PL127999B1 - Process for preparing novel derivatives of indolyzine - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 01 31 127999 CZYTLLNIA Urzedu Patentowego ftMM) lw'*M"u<' ii iNdewtj Int. CL* C07D 471/04 Twórcy wynalazku: Gilbert Rosseels, Henri Imion Uprawniony z patentu: S.A. Labaz N.V., Bruksela (Belgia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolizyny Pirzedlmiioteim wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia mowych pochodnych indolizyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o lan¬ cuchu rozgalezionym lub prostym, zawierajaey 1—8 atomów wegla albo grupe fenylowa, grupe aniono- fluoro^, monoclhloro-, monobromo-, monometylo- lub mianometioksy-fenylowa, grupe dwufluoro-, dwu- .(Moiro- idwubromo- fenyflowa lulb metylofenylowa, podstawiona w pierscieniu aromaltycznym atomem fluoru, chloru lulb bromu, Xj oznacza atom wodo¬ ru, chloru, bromu, jodu, grupe metylowa lub me- tokisylowa, A oznacza grupe o wzorze 2, w którym X2 oznacza "atom wodoru, chloru, bromu, jodu, gru¬ pe metylowa' lub miettoksylowa a X3 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu lub rodnik metylowy, albo A oznacza gru|pe o wzorze 3, Rj oznacza rod- nik metylowy, etylowy, n-propyUowy lub n-butylo- wy, n oznacza liczbe calkowita 2—6, z tym, ze gdy obydwa podstawniki X2 i X3 ozniaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, X* nie oznacza aito- mu wodoru oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków, np. szczawianów (lub chlorowodorków.We wzorze 1 R korzystnie oznacza rodnik alki¬ lowy o lancuchu rozgalezionym lub prostym, za¬ wierajacy 1—8- atomów wegla, grupe fenylowa, gru¬ pe fenylowa podstawiona jednym podstawnikiem, takim jak fluor, clhlor, brom, metyl lub metokisy lub dwoma podisitawnilkaimii, takimi jak fluor, chlor, li 15 20 10 brom albo giruipe metylofenylowa podstawiona w czesci aromatycznej atomem fluoru, chloru lub bromu.Stwierdzono, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochodne indolizyny wykazuja uzytecz¬ ne wlasciwiosiai farmakologiczne, dzieki czemu sa cenne w leczeniu pewnych patologicznych syndro¬ mów serca, w szczególnosci w leczeniu dusznicy bolesnej (angina pectaris) oraz przedsionkowych i komorowych arytmii sercowych róznego pochodze¬ nia.Dzienna dawka wynosi korzystnie 100—300 mg substancji czynnej doustnie i korzystnie 1—3 mg substancji czynnej podanej pozajeliitowo osobniko¬ wi o wadze 60 kg.Siposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze kondensuje sie. w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak mp. benzen lulb tóluen, bram:oalkoksybenzoindo;lizyne o ogólnym wzorze 4, w którym Xi, R, A i n maja wyzej podane znaczenie, z drugorzedowa amina o ogólnym -wzorze 5, w którym R± ma wyzej poda¬ ne znaczenie, po czym otrzymana pochodna indoli¬ zyny o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorga¬ nicznym w celu wytworzenia farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli addycyjnej z kwasem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 mozna otrzymac w drodze kondensacji, korzystnie w obojetnym 127 9993 127 999 4 srodowisku, takim jak nip. aceton lub ketom, mety- lowo-ietylowy, soli z meitaleim alkalicznym, korzyst¬ nie soli potasowej lufo sodowej, zwiazku o wzorze 6, w którym podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie, z dwubromoalkanem o ogólnym wzorze Br—/CH^n—Br, w którym n ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 6, w którym A oznacza grupe 10 wzorze 2 sa zwiazkami opisanymi w równoleglym ¦brytyjskim zgloszeniu paitentowym nr 2 051 812, lub moga byc wytworzone za pomoca sposobów opisa¬ nych w tym zgloszeniu.Inne zwiazki o wzorze 6, to jest te, w których A oznacza grupe, o wzorze 3, mozna otrzymac w drodze [reakcji odpowiedniej 2-podstawionej indoli¬ zyny z chlorkiem 2,3-dwuchloro-4-ace,tyloiksybenzo- ifl.11 lub chlorkiem 2,3-diwuchloro-4-tosyiok]sybenzoi- lu. Pochodna chlorku benzoilu otrzymuje sie przez acetylowanie 1,2-dwuchloroanizolu w warunkach reakcja Friedel-Orafts'a, utlenienie otrzymanej po¬ chodnej acetylowej podchlorynem sodu i nastepnie odmetyliowainie otrzymanej pochodnej kwasu ben¬ zoesowego za 'pomoca kwasu jodowodorowego w kwasie octowym da kwasu 2,3-dwuchloro-4-hydrio- kisybenzoesowego. Ton zwiazek poddaje sie reakcji z chlorkiem acetylu lub chlorkiem tosylu i otrzy¬ muje zadany kwas ,3-dwuchk)iro-4-acetylolksyben- zoesowy lub 2,3^dwuchloro-4-tosylokisybenzoesowy, z którego wytwarza sie chlorek znanymi metodami, np. w reakcji z chlorkiem tionylu.Farmakologicznie dzialanie pochodnych indolizy- ny w leczeniu dusznicy bolesnej i arytmii serco¬ wych jest znane.Z brytyjskiego opisu : patentowego nr 1518 443 znana jest 2-etylo-3-[4-/3-dwu-n-butyloaminopropy- lo/-ketolbenziolil'o]-:indolizyna, zwana buitoprozyna. W opisie tym ujawniano wlasciwosci iprzecifwdusznicio- we opisanych zwiazków, gdyz wywoluja one na- stejpujaice dzialanie sercowo-naczyniowe: rzadko- skuncz