Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych amidów kwasowych.Znane sa jako cenne antybiotyki pochodne kwasu penanokarboksylowego-3, kwasu 3-metylocefemo- -3-karboksylowego-4 oraz kwasu 3-acetoksymety- locefemo-3-karboksylowego-4, acylowane pochod¬ nymi kwasu cyjanooctowego. Zwiazki te stosuje sie w lecznictwie.Znane sa sposoby wytwarzania wyzej wymienio¬ nych pochodnych, wedlug których aminy poddaje sie acylowaniu halogenkami kwasowymi lub mie¬ szanymi bezwodnikami kwasów karboksylowych podstawionych w polozeniu alfa grupa cyjamowa.Inny znany sposób ich wytwarzania polega na tym, ze kwasy karboksylowe, podstawione w poloizeniu alfa grupa cyjanowa, poddaje sie reakcji z amina w obecnosci srodka odciagajacego wode, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid (Szwajcarskie opisy patentowe nr 480 365, nr 542 236, nr 507 292).Wada znanych sposobów jest to, ze wytwarzanie czystego produktu jest zasadniczo mozliwe tylko z zastosowaniem chromatografii, z która wiaza sie inne niedogodnosci technologiczne i problemy.Jednym z takich problemów jest zastosowanie chlorku kwasowego, przy czym czysty chlorek kwasowy mozna otrzymac tylko na drodze desty¬ lacji, co przyczynia sie do strat, i chlorek kwaso¬ wy musi byc natychmiast poddawany obróbce ze wzgledu na szkody powodowane polimeryzacja.Podczas stosowania do acylowania surowego chlor- 10 15 20 25 30 ku kwasowego, czasteczki zawierajace inne rodniki czule na srodek nukleofiowy — jak to jest w przy¬ padku pochodnych cefemowych i penamowych — moga wchodzic w reakcje uboczne.Ponadto, podczas stosowania znanych miesza¬ nych bezwodników wytwarza sie wiele produk¬ tów ubocznych, co powoduje, ze nalezy pracowac raczej w niskiej temperaturze. Czysty produkt koncowy moze byc wydzielony w tym stanie tylko na drodze chromatograficznej.Sposoby z zastosowaniem srodków odciagajacych wode sa raczej skomplikowane, moga osiagac wy¬ dajnosc tylko do 65%, a uzyskany produkt jest trudny do wydzielenia ze wzgledu na wytworzono N-acylomoczniki, stanowiace produkty uboczne.W zwiazku z powyzszym, sposoby te raczej nie maja zastosowania na skale przemyslowa.Sposób wedlug wynalazku eliminuje wyzej wy¬ mienione niedogodnosci.Sposób wytwarzania pochodnych amidów kwaso¬ wych ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa lub R1 i R2 razem tworza ewentualnie podstawiona grupe fenyiloalkilenowa, R3 oznacza atom wodoru lub latwo odszczepialna grupe estry¬ fikujaca, korzystnie trójalkilosililowa lub trójchlo- roetylowa, a A oznacza wzór 4,5 lub 6, oraz ich soli na drodze acylowania amin o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oraiz ^ A maja wyzej po¬ dane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, 113 906113906 ze aminy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oraz A maja wyzej podane znaczenie, albo ich sole poddaje sie reakcji z estrem o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie 5 chloru lub fluoru, po czym ewentualnie odszczepia grupe ochronna R3 grupy estrowej w polozeniu 3 lub 4 i/lub ewentualnie wydziela wolny produkt z jego soli i/lub przeprowadza go w sól.Grupa estrowa w miejsce podstawnika R3 moze 10 byc kazda latwa do usuniecia grupa estryfikujaca znana w chemii penicylin i cefalosopryn, taka jak nizsza trójalkilosililowa lub trójchloroetylowa. Jako sole zwiazków o ogólnym wzorze I mozna wy¬ mienic sole metali alkalicznych, takie jak sole 15 sodowe, lub pofasowe^ albo sole utworzone z orga¬ nicznych ^min, takich jak nizsze trójalkiloaminy, n#. trójetyloarniny.Definicje podstawników, które nie ulegaja zmia¬ nie, w* pórfizszym opisie nie beda powtarzane. 20 Jaka ..substancje .wyjsciowe, tj. srodki acylujace o ogólnym wzorze 3, stosuje sie ester pieciochlo- rofenylowy kwasu cyjanoootowego, ester piecio- chlorofenylowy kwasu alfacyjainofenyloocitowego, ester pieciochlorofenylowy kwasu alfacyjano-beta- 25 -fenyloakrylowego lub odpowiadajace estry piecio- fluorowe.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 stosuje sie korzy¬ stnie w postaci soli, zwlaszcza soli sodowych, po¬ tasowych, litowych albo soli wytworzonych z trój- 30 alkiloaminy, takiej jak trójetyloarniny.Reakcje korzystnie prowdzi sie w obecnosci aproitycznego rozpuszczalnika. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje sie chlorowcowane weglo¬ wodory, takie jak czterochlorek wegla, dwuchloro- 35 metan, chloroform, dwuchloroetan. Ponadto mozna stosowac dwupolarne rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, albo inne rozpuszczalniki.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci trzeciorzedowej zasady. Jako odpowiednie zasady 40 stosuje sie trójalkiloaminy lub aminy heterocy¬ kliczne, takie jak pirydyna lub N-rnetylomorfolina.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku aktyw¬ ne estry wytwarza sie na drodze reakcji odpo¬ wiedniego chlorku kwasu cyjanooctowego z piecio- 45 chlorowcofenóleim lub z jego solami. Acylowanie ma miejsce zasadniczo w lagodnych warunkach reakcji w temperaturze 0—20°C. Produkt otrzymuje sie z dobra wydajnoscia, przy czym nie jest wy¬ magane oczyszczanie chromatograficzne. 50 Przyklady ilustruja bardziej szczególowo przed¬ miot wynalazku. \ Badania chromatograficzne przeprowadzano metoda cienkowarstwowa z zastosowaniem Kiesel- gel Merck F-254, nastepujacego ukladu rozpusz- 55 czalników rozwijajacych: 1. ibenzen-octan etylu = 2:1 2. butanol-kwas octowy-woda = 3:1:1 3. boitanol-kwas octowy-woda-pirydyna = 30:3:12:10 i wywolywacza: chlor (toluidyna) KJ. 60 Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 6{5-(a-cy- jano)acetyloamidopenamokariboksylowego.W 30 ml dwuchlