Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-2-piperydynochi- nazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, X oznacza przylaczona w pozycji 3 lub 4 pierscienia piperydynowego grupe o wzo¬ rze -0(CH2)n CONRiR2, grupe o wzorze -0(CH2)n CONRiR2 lub grupe o wzorze 2, w których to wzo¬ rach n oznacza liczbe 0,1 lub 2, Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa ewentual¬ nie podstawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak ni¬ zsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupe cykloalkilowa o 3—7 ato¬ mach wegla, nizsza grupe alkilowa podstawiona grupa fenylowa ewentualnie podstawiona 1—2 pod¬ stawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, niz¬ sza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupa cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, atomem chlo¬ rowca, grupa trójfluorometylowa, grupa hydroksy¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa,nizsza grupa alke- wa, nizsza grupa alkinylowa, nizsza grupa alkoksy- karbonylowa, grupa fenoksylowa, ewentualnie pod¬ stawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca lub grupa o wzore -NR8R4, w którym R8 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alka- noilowe lub nizsze grupy alkilosulfonylowe, przy czym kazdy atom tlenu, azotu lub chlorowca wyste- 10 15 20 25 30 2 pujacy w podstawnik R2 oddzielony jest od ato¬ mu azotu, w którym zwiazany jest podstawnik R2 co najmniej dwoma atomami wegla, wzglednie podstawniki R1 i R2 tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupa morfolinowa ewentualnie podstawiona 1—2 nizszymi grupami al¬ kilowymi albo grupe 1, 2, 3,4-tetrahydroizochinoli- lowa ewentualnie podstawiona w pierscieniu ben¬ zenowym 1—2 nizszymi grupami alkoksylowymi, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki re¬ gulujace prace ukladu sercowo-naczyniowego oraz srodki hipotensyjne.Okreslenie „atom chlorowca" dotyczy atomów takich chlorowców jak fluor, chlor, brom lub jod.Okreslenie ,nizsza" stosowane w odniesieniu do grupy alkilowej, alkoksylowej, alkanoilowej, alke- nylowej i alkinylowej oznacza, ze grupy te zawie¬ raja do 6 atomów wegla, korzystnie do 4 atomów wegla, przy czym moga to byc grupy prostoliniowe lub rozgalezione.W grupie o wzorze 2 rodnik fenylowy moze byc podstawiony 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami addy¬ cyjnymi zwiazków o wzorze 1 z kwasami, sa nie¬ toksyczne sole zawierajace farmakologicznie do- 120 6513 120 651 4 puszczalne aniony, np. chlorowodorek, bromowodo- rek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofo- sforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian, glikonian, cuknan i p-toluenosulfonian.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace jedno lub wiecej niz jedno centrum asymetrii moga istniec w po¬ staci jednej lub wiecej niz jednej pary enancjo- merów, przy czym takie pary poszczególne izome¬ ry mozna wyodrebnic metodami fizycznymi, np. droga frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich so Ii. Zakres wynalazku obejmuje sposób wytwarza¬ nia wyodrebnionych par enencjomerów lub ich mieszanin, mieszanie racemicznych i poszczegól¬ nych^ optycznie czynnych izomerów d lub 1.Kfcneystnymi pocn7Sfl|ymi 4-amino-2-piperydyno- chii|azoliny wytwaTza^nfrhi sposobem wedlug wyna¬ lazku sa zwiazki o wzfcrze 1, w którym R oznacza grube, »oMg*ra«6£ gzjiacza przylaczona w pozycji 4 tite^iiSriifr^^^pipetyAynowego grupe o wzorze -CONRiR2, w~którym R1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, taki¬ mi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa lub atom chlorowca, grupe cykloalkilowa o -&*rG atomach wegla albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa fenylowa ewe¬ ntualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksy- lowa lub atpm chlorowca, grupa cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupa eteny- lowa, grupa 1-metyloetenylowa, grupa etynylowa, grupa alkoksykarbonylowa o 1—2 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, grupa fenoksylowa e- wentualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, taki¬ mi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa lub atom chlorowca, grupa o wzorze -N(CHs2, grupa o wzorze-NHCOCHs, grupa o wzo¬ rze -NHSO2CH3 lub atomem chlorowca — przy czym kazdy atom tlenu, azotu lub chlorowca wy¬ stepujacy w podstawniku R2 oddzielony jest od ato¬ mu azotu, z którym zwiazany jest podstawnik R2 co najmniej dwoma atomami wegla, wzglednie pod¬ stawniki Ri i R2 tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupe morfolinowa lub gru¬ pe 1,2,3,4-tetrahydroizochinolilowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu benzenowym 1—2 gru¬ pami metoksylowymi, albo tez X oznacza przyla¬ czona w pozycji 4 pierscienia piperydynowego gru¬ pe o wzorze -CH2CONHR2 w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe ben¬ zylowa, grupe cyklopropylometylowa lub grupe al¬ kilowa, albo tez X oznacza przylaczona w pozycji 4 pierscienia piperydynowego grupe o wzorze -0(CH2)nCONHAlK, w którym n oznacza liczbe zero lub 1, a Alk oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach -wegla, albo tez X oznacza przylaczona w pozycji 4 pierscienia piperydynowego grupe o wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, gru¬ pe benzylowa lub grupe cyklopropylometylowa.Najkorzystniejszymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, a X ozna¬ cza przylaczona w pozycji 4 pierscienia piperydyno¬ wego grupe o wzorze -CONHC2H5, grupe o wzorze -CONH(CH2)sCHs, grupe o wzorze 3, grupe o wzo¬ rze 4, grupe o wzorze -CONHCH2CH=CH2, grupe o wzorze -CH2CONH(CH2)2CHs lub grupe o wzorze 5.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze pochodna chinazoliny o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza latwo od- szczepiajaca sie grupe, taka jak atom chloru, bro¬ mu lub jodu grupa alkoksylowa, nizsza grupa alki- ilotio lub nizsza grupa alkilosulfonylowa, poddaje sie reakcji z pochodna piperydyny o wzorze 7, w którym X ma wyzej podane znaczenie.W zwiazku o wzorze 6 Q korzystnie oznacza a- tom chloru lub bromu. Reakcje prowadzi sie zaz¬ wyczaj w obecnosci organicznej zasady typu trze¬ ciorzedowej aminy, takiej jak trójetyloamina lub w obecnosci nadmiaru zwiazku o wzorze 7, jakkol¬ wiek nie jest to konieczne.Reagenty na ogól ogrzewa sie razem np. w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, np. n-butanolu w ciagu do okolo 48 godzin. Produkt mozna wy¬ odrebniac i oczyszczac znanymi metodami.Na ogól mieszanine reakcyjna chlodzi sie, roz¬ puszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a stala pozostalosc wytrzasa sie np. z chlo¬ roformem lub woda. Po przesaczeniu stala sub¬ stancja (ewentualnie w postaci soli) mozna pod¬ dac rekrystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. z etanolu lub oczyszczac chromatograficznie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6 sa ogólnie znane lub mozna je wytwarzac sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania zwiazków znanych.Zwiazki o wzorze 7 sa albo znane, albo mozna je wytwarzac znanymi sposobami, np. metoda zi¬ lustrowana schematem 1. Zamiast chlorku kwa¬ sowego stosowanego w tej,metodzie mozna zasto¬ sowac bromek kwasowy, „zaktywowany" ester lub mieszany bezwodnik. Zwiazki o wzorze 7 mozna równiez otrzymac metoda zilustrowana schematem 2. Stosowany w tej metodzie wyjsciowy chlorek kwasu 1—benzyloksykarbonylopiperydynokarboksy- lowego-3 lub -4 mozna wytwarzac sposobem po¬ dobnym do podango w J.Org.Chem., 31, 2957(1966)..Inne metody wytwarzania wiaków o wzorze 7 ilustruja schematy 3—6.Chlorki kwasowe i estry stanowiace zwiazki wyj¬ sciowe w metodzie przedstawionej schematem 6 mozna wytwarzac znanymi sposobami z odpowied¬ nich kwasów. Kwasy bedace pochodnymi pirydyny, we wzorach których n oznacza 1 sa albo zwiazka¬ mi znanymi, albo mozna je wytwarzac sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania zwiaz¬ ków znanych. Kwasy, w których wzorach n ozna¬ cza 2 mozna wytwarzac znanymi sposobami, np. z odpowiednich alkoholi, jak to przedstawiono na schemacie 7 i 8.Podstawniki R1 i R2 we wzorach zwiazków na schematach 1—6 maja wyzej podane znaczenie. We wzorze zwiazku wyjsciowego na schemacie 6 ozna¬ cza atom chloru, grupe metoksylowa lub grupe e- toksylowa, a n oznacza liczbe 1 lub 2.Zwiazki o wzorze t mozna podawac bez zadnych 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60120 651 10 Procentowy _ maksymalny spadek cisnienia krwj maksymalny spa¬ dek cisnienia krwi cisnienie krwi osobnika kon 130 troln-ego X 100 20 domieszek lecz na ogól podaje sie je wespól z far¬ makologicznym nosnikiem, którego wybór zalezy od drogi podawania leku.Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie w postali tabletek zawierajacych takie zarobki jak skrobia lub laktoza, w postaci kapsu¬ lek zawierajacych sam zwiazek o wzorze 1 lub je¬ go mieszanine z zarobkami, albo w postaci eliksi¬ rów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe lub barwniki. Zwiazki o wzorze 1 mozna takze wstrzykiwac, pn. sródmiesniowo, dozylnie lub pod¬ skórnie. W przypadku podawania pozajelitowego najkorzystniejsza postacia leku jest jego jalowy roztwór wodny, który moze zawierac takze inne rozpuszczone substancje, np. taka ilosc soli lub *5 glikozy, by roztwór ten byl roztworem izotonicz- nym.Tak wiec preparat farmakologiczny moze zawie¬ rac zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem oraz farma¬ kologicznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac ludziom w celu leczenia nadcisnienia, stosujac podawanie do¬ ustne lub pozajelitowe, zazwyczaj w postaci daw¬ ki jednostkowej. Przy podawaniu doustnym roz¬ pietosc dawki wynosi okolo 0,5—50 mg dziennie w przeliczeniu na przecietnego doroslego pacjenta o wadze ciala 70 kg, przy czym lek podaje sie raz dziennie lub w dawkach podzielonych (do trzech dawek podzielonych. Rozpietosc dawki przy podawa¬ niu dozylnym odpowiada okolo 1/5-1/lOdziennej da¬ wki doustnej. Tak wiec w przypadku przecietnego doroslego pacjenta dzienna dawka leku w postaci tabletek lub kapsulek do podawania doustnego od¬ powiada 0,25—25 mg substancji czynnej. Wartosci te oczywiscie ulegaja zmianie w zaleznosci od wa¬ gi pacjenta, stanu w jakim sie on znajduje oraz wybranej drogi podawania leku.Sposób leczenia nadcisnienia u zwierzat i ludzi za pomoca zwiazków o wzorze 1, polega na po¬ dawaniu pacjentowi hipotensyjnie skutecznej ilos¬ ci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, wzgled¬ nie opisanego powyzej srodka farmakologicznego.Dzialanie hipoetensyjne zwiazków o wzorze 1 wykazano na podstawie zdolnosci obnizania cis¬ nienia krwi u przytomnych szczurów z wrodzonym nadcisnieniem i przytomnych psów z nadcisnieniem nerkowym, którym lek podano doustnie w daw¬ ce do 5 mg/kg.Szczurom podawano doustnie zwiazki o wzorze 1 stosujac dawke 5 mg/kg wagi ciala, po czym za¬ rejestrowano okres czasu, po którym nastapil ma¬ ksymalny spadek cisnienia krwi. W celu oblicze nia procentowego maksymalnego spadku cisnienia 55 krwi skorzystano z nastepujacego równania. 30 35 40 45 50 55 6, zwiazku o wzorze 1 podawanego szczurom, w ko¬ lumnie drugiej wartosc procentowego maksymal¬ nego spadku cisnienia krwi, a w kolumnie trze¬ ciej okres czasu, po którym nastapil maksymalny spadek cisnienia.Tablica 1 Zwiazek o wzorze 1 (numer przy¬ kladu) I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII i Maksymalny spa¬ dek cisnienia krwi (%) 76 70 100 109 43 12 69 86 47 90 67 51 i 56 110 33 52 49 37 Okres czasu, po którym nastapil maksymalny spa¬ dek cisnienia krwi (godziny) ' . 2 •4 4 • 4 6 4 4 4 1 1 6 1 (dawka 1 mg/kg) 4 4 6 1 2 4 W tablicy 1, w kolumnie pierwszej podano nu¬ mery przykladów opisujacych wytwarzanie danego fio Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady: Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 4- amino-6,7-dwumetoksy-2[4-/N-butylokarbomoilo/pi perydynoina]azoleny (schemat 9). 1,2 g 4-amino-2-chk)ro-6,7-dwumetoksychinazoliny, 1,01 g 4-/N-n-butylokarbamoilo/piperydyny i 2,52 g trójetyloaminy ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 go¬ dzin. Mieszanine chlodzi sie, rozpuszczalnik odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana, stala substancje wytrzasa sie z chloroformem i i woda. Po odsaczeniu stalej substancji rekrystalir zuje sie ja dwukrotnie z etanolu otrzymujac 0,5'? g chlorowodorku 4-amino-6,7-dwumetoksy-2-[4-/- N-n-butylokarbamoilo/piperydyno]chinazoliny o te¬ mperaturze topnienia 263—264°C.Analiza elementarna (%) dla C20H29N3O3. HCL: stwierdzono: C 56,8; H 7,4; N 16,5 obliczono: C 56,7; H 7,1; N 16,5 Przyklady II—XVIII.Stosujac tok postepowania z przykladu I podda¬ je sie 4-amino-2-cJiloro-6,7-dwumetoksychinazoline reakcji z odpowiednio podstawionymi pochodnymi piperydyny. Otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa, a X ma zna¬ czenie podane w tablicy 2. Postac, w jakiej zwiaz¬ ki te zostaly wyodrebnione oraz wyniki analizy elementarnej podane sa równiez w tablicy 2. W