Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym B^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe frójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków przez wprowadzenie grupy karboksylowej do reszty pirolinylofenylometylowej.Zwiazki wedlug wynalazku charakteryzuja sie zwlaszcza wybitnymi wlasciwosciami przeciwzapal¬ nymi i moga byc stosowane w farmacji i do wy¬ twarzania innych farmakologicznie czynnych sub¬ stancji.Atom chlorowca oznacza korzystnie atom fluoru, a zwlaszcza chloru.Nizszymi estrami alkilowymi sa np. ester me¬ tylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, buty¬ lowy oraz ester o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym.Wlasciwosci przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku moga byc wykazane doswiadczeniami przeprowadzonymi na zwierzetach, np. ssakach ta¬ kich jak np. szczury.Wedlug metody doswiadczalnej, opisanej na przy¬ klad przez Wintera i wspólpracowników w Proc.Soc. Exptl. Biol. and Mod., Tom 111, str. 544 (1962) badane zwiazki podawano szczurom w postaci wodnych roztworów albo zawiesin, zawierajacych karboksymetyloceluloze lub poliglikol etylenowy w charakterze substancji ulatwiajacej rozpuszcze¬ nie, za pomoca sondy zoladkowej. Badania te prze- 10 15 20 25 30 prowadzono na doroslych szczurach obu plci sto¬ sujac dawki dzienne okolo 0,0001 — 0,075 g/kg, korzystnie okolo^ 0,0005 — 0,05 g/kg, a zwlaszcza 0,001 — 0,025 g/kg.Po uplywie okolo 1 godziny wstrzykiwano do lewej tylnej lapki zwierzecia doswiadczalnego 0,06 ml 1% zawiesiny karageniny w wodnym roz¬ tworze soli fizjologicznej a po uplywie 3 — 4 go¬ dzin porównywano objetosc i/albo wage obrzeklej lewej tylnej lapki i prawej tylnej lapki. Róznice pomiedzy obydwoma konczynami porównuje sie z analogicznymi wartosciami uzyskanymi dla nie poddawanych zabiegowi zwierzat kontrolnych. Po¬ równanie to sluzy za kryterium oceny przeciwza¬ palnego dzialania badanych zwiazków.Wedlug opracowanej przez Newboulda,\ Brit.J. Pharmacel. Chamotherap., Tom 21, str. 127 (1963), metody pomocniczej wywolywania stanów artre- tycznych, szczury poddaje sie w stanie narkozy eterowej zabiegowi, polegajacemu na uczuleniu wszystkich 4 lapek przez podanie 0,05 ml 1 % wodnej zawiesiny karageniny. Po 24 godzinach wstrzykuje sie pomiedzy warstewki naskórka ogon¬ ka 0,1 ml 1% zawiesiny Mycobacterium butyricum.Zwiazki wedlug wynalazku podawano za pomoca sondy zoladkowej w ciagu 14 dni poczawszy od 7 dnia od zabiegu, przy czym szczury wazono co tydzien, zas trzy razy w tygodniu okreslono liczbe oraz natezenie wtórnych ran artretycznych.Jak wykazano w przeprowadzonych badaniach, 117 3543 117 354 4 zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki o dzialaniu przeciwzapalnym przy leczeniu objawów artretycznych i dermatopatologicznychr jak równiez w charakterze produktów przejscio¬ wych do wytwarzania innych farmakologicznie czynnych zwiazków.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne kwasu fenylopropinowego wykazuja wy¬ bitnie lepsze wlasciwosci przeciwzapalne niz po¬ chodne kwasów^ wymienione w opisie patentowym nr 74820, przy czym sposób ich otrzymywania jest równiez o wiele latwiejszy i dogodniejszy od wy- '- mienionego w holenderskim opisie patentowym . "ttr 6810354 dla 'wytwarzania pochodnych kwasu ; 4-aminofenylooctowego, tj. zawierajacych grupe aminowa zamiast reszty pirolinylowej.Szczególnie wybitne wlasciwosci przeciwzapalne wykazuja zwiazki takie, jak zwlaszcza kwas a-[3- -chloro-4(-3-pirolinylo-l)-fenylo]propionowy i jego sole, takie jak wyzej wymienione, jak nietoksycz¬ ne sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych i sole amoniowe, które w wyzej opisanych badaniach testowych podane w dzien¬ nych dawkach, 0,001—0,25 g/kg, wagi ciala wyka¬ zuja wybitne dzialanie przeciwzapalne.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe zwia¬ zki o wzorze 1, w którym B^ ma wyzej podane znaczenie, jesli zwiazek o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X^ oznacza ugru¬ powanie o wzorze —CH(CH3)Y! gdzie Yr oznacza atom metalu- alkalicznego lub grupe chlorowcoma- gnezowa poddaje sie reakcji z niezawierajaca me¬ talu reaktywna pochodna kwasu weglowego lub mrówkowego i/lub otrzymany nizszy ester alkilowy hydrolizuje sie do wolnego kwasu i otrzymany wol¬ ny zwiazek ewentualnie przeksztalca w sól lub przeksztalca w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymana mieszanine izomerów ewentualnie rozdziela na poszczególne izomery.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuje kwas a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy.Zwiazek ten otrzymuje sie dogodnie przez pod- ^danie reakcji bromku kwasu a-metylo-4-(3-piro- linylo-l)benzylu z magnezem, a nastepnie z dwu¬ tlenkiem wegla.Podobnie cennym zwiazkiem jest kwas a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy.W zwiazkach o wzorze 2 atomem metalu moze byc np. atom metalu alkalicznego, jak np. atom litu lub podstawiony atom metalu ziem alkalicz¬ nych, atom cynku lub kadmu, jak i ugrupowanie zwiazku chlorowcomagnezowego i np. zwiazki chloro-, bromo- i jodomagnezowe.Taki metaliczny zwiazek o wzorze 2 moze byc poddawany reakcji z reaktywna pochodna kwasu weglowego, albo mrówkowego, przy czym tylko jeden z partnerów reakcji zawiera grupe w sklad której wchodzi metal. Metaliczny, albo Grignar- dowski zwiazek o wzorze 2 moze wchodzic w rea¬ kcje z odpowiednia, nie zawierajaca medalu po¬ chodna kwasu weglowego albo mrówkowego, a zwlaszcza dwutlenku wegla, lecz takze z odpo¬ wiednim weglanem, albo estrem kwasu chlorów- comrówkowego, np. z weglanem dwumetylowym, nizszym estrem alkilowym kwasu ortomrówkowe- go, jak na przyklad estrem etylowym lub pro¬ pylowym tego kwasu, lub z nizszym estrem alki¬ lowym, fenylowym lub fenylo-(nizszy alkil)-owym 5 kwasu chlorowcomrówkowego, w którym nizszy alkil, fenyl lub fenylo-nizszy alkil jnoze byc ewen¬ tualnie podstawiony, takim jak ester etylowy, ester Ill-rz.-butylowy, ester allilowy, ester 2-me- tyloksyetylowy, ester fenylowy lub benzylowy, kwasu chloromrówkowego, albo z chlorowcocyja- nem lub karbamoilohalogenkiem, na przyklad z bromocyjanem lub chlorkiem dwumetylokarba- moilowym.Otrzymane zwiazki mozna przeprowadzac zna¬ nymi metodami jedne i drugie. Tak wiec mozna np. otrzymane wolne kwasy przeprowadzac w estry. Dokonuje sie tego np. przy uzyciu alkoholi w obecnosci czynników estryfikujacych, takich jak mocne kwasy, np. kwas solny, siarkowy, lub p-to- luenosulfonowy, jak równiez dwucykloheksylokar- bodwuimidek, lub zwiazki dwuazowe. Ponadto przez traktowanie wolnych kwasów czynnikami chlorowcujacymi, takimi jak halogenki tionylu, na przyklad chlorek tionylu, lub halogenki, albo tle- nohalogenkami fosforu, na przyklad chlorkiem lub tlenochlorkiem fosforu, mozna przeprowadzac je w halogenki kwasowe.Otrzymywane estry moga byc hydrolizowane na wolne kwasy, na przyklad przez traktowanie od¬ powiedzialnosci czynnikami zasadowymi, takimi jak wolne roztwory wodorotlenków metali alka¬ licznych, lub poddawane przemianie na inne estry, przy uzyciu alkoholi w obecnosci czynników kwa¬ sowych lub zasadowych, takich jak kwasy po¬ chodne metali ciezkich, jak równiez weglanów lub alkoholanów metali alkalicznych; natomiast przez traktowanie amoniakiem lub odpowiednimi ami¬ nami mozna estry przeksztalcac w amidy.Otrzymane halogenki kwasowe moga byc przez traktowanie alkoholami, jak równiez amoniakiem lub aminami, przeprowadzane w estry lub ami¬ dy, zas uzyskane sole metaliczne kwasów, przez traktowanie alkoholami lub odpowiednimi halo¬ genkami, na przyklad chlorkami lub bromkami, lub odpowiednimi organicznymi chlorowcosiarczy- nami, takimi jak (nizszy alkil), chlorowcosiarczyny, równiez mozna przeprowadzac w estry. Przy trak¬ towaniu otrzymanych soli metali na przyklad czyn¬ nikami chlorowcujacymi, tajumi jak halogenki fosforu, np. pieciochlorek fosforu, lub tlenohalo- genki fosforu, np. tlenochlorkiem fosforu, powstaja ^ odpowiednie halogenki kwasowe, natomiast przy traktowaniu otrzymanych soli amonowych czyn¬ nikami dehydratyzujacymi, takimi jak pieciotle¬ nek fosforu, halogenki tionylu, halogenki fosforu lub tlenohalogenki fosforu, wytwarzac mozna ami¬ dy lub nitryle. Zwiazki zawierajace siarke, takie jak tioamidy mozna uzyskiwac z odpowiednich analogów tlenowych, na przyklad przez traktowa¬ nie pieciosiarczkiem fosforu.Otrzymane amidy lub tioamidy np. stanowiace produkty reakcji Wilgerodta-Kindlera, mozna hy¬ drolizowac, jak równiez alkoholizowac lub tran- saminowac w kwasnym lub alkalicznym srodowi- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60117 354 5 sku, np. przez traktowanie uwodnionymi kwasami nieorganicznymi i/albo karboksylowymi, lub wo¬ dorotlenkami metali alkalicznych, a równiez po_- nadto mozna je odsulfonowywac, na przyklad przez traktowanie tlenkiem rteciowym i halogen¬ kami nizszych alkili i nastepujaca po tym hydro¬ lize.Otrzymane nitryle moga byc hydrolizowane lub alkoholizowane, na przyklad przez traktowanie stezonymi roztworami wodnymi lub alkoholowymi kwasów, albo czynnikami zasadowymi, takimi jak wodorotlenki metali alkalicznych, jak równiez nad¬ tlenkiem wodoru w alkalicznym srodowisku.Otrzymane estry lub sole, w których grupa Rj. oznacza atom wodoru, moga byc na pozycji a — w stosunku do funkcjonalnie zmodyfikowanej gru¬ py karboksylowej, na przyklad takiej, jak opisano w powyzszych wywodach, metalizowane, a na¬ stepnie poddawane reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze Ri —OH. W ten sposób mozna na pozycje a wprowadzac organiczna grupe R*.Otrzymany wolny kwas mozna przeksztalcic w sól znanymi metodami, np. przez poddanie reakcji ze srodkiem solotwórczym ujetym w zblizonej do - stechiometrycznej ilosci, takim jak amoniak lub amina albo wodoroweglan — lub weglan — metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Otrzy¬ mane tego rodzaju sole amoniowe lub sole z me¬ talami mozna przeprowadzic w wolne zwiazki przez zadanie ich kwasem np. kwasem solnym, siarkowym lub octowym, do osiagniecia odpowied¬ niej wartosci pH.Otrzymane zwiazki zasadowe, mozna przepro¬ wadzic w sole addycyjne z_ kwasami, np. przez poddanie reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym lub odpowiednim wymiennikiem anionowym i nastepne wyodrebnienie.Otrzymana sól addycyjna mozna przeprowadzic w wolny zwiazek przez poddanie dzialaniu zasad, jak np. wodorotlenku metalu alkalicznego, amo¬ niaku lub wymieniacza jonów wodorotlenowych.Solami addycyjnymi z kwasem odpowiednimi do farmaceutycznego stosowania sa np. sole z kwa¬ sami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, nadchlorowy lub kwasami organicznymi, jak zwla¬ szcza organiczne kwasy karboksylowe lub sulfo¬ nowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propi- nowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablko¬ wy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, salicylowy, aminosalicylo- wy, embonowy lub nikotynowy, jak i metanosul- fonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfono- wy, etylenosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-chlo- robenzenosulfonowy, 4-toluenosulfonowy, naftale- nosulfonowy, sulfanilowy lub cykloheksylosulfami- nowy.Te, oraz inne sole, np. pikryniany, moga byc rów¬ niez wykorzystywane dla identyfikacji, jak i oczy¬ szczania wolnych zwiazków, i tak, wolne zwiazki mozna przeksztalcac w ich sole, te nastepnie wy- 6 dzielac z surowej mieszaniny, a potem z wyodreb¬ nionych soli uzyskiwac wolne zwiazki.Z uwagi na scisly zwiazek pomiedzy nowymi zwiazkami wystepujacymi w wolnej postaci oraz w formie soli, w wywodach wczesniej opisanych, jak i w. kolejnych, pod pojeciem wolnych zwiaz¬ ków lub soli, nalezy rozumiec, odpowiednie sole, wzglednie wolne zwiazki.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna roz- dzilac znanymi metodami, np. za pomoca frakcjo¬ nowanej destylacji i/lub chromatografii na posz¬ czególne izomery. Produkty racemiczne mozna roz¬ dzielac na optymalne antypody, np. za pomoca wytwarzania i rozdzielania taka metoda, jak frak¬ cjonowana krystalizacja mieszanin soli diastereoi- zomerycznych, np. soli z kwasem d- lub 1- wino¬ wym lub z d-a-fenyloetyloamina, d-a-(l-naftylo)- -etyloamina lub 1-cynchonidyna oraz gdy to jest pozadane przez uwolnienie antypodów z ich soli.Powyzsze reakcje przeprowadza sie znanymi me¬ todami, na przyklad w obecnosci, lub bez stoso¬ wania srodków rozcienczajacych, a zwlaszcza w obecnosci takich, które nie wchodza w reakcje ze skladnikami ukladu reakcyjnego, a ulatwiaja ich rozpuszczanie, gdy potrzeba w obecnosci kataliza¬ torów, srodków kondensujacych, albo neutralizu¬ jacych, w atmosferze obojetnego gazu, na przyklad azotu, chlodzac lub podgrzewajac i/lub pod zwiek¬ szonym cisnieniem.W reakcji chlorowcoformowej z substratami o wzorze 2, w którym X4 oznacza reszte o wzorze —011(11!) —Y± a Yt — grupe acetylowa, wytwo¬ rzone w etapach posrednich pochodne trójchloro- wcoacetylowe rozklada sie w srodowisku zasado¬ wym, zaleznie od warunków reakcji, bezposrednio na sole, lub estry powstajacych kwasów.Materialy wyjsciowe sa znane, lub gdy sa nowe, to mozna je wytwarzac metodami znanymi. Sub- straty, w których Yt oznacza grupe metaliczna mozna wytwarzac w analogiczny sposób, na przy¬ klad poprzez reakcje reaktywnego estru odpowied¬ niego zwiazku alkoholu benzylowego z atomem metalu alkalicznego lub metalr ziem alkalicznych, lub nizszym zwiazkiem dwualkilocynkowym, albo kadmowym.Farmakologicznie aktywne zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac np. do wytwarzania farmaceutycz¬ nych preparatów, zawierajacych dawke substancji czynnej razem z nieorganicznym lub organicznym, stalym lub cieklym farmaceutycznym nosnikiem odpowiednim do podawania domiejscowo lub dro¬ ga jelitowa lub pozajelitowa. Szczególnie odpo¬ wiednie sa tabletki lub kapsulki zelatynowe za¬ wierajace substancje czynna i rozcieczalnik, taki jak np. laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitol, sorbitol, celuloza i/lub glicyna; srodki poslizgowe, np. ziemie okrzemkowa, „talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearynian wapnia i/lub glikol po¬ lietylenowy.Tabletki zawieraja równiez i srodek wiazacy, np. giinokrzemian magnezu, skrobie jak skrobia ku¬ kurydziana, pszeniczna, ryzowa lub skrobie z ko¬ rzenia strzalki wodnej, zelatyne, tragakant, mety- loceluloze, sól sodowa, karboksymetylocelulozy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60117 354 8 i/lub poliwinylopirolidon i jesli jest to potrzebne srodki speczniajace, jak skrobia, agar, kwas algi¬ nowy lub alginian sodu lub mieszaniny musujace i/lub srodki adsorpcyjnc, barwniki, substancje za¬ pachowe lub srodki slodzace. 5 Jako preparaty do injekcji stosuje sie zwlaszcza wodne, izotoniczne roztwory .albo zawiesiny sub¬ stancji czynnej. Mozna równiez wytwarzac czopki i masci, przede wszystkim zawierajace zawiesiny lub emulsje tluszczowe. Farmaceutyczne prepara- io ty moga byc sterylizowane i/lub moga one zawie¬ rac srodki pomocnicze; np. konserwujace, powierz- chniowo-czynne i/lub emulgujace, ulatwiajace roz¬ puszczanie, sole do regulacji cisnienia osmotycz- nego i/lub substancje buforujace. Preparaty far- 15 maceutyczne wytwarza sie w znany sposób, np. za pomoca konwencjonalnego mieszania, granulo- , wania wzglednie tabletkowania. Preparaty zazwy¬ czaj zawieraja od 0,1 do okolo 75%, zwlaszcza od okolo 1 do okolo 50% substancji czynnej i zalez- 20 nie od potrzeb moga zawierac inne farmakologicz¬ nie czynne substancje.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsju¬ sza. 25 Przyklad I. Do mieszaniny 2,5 g magnezu, 50 ml tetrahydrofuranu z kilku kroplami jodku metylu, mieszajac, wkrapla sie roztwór 25,2 g bromku a-metylo-4-(3-pirolinylo-l)-benzylu w mi¬ nimalnej ilosci tetrahydrofuranu i mieszanine 30 utrzymuje w stanie wrzenia 'pod chlodnica zwro¬ tna * az do ustania reakcji, po czym oziebia do temperatury 0°C i mieszajac energicznie, w tej temperaturze, przepuszcza przez roztwór, w ciagu 50 minut, strumien dwutlenku wegla. Mieszanine 35 rozciencza sie woda, doprowadza do pH 5,5 za pomoca kwasu solnego i ekstrahuje eterem dwu- etylowym. * Ekstrakt suszy, odparowuje, a pozostalosc prze- krystalizowuje z etanolem. Otrzymuje sie kwas 40 a-[4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowy o tempe¬ raturze topnienia 197—199°C.Przez zadanie otrzymanego kwasu gazowym chlorowodorem w obecnosci etanolu otrzymuje sie chlorowodorek estru stylowego kwasu a-[4-(3-pi- 45 rolinylo-l)-fenylo]-propinowego.Zwiazek wyjsciowy wytwarza sie nastepujaco: mieszanine 15,5 g 4-chloroacetofenonu, 13,8 g 3-pi- roliny i 60 ml dwumetylosulfotlenku ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 36 godzin, po czym mie- 50 szanine wlewa na lód, przesacza i osad rozpuszcza w eterze dwuetylowym. Eter suszy, odparowuje i otrzymuje 4-(3-pirolinylo-l)-acetofenon, który bez oczyszczania stosuje sie do dalszej reakcji., Mieszanine 18,7 g 4-(3-pirolinylo-l)-acetofenonu i 100 ml etanolu zadaje sie 7,5 g borowodorku so¬ du i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda i pod obnizonym 60 cisnieniem oddestylowuje organiczny rozpuszczal¬ nik. Wodna pozostalosc ekstrahuje sie eterem dwu¬ etylowym, ekstrat suszy i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie alkohol a-melylo- -4-(3-pirolinylo-l)-benzylowy. 65 55 19 g alkoholu c*-metylo-4-(3-pirolinylo-l)-benzy¬ lowego rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i roztwór zadaje 4,3 g pieciobromku fosforu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, myje wo¬ da i oddestylowuje pod obnizonym cisnieniem.Otrzymuje sie bromek a-mel;ylo-4-(3-pirolinylo-l)- rbenzylu, który bez oczyszczania poddaje sie dal¬ szej reakcji.W analogiczny sposób, przy doborze odpowied¬ nich zwiazków wyjsciowych mozna wytworzyc kwas a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-maslo- wy, o temperaturze topnienia 103—105°C po kry¬ stalizacji z heksanu, kwas a-[3-chloro-4-(3-piroli- nylo-l)-fenylo]-a-cyklooctowy o temperaturze top¬ nienia 152—156°C po krystalizacji z eteru dwu- etylowego; kwas 4-(l,2,5,6-tetrahydropirydylo)-fe- nylooctowy, poprzez . hydrolize estru etylowego kwasu 4-(l,2,5,6-tetrahydropirydylo)-fenylooctowe- go, o widmie w podczerwieni pasma przy 5,8 fi i 6,08 i kwas 4-(3-pirolinylo-l)-fenylooctowy o temperaturze topnienia 162—165°C.Przyklad II. Mieszanine 5 g kwasu a-[3-chlo- ro-4-(3-pirolinylo-l)-feny!o]-propionowego, 200 ml 1,2-dwuchloroetanu i 42,6 g bezwodnego fosforanu dwusodowego, mieszajac, w temperaturze —5°C do 0°C zadaje sie w ciagu 40 minut roztworem kwasu trójfluoronadoctowego wytworzonego z 2,1 ml 90% wodnego nadtlenku wodoru i 12,6 ml bez¬ wodnika kwasu trójfluorooctowego w 50 ml 1,2- -dwuchloroetanu. Po uplywie 2 godzin do mie¬ szaniny dodaje sie 300 g lodu, faze organiczna od¬ dziela a wodna warstwe ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie, przesacza, zateza i otrzymuje N-tlenek kwasu a-[3-chloro-4-(3-pirolinylo-l)-fenylo]-propionowego o wzorze 3 topniejacy w temperaturze 140—142°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów karboksylowyich o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, ich niskoalkilowych estrów oraz soli tych zwiazków przez wprowadzenie gru¬ py karboksylowej do reszty pirolinylofenylenome- tylowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, a XA oznacza ugrupowanie o wzorze -CH Yf oznacza atom metalu alkalicznego lub grupe chlorowcomagnezowa poddaje sie reakcji z nie- zawierajaca metalu reaktywna pochodna kwasu weglowego lub mrówkowego i otrzymany nizszy ester alkilowy ewentualnie hydrolizuje do wolne¬ go kwasu i/lub wolny kwas przeksztalca w sól lub otrzymana sól przeksztalca w wolny zwiazek i/lub inna sól i/lub otrzymana mieszanine izome¬ rów ewentualnie rozdziela na poszczególne izome¬ ry. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu a-[4-(3-piroli- nylo-J.)-fenylo]-propionowego bromek a-metylo-4- -(3-pirolinylo-l)-benzylu poddaje sie /reakcji z magnezem, a nastepnie z dwutlenkiem wegla.117 354 CH^ Ri Wzór 1 Ri Wzór 2 CH3 Dv-hQ-ch-cooh Wsór 3 PL