sercowy, zmniejszenie cisnienia tetniczego, efekt -przeciwadrenergiczny, efekt rozszerzania na¬ czyn wiencowych.Zwiekszenie przeplywu krwi do miesnia serco¬ wego, wywolane przez ten zwiazek jiest w efekcie slaibe z powiodu krótkiego czasu dzialania zwiazku, a (mianowicie dziala on tylko w ciagu kilku minut po dozylnym wstrzyknieciu. Ponad,to opisane zwiazki wykazuja tylko slabe antagonistyczne dzia¬ lanie -adrenergiczne. Dzialanie to jest zaledwie slabe dla minimalnych dawek, dla których inne, wymienione wyzej dzialania seroowo-naczyniowe objawiaja sie w znacznym stopniu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze jesli pochodna dwualkilloammoalkttoksyb odpo¬ wiednik) podstawi sie co najmniej jedna grupa me¬ tylowa lub metoksylowa albo atomem chlorowca, nip. chlorem, bromem lub jodem, to otrzymuje sie zwiazki o szerszym zakresie wlasciwosci sercowo- -naczyniowych niz pochodne znane z brytyjskiego opisu nr 1'518 443 i dodatkowo wykazuja one mniejsza toksycznosc.Wykazano, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochodne indolizyny sa silnymi srod¬ kami rozszerzajacymi naczynia wiencowe, gdyz sa zdolne do zwiekszania 'przeplywu krwi do miesnia sercowego w wiekszym sitopniu i przez dluzszy okres 'Czasu niz butoprozyna. Stwiendizono, ze wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki re- 5 dukuja czestotliwosc serca i cisnienie tetnicze u zwierzat. Ponadto wykazuja one efekt -przeciw¬ adrenergiczny o wiele bardziej silny niz pochodne znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1518 443. Przy minimalnej dawce wymaganej do wywolania rzadkoskuirczu serca, zmniejszenia cis¬ nienia tetniczego, efektów -przeciwadrenergicznych i rozszerzajacych naczynia wiencowe w znacznym stopniu, efekt -przeciwadrenergiczny jest dla zna¬ nych zwiazków zaledlwfie slaby, podczas gdy dlla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku jest iduizo silniejszy.Ponadto zwiazki wytwarzane sposobem wiedlug wynalazku redukuja-konsumpcje tlenu przez mie- 20 sien sercowy obliczona przez pomnozenie róznicy zawartosci tlenu w krwi; tetniczej i zylnej przez wiencowy przeplyw krwi. Tak wiec zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku powoduja znaczne zmniejszenie róznicy tefcniczo-zylnej, co 25 P^JWoduje spadek zuzycia tlenu pomimo zwieksze¬ nia wiencowego przeplywu krwi. Ponadto, w od¬ róznieniu od buitoprozyny, efekt powyzszy nie po¬ woduje zmniejszenia fcurczMwosci miesnia serco¬ wego. 80 Wykazano równiez, ze pochodne wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku sa mniej toksyczne niz zwiazki znane z brytyjskiego opisu patentowego nr 1518 443. Badania ostrej toksycznosci przy poda¬ waniu dozylnym i doustnym zwierzetom wykazaly, 35 ze dawka smiertelna dla nowych zwiazków jest wyzsza niz idla zwiazków znanych. Ponadto dla zwiazków nowych mozna uzyskac wyzszy poziom we krwi niz butoprozyny. Wykazano, ze taka sa¬ ma dawka doustna l-bromo-2-mety^-»3^[4-y3-dwu- 40 HnHbutyloaminopropylo/-keto-3-,bromolbenzoMo]-in¬ dolizyny i buitoprozyny podane psu, powoduja po¬ ziom we krwi 3 razy wiekszy dla zwiazku nowego niz dla butoprozyny.Nowe pochodne indolizyny wywoluja lagodniej- 45 sze dzialanie depresyjne na kunczliwosc miesnia sercowego niz toutoprozyna.Atak dusznicy bolesnej u czlowieka jest wynikiem niedoboru pomiedzy tlenem dostarczanym a wy¬ magalnym przez miesien sercowy. Tak wiec nowe zwiazki moga byc aktywne w leczeniu dusznicy bolesnej zarówno przez zwiekszenie zaopatrzenia w tlen, jak równiez przez zmniejszenie zapotrze¬ bowania na tlen. 55 Wsród produktów zazwyczaj stosowanych w le¬ czeniu dusznicy bolesnej u ludzi nalezy wymienic dipirydaimol siposród leków rozszerzajacych naczy¬ nia wiencowe i amiodaron sposród zwiazków zmniejszajacych zuzycie tlenu przez miesien serco- 60 wy. Badania porównawcze wykazaly jednak, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki wykazuja o wiele- lepsze dzialanie niiz dipirydamol i amiodaron z róznych punktów widzenia. W szcze¬ gólnosci, wykazano., ze dipirydaimol nie zmniejsza •5 zuzycia tlenu .przez miesien sercowy a amiodaron127 999 6 nlie moze byc uwazany aa lek rozszerzajacy na¬ czynia wiencowe.Pioohodine wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wywoluja dzialanie poprzez te obydwa czyn¬ niki — obnizaja zuzycie tlenu przez miesien ser¬ cowy ma skutek dzialania metabolicznego i równiez zwiekszaja wiencowy przeplyw krwi w sposób dlugotrwaly. Ponadto sa one zdoilne do zapobie¬ gania luib leczenia nie tylko arytmiii wywolanych niedokirwijeniem miesnia sercowego, lecz równiez arytmiii (przedsionkowych i komorowych róznego pochodzenia.Tak wiec chlorowcowanie, metoksylowaniie lub metyilowamie pochodnych indoldzyny znanych z bry¬ tyjskiego -qpasu patentowego nr 1 518 443 prowadzi do zwiazków wykazujacych nowy zakres wlasci¬ wosci farmakologicznych, cennych w leczeniu nie¬ wydolnosci sercowych.Dla (pnzyklaidu: miejsca miesnia sercowego, któ¬ re sa