przypadku przykladów IX i XVI surowy produkt oczyszczono chromatograficznie.120 651 Tablica 2 1 Niimpr 1 -L^l L4111x^1. przykladu II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI ' XVII ] XVIII X wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 -CONHCH2CH2OII -CONHCH.2CH20CH3 -CON/C2H5/2 -CON/C2H5/2 wzór 12 wzór 13 -OCONHC2H5 wzór 14 -CH2CONH/CH2/2CH3 CONHCH2CH2CH2CH3 -OCH2CONHCH2CH2CH2CH3 -OCH2CONHCH2CH3 wzór 15 Pozycja przylaczenia podstawnika X do grupy piperydy- nowej 4 4 4 4 4 4 4 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4* Postac wyodrebnionego zwiazku i temperatura topnienia (°C) chlorowodorek 263—266 chlorowodorek 263—264 chlorowodorek 269—270 chlorowodorek 286—287 chlorowodorek 279—281 chlorowodorek 276—277 pólwodzian chlorowodorku 283—284 chlorowodorek 282 wodzian chlorowodorku 209—211 chlorowodorek 251—252 chlorowodorek 275—276 pólwodzian chlorowodorku 211—213 chlorowodorek 248—250 pólwodzian _ chlorowodorku 239—240 chlorowodorek 232—234 pólwodzian 226—228 pólwodzian chlorowodorku 252—254 Wyniki analizy elemen¬ tarnej w % (w nawia¬ sach wartosci obliczone) 59,4 6,0 15,6 (59,5 5,9 15,8) 60,0 6,0 15,1 (60,3 6,1 15,3) 59,5 6,5 14,6 (59,1 6,2 14,4) 52,2 4,9 13,3 (52,4 5,0 13,3) 52,9 6,4 17,6 (52,5 6,4 17,0) 53,4 6,5 16,2 (53,6 6,6 16,4) 55,3 7,0 15,9 (55,5 7,2 16,2) 56,7 7,1 16,8 | (56,6 7,1 16,5) 58,5 6,2 14,2 (58,8 6,6 14,2) 60,5 6,3 14,6 (61,1 6,4 14,8) 51,9 6,2 /6,9 (52,5 6,4 17,0) 60,8 6,1 14,1 (60,9 6,3 14,2) 56,5 7,0 16,1 (56,7 7,1 16,5) 55,6 7,0 16,5 (55,5 7,2 16,2) 55,3 7,1 15,2 (55,6 7,1 15,4) 53,3 6,7 16,5 (53,6 6,6 16,4) 55,8 6,1 13,1 (56,0 6,4 13,1) W ponizszych przykladach podano sposoby wyt - s5 warzania niektórych zwiazków stosowanych jako substancj-e wyjsciowe w poprzednich przykladach.Przyklad XIX. Wytwarzanie 4-/N-fenylokar- bamoilo/piperydyny 75,0 g 4-/N-fenylokarbamoilo/piperydyny/otrzy- €0 manej metoda podana w Chem.Abs., 2013h (1958) uwodornia sie w 800 ml kwasu octowego, stosujac tlenek platyny jako katalizator, cisnienie 3,31 kG/ cm2 i temperature 30°C. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc alkalizuje sie ^5 do wartosci pH okolo 12 za pomoca wodorotlenku sodowego, ekstrahuje chloformem i odrzuca war¬ stwe organiczna. Warstwe wodna odparowuje sie do sucha, a pozostalosc ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia z chloroformem, przesacza i odparo¬ wuje, otrzymujac 17,0 g 4-/N-fenylokarbamilo/pi- perydyny o temperaturze topnienia 231—233°C o- trzymuje sie w izopropanolu dzialajac na wolna zasade chlorowodorem i rekrystalizujac powstaly produkt z mieszaniny izopropanolu i octanu ety¬ lowego.i2Vfói 9 10 Analiza elementarna (%) dla C12H16N2O . HC1: stwierdzono: C 60,1, H 7,2, N 11,7 obliczono: G 59,9, H 7,1, N 11,6.Przyklad XX. Wytwarzanie 4-/N-n-butylo- karbamoilo/piperydyny 100,0 g chlorku izonikotynoilu dodaje sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze 0°C do roztworu 51,6 g n-butyloaminy w 600 ml toluenu. Mieszanine pozostawia sie na noc, po czym ogrzewa sie ja na lazni parowej w ciagu 0,5 godziny i dodaje wódy.Warstwe wodna odziela sie i jej odczyn dopro¬ wadza do wartosci pH okolo 12 za pomoca wo¬ dorotlenku sodowego, po czym ekstrahuje sie ja dwukrotnie octanem etylowym. Polaczone ekstrak¬ ty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje, a pozostalosc (36,0 g) rozpusz¬ cza sie w 400 ml kwasu octowego i uwodornia pod cisnieniem 3,31 kG/cm2 i w temperaturze 30°C, w obecnosci tlenku platyny. Katalizator odsacza sie a roztwór odparowuje do sucha, po czym odczyn pozostalosci doprowadza sie do wartosci pH okolo 12 za pomoca weglanu sodowego.Po ekstrakcji chloroformem ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje otrzymu¬ jac 18,7 g 4-/N-n-butylokarbamóilo/piperydyny o temperaturze topnienia 75—79°C. Szczawian o tem¬ peraturze topnienia 143—144°C otrzymuje sie w izopropanolu podajac wolna zasade reakcji z kwa¬ sem szczawiowym i rekrystalizujac produkt z mie¬ szaniny izopropanolu i octanu etylowego.Analiza elementarna (%) dla C10H20N2O . C/H2O4: stwierdzono: C 52,9, H 3,0, N 10,3 obliczono: C 52,5, H 8,1, N 10,2.Przyklad XXI. Wytwarzanie 4-/N-2,4-dwu- chlorobenzylokarbamoilo/piperydyny Roztwór 4,6 g chlorku kwasu 1-benzyloksykarbo- nylopiperydynokarboksylowego-4/ otrzymanego me¬ toda podana w J. Org. Chem. 31, 2957 (1966) w 25 ml chloroformu wkrapla sie do chlodzonego mie¬ szanina woda-lód roztworu 3,87 g 2,4-dwuchloro- benzyloaminy i 2,2 g trójetyloaminy w 100 ml chlo¬ roformu. Po zakonczeniu dodawania roztwór pozo¬ stawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, przemywa woda, suszy nad siarc/.anem sodowym i odparowuje. Powstala stala substancje krystalizuje sie z mieszaniny toluenu i metanolu 7,04 g l-benzyloksykarbonylo-4-/N-2,4-dwuchloro- benzylokarbamoilo/pipefydyny o temperaturze top¬ nienia 144—145°C.Analiza elementarna (%) dla C21H22N2CI2: stwierdzono: C 60,0, H 5,2, N 6,8 obliczono: C 59,9, H 5,3, N 6,7.Na chlodzony mieszanina woda-lód i mieszany roztwór 6,5 mg powyzszego zwiazku w 25 ml kwasu octowego dziala sie powoli 25 ml nasycone¬ go roztworu bromowodoru w kwasie octowym.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu 1 godziny, w wyniku czego wytraca sie osad. Po dodaniu 100 ml bezwodnego eteru od¬ sacza sie staly produkt i przemywa go eterem otrzymujac 3,4 g bromowodoru 4-/N-2,4-dwuchloro- benzylokarbamoilo/piperydyny o temperaturze top¬ nienia 171—173°C, którego budowe potwierdzaja widma IR i NMR. Produkt ten stosuje sie w przy¬ kladzie V bez dalszego oczyszczania.Przyklad 'XXII. Wytwarzanie 4-/N-2-meto- ksybenzylokarbamoilo/piperydyny.Powyzszy zwiazek wytwarza sie metoda podob¬ na do podanej w przykladzie XXI, stosujac jako zwiazki wyjsciowe chlorek kwasu 1-benzyloksy- karbonylopiperydynokarboksylowego-4 -2-metoksy- benzyloamine. Temperatura topnienia produktu wynosi 139—140°C.Analiza elementarna* (^/o) dla C14H20N2O2 stwierdzono: C 67,3, H 8,1, N 11,0, obliczono: C 67,7, H 8,1, N 11,3.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 4-/N-metylo- -N-benzylokarbamoilo/piperydyny Zwiazek ten wytwarza sie stosujac tok postepo¬ wania podobny do opisanego w przykladzie XXI i poddajac reakcji chlorek kwasu 1-benzyloksykar- bonylopiperydynokarboksylowego-4 i N-metyloben- zyloamine. Produkt stosuje sie bezposrednio w przykladzie X, przy czym analize przeprowadza sie dla chlorowodorku o temperaturze topnienia 175—176°C.Analiza elementarna (%) dla C14H20N2O . HO: stwierdzono: C 62,4, H 7,7, N 10,1, obliczono: C 62,6, H 7,9, N 10,4.Przyklad XXIV. Wytwarzanie 4-/l,2,3,4-tet- rahydroizochinol-2-ilokarbonylo/piperydyny Stosuje sie tok postepowania z przykladu XXI poddajac reakcji chlorek kwasu 1-benzyloksykar- bonylopiperydynokarboksylowego-4 i 1,2,3,4-tetra- hydroizochinaline. Produkt stosuje sie bezposred¬ nio w przykladzie XXIII, przy czym analize prze¬ prowadza sie dla chlorowodorku o temperaturze topnienia 245—247°C.. Analiza elementarna (°/o) dla C14H20N2O . HC1: stwierdzono: C 63,6, H 7,6, N 9,9, obliczono: C 64,2, H 7,6, N 10,0.Przyklad XXV. Wytwarzanie 4-[N-/2-meto- ksyetylo/karbamoilo]piperydyny Roztwór 5,76 g l-benzyloksykarbonylo-4[N-/2- -metoksyetylo]karbamoilo/piperydyny/ zwiazek o- trzymany metoda jak w przykladzie XXI z zastoso¬ waniem chlorku kwasu 1-benzyloksykarbonylopipe- rydynokarboksylowego-4 i 2-metoksyetyloaminy ja¬ ko zwiazków wyjsciowych i toluenu zamiast chlo¬ roformu temperatura topnienia 85—86°C.Analiza elementarna (°/o): stwierdzono: C 63,9, H 7,5, N 8,4, obliczono. C 63,7, H 7,6, N 8,8 W 75 ml etanolu uwodornia sie pod cisnieniem 3,31 kG/cma i w temperaturze 50°C w obecnosci 5l°/o palladu na weglu drzewnym. Katalizator od¬ sacza sie a przesacz odparowuje, otrzymujac 4-[N- -/2-m«etoksyetylo/karbamoilo]piperydyne w postaci oleju, który zestala sie podczas stania. Budowe zwiazku, który stosuje sie w przykladzie VII bez dalszego oczyszczania, potwierdzaja widma IR i NMR.Przyklad XXVI. Wytwarzanie 4-[N-/2-hydro- 60 ksyetylo/karbamoilo]piperydyny 6,24 g l-benzyloksykarbonylo-4-|N-/2-hydroksy- etylo/karbamoilo]piperydyny/ otrzymanej metoda podana w przykladzie XXI z uzyciem chlorku kwasu 1-benzyloksykarbonylopiperydynokarboksylo W wego -4 i 2-hydroksyetyloaminy jako zwiazków lfe 15 2fr 25 30 35 40 45 50 55 60120651 U 12 wyjsciowych: produkt o temperaturze topnienia 107—108°C.Analiza elementarna (°/»): stwierdzono: C 62,8, H 7,2, N 9,0.Obliczono: C 62,7 H 7,2, N 9,1.Uwodornia sie jak w przykladzie XXV, otrzymujac zadany zwiazek, którego budowe potwierdzaja wi¬ dma IR i NMR. Zwiazek ten stosuje sie w przy¬ kladzie VI bez dalszego oczyszczania.Przyklad XXVII. Wytwarzanie 4-[N-/ce-me- tylobenzylo/karbamoilo]piperydyny 5,5 g l-benzyloksykarbonylo-4-[N-/a-metyloben- zylo/karbamoilo]piperydyny/ otrzymanej jak w przykladzie XXI z chlorku kwasu 1-benzyloksy- karbonylopiperydynokarboksylowego-4 i a-metylo- benzyloaminy; produkt o temperaturze topnienia 136°C.Analiza elementarna (®/o) dla C22H2GN2O3: stwierdzono: C 72,2, H 7,1, N 7,5, obliczono: C 72,2, H 7,2, N 7,7.Uwodornia sie jak w przykladzie XXV i produkt stosuje sie bez dalszego oczyszczania w przykla¬ dzie XI.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie 4-/N-etylo- karbamoiloksy/piperedyny 293,4 g l-benzylopiperydynolu-4, 120 g izocyja¬ nianu etylu i 1467 ml 1,2-dwuchloroetanu ogrzewa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 7 godzin, po czym dodaje sie jeszcze 10.9 g izocyjanianu etylu i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuje sie w ciagu 6 godzin. Mieszanine chlodzi sie i pozostawia w ciagu 36 godzin w temperaturze pokojowej, a poniewaz reakcja nie jest jeszcze wtedy zakonczona, dodaje sie 33 g izocyjanianu e- tylu i prowadzi sie ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin.Mieszanine chlodzi sie wlewa do 2000 ml wody i miesza w ciagu 1,5 godziny.Po uplywie tego okresu czasu oddziela sie war¬ stwe organiczna i przemywa ja kolejno 2000 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego i 2000 ml wody. Polaczone fazy wodne ekstrahuje sie 150 ml dwuchloroetanu, po czym polaczone fa¬ zy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac surowy produkt, który miesza sie We wrzacym heksanie, chlodzi i odsacza, uzyskujac 354,4 g l-benzylo4-/N-etylokarbamoiloksy/piperydy- ny o temperaturze topnienia 96—98°C. 118 g tego produktu w 826 ml metylowego eta¬ nolu stosowanego do celów przemyslowych . uwo¬ dornia sie pod cisnieniem 3,31 kG/cm2 i w tempe¬ raturze 50°C, w obecnosci 12 g 5% palladu na Weglu drzewnym, do chwili ustania wchlaniania wodoru. Katalizator odsacza sie i przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny heksanu (450 ml) i octanu etylowego (112 ml), otrzymujac 208,1 g 4-/N-etylokarbamoiloksy/piperydyny o temperatu¬ rze topnienia 85—87°C, która stosuje sie bezposre¬ dnio w przykladzie XII.Przyklad XXIX.A. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 2-/l-benzy- lopiperydynoksy-4/octowego 10 g 1-benzylo-4-hydroksypiperydyny w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu wkrapla sie do mieszanej w temperaturze 20°C i w atmosferze a- zotu zawiesiny 5 g wodorku sodu (50°/o zawiesina 5 w oleju mineralnym) w 50 ml bezwodnego dwume* tyloformamidu. Zawiesine miesza sie w temperatu¬ rze 20°C w ciagu 4 godzin, po czym dodaje sie powoli 4,95 g kwasu 2-chlorooctowego w 50 ml dwumetyloformamidu w dwu równych porcjach, 10 przy czym miedzy dodaniem pierwszej i drugiej porcji zachowuje sie odstep 2 godzin.Powstala gesta papke miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu 24 godzin, po czym dodaje sie 75 ml izopropanolu, odczyn papki doprowadza sie do war- 15 tosci pH 6 za pomoca 2n kwasu solnego i zateza sie ja pod zmniejszonym cisnieniem. Odczyn wod¬ nej pozostalosci doprowadza sie do wartosci pH 10 za pomoca wodorotlenku sodowego, po czym pro¬ wadzi sie ekstrakcje chloroformem (3X100 ml). 20 Warstwe wodna oddziela sie, odczyn jej doprowa¬ dza do wartosci pH 3 za pomoca 2n kwasu solne¬ go i prowadzi sie ekstrakcje chloroformem (3X100 ml). Ekstrakty organiczne odrzuca sie, a faze wod¬ na zateza sie do polowy objetosci, odsacza i prze- 25 sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, ot¬ rzymujac 3 g chlorowodorku kwasu 2-/-l-benzy- lopiperydynoksy~4 octowego, którego budowe po¬ twierdza widmo NMR.B. Wytwarzanie chlorowodorku N-n -butylo-2-pipe- 30 rydynoksy -4/acetamidu 7,0 chlorowodorku kwasu 2-/1-benzylopiperydy- noksy-4/octowego i 5 ml chlorku tionylu w 100 ml chloroformu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. 