PL120813B1 - Process for preparing novel derivatives of 7-and 8-r-dibenzo(b,f)thiepineb,f/tiepina - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8-R-dwubenzo[b, f]tiepiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Powyzszy zwiazek stanowi antagoniste prosta- glandyny; stosuje sie go do leczenia róznych chorób, np. astmy alergicznej, gdzie wystepuje nadmierna aktywnosc kurczaca prostagladyny i biosyntetycz- nych produktów posrednich prostaglandyny.Dotychczas nie znane byly dwubenzotiepiny wyka¬ zujace wlasciwosci antyalergiczne i nadajace sie do leczenia schorzen alergicznych. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa nie tylko nowe, ale wykazuja nieoczekiwane wlasciwosci, nie wystepu¬ jace w innych zwiazkach o zblizonej strukturze che¬ micznej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawiono wzorem 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 0—4, Z oznacza grupe tio, sulfinylowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca taki, jak chlor, brom, fluor lub jod, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach C, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach C, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach C, grupe tiolowa, grupe alkilotio o 1—4 atomach C, grupe alkilosul- finylowa o 1—4 atomach C, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach C, grupe trójfluorometylowa, trój- fluorometylotio, cyjanowa, nitrowa, alkilowa o 1—4 atomach C, lub grupe dwualkiloaminowa, A ozna¬ cza grupe COR2, w której R2 oznacza grupe meto- ksylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas o wzorze 1, w którym A oznacza grupe —COOH, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie poddaje sie estryfikacji za pomoca dwuazumetanu. 5 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez farmaceutycznie dopuszczalne sole tego zwiazku.Okreslenie atomu chlorowca obejmuje chlor, brom, jod i fluor.Powyzsze pochodne dwubenzofb, f]-tiepiny anta- 10 gonizuja dzialanie kurczacych prostaglandyn, takich jak PGF2, PGG2 i PGH2 oraz TXA2. Zastosowanie czynników dzialajacych jako antagonista prostaglan¬ dyny otwiera nowe mozliwosci w leczeniu róznych stanów chorobowych. Tak np. niektóre prostaglandy- 15 ny PGF2, PGG2 i PGH2 stanowia silne srodki kur¬ czace miesien oskrzelowy. Ludzie chorzy na astme sa szczególnie wrazliwi na dzialanie kurczace mie¬ sien oskrzelowy PGF2.Poza dzialaniem kurczacych prostaglandyn w chro- 20 nicznych zastoinowych chorobach pluc (lub w as¬ tmie), wiadomo, ze prostaglandyny graja role w in¬ nych dolegliwosciach alergicznych, jak zapalenia, biegunka, nadcisnienie, angina, agregacja plytek, skurcz mózgowy, przedwczesne poronienie i niere- 25 gularne miesiaczkowanie.Poza tym, ze zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynaazku wykazuja-dzialanie antagonistyczne w stosunku do prostaglandyny, sa one równiez an¬ tagonistami wolno reagujacej substancji alergicz- 30 nej (SRs-A). Ta kurczaca substancja wyzwala sie w 120 813120 813 3 tkankach pluc w astmie alergicznej i antagonizm w stosunku do jej dzialania przynosi ulge w tej cho¬ robie. ! Jak wspomniano wyzej, sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie farmaceutycznie do- 5 puszczalnych soli nowych tiepin. Okreslenie to obej¬ muje sole farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksy¬ cznych kwasów i zasad, np. sole amonowe, sole me¬ tali alkalicznych, takie jak sodu, potasu, metali ziem alkalicznych, takie jak magnezu i wapnia oraz sole 10 zasad organicznych, jak sole aminowe jedno-, dwu- i trój-nizejalkilo- lub nizej alkanoiloaminowe np. trójmetyloaminy, dwumetyloaminy i trójtanoloami- ny, sole z heterocyklicznymi aminami, jak pipery¬ dyna, pirydyna, piperazyna i morfolina, oraz sole 15 z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, winowy i pro- pionowy.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do leczenia lub profilaktyki chorób ssaków, gdzie wystepuje nad- 20 mierna aktywnosc prostaglandyny, takiej jak PGF2 lub biosyntetycznych produktów posrednich prosta¬ glandyny. Choroby te obejmuja astme, stany zapalne, takie jak artretyzm, alergia, biegunka, nadcisnienie, angina, agregacja plytek, skurcz mózgowy, przed- 25 wczesne poronienie i nieregularne miesiaczkowanie.Wartosciowe sa zwlaszcza w przypadku posredniej astmy reaginowej (astmy alergicznej).Wiekosc dawki profilaktycznej lub terapeutycznej zwiazku o wzorze 1, zmienia sie w zaleznosci od ro- 30 dzaju lub stanu choroby oraz od poszczególnego zwiazku o wzorze 1, a takze od sposobu podawania.Na ogól dawki wahaja sie w granicach 0,2 mg — — 100 mg/kg wagi ciala ssaka.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w preparatach far- 35 maceutycznych jako substancje czynna, ewentulanie w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nos¬ nikiem i ewentualnie z innymi skladnikami do poda¬ wania doustnego, doodbytniczego, doocznego, plucne¬ go, do nosa, skórnego, miejscowego lub do stosowa- 40 nia pozajelitowego (podskórnego, domiesniowego lub dozylnego). Najdogodniejsza postac dobiera sie zalez¬ nie od choroby, jej stanu i rodzaju substancji czyn¬ nej. Preparaty moga miec postac jednostkowa, wy¬ twarzac je mozna w dowolny, znany sposób. 45 Do stosowania dozylnego odpowiednia dawka jest 0,2—10 mg, korzystnie 1—5 mg zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala dziennie, do stosowania do¬ ustnego okolo np. 1—50 mg zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala dziennie, korzystnie 10—40 mg/kg. 50 Preparaty do stosowania doustnego i do wziewania przy leczeniu astmy moga byc w formie osobnych dawek, jak kapsulki, oplatki lub tabletki, zawiera¬ jace okreslona ilosc substancji czynnej; w formie proszków lub granulek albo w formie roztworu lub 55 zawiesiny w cieczy wodnej lub niewodnej, w postaci emulsji typu olej w wodzie lub cieklej emulsji typu woda w oleju.Preparaty te wytwarza sie dowolna znana metoda, ale wszystkie te metody obejmuja etap laczenia sub- 60 stancji czynnej z nosnikiem, który stanowi jeden lub wiecej potrzebnych skladników. Na ogól pre¬ paraty wytwarza sie, laczac dokladnie i równomier¬ nie substancje czynna z cieklym nosnikiem lub z dro¬ bno zmielonymi nosnikami stalymi lub z oboma, 65 a nastepnie formujac w zadany sposób. Tak wiec ta¬ bletki mozna prasowac lub formowac, ewentualnie z jednym lub dwoma pomocniczymi skladnikami.Prasowane tabletki mozna wytwarzac prasujac w odpowiednim urzadzeniu substancje czynna w pos¬ taci luzno plynacej, jak proszek lub granulki, ewen¬ tualnie lacznie z substancja wiazaca, smarujaca, z obojetnym rozcienczalnikiem lufe srodkiem sma¬ rujacym, powierzchniowo-czynnymiutl^dysperguja- cym.Formowane tabletki mozna wytwarzac formujac w odpowiednim urzadzeniu mieszanine sproszkowa¬ nego zwiazku zwilzonego obojetnym cieklym roz¬ cienczalnikiem. Korzystnie, kazda tabletka, oplatek lub kapsulka zawiera 50—500 mg substancji czynnej.Nowe zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie w leczeniu i kontrolowabiu chorób ludzi i cieplo- krwistych zwierzat, które charakteryzuja sie nad¬ mierna niepozadana kurczaca aktywnoscia prosta- glandyn oraz ich biosyntetycznych produktów po¬ srednich, a zwlaszcza astmy.Jednak dla fachowców jest oczywiste, ze poza dzialaniem kurczacym prostaglandyn w chronicznych chorobach zastoinowych pluc (np, astma), prostaglan¬ dyny graja role w innych chorobach alergicznych, jak równiez w stanach zapalnych, biegunce, nad¬ cisnieniu, anginie, skurczach mózgowych, przed¬ wczesnym poronieniu i nieregularnym miesiaczko¬ waniu.Ponadto, tiepiny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, stanowia silne inhibitory biosyntezy TXA2, hamujac agregacje plytek i moga znalezc zastosowanie w chorobach takich, jak arterioskle- roza, rózne zawaly na tle anginy lub miesnia serco¬ wego.Ponizej opis i wyniki prób dotyczacych dzialania zwiazków o wzorze 1.Antagonizm indukowanego zwezenia oskrzeli u swinek morskich.Samce swinek morskich o wadze 400—500 g uspio¬ no uretanem (1,25 mg/kg) i prowadzono doprowa¬ dzanie powietrza przez rurke tchawicza. Cisnienie tetnicze kontrolowano za pomoca arterii szyjno-tet- niczej z rurka (aparat PE20, Staham P23AA), a licz¬ be skurczów serca za pomoca dwustronnych elektrod z klatki piersiowej sprzezonych z przyrzadem do obliczania skurczów serca przez dluzszy okres czasu.Wytrzymalosc przewodu powietrznego (Rl) oraz dynamiczna ustepliwosc (Cdyn) mierzy sie naste¬ pujaco: przyrzad do mierzenia szybkosci powietrza oddechowego i glebokosci oddychania Fleischa Nr 0000 podlaczony do aparatu Statham PM97 umiesz¬ cza sie pomiedzy rurka tchawicza i respiratorem w celu oznaczenia wyplywu plucnego i objetosci po¬ wietrza oddechowego w plucach. Rurka o ksztalcie litery T podlaczona do jednego otworu wylotowego aparatu Statham PM5 ± 0,7 umieszczona jest po¬ miedzy rurka tchawicza i przyrzadem do obliczania skurczów serca przez dluzszy okres czasu w celu mierzenia cisnienia plucnego. Oba aparaty podlaczo¬ ne sa do komputera Beckman Type R Dynograph) Baxco Pulmonary Function Analog On-Line, przez co otrzymano wartosci Rl i Cdyn- Wzrost Rl i obnizenie Cdyn indukowane sa w odstepach 10—15 minut albo za pomoca PGEA120 813 (2 ^g/kg), albo fosforanu histaminy (3 ng/kg) wstrzy¬ kiwanego do zyly szyjnej przez rurke (PE20). Pre¬ parat jest bardzo silnie nadmuchiwany 3 minuty przed kazda prowokacja agonistyczna. Potencjalne leki antagonistyczne podawane sa dopiero po ustabi¬ lizowaniu sie reakcji na agoniste.Skumulowane dozylne dawki potencjalnego anta¬ gonisty wstrzykuje sie 2 minuty przed kazda kolejna prowokacja agonistyczna, stosowana w odstepach 10 minutowych. Obnizenie reakcji agonistycznej obli¬ czane jest jako procent reakcji kontrolnej, a dawki antagonisty dobiera sie tak, aby wywolac stopnio¬ wane hamowanie wzrostu Rl od okolo 18 do 84% wartosci kontrolnej. EDMS (dawka wymagana do ha¬ mowania reakcji agonisty Rl o 50%) moze byc obli¬ czana graficznie lub analiza regresyjna.Ponizszy przyklad blizej wyjasnia wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. ^ Eetap 1. 3-cyjano-10,ll-dwuwodoro-ll-ketodwu- benzo[b, f]tiepina. 36,45 g 3-bromo-10,ll-dwuwodoro-ll-ketodwuben- zo[b, fjtiepiny i 32,11 g cyjanku miedziawego ogrze^ wa sie pod chlodnica zwrotna w 450 cm3 DMF w ciagu 3 1/2 godziny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wlewa do 2 litrów lodowatej wody, dobrze miesza¬ jac mechanicznie. Otrzymany staly osad odsacza sie, przemywa woda i ekstrahuje do 1,7 1 chloroformu.Nierozpuszczalne sole miedzi odsacza sie, a przesacz odparowuje do suchosci. Pozostalosc rozciera sie z metanolem i nierozpuszczalny, zólty produkt odsa¬ cza sie, otrzymujac go 22,4 g (74,6%) o temperaturze topnienia 166—170°C.Etap 2. Kwas 10,11-dwuwodoro-ll-ketodwubenzo- [b, f]tiepinokarboksylowy-3. 20 g 3-cyjano-10,ll-dwuwodoro-ll-ketodwubenzo- [b, fjtiepiny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w mieszaninie z 200 cm3 stezonego HC1 i 200 cm3 kwa¬ su octowego w ciagu 21 godzin. Zadany kwas wy¬ traca sie z roztworu, saczy sie na goraco i przemywa woda oraz suszy. Otrzymuje sie 17,3 g lekko zólte¬ go stalego produktu. Z lugów macierzystych odzys¬ kuje sie 2,74 g dodatkowego produktu, razem 93,6%.Etap. 3. Kwas 10,ll-dwuwodoro-ll-hydrok3ydwu- benzofb, f]tiepinokarboksylowy-3. 16,3 g kwasu 10,11-dwuwodoro-ll-ketodwubenzo- [b, f]tiepinokarboksylowego-3 miesza sie w wodnym roztworze weglanu sodu i dodaje sie 5 g borowodor¬ ku sodu. Pieniaca mieszanine miesza sie dodatkowo 1/2 godziny. Roztwór ekstrahuje sie eterem, a wod¬ na warstwe zakwasza sie HC1, odsacza staly osad i suszy, otrzymujac 15,8 g zadanego zóltego produktu (wydajnosc 96,2%i) o temperaturze topnienia 202— —204°C.Obliczono: C 66,16, H 4,44, S 11,77 Znaleziono: C 66,00, H 4,62, S 11,54 Etap 4. Ester metylowy kwasu 10,11-dwuwodoro- 5 -ll-hydroksydwubenzo[b, f]tiepinokarboksylowego. 13,5 g kwasu 10,11-dwuwodoro-ll-hydroksydwu- benzo[b, f]tiepinokarboksylowego-3 zawiesza sie w eterze i nadmiar dwuazometanu dodaje sie porcjami.Otrzymany przezroczysty roztwór odsacza sie od ma- io lych czastek w zawiesinie i przesacz odparowuje sie do suchosci, otrzymujac 14,2 g zóltego oleju. 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8- -R-dwubenzo[b, fjtiepiny lub jej farmacentycznie dopuszczalnych soli o wzorze ogólnym 1, w którym 20 n oznacza liczbe calkowita 1—4, Z oznacza grupe j tio, sulfinylowa lub sulfonyIowa, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca taki, jak atom chloru, bro¬ mu, fluoru lub jodu, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach C, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach 25 C, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach C, grupe tiolowa, grupe alkilosulfinylowa o 1—4 atomach C, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach C, grupe trójfluorometylowa, trójfluoro- metylotio, cyjanowa, karboksylowa, nitrowa, alki- 30 Iowa o 1—4 atomach C lub dwualkiloaminowa, linia przerywana oznacza albo wiazanie olefinowe albo wysycone wiazanie w pozycjach 10,11, zas A ozna¬ cza grupe COR2, w której R2 oznacza grupe meto- ksylowa, znamienny tym, ze kwas o wzorze 1, w 35 którym A oznacza grupe —COOH, a pozostale sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie poddaje sie estry- fikacji za pomoca dwuazometanu. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8- -R-dwubenzo[b, fjtiepiny lub jej farmaceutycznie do- 40 puszczalnych soli o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe 0, Z oznacza grupe tiosulfinylowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, grupe nitrowa , grupe aminowa, grupe alkilowa o 1— —4 atomach C, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach C, 45 grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach C, grupe tiolowa, grupe alkilosulfinylowa o 1— —4 atomach C, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 ato¬ mach C, linia przerywana oznacza albo wiazanie olefinowe, albo wysycone wiazanie w pozycjach 50 10,11, zas A oznacza grupe —COR2, w której R2 ozna¬ cza grupe metoksylowa, znamienny tym, ze kwas o wzorze 1, w którym A oznacza grupe —COOH, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie estryfikacji za pomoca dwuazometanu.120 813 (CHJ -A 2n WZÓR 1 Cena 100 zl PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8- -R-dwubenzo[b, fjtiepiny lub jej farmacentycznie dopuszczalnych soli o wzorze ogólnym 1, w którym 20 n oznacza liczbe calkowita 1—4, Z oznacza grupe j tio, sulfinylowa lub sulfonyIowa, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca taki, jak atom chloru, bro¬ mu, fluoru lub jodu, grupe aminowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach C, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach 25 C, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach C, grupe tiolowa, grupe alkilosulfinylowa o 1—4 atomach C, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach C, grupe trójfluorometylowa, trójfluoro- metylotio, cyjanowa, karboksylowa, nitrowa, alki- 30 Iowa o 1—4 atomach C lub dwualkiloaminowa, linia przerywana oznacza albo wiazanie olefinowe albo wysycone wiazanie w pozycjach 10,11, zas A ozna¬ cza grupe COR2, w której R2 oznacza grupe meto- ksylowa, znamienny tym, ze kwas o wzorze 1, w 35 którym A oznacza grupe —COOH, a pozostale sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie poddaje sie estry- fikacji za pomoca dwuazometanu.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7- i 8- -R-dwubenzo[b, fjtiepiny lub jej farmaceutycznie do- 40 puszczalnych soli o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe 0, Z oznacza grupe tiosulfinylowa lub sulfonylowa, R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, grupe nitrowa , grupe aminowa, grupe alkilowa o 1— —4 atomach C, grupe alkanoilowa o 1—4 atomach C, 45 grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach C, grupe tiolowa, grupe alkilosulfinylowa o 1— —4 atomach C, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 ato¬ mach C, linia przerywana oznacza albo wiazanie olefinowe, albo wysycone wiazanie w pozycjach 50 10,11, zas A oznacza grupe —COR2, w której R2 ozna¬ cza grupe metoksylowa, znamienny tym, ze kwas o wzorze 1, w którym A oznacza grupe —COOH, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie estryfikacji za pomoca dwuazometanu.120 813 (CHJ -A 2n WZÓR 1 Cena 100 zl PL PL PL PL PL