niewystarczajaco zraszane moga byc odzy¬ wione na iskutek dzialania rozszerzajacego naczynia wiencowe, które moze spowodowac rozwój doda/t- kowej obdcznej cyrkulacji. Takie dzialanie jest cenne w leczeniu zarówno bólu dusznicowego jak i zajbuirzen rytmu Sipowodowanych niedokrwieniem miesnia sercowego. Cenne jest irówniez dzialanie przeeiwaidrenerglicizne w leczeniu zarówno dusznicy * bolesnej jak i arytmii sercowej z .powodu waznej roli jaka odgrywa nadczynnosc ukladu wspólczui- negio w etiologii tych dwu chorób serca.Poniewaz fizjologicznym M mediatorem ukladu wsipólczulnego jest epinefiryira, zwiazek który wy¬ kazuje .wszystkie dzialania opinefiryny, móglby .prawtdoipoddbnie byc bardziej aktywny niz zwiazek, który wykazuje tylko czesc tego dzialania. Z te¬ go wzgledu, zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, wykazujace zarówno efekt a jak i fi eptinefryny, wykazuja wyzszosc mad pochodnymi znanymi z cytowanego brytyjskiego opisu patento¬ wego, które praktycznie wywoluja tylko efekt a przy minimalnej dawce, przy której zachodza in¬ ne farmakologiczne efekty sercowo-naczyniowe.Nizej wymienione zwiazki wytwairzane sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazuja najlepsze dziala¬ lo 10 35 40 nie przeciw dusznicy bolesnej: l^bromo-2-metylo- -3-[4-i/f3-dwu-nHbotyloaimiinopropylo/-oksy-3-bromo- benzoiJlo] -indofliizyna, 2nn-buityilo-3-[4-/3^dwu-n-bu- tyloamiinop]X)pylo/-oksy-3Hb]X)imobejn^ -dndolizy- na, 2-etylo-3-[4-/3-dwuHn-butyloaminopropylo/-o- ksy-S-idhlorabenzoilol-indolizyna,, 2-nHbutylo-3-[4-/ /3-dwu-n-ibuitylloammopr^ zoilo]-indolizyna, 2-iziopropyiLo-3-[4-/3-dwu-n-buity- loaniinolpropyla/oksy-3,5-dwucMoirobenEoiJo^niindoli- zyna, lJbromo-2-fenylo-3-[4V3-idwu-n-(butyloamino- prqpylo/-okisy-3^Maiobenzoilo]-lin^ l^chlo- ro-2-ietyao-3-[4-i/3^dwu-n^butyl'aami^^ -3-chlorobenzoilo]-(indolkyna, l^ohloro-2-n-butylo- -.3-"[4-/3-dwu^n^butyloaminopnopylo/-oksy-ib^^ lo]-inidolizyna, 1^bix)imo-2-/4-chlorolenylo/-3-[4-/3- -dwu-n-.butyloaniinopropylci/-okisy-3-chlo^ lo]-dnidoiliizyna.Zwiazki (te sa stosowane w postaci wolnej zasa* dy lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy^ cyjnyich. z kwasami, takimi jak nip. cMorowodorek lub kwasny isziczawlian.Ponizej podane wyniki Ibadan farmakologicznych iprzeprowadzonych w celu okreslenia wlasciwosci seroawo-naczyniowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.I. Wlasciwosci przeciw dusznicy bollesnej. 1) dzialanie na przeplyw krwi do miesnia serco¬ wego.Baidanie prowaldzono metoda opisana, przez R.Chariier'a fi J. Bauithie^a w Arzneimitteil. Fanse- humg „Drag Research" 23, nr 19, 1305^1311 (1973).Badaniu poddano uspione psy, które otrzymaly baidane zwiazki dozylnie. Intensywnosc maksymal¬ nego dzialania na przeplyw krwi do miesnia serco¬ wego okreslano jako procent odpowiadajacej war¬ tosci przed wsteyknieciem zwiazku. Czas wyma¬ gany dla 500/* zmniejszenia maksymalnego efektu okreslal czas trwania efektu. Czas ten mierzono w minutach. Badania przeprowadzono dla zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w którym X2 i X3 maja znaczenie (po¬ dane w taibBcy 1, R, Xi, n i Ri maja znaczenie podane w taiblicy 1. Wyniki badan zestawiono w tablicy 1.Tablica 1 X1# f— Br |~Br~ Br 1 Br I Br | Ba: 1 H |^Br~ |« X2 2 Br Br Br Br Br Br Br ~Br "Br- -¦ x« 3 H H H H H H H H 1 H R 4 C2H3 CH3 n-C4H9 n-CjHj wzór 7 wzór 8 wzór 9 ^H3 li-C3H7 Rl 5 n-C4H9 n-C4Hg n-C3H7 n-CjHy n-C$H.i n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 J n-C4H9 n 6 3 3 3 3 3 3 3 3 3: Dawka (mgykg) 7 J 10 10 10 10 10 10 10 10 2 Maksimum wzrostu 8 60 125 100 90 100 150 | 90 77 120 Czaswyma¬ gany do 50i°/o zmniejsze¬ nia 9 | 90 | 40 | 20 1 20 1 W 1 | 100 25 45 : | 26;7 127 999 s c.d. tablicy 1 1 1 | 2 1 H | Br | Cl 1 H 1 H 1 H "" 1 H 1 H H Br Bit | Br 1 H 1 H 1 Br 1 H Br ci Cl | a Cl buto- prozyny amio- | daren Br Cl H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl H 3 H H H a ca ca H H H H H H H H H H H H H H H 4 n-C4H0 izo-C^Hy n-c4Hg ii!ZO-CgH7 wzór 9 xzo-C$H.i wzór 8 wzór 8 izó-C$H7 wzór 7 01-C4H9 wzór 9 [11-C4H9 C2H5 wzór. 10 wzór 9 111-C3H7 wzór 8 CZHS C^H5 wzór 10 5 | 6 11-C4H9 11-C4H9 H-C4H9 11-C4H9 11-C4H9 11-C4H9 11-C4H9 11-C3H7 HI-C3H7 n-QH9 n-C3H7 111-C3H7 11-C4H9 n^C4H9 11-C3H7 n-C4H9 J1-C4H9 11-C3H7 n-C4H9 J1-C3H7 11-C3H7 - 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 .3 3 3 3 3 3 1 7 5 5 10 10 10 10 10 8 5 10 10 10 5 6 10 10 2,5 8 1 3,3 5 10 10 ' 8 70 135 •m 30 45 30 30 45 eo 00 40 ¦50 75 70 | 03 60 50 ' 70 40 60 50 1E0 36 9 60 20 30 75 15 75 45 25 90 90 90. 60 30 45 45 25 60 90 15 25 40 4 7 -Powyzsze wyniki wykazuja wyraznie, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa du¬ zo bardziej korzystne w dzialaniu na przeplyw krwi do miesnia sercowego niz butoprozyna i amio- 40 darom. 