35 Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a powstaly chlorek kwasowy roztwa¬ rza sie w 50 ml chloroformu i wkrapla do mie¬ szanego w temperaturze 0°C roztworu 5 ml n-bu- tyloaminy w 50 ml chloroformu. Roztwór miesza 40 sie w temperaturze 0°C w ciagu 4 godzin i pozo¬ stawia na noc w temperaturze pokojowej. Roztwór chloroformowy przemywa sie kolejno woda (3X50 ml), 2n wodorotlenkiem sodowym (3X50 ml) i 2n kwasem solnym (3X50 ml), po czym odczyn roz- 45 tworu doprowadza sie do wartosci pH 12 i prowa¬ dzi sie ekstrakcje chloroformem (3X100 ml). Ek¬ strakt suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, a na pozostalosc dziala sie w srodowisku eteru eterowym roztworem chlo- 50 rowodoru. Powstala stala substancje odsacza sie, przemywa eterem i suszy, otrzymujac 3,5 g chlo¬ rowodorku N-n-butylo-2-/l-benzylopiperydynoksy- -4/acetamidu, którego budowe potwierdza widmo NMR. 55 3 g tego produktu w 100 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 5°/o palladu na weglu drzewnym (specjalny katalizator debenzylujacy Engelhardfa), pod cisnieniem 3,31 kG/cm2 iw temperaturze 50°C Katalizator odsacza sie, a rozpuszczalnik odparowu- 60 je pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ ciera sie w eterze i odsacza sie stala substancja bialej barwy, otrzymujac 1,7 g chlorowodorku N-? n-butylo-2-/piperydynoksy«4/acetamidu. Próbke teT go produktu rekrystalizuje sie z mieszaniny izopro- 65 panoeter, a nastepnie z octanem etylowym, otrzyj13 120 651 14 mujac zwiazek o temperaturze topnienia 145— 146°C.Analiza elementarna (%) dla C11H22N2O2 • HC1: stwierdzono: C 52,3, H 9,2, N 10,9, obliczono: C 52,7, H 9,3, N 11,2.Przyklad XXX. Wytwarzanie N-etylo-2-(pi- perydynoksy-4)acetamidu Chlorowodorek kwasu 2-/l-benzylopiperydynoksy -4/octowego, otrzymany jak w przykladzie XXIX A. przeprowadza sie w eter metylowy droga ogrze¬ wania z metanolem i kwasem solnym w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. 10 g 2-/1- benzylopiperydynoksy-4/ octanu metylu, 50 ml ety- loaminy i sita molekularne 3A ogrzewa sie w zam¬ knietym naczyniu w temperaturze 120°C w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, a pozostalosc rozciera sie z eterem i przesacza.Przesacz odparowuje sie, otrzymujac 7,7 g N-ety- lo-2-/l-benzylopiperydynoksy-4/acetamidu w posta¬ ci oleju. 7,4 j^tojo; produktu w 150 £ml etanolu u- wodornia sie w ób^clftoSci' ^/t palladu na weglu drzewnym (specjalny katalizator debenzylujacy En- gelhardfa), w temperaturze 50PG pod cisnieniem 3,31 kG/cm2. Katalizator odsacza sie, przesacz od¬ parowuje, a pozostalosc roztwarza sie w toluenie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 4,8 g N-etylo-2-/pipsrydynoksy-4/acetamidu postaci oleju. Próbke eteru przeprowadza sie w chlorowodorek dzialajac eterowym roztworem chlo¬ rowodoru. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanol- eter, a nastepnie z izopropanolu, otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 172—173°C.Analiza elementarna .(%) dla C9H18N2O2. HCI: stwierdzono: C 48,8, H 8,8, N 12,4, obliczono: C 48,5, H 8,6, N 12,6.Przyklad XXXI. Wytwarzanie 3-/N-n-buty- lokarbamoilo/piperydyny 7,0 g N-n-butyloamidu kwasu nikotynowego w 100 ml kwasu octowego uwodornia sie w obecnosci tlenku platyny, w temperaturze 50°C i pod cisnie¬ niem 3,31 kG/cm2. Katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje, a na pozostalosc dziala sie toluenem i podparowuje powstala, mieszanine pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc w 50ml chloroformu przemywa sie wodoroweglanem sodu (3X50 ml), o~ ddziela sie wartwe organiczna, suszy ja nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymujac 3,8 g 3- /N-n-butylokarbamoilo/piperydyny w postaci ole¬ ju.Próbke tego produktu przeprowadza sie w chlo¬ roformie w szczawian dzialajac kwasem szczawio¬ wym w eterze. Powstala pólstala substancje roz¬ ciera sie z eterem i octanem etylu, a nastepnie rekrystalizuje z izopropanolu, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 145—146°C.Analiza elementarna (%) dla C10H20N2O . C2H2O4: stwierdzono: C 52,9, H 8,4, N 10,0, Obliczono: C 52,5, H 8,1, N 10,2.Przyklad XXXII. Wytwarzanie 4-[N-/2,4- dwumetoksybenzylo/karbamoilo]piperydyny l-benzyloksykarbonylo-4-[N-/2,4-dwumetoksy- benzylo/karbamoilo]piperydyne wytwarza sie me¬ toda podana w przykladzie XXI, stosujac jako zwiazki wyjsciowe chlorek kwasu 1-benzyloksykar- bonylopiperydynokarboksylowego-4 i 2,4-dwumeto- ksybenzyloamine. Budowe produktu identyfikuje sie za pomoca widma NMR. 7,6 g tego produktu w 5 150 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 5% pal¬ ladu na weglu drzewnym, w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 3,31 kG/cm2. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 5,0 g stalej 4-/N-/2,4-dwume- 10 toksybenzylo/karbamoilo/pirydyny. Próbke tego produktu przeprowadza sie w chloroformie w chlo¬ rowodorek dzialajac eterowym roztworem chloro¬ wodoru. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymu¬ je sie zwiazek o temperaturze topnienia 222—224°C. 15 Analiza elementarna (%) dla C15H22N2O3 • HCI: stwierdzono: C 57,4, H 7,5, N 8,9 obliczono: C 57,2, H 7,4, N 89. 4-amino-2-chIoro-6,7-dwumeetoksy-chinazolina i po¬ chodne piperydyny stosowane w przykladach III, 20 VIII i IX sa zwiazkami znanymi. Sposób wytwarza¬ nia pochodnej piperydyny stosowanej w przykladzie XIV jest znany z brytyjskiego opisu patentowego nr 2000136A.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-a- mino-2-piperydynochinazoliny o wzorze 1, w któ- 30 rym R oznacza grupe metylowa, X oznacza przyla¬ czona w pozycji 3 lub 4 pierscienia piperydynowe- go grupe o wzorze -/CH2/ n CONRW, grupe o wzorze -0/CH2/n CON^2 lub grupe o wzorze 2, w których to wzorach n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, 35 Ri oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe fe- nylowa ewentualnie podstawiona 1—2 podstawnika¬ mi, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupe cyklo- 40 alkilowa o 3—7 atomach wegla, nizsza grupe alkilo¬ wa podstawiona grupa fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa akilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca, grupa cykloalkilowa o 3—7 atomach 45 wegla, atom chlorowca, grupa trójfluorometylowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkqksylowa, grupa fenoksylowa ewentualnie podstawiona 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atom chlorowca lub 50 grupa o wzorze -NR8R4, w którym R8 i R4 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, niz¬ sze grupy alkilowe, nizsze grupy alkanoilowe lub nizsze grupy alkilosulfonylowe, przy czym kazdy atom tlenu, azotu, lub chlorowca wystepujacy w 55 podstawniku R2 oddzielony jest od atomu azotu, z którym zwiazany jest podstawnik R2 co najmniej dwoma atomami wegla, wzglednie podstawniki R1 i R2 tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupa morfolinowa ewentualnie pod- oo stawiona 1—2 nizszymi grupami alkilowymi albo grupa 1, 2, 3, 4-tetrahydroizochinolinowa ewentu¬ alnie podstawiona w pierscieniu benzenowym 1—2 nizszymi grupami alkoksylowymi, a takze farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych 65 zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze pochodna120 651 15 chinazoliny o wzorze 6, w którym Q oznacza lat¬ wo odszczepiajaca sie grupe, a R ma wyzej podam znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna pipery dyny o wzorze 7, w którym X ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-a- mino-2-piperydynochinazoliny o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe metylowa, X oznacza przy¬ laczona w pozycji 3 lub 4 pierscienia piperydyno - wego grupe o wzorze -/CH2/n CONRW, grupe o wzorze -O/CH2/ n CONRiR2 lub grupe o wzorze 2, w których to wzorach n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, 10 16 R1 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, podstawio¬ na 1—2 podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkinylowa lub nizsza grupa alkoksykarbonylowa, a takze farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze pochodna chinazoli¬ ny o wzorze 6, w którym Q oznacza atom chloru lub bromu, a R ma wyzej podane znaczenie, podda¬ je sie reakcji z pochodna piperydyny o wzorze 7, w którym X ma wyzej podane znaczenie.(CHz)nC0Cl fWnh * (CHa)nC0NR1R2 /CH^CONtfR2 modorniene Schemat 1 H COCl R^NH C-OCHAHs A C0NR1R2 H+ (HBr) r C-OCH^Hs H2/Pd ii 0 CONtfR2 Schemat 2120 651 0 0 ^^ p^NHR* ^OÓNHR* CH£C6H5 Ch^CgHj H Schemat 3 oh 9 o CQc^^occi(i)R1r2nh tNRlR2 CHZC6H, Iru(£)Pd/H2 V H Schemat 4 0 UH nriMR^R^ CH^CgHs CH^CgHg u Schemat 5 IKCH^COZ ^OCCH^NRtf OcDR^NH, (j N (2)R0a/H2 |_J Schemat £ 0(CH,)30H ^0(CH2)2C00H KMnQ4 1^1 Schemat 7120 651 OH r^ (dnqh 0-CH,-CO,H ^IST (2)Q-CHZ-C00H ^N | (3)uwodornienie m CHjAHs Schemai 8 C0NHQ,H CH30 Schemat 9 NwI^_JHXINHC4H9 *N ¦ HCl RVrV^ NH2 Wzór 1 -C0NHCH2 Wzór 3 CH2C0NHCH; -OCHCONR^2 Wzór 2 -CONH-ChU-^ \i Wzór 4 -CONH^H) Wzór 7 wzór 8 -C0NHCH2-(3 -CONHCH.^fA "2ór9 CH3O' wzór io -C0NHCH2^ VCI -CON-CH2-O Cl CH3 "26r " Wzór iZ ^ -CONCH^H) Wzóri4 wzór i3 o Wzór i5 DN-8 724/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL