. J. Pharmacol., 17, 107 (1972).Metoda ta polega na pomiarach spadku pochlaniania 1405-hydroksyti7ptaminy (14C-5-HT) i 3H-noradrenaliny (3H-NA) w platkach mózgu myszy po podaniu in vivo i in vitro testowanej substancji.Hamowanie pochlaniania 14C-5-XT in vitro i in vivo..Testowane substancje podawano zwierzetom dootrzew- nowo (i.p.) 1,5 godziny przedzabiciem. Podwzgórze oddzie¬ lono, krojono na platki i inkubowano w ciagu 5 minut w mieszaninie zawierajacej 1 x 10r7 mola 14C-5-HTr lxl0*7 mola *H-NA, 5,6 milimoli glukozy, 5xl0"5 mola pargyliny, 1,1 milimola kwasu askorbinowego i 1,3 x x 10^ warsenianu sodowego w 2 ml buforu Krebsa-Hen- seleita na 20 mg platków mózgowych. Przed dodaniem, znacznych amin calosc inkubowano wstepnie równiez w ciagu 5 minut. Platki mózgu rozpuszczano w rozpuszczal¬ niku Soluene R i oznaczano za pomoca cieklego scynty¬ latora ilosc radioaktywnych amin.Dawki wywolujace 50% spadek aktywnego pochlaniania (EDB0)14C-5-HT i 3H-NA wyznaczano za pomoca linio¬ wej analizy regresyjnej krzywych zaleznosci logarytmicz¬ nej od wielkosci dawki.Za aktywne pochlanianie przyjmuje sie te czesc pochla¬ niania radioaktywnosci, która jest hamowana wysokim stezeniem kolainy.W metodzie in vitro platki sródmózgowia myszy inku¬ bowano wstepnie w ciagu 5 minut z roztworem testowane¬ go zwiazku a nastepnie calosc inkubowano w sposób opi¬ sany powyzej.Tablica Hamowanie pochlaniania neuronowego 5-hydroksytryptaminyi noradrenaliny w platkach mózgumyszy przez zwiazki o wzorze 4 L.. 1 1' Znane zwiazki 1 Nowe zwiazki Zwiazek X 2 R 3 fmfpramina 4-Br 4-Br 4-Br 4-Br [40 4-C1 4-F 4-F H H CH3 CH3 H GM3 H ! CH3 Izomer 4 Z E Z E Z E 1 Sól 1 lub zasada 5 chlorowo* dorek chlorowo¬ dorek szczawian chlorowo¬ dorek szczawian szczawian szczawian szczawian szczawian Pochlanianie 14C-5-HT in vitro EC5ouM 6 0,3 0,1 2,5 U 6,1 I 0,4 1,1 • 2,4 4 in vivo ED50uM/kg i.p. 7 f 125 15 102 49 98(36%)* 1 19 34 72 115 Pochlanianie in vitro EC5oLiM 8 0,08 1,5 0,8 24,4 6,1 1,1 1,1 9 29 3H-NA in vivo l ED5ouM/kg f i.p. 9 | 63 [ 101(38%)* ] 25 | 98(26%)* 25 | 23 \ 46 1 29 | 72 |129 369 (ciag dalszy) tablicy 1 1 2 1 3 | 4 1 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 4-J 3-C1 3-Br 3-Br 2-Br 2-Br 2-Er 2-Br 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl,Cl 2,4-Cl.Cl CH3 CHS H CH H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 Z Z z z E/Z 1:1 E/Z 1:1 E E E/Z 1:1 E/Z 1:1 E E szczawian szczawian 1 szczawian szczawian zasada zasada szczawian szczawian zasada zasada szczawian szczawian 1,3 2,7 1,4 0,9 1,5 3,5 0,6 4,2 0,5 2,7 k 0,5 1,5 46 110(12%)* 102 98 132 126 102 98 60 42 18 43 22(33%)* 10 0,9 4,2 1,4 2,2 0,3 2.2 0,9 11 2,3 11 I 88(0%)* 110(42%)* 58 ] 66 63 1 79 | 20 -37 | 82 | 63 73 | 101 1 *) Procent hamowania w najwyzszej dawce (stezeniu) podano w nawiasach Nowe zwiazki sa silnymi inhibitorami pochlaniania 5-HT i NA w platkach mózgu. Pochodne o charakterze amin drugorzedowych sa z reguly bardziej aktywne niz aminy trzeciorzedowe. Szczcególnie interesujace jest znaczenie podstawnika w polozeniu 4 fragmentu aromatycznego dla selektywnego hamowania pochlaniania. Wydaje sie, ze wielkosc podstawnika decyduje o tej selektywnosci.Tak wiec, pochodna 4-jodowajest calkowicie selektywnym