2) Dzialanie 'przeciiwadrenergiczne Celem tego testu jest okreslenie zdolnosci bada¬ nych zwiazków do redukowania podwyzszenia cis¬ nienia krwi iprzez eipdinefryine (efekt przeciw-a) o- 45 raz redukowania przyspieszonych przez epinefryne skurczów serca (efekt przeciw-/?). Badaniu podda¬ no psy uspione pentobarbitalem, którym ponadto zakropiono atropine. Efekt przeciw-a. Najpierw o- kreslono dla kazdego psa dawke epinefryny, która M wywoluje powtarzalny wzrost cisnienia tetniczego o okolo 13 332 Pa (pomiedzy 5. a 10 ^/kg). Na¬ stepnie po podaniu 'Okreslonej diawki epinefryny, podaje sie dozylnie badany zwiazek. Okresla sie procentowa redukcje nadcisnienia wywolana przez w Tablica 2 Xi 1 Br ¦ Br ' x2 2 Br H x3 3 H H R 4 C2H5 C2H5 Rl 5 n-C4H9 n-C4H9 n 6 3 3 Dawka (mgfkg) 7 10 6 Efekt iprzeoiw- 8 ++ + + + + Efekt fprzedlw- 9 ¦++:+ ¦ +++ 1 badany zwiazek w porównaniu z uzyskanym uprze- dinio nadaisniemiem (okolo 13 332 Pa).Efekt przeciw-^. W trakcie wyzej opisanego ba¬ dania epinefryna wywolywala powtarzalny wzrost liczby skurczów serca (okolo 70 uderzen na minu¬ te). Okreslono proeenitowa redukcje przyspieszonej przez eipinefryne liczby skurczów serca, wywolana przez badany zwiazek, w porównaniu z uprzednio zamierzonym czestoskurczem (okolo 70 uderzen).W obydwu testach wyniki okreslono nastepuja¬ co: + dla <50°/o redukcja wzrostu cisnienia lub czestotliwosci uderzen serca. + + dla ^50°/o redukcja wzrostu cisnienia lub czestosci uderzen serca. + + + dla prawie calkowitej redtokcjl wzrostu cis¬ nienia lub czestotliwosci uderzen serca.Wyniki badan zestawiono w tablicy 2.9 127 999 10 c.d. tablicy 2 f 1 | Br 1 Br H 1 H H H Br H H | Cl Cl 1 H 1 H H H 1 H 1 H 1 Br | Br 1 ^ | Br 1 ^ Br 1 ^ 1 ^ H 1 Br | Br 1 a 1 C1 1 C1 Cl 1 C1 1 C1 1 H 1 Br 1 a. 1 C1 1 1 G1 1 1 OL 1 Br Br Br | H H OCH3 | OCH3 H Br 1 2 Br Br Br Br Br 1 Br Br Br Br H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl • Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl •H H H Br OCH3 Cl ci 1 Br | Br | Cl | Cl | CH3 Br | Br Cl | OCH3 | OCH3 | OCH3 1 3 1 H 1 Br H 1 H H 1 H H H 1 H H i H H H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H a \ Cl | H Br Cl | Cl | CH3 . Br Br | H | H | H H 1 4 wzór 11 111-C3H7 1 wzór 7 C2H5 | 11-C4H9 | [11-C4H9 CH3 BI-C4H9 1 TZIO-C3H7 I1-C4H9 1 11-C3H7 11-C4H9 C2H5 C2H9 WZ10-C3H1 wzór 8 T20-C3H7 wzór 7 C2H5 wzór 9 n-C4H9 wzór 10 wzór 9 C2H5 wzór 10 wizór 9 wzór 8 m-C3H7 wzór 8 C2H5 C2H5 wzór 10 wzór 10 wzór 7 iiao-C3H7 CH3 C2H5 | wzór 7 1 C2H5 1 wzór 7 [ wzór 7 1 wzór 7 1 CH3 wzór 9 1 •wizór 7 1 wzór 7 1 wzór 7 1 C2H5 | C2H5 | 1 5 11-C4H9 11-C3H7 | • 11-C4H9 | 11-C4H9 | 11-C4H9 11-C3H7 11-C4H9 TI-C4H9 n-C4H9 31-C4H9 11-C4H9 n-C4H9 | 11-C3H7 .T1-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 1 11-C3H7 11-C4H9 11-C3H7 n-C3H7 11-C3H7 11-C4H9 11-C3H7 11-C4H9 n-C3H7 11-C4H9 11-C3H7 11-C4H9 | 11-C3H7 11-C4H9 11-C3.H7 11-C4H9 | 11-C3H7 11-C4H9 11-C3H7 11-C3H7 11-C3H7 11-C4H9 n-C4H9 11-C3H7 11-C3H7 | 11-C4H9 T1-C4H9 T1-C3H7 1 11-C4H9 11-C3H7 11-C3H7 11-C4H9 11-C4H9 | 1 6 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 3 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 3 3 3 3 . 3 3 3 1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 1 7 1 10 1 10 1 10 7,5 1 5 1 5 5 1 10 5 1 10 - 6 10 7,5 10 10 6 10 10 10 10 7,8 10 10 10 10 10 10 10 10 10 8 0,5 3,3 10 5 5 7,5 | 7,5 | 10 | 10 1 10 1 10 1 10 1 10 1 10 1 10 1 10 1 10 _ 1 10 1 10 1 5 | j 8 | 9 1 + + + 1 + + + 1 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 1 + + + + + + 1 + + + + + + + + + + + ,++ + +.+ +.+ +,+ +.+ + + + + 1+ + + + +¦+ + + + +.+ + + + ++ + + + + ++¦+ , ++ + ++ + ++ + H--+ + + + + + + +¦+ + + +i+H- +++ + + + + + | '+ + + + + + +.+¦ 1 + + + +¦¦+¦ | '+ + + ; + + | ++ +.+¦+': + + + + 1 ++ 1 + + + + + ++ + + + +'+ +¦+ + + + + ,+ + + + + + + + + + +¦+ + ++ + + "+ | + + + + | +'+ + ++ + 1 +'¦+ + +¦¦++' +i+ + | + + + + + + | + ++ + + | + + | ++I J + + 1 + + + + + + J "+.+ ~+ + "+++ + + .+ + + + + ++ + |127 999 11 12 c.d. tablicy 2 1 1 Br Br Buto¬ prozyna Amdo- dairon 1 2 OCH3 OCH3 3 H H 4 CH3 CH3 5 11-C4H9 11-C3H7 6 3 3 7 7 7,3 5 8 + + + + ++ + + + 9 ^ + + "+ + + ++ Powyzsze wyniki badan znów wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku *< sa bardziej wartosciowie niz zwiazki ;znane ze stanu techniki.II. Wlasciwiosei przeciwairytmiczne Wlasciwosci te zbadano po podaniu badanego zwiazku mysiioim dozoladkowo, stosujac Lawsoma 15 (J. Ph-anmaic. Exp. Theirap, 1968, 160 <1) str. 22— 31).Arytmie wywolano, poddajac zwierzeta inhala¬ cji chloroformem az do calkowitej asfiiksji i na¬ stepnie obserwowano rytm komór. Okreslano daw¬ ke zwiazku powodujaca 50% zapobiegania migota¬ niu komar, azyli AD50.Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 3.X1 1 Br H Butoiproc x2 Br Br syna x3 H H Tablica 3 R CHS n-C4H9 Ri n-C4H9 n-C4H9 n 3 3 AD50 (mg/kg) 180 170 270 III. Toksycznosc Badania ostrej toksycznosci prowadzoano na szczurach i myszach. Uzyskane wynikli zestawiofno w tablicy 4, w porównaniu z butoprozyna. Staso¬ wano zwliazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku w postaci kwasnych szczawianów, za wy¬ jatkom zwiazków oznaczonych (x), które byly ba¬ dane w pdstaci chlorowodorku.X1 1 (x) Br 1 H (x) H 1 H (x) Br (x) H 1 C1 1 C1 -Br x2 Br Br Cl Cl Cl Cl Cl H Cl 1 Butoprozyna b) podawanie doz (x) Br | Br Butoproz (x) Br :yna Br Butoprozyna x3 H H H Cl H H H H H ylne mysi H H Tablica 4 * a) ipodawanie dozylne szczurom R CH3 n-C4H9 C2H3 izo-C3H7 wzór 7 n-C4H9 C2H5 m-C4Hg wzór 10 zom CH3 CH3 Rl n-C4H9 ai-C4H9 ai-C4H9 n-C4H9 ;n-C4H9 in-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 1 3 LE50 1 (mgTkg) | 70 | 60 | 65 | 100 | 100 | 50 /LD05 (50 | 60 100 /LD0liOa/ 22 60 26 5O00 /LiD05OO0/ | 1600 |13 Uzyskane wyniki badan wykazuja, ze zwiazki wy- twarziane sposobem wedlug wynalazku sa o wiele mniej toksyczne niz biutoprozyna.W badaniach 'tolerancji sercowej i ogólnej toksycznosci w dlugookresowych testach to¬ ksycznosci stwierdzono,, ze chlorowodorek 1-bromo- -2-metylo-3-[4-/3-dwu-n-but^^^ -3^bn)imio(benzoi51o]-iindolliilzyny, chlorowodorek 2-n- -fbutylo-'3-[4-/3-dwu-n-ibu/tyloa^^ -broniobenEfoiao]-indloliizyiny i (chlorowodorek 2^n- -ibuty(lo-3-[4-/l3^o^u-n-but^ -chlorobenzoilo]-indolizyny mie powoduja airyitmlii komorowej anli smiertelnosci w daiwce 200 mgi/kg dziennie podawanej doustaiie psom. W porówna¬ niu ido tego, butoprozyna powoduje arytmiie ko¬ morowa przy dawce tak niskiej jak 50 mg/kg dzieninlie, podawanej doiusitinie psu, a dawka letalna itego zwiazku wyndsi 50^100 img/kg dziennie.DfLa celów terapeutycznych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie zazwy¬ czaj jako farmaceutyczne kub weterynairyjne pre¬ paraty, w postaci dawek jednostkowych odpowied¬ nich do wymaganego sposobu podawania.Preparaty moga rniec (posiac odpowiednia do podawania doustnego, njp. powlekane lub niiepo- wlekane tafbleitki, itwande lub miekkie kaipsulki zelatynowe, opakowane proszki oraz nieznaczna ilosc w postaci zawiesiny (Lub syropu. Preparaty moga miec rówiniiez posjtac czopków do podawa¬ nia doodbytowego albo roztworów lub zawiesan do podawania pozajelitowego.Plreparaty w postaci dawek jednostkowych moga nip. zawierac 15—'50% wagowych skladnika czyn¬ nego w jednostce dawkowej do podawania do- usitnego, 3—ili5*/o do podawanlia doodbytniiczego. i 3—510/© do (podawania pozajelaitowego.Niezaleznie od postaci, farmaceutyczne i wete¬ rynaryjne pnejparaty wytwarza sie zazwyczaj przez polaczenie co najmniej jednego zwiazku o wzo¬ rze 1 loilb jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem z odpowiednim fawnaceu- tycznyim nosnikiem lub dodaltkliiem do leku, njp. z co najmniej jedna z nastepujacych substancji: laktoza, skrobie, talk, stearynian magnezu, poii- winytlopirolidon, kwas alginowy, krzemionka ko¬ loidalna, woda destylowania, alkohol benzylowy luib srodki zapachowe.Nastepujace przyklady ilusitruja wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie lJbromo-2-etylo-3- -[4-,/13-dwu-n-propylloanndin'C^^ benzoillol-indolizyny i jej kwasnego szczawianu. a) l-bromo-2^etylo-3-[4-/3-ibromopiiXD|pylio/-oksy-3- -bromiobenzoilo]-.indoliizyna.Mieszanine 7,7 g (0,0118 mola) l-bromo-2-etylo-3- n/3-ibromo-4-hydr'oksyfbenaoiio/-indollizyny, 5 g (0,036 mola) bezwodnego weglanu potasu i 50 ml metylo- etyflokeltonu miesza sie w kolibie w ciagu 30 mi¬ nut. Do mdelszaniny reakcyjnej dodaje sie 14,4 g (0,072 mola) l,3Hdwuforomoipro|panu i utrzymuje w staniie wrzenia pod c'hlodirui!ca zwrotna w ciagu 20 godzin. Po oziebieniu odsacza sie sole mine¬ ralne 4 przemywa aiceitonem. Rozpuszczalniki odpa¬ rowuje sie razem z naktoiarem l,3-dwuibromop(no- panu. Otrzymuje sie 13,2 g .produktu, który oczy- 999 14 szcza sie za pomoca chromatograflii elucyrjnej na zelu krzemionkowym, stosujaic benzen jako sro¬ dek wymywajacy. Otrzymuje sie pierwsza frakcje produktu nieznanego, a nastepnie druga frakcje 5 stanowiaca 8 g zaldainego produktu o teimperatu- nze topnienia 105-h1O6°C, z wydajnoscia 83,6%. b) lJbromo-2-et5^1o-3-[4-/3-dwu-n-propyloaim'ino- propyloZ-ioksy-S-bromobenzoilol-iindolizyna.Mieszanine 2,2 g (0,004 miola) tt-bromo-2- 9 -eitylo-3-[4-/3-bromopix)pylo/-ioksy-3-bromo-benzoi- lo]-indoBzyny, 1,2 g (0,012 mola) dwu-n-pro- pyioaminy i 25 ml toluenu utrzymuje sie w kolibie w stanie wirzeoia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 20 minu,t. Mieszanine reakcyjna po oziebieniu przemywa siie dwukrotnie 10 ml wody i odparowuje rozpuisziczailnik pad zniriiiejszonyim cisnieniem. Otrzymuje' sie 2,5 g pozostalosci, która oczytszcza sie za pomoca chromatografii elucyjnej na zelu krzemionkowym, sttosujac octan etylu ja¬ ko srodek wymywajacy. Otrzymuje siie 2,4 g 1- ^bromio-2-etylO'-3-[4-/3-dwiu-n-propyloamjinopriopy- lo/-oksy-3-bramobenzoiilio]-indioUizyny w postaci wol¬ nej zateady. c) Kwasny szczawian 1-bromo-2-etylo-3-[4-/3- -d|wuHn-propyloamano|pTo£yfli^ iio]-indoliizyny.Otrzymana ujprziednio zasade rozjpuiszcza sie w 30 ml eteru etylowego i poddaje sie reakcji z 0,5'5 g kwasu szczawiowego w 70 ml eiteru etylo- wiegip, otrzymujac 2,4 g -surowej soli. Po rekry- isitaiiizaicjti z 75 ml iziopropandlu otrzymuje sie 2 g czysltego kwasnego szczawianu l-bromo-2-e,tylo-3- -[4-/!3-dwu-nHpnopyiLoammMP^^ bernzolio]tadol'izyny o temperaiturze topnienia ' 139—I140°C, z wydajnoscia 75%.Stosujac odpowiednie suibstraty i sposoby opi¬ sanie w powyzszym przykladzie wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: Tablica 5 Zwiazki 1 kwasny szczawian l^bromo-2- -letylo-3-[4-/3- amlinopropylO(/lok[sy-'benzoilo]- -ilnldol'izyny. kwasny szczawian l-bromo-2- . -:/4-ibromofenylo/-3-[4-/dwu-n- -ibutyioamlinioproipyil^-iokisy- benzodllo]-lindolliizyny kwasny szczawian l-chloro-2- nmieltyilo-3-i[4-/3-idwu-n-ibutylo- arnóinopriqpyilo/-iCDkjsy-/benzoillol]- -indolizyny kwasny szczawian l-.ohloro-2- -ietylo-3- [4-/3^dwu-n-pirqpyl'0- amiinqpropylO/-ioksybenzozoao]- -indofliizyny kwasny szczawian l-ohloro-2- -nipiropyflo-3-[4-y3^dwu-n-bu- tyloaminoprqpylo/-'Oksytbenzo- 1 liol-indollizyny Temperatura topnienia 2 107—108 /izopropanol/ 92—94 yiizopropanol/ 92—93 /izopropanoiy 162 yiizopropanol/ ni—iiia /izopropanol/127 999 15 18 c.d. talblicy 5 cjd. tablicy 5 1 kwasny szoziaiwiian l-cnloro-2- -Hn-buityllo-3 - [4-/3-dwu-n-buty- loanlinopropyloZ-oIksyben^ -tilndodizyma kwasny szczawian l-cnloro-2- -fenylo-3-[4-/3-dwu-n-priapylo- aiminiopropyloZ-oksybenzoilo]- -.'ilnidodizyny kwasny szczawian l-ohloro-2- -/4^hlorofenyflo/-3- [4-/3-dwu- -n-bultyloantinc^opyl^ beauziodlo]-indoflizyny kwasny szcziaiwiLan l-cnloro*2- -feny(lo/-3-{4-/3-d/wu-n-iburt;y(lio- ammopropyilo/-okisyb^ -itrwdloflliEyiiiy kwasny szcaaiwian l-cnloro-2- nn^butylo-3-[4-/6-dwu^l-buty- loaminopa^opylo/-oksy-benzo- lilio]-dodolizytny 'OblOlDowiodloE-iek l-ibnamio-2-ime- tyilo-3- [4-/3-djwu-n-butyiloaimi- nopropyio/-'0iksy-34MX)imoben- zoilo]-dndoTizyny kwasny szczawian l-bramo-2- Hineitylio-3-{4^/3-dtwu-n-lbultylo- aimlmiO!piriopyl(V- benzoalo]-indoilizyaiy kwasny szczawian 2- - [4-/3-dwu-n-butyloaminopro- pyao/-oksy-3Jbromotoenzoilo]- -kidiolizyny kwasny szczawian 2-etylo-3- -[4^^dHviu-nHpropyaoamino- propyW-oksy-3-ibromo-bienzo- lMo]-dndoQizyny towasny sEcziawlian 2-eity11o-3- -[4-/3-dtwiu-n^butyloaniiiiniopro- pylo/-c4osy-3-ibromobenzoilo]- -Jlniddliiizyny kwasny iszcziawian 2^n-iproipy- lo-3-i[4-/3-idlwu-n-prioipyUoairnd- inoprioipyflio/-olklsy-3-ibrx)(micbari- izofillo]Hfeicklifcyny kiwasny szczawian 2-n-(p[rotpy- lo-S-^^-yS-dwu-n-tatyloaimliinfo- proip^loi/-okisy-3-biro(mo-ibeirLzo- 41o]-5mKlolil2yny ikwasny szcza/wian 2-iaofpr'Oipy- lo-3-[4-/3-dKvu-n-(butyioamIin!o- prx)jpylo/-<3kisy^-!bron^beinizo- JloI-fodoMzyny •kwasny SHCz£)Wiain 2-n-butylo- -3-[4-/^dwu-iri-iplroipylol3imino- p^pyilid/-x)iklsy-3-ibrom)óibeinac- iilol-dndtoifcyny kwasny saozawian 2-n-buitylo- -3-[4-/3-diwu-n-buttyloaiittilniO- i propylo/-okisy-3-briomolbeini20- iloj-dttdolteyny1 | 2 106-408 /izopropanol/ . 161—162 /lizopropanol/ 158^159 /imetairaol/ , 160^161 /metanol/ 80—82 /benzen/ 172 /lizopropanol/ 89—90 141^143 /mieszanina octa¬ nu ©tyilu i iziopro-^ panolu w stos. 10:1/ 163 lizopropanol/ 98—99 /izopropanol/ 145 lizopropanol/ 113—(113 /lizopropanol/ 105-^107 /benzen/ 136—r37 /Lzopropanol/ 86—87 /lizopropanol/ | 10 15 20 25 31 39 40 50 55 60 65 1 'kwasny szczawian 2-fenylo-3- -[4-/3-dwu-n-propyloaimiino- lprapyl'o/-otay-3-*brionilolbenizo- iio]-inidoliizyny 'kwasny szozawiian 2-fenylio-3- -K-ZS-idwu-n-ibuityfloaiminiopirio- pyio/-oksy-3-'broniolbenz(Oiilo]- -indoilizyny kwasny szczawian 2-/4^fuirylo- fenyio/-3-[4-/3-dwu-n-butylo- aminopropylo/-oksy-3-bromo- bemzoilo] -lindollizyny kwasny iszozawian 2-/4-c'Moro- flenylo/- 3-[4-/3-dwu-n-propylo- aminioipmpyl'0 benzioilo]-lindolizyny kwasny szczawian 2-/4-chioro- fenylo/-3-[4-/3^ó^u-n-butylQ- eiinhjnioproipylo/-otosy-3-'broono- ibenzoJlio]-indollfozyny kwasny szczawian 2-/3-^0010- lj3nytl'0/-3-[4-/3-d)wu-!n-priopyilo- almirioprtoipyliOi/-oklsy-3-broaTiio- bemiz otilo]-kudolizyny kwasny szczawian 2-/4-bromo- f!enylo/-3- [4-/3-dwu-n-butylo- alm;,'hqprqpylo/-okBy-3-foromo- benzolilo]-iimidoflizyny kwasny szczawian 2-/4-meito- IksyfenyllioZ-S-[4^/3-dlwu-n-;bu- tylloaimanoproipyloi/-iok!sy-3- '-ibroonotoenzoillol-indoflflizyny ¦kwalsiny szazajwian 2-tizopir lo-3- [4-/5-dwu-n-butyToamino- pentyio liflo] -dndolizyny kwasny szczawian 2-izo;propy- lo-3-r^-/3-idiwu-n-priqpyloanid- nojpiro!pyli/-'C)ikisy-3Jbromoben- zoilo]-lindioliizyny kwasny szczawian* 2-nietylo- -3-[4-/3-dwuHn-butyioam4no- propylo/-oksy-3-^cMorobenzo- iiliO]-inidoilizyny kwasny szczawian 2-eityk)-3- -[4^/3-dwu-n-propyl'oanTino- ipr.o(pyW-|oksy-3-chJortofbenz<)- llo]-linldolilzyny kwasny szczawian 2-e*tylo-3- [4V3MdW'U-n-ibultyioain%iiO(pro- pyl'o/-cksy-3-cMo(ro:benEioilo]- -dndtofllizyny kiwasny szczaiwian 2-izopropy- lo-3-[4-/3-dJwu-n-(bultyloianiino- 0rqpylo/-.oSdsy-:3^cMiorobenizo- tio]-flnid!olizyny kwasny szczawian 2-iiizopropy- lo-3-[4-/3-dwu-nipropyloaimi- nopropyloZ-oksy-S-chloroben- zdilo]-iindolizyny . 