inhibitorem pochlaniania 5-HT, podczas gdy pochodne 4-chlorowe wykazuja porównywalna aktywnosc w przy¬ padku dwóch mechanizmów pochlaniania. Pochodne 4- -fluorowe sa nieco bardziej aktywne w przypadku pochla¬ nianiaNA.Ponadto, pochodne 2-bromowe powoduja przedluzone hamowanie pochlaniania NA, w przeciwienstwie do pochod¬ nych 2,4-dwuchlorowych wykazujacych wybitne wlasci¬ wosci hamowania 5-HT. Jak z tego wynika, selektywnosc dzialania zwiazków zalezy od rodzaju podstawnika jak. równiez jego polozenia.Wynalazek umozliwia wiec otrzymanie klasy zwiazków o wielkiej wartosci terapeutycznej, pozwalajacych osiagnac efekty lecznicze w przypadku depresji tak zwanej sero- toninowej /5-HT/ i noradrenalinowej. Otrzymane zwiazki moga byc wzglednie nieselektywne /np. pochodne 4-F i 4-C1/, selektywne wzgledem noradrenaliny /np. pochodne 2-Br i 3-Br/ lub selektywne wzgledem 5-hydroksytrypt- aminy /np. pochodne 2,4-Cl,Cl i 4-J/, Pochodna o charakterze aminy drugorzedowej zawie¬ rajaca atom chloru w polozeniu 4 jest wiec bardzo interesujaca klinicznie jako nieselektywny inhibitor pochla¬ niania, który powinien wykazywac dzialanie terapeu¬ tyczne w stosunku do obu depresji.Wynalazek w najbardziej korzystnym aspekcie dotyczy szczawianu 3-/2,4-dwuchlorofenylo/-N-metylo-3-/3-pirydylo- /alliloaminy i innych jej soli, sposobu wytwarzania tego zwiazku, preparatów farmaceutycznych i metod stosowa¬ nia powyzszego zwiazku w terapii.Zwiazki o wzorze 4 mozna podawac doustnie, dood¬ bytniczo lub iniekcyjnie, w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych zawierajacych substancje czynna jako wolna za¬ sade lub dopuszczalna w farmacji nietoksyczna addy¬ cyjna sól z kwasem, np. chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octan, siarczan lub sulfaminian, w polaczeniu z dopuszczalnym w farmacji nosnikiem.Nalezy tu zaznaczyc, ze stosowane w opisie rodzajowe lub indywidualne nazwy nowych zwiazków dotycza za- 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 równo wolnych zasad jak i soli addycyjnych z kwasami chyba ze z kontekstu, np. z konkretnego przykladu wyni¬ ka inaczej. Nosnikiem moze byc substancja stala, pólstala lub ciekly rozcienczalnik albo kapsulki.Na ogól substancja czynna stanowi od 0,1 do 99% wa¬ gowych preparatu, a zwlaszcza 0,5—20% wagowych w przypadku preparatów iniekcyjnch oraz 2—50% wago¬ wych w przypadku preparatów doustnych.W celu otrzymania preparatów zawierajacych zwiazek o wzorze 4 w postaci dawek jednostkowych do podawania doustnego, wybrany zwiazek miesza sie ze stalym sproszko¬ wanym nosnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylo- pektyna, pochodne celulozy lub zelatyna, oraz z substnacja smarna taka jak stearynian magnezowy, stearynian wapnio¬ wy albo woski poliglikoloetylenowe' i wyciska z miesza¬ niny tabletki. Jesli potrzebne sa tabletki powlekane, wówczas tabletki sporzadzone jak powyzej powleka sie stezonym roztworem cukru zawierajacym ewentualnie np. gume arabska, zelatyne, talk lub dwutlenek tytanu.Alternatywnie, tabktki mozna powlekac lakierem roz¬ puszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do po¬ wlok mozna dodawac barwniki w celu latwego rozróz¬ nienia tabletek zawierajacych rózne substancje czynne lub rózne ilosci