2 148^149 /lizopropanol/ 129-^130 /lizopropanol/ 110 /lizopropanol/ 163~,164 /metanol/ 139-^140 /izopropanol/ 142^143 /lizopropanol/ 147^148,5 /metanol/ 169 | /lizopropanol/ 1 80—82 /benzen/ 179 /lizopropanol/ 141—143 /izopropanol/ 161—162 /metanol/ 116—117 lizopropanol/ 115—117 /izopropanol/ 1 168-46S ,/melanol/17 c.d. tablicy 5 127 999 c.d. tablicy 5 18 kwasmy szczawian 2-n-bUity lio-3-[4-/3-dwunn4xwtyloaitiiinla- pDO|pytlo/-okBy-3-chlc4roibeTi2iO!r illo]-:indoilflzyny kwiaisiny szczawian 2-n-buity-| lo-3-[4-/3-dwu-n-p!iiO(pyaóQimll- n^pr-opylo^oklsy^-eMOToben- zoilo] -cmdoliayiny kwasny (szczawian 2-fenylo-3~| -i[4-/3-dwiu-n-butyloaiminopro- py11oi/-oksy-3-iohlorobenzoilo]- -.indolizyny kwasny (szczawian 2-fienylo^3- _,[4_/3 - ipropyilo/-okisy-3-chliorobeinzo- illol-iindolizyny kwasny szczawian 2-/4-imety-| lDfenylo/-3-[4-/3-d(wu-n- loartiinoprOjpyilo^oiksy- 3-©Mo- r abenzofck] -indolizyny kwasny szczawian 2-/4-lbroimo- fenylo/-3-[4-/3-dwu-n-propylo-| amtoolppotpylo/-okisy-3-dil'Offio- beinzoilo]-kidoMzyny 'kwasny szczawian 2-/4-bromio-| fenyio/-3-[4-/3-dwu-n-ibutylo- airniiiiopx)pyao/-'okisy-3-cMio(r(- benzoillo]-indoflizyny kwasny szczawian 2-/3-bromo f'enyao/-3-i[4-/3-diwii-n-lbui;ylio- ©imMoprc3ipylo/-'aldsy-ctMo»ro(ben- zoilo]-inidolizyny kwasny szczawian 2-/3-ibromo- fenylo/-3- [4-/3-dwu-n-piropylo. a»mjiniopr'0(pyliO^-olkisyi3-chl'OTO- bariBolilo]-finidolizyny kwasny szczawian 2-/4-chloro-| fenylo/-3-{4-/l3- amdnopCTopylci/-oksy-3-cMoro- 'benzolliilo] -tindoJliizyny 'kwasny szczawian 2-/4-.chl0fro-| fenylo/-3- [4V3-idwu-n-piropylo-| a!mi]nopropyIo/-okjsy-3HCliIloro- ibenzofilo]-indolizyny kwasny szczawian l-ibromo-2 -imeitylo-3-{4-/3-dfwu-n-fbutylo- a1imriopropylo/-'oikisy-3-brdmi(- benzoilo]indolizyny kwasny szczawian l-ibromo-(2-| ^metylo-3-[4i/:3-dwu-nipax)(py loaimiinopropylo/-oksy-3-ibro- moben/^o]indolizyihy kwasny szczawiani l-ibromo-2-| -etylo^-[4-/2^diwiume4;yiloam^ rKetyao/^akisy-3-'broim^ ilo]-iinidtofcyny kwasny szczawian l-ibromo-2-| -etylo-3- [4-/3-dwttoe»tylOQnTd noprcipylo/^ctoy-3-toomoben zodlo]-andoUizyny 84^-85 107—109 /izopropanol/ 130-^131 /izopropanol/ 121—122 /izopropanol/ 157—159 /metanol/ 134—135 /Bzopropanol/ 154^105 /metanol/ 134—1135 /izopropanol/ 92—93 /izopropanol/ 148—(150 /izopropanol/ H16—1118 /izopropanol/ 159—160 /metanol/ aa—90 /fizopropanol/ 164^166 /izopropanol metanol/ 164^-165 /dwuchloroetan/ 150--1&1 /dwuchloroetan/ 10 u kwasny szczawiiain l-bromo-2- -elty11o-3-[4-/2-ldwuetyioaniinó- eityl'o/-c4csy-3-ibaxmobenzoilo]- -iindollizyny kwasny szczawian 1-bramo-2-1 -eitylo/-3-[4-/3-dwiuleltyaoaniino-| piotpylo/Joklsy-S-lbTOniolberizo- iio]-indolizyny kwasny szczawian l-bromo-2- -etyflo-3-[4-/2-dwu^n-propylo- aimilnoetyio/-c&sy-3-ib]X)nioiben- zoiilo]^kidoliizyny kwasny szczawiiain l-bromo-2- -etylo-3.- [4-/3^dwu-n-propylo- aminopro|pylcV-oksy-3-ibromo- benzoilo]-Sndolizyny •kwasny szczawian l-bromo-2- -etylo-3-[4-t/2-id|wu-n-butyao- aminoetyioZ-dkisy-S-bromcyben. zoiM-tinldoMzyny kwasny szczawian l-bromo-2- -etyllo-3-[4-/3HdwuHn-bu(tylo- a(mmqpa:oipyao/-'0(ksy-3-<,bToniio- ibenzodlo]-indolizyny kwasny saczawian l-bromo-2. -nHpropyilo-3-i[4-/3Hdwu-n-'bu- tyloaminopiro(pylo/-olkisy-3-fbro- mobentooilo] -imdofeyny kwasny eaczawian l-bromo-2 Hn-!proipylo-3-i[4-/3-dwu-n-p(ro- [pylloam'inopix)pyloy-okisy-3-'bro. m(benajoilo]-'indolizyny kwasny taaczawiian l-bromo-2.Hn-butyao-3-[4-i/3^dfWlUHn-iiro- (pyloaniiin'opiropyao/^oikisy-3-tao- mofoanzoilo]-indolizyny kwasny szczawian l^bromo-Z- -n-buityao-3-[4-/3-diwu-n-(bu)ty- lofcimfiinopirop^^^ mobemoilo]-mdoiizyny kwasny szczawiiain lnbromo-2- -fenylo-3- [4-/3-dwiUHn-ipropy]o-| amlinopax)pylo/-okisy-3Jbromo. betrazoiio]-dn 'kwasny szczawian l-bromo-2-| -fenyao-3-[4-/3-dwu-n-butyló- almlinopro£ylo/^ak^ ibenzodlo]-JMidolizyny kwasny szczawian l-.bromo-2-| V4-mietoikisyfenyl<)/^3-[4-/3- -idwu-n-bu/tyl'oanimopdX)(py:lo/- nokByH3-bromobenzoli[lo]dindo¬ lizyny kwasny szczawian l-bromo-2- -/4-mtóitylopentylo/-3-(4-/3- -ckwu-nMbutyloaminopropylo/- -ofcsy-3-.bromc^enzoilo]-8!rklo- | lazyny 'kwasny saczawiain l-bromo-2- V4-fltioToienyaoi/-3-[4-/3-dwu- 168—169 /dwuichloroetan/ 140-^141,5 /izopropanol/ 163^164 /izopropanol/ 139—140 /izopropanol/ 164—165 /izopropanol/ 101—101,5 /izopropanol/ 92 /benzen/ 132—136 /izopropanol/ 161^152 /mfieBzanina izo- jpropanolu ime- tanoilu wsto*. 2:1/ 101^103 ^tzopropanol/ 169—170 /miJeazaninai me¬ tanolu i irzopropa- nolu w srtjos. 151/ 167—169 yiifloipropanol/ 176—179 /metanol/ 169-^170,5 lAmieisaanisnai doo* propanolti i meta¬ nolu w stos. 1:1/127 999 lfr 20 c.d. tablicy 5 c.d. tablicy 5 1 1 Hn-butyloaminopropylo/-idksy- -3-bromobeiriziod'lo] -indolizyny kwasny saczawiiain 1-bramo-2- -V3-(bromofenylo/-[4-/3-dwu-n- -ibuityloojniiniO|prapyilo/-iokBy-3- -ibromobenziodllo] -ti/ndolriizyny kwaisny szczawian l-brojmo-2- -n-butylo-3-[4-/4-dwu-n-buty- loamin'0|propylo/-oksy-3-bro- Lmobeinziodilo]-indolizyny 'kwaisny iSizczawian 1-chloro-2- -etyao-3-[4-/3-dwu^n-butylo- aaninqprx)pylo/-aksy-3-chlaro- benzrodSlo]-iindialiizyny kwaisny szczawian l-chloro-2- -etylo-3- [4-/3-dwu-n-propylo- amdn'Opropylo/-oksy-3-chlloro- benzoilo]-tundolizymy kwaisny sizczawian l-chlotro-2- n/3Jbrtamof'enyl'o/-3-{4-/3-dwii- Hn-ibutyloamfljrLO)propylo/-okBy- -3-chloirobenzoilo]-indoliizyny (kwasny sizczawian l-chloax-2- -/3-bromiofenylo/-3-[4-/3-dwu- -n-propyloaniinopi0|pyla/-okBy- -3-ohl'orobanzoi'lo] -indoilizyny [kwasny szczawian l-chlaro-2- -^etylo-5-[4-/3-dwu-n-priOipylo- aiminopropy11o/-'o!ksy-3,5-dWu- chlorobeinzoillo]-indolizyny kwasny sizczawian l-ehloiro-2- -etylo-3- [4-/3-dwu-n-butylo- ainlifli'dipoxpylo/- PL PL