tej samej substancji czynnej.W celu otrzymania miekkich kapsulek zelatynowych (zamknietych kulistych kapsulek) z zelatyny i np. gliceryny lub podobnych zamknietych kapsulek, substancje czynna mozna mieszac z olejem roslinnym. Twarde zelatynowe kapsulki moga zawierac granulat substancji czynnej zmie¬ szany ze stalym sproszkowanym nosnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia (np. ziemnia¬ czana, kukurydziana lub asylopektyna), pochodne celu¬ lozy lub zelatyna.Preparaty (dawki jednostkowe) do podawania doodbyt- niczego sporzadza sie w formie czopków zawierajacych substanjce czynna w mieszaninie z obojetna podstawa tluszczowa, lub zelatynowych kapsulek doodbytniczych zawierajacych substancje czynna w mieszaninie z olejem roslinnym lub olejem parafinowym.Cieklymi preparatami do stosowania doustnego moga byc syropy lub zawiesiny, np. roztwory zawierajace od okolo 0,2 do okolo 20% wagowych substancji czynnej oraz cu¬ kier i mieszanine etanolu, wody, gliceryny i glikolu propy- lenowego. Preparaty takie moga ewentualnie zawierac129 369 7 barwniki, srodki smakowe, sacharyne i karboksymetylo- celuloze jako srodek zageszczajacy.Roztwory do iniekcji moga byc wodnymi roztworami rozpuszczalnej w wodzie dopuszczalnej w farmacji soli substanjci czynnej, korzystnie o stezeniu od okolo 0,5 do okolo 10% wagowych. Roztwory takie moga takze zawie¬ rac stabilizatory i/lub srodki buforujace, a dogodnie jest dostarczac je w róznych dawkach w ampulkach.Odpowiednie dawki dzienne zwiazków o wzorze 4 w trakcie leczenia ywnosza 5—500 mg, korzystnie 50—250 mg przy podawaniu doustnym, a przy podawaniu pozajelito¬ wym 1—100 mg, korzystnie 10—50 mg.Wynalazek ilustruje nastepujacy przyklad. Widma NMR i widma masowe zwiazków otrzymanych w tym przykla¬ dzie sa zgodne z zalozonymi strukturami.Przykl ad. Szczawian 3-/3-bromofenylo)-N,N-dwu- metylo-3-(3-pirydylo)alliIoaminy.Do mieszaniny 4,34 g (10,5 milimola) bromku dwumety- loaminoetylotrójfenylofosfoniowego i 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wstrzyknieto 10,5 milimoli butylolitu w heksaoie w temperaturze pokojowej. Calosc mieszano w ciagu 15 minut a nastepnie do otrzymanego ciemnoczer¬ wonego roztworu ylidu wstrzyknieto roztwór 2,62 g (10 milimoli) 3-(3-bromobenzoilo)pirydyny w 20 ml bezwod¬ nego tetrahydrofuranu. Calosc ogrzano-do temperatury 60°C i mieszano w ciagu nocy, nastepnie ochlodzono, doano 75 ml 2 M kwasu solnego i ekstrahowano 100 ml toluenu. Warstwe organiczna ekstrahowano 50 ml 2 M kwa¬ su solnego.Polaczone warstwy wodne przemyto 3x50 ml toluenu, zalkalizowano i ekstrahowano dwukrotnie eterem. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym i odparowaniu eteru otrzymano 2,9 g (91%) zasady w postaci zóltego ole¬ ju. Widmo NMR zasady w CDC13 wykazalo charakterys¬ tyczne nakladajace sie sygnaly mieszaniny diastereomerów (odmian Z i E): 8 2,2 (s, metyl), 3,0 (d, allil), 6,3 (t, winyl), i 8,6 (m, 2,6-pirydyl) ppm. Wartosci integracji przesunie¬ tego za pomoca Eu(fod)3[tris-(l,l,l,2,2,3,3-heptafluoro- r7,7-dwumetylo-4,6-oktanodionianu)eurepu] widma *H NMR wykazaly, ze stosunek izomerów Z/E wynosil 53/47.Chromatografia gaz/ciecz nie wykazala obecnosci innych skladników i stosunek Z/E wynoszacy 56/44.Izomer Z. 2,7 g (8,5 milimoli) powyzszej mieszaniny rozpuszczono w goracym acetonie i dodano 0,9 ml (10 milimoli) stezo¬ nego kwasu solnego. Mieszanine ochlodzono i zdekanto- wano aceton z pólstalego osadu, zawierajacego wedlug chro¬ matografii gaz/ciecz i widma NMR 1,7 milimola czystego Izomeru Z. Produkt przeksztalcono w zasade a nastepnie szczawian, który rekrystalizowano z mieszaniny etanolu 8 i eteru izopropylowego. Otrzymano 0,53 g (1,3 milimola) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 162—163°C.Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chlorowco- fenlopirydyloalliloaminy o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, n oznacza liczbe 1 lub 2, a X oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, jodu, chloru lub bromu, przylaczony w dowolnym lo polozeniu do rodnika fenylowego, przy czym jezeli X ozna¬ cza atom bromu, wówczas jest on przylaczony w innym po¬ lozeniu niz polozenie4, lub ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym X i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie 15 reakcji z ylidem fosforowym wytwarzanym in situ lub zsyn- tetyzowanym uprzednio w reakcji zwiazku o wzorze 6, w którym R2 oznacza rodnik metylowy lub dajaca sie usu- wac grupe ochronna, a M oznacza grupe R3P"1", R3P , (R40)2 P(O), R23P(0), R2N)2P(0) lub R40(2P(S), gdzie R3 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, przy 3 _i_ 4 czym jelsi M oznacza grupe R3?+ lub R3P+ wówczas obecny jest anion, taki jak anion chlorowca, korzystnie 25 Br-, z zasada, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól i/lub w izomer E lub Z. 2. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako sub- strat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym rodnik piry- 30 dylowy i grupa karbonylowa znajduja sie w konfiguracji cis wzgledem siebie, a X i n maja znaczenie pcdane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sub- strat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym n oznacza 35 1, a X oznacza atom chlorowca, taki jak atom fluoru, chlo¬ ru, bromu lub jodu, przylaczony do rodnika fenylowego w polozeniu 2, 3 lub 4, przy czym jezeli X oznacza atom bromu, to jest on przylaczony w polozeniu 2 lub 3. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sub- 40 strat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym n oznacza 2, a podstawnik X lub jeden z podstawników X jest przy¬ laczony do rodnika fenylowego w polozeniu 2, przy czym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przy- |5 padku wytwarznaia 3-(3-bromofenylo)-N,N-dwumetylo-3- -(3-pirydylo)-alliloaminy lub jej farmaceutycznie dopusz¬ czalnej soli 3-(3-bromobenzoilo/pirydyne poddaje sie reakcji z ylidem otrzymanym w reakcji bromku dwumety- loaminoetylotrójfenylofosfoniowego z butylolitem. 0 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sub- strat stosuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym n oznacza 1, a X oznacza atom chloru w polozeniu 3 lub 4, w postaci zasadniczo czystego izomeru geometrycznego. x129 369 C=CHCH2N; ¦CH, V CK Wzór f X \ CHCHZCH2N^ Wzór 2 CH.Br-p ^ C-CHCHgl Wzór 3 chchzn: Wzór4 (X)n £H- XR INK- •CH; c II O nzór 5 M-CH2CH2N R2 Wzór 6 X n PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.