Claims (9)

1.Zastrzelenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in¬ dolizyny o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik alkilowy o lancuchu rozgalezionym lub prostym, zawierajacy 1^8 atomów wegla albo grupe fenylowa, girupe monofluoro-, monochloro-, monobromo-, monometylo- lub monometoksy-feny- lowa, girupe dwufluoro-, dwuchloro-, dwubriomo- -fenylowa lub matylofenylowa, podstawiona w pieriSCTjeniu aromatycznym atomem fluoru chloru lub bromu, Xi oznacza iatom wodoru, chloru, bro¬ mu, jodu, grupe metylowa lub metoksylowa, A o- znacza grupe o wziorzie 2, w którym X2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, grupe metylo¬ wa lub metoksylowa, a X3 oznacza atom wodo¬ ru, chloru, bromu, jodu lub rodnik metylowy, al¬ bo A oznacza grupe o wzorze 3, Rj oznacza rod¬ nik metylowy, letylowy, n^propylowy- lub n-'buty- lowy, n oznacza liczbe calkowiita 2—^, z tym, ze gdy obydwa podJstawiniiki X2 i X3 oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, Xj nie oznacza ato¬ mu wodoru oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze ibromoalkoksybenzodloandiolizyne o ogólnym wzorze 4, w którym Xj, R, A i n maja wyzej podane znaczenie 'poddaje sie kondensacji w obojetnym rozpuszczalniku z dirugorzedowa amina o ogólnym wzorze 5, w którym Rj ma wyzej po¬ dane znaczenie, a nastepnie otrzymana pochodna Lndofeyny ewentualnie poddaje ;stie reakcji z kwa¬ sem organicznym lub nieorganicznym w celu wy¬ tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnej soli ad¬ dycyjnej z kwasem/

2. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 20 25 30 35 45 50 55 jako rozpuszczalnik stasuje sie benzen lub to¬ luen.

3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 'l-bro-mo-2-metylo-3-[4- -/3-dwu-n-butyloaminopropy.k/-oksy - 3-bromoben- zoilO']iindoiizyny poddaje (sie reakcji l-bromo-2-me- tylo-3- [4-l/3-briomopropylo/-'otesy-3-bromlobenzoilo]- -lindolizyne z dwuHn-butyloamliina.

4. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny, tym, ze w przypadku wytwarzania 2-n-butylo-3-[4-/3-dwu- nn-'butyloamlinc^rppylo^-oksy-3-brom1obenzono].Ln- dolizyny poddaje siie reakcja 2-n-butylo-3-[4-/3- -bromo|prippylo/-ictey-3-bromobenz^ z dwu-n-butyloamilna.

5. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylo-3-[4-/3-dwu-n- -'butyloamiinopropyioZ-oksy-S-chloirobenzodiloJ-lindo- lizyny poddaje sie reakcjH 2-etylo-3-[4-/3-bromo- propylo/-okisy-3-chlorobenzoilo]lindolizyne z dwu- -n-butyloamina.

6. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania i2-n^butylo-3-[4-/3-dwu- -n-butyloam^opropyW-otosy-3-cMiarobenzoiilo]-in- dolizyne poddaje sie reakcji 2-n-butylo-3-[4-/3- -bromqpropylo/-/oksy-3-chlorobenzoi'lo-]-incklizyne z dwunn-butyloamina.

7. Sposób wedlug zaistrz. 1, .znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-lizopropolo-3-[4-/3- - d/wu-n-butyloamdnopropylo/-ofesy- 3,5-dwucfolofo- banzoilo]indoiizyne poddaje sie reakcji 2-izopropy- lo-3-[4-/3-bromopropylo/-oksy-3,5-dwuchlorobenzo- ilo]-indolizyne z dwu-n-buityloamina.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-bromo-2-fenylo-3-[4- ' -/3-'dwu-n-butyloaminopropylo-oksy-3-chlorobenzo- ilo]indolizyny poddaje sie reakcji 2-fenylo-3-[4-/3- -bromopropyilo/-oksy-3-chloirobenzoilo]-lindolizyne z dwu-n-butyloamiina.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania sie i-chloro-2-etylo-3- - [4V3-dwu-n-butyloaminoprapyW^ benzoilo]indolizyny poddaje sie reakcji 2-etylo-3- - [4-/3-bromopixpyloy- zyne z dwu-n-butyloaniina. liO. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-chloro-2-n-butylo-3- - [4-/3-dwu-n-butyloaminopropylo/-oksy-benzoilo]- -indolizyny poddaje siie reakcji l-ehloro-2-n-buty- lo-3-[4-/3-bromopropylo/-oksybenzoilo] -indolizyne z dwu-n-butyloamina. ilil. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania sie l-biromo-2-/4-chlo- rofenylioi/.-3-[4V3-dwuHn-butyloamiinapropylo/-oksy- -3-chlorobenzoilo]-indolizyny poddaje sie reakcji l-bromo-2-/4-'dhlo^ -ofksy-3-chlorobenzoilol-inidolizyne z dwu-n-butylo¬ amina.127 999 X- ^-N R C-A-0(CHJ -n; II 2n O Ri •Ri WZÓR X 2 // W X X. R C-A-0-(CH2)n-Br 0 WZÓR 4 WZÓR 2 CL CL 9 \ H-N Ri 'R« WZÓR 3 WZÓR 5 X. ^N R •C-A-OH II O WZÓR 6127 999 Br I -o -d WZÓR 7 WZÓR 8 -Q-Br WZÓR 9 -O* ^F WZÓR 10 WZ0R 11 DN-3, zam. 381/85 Cena 100 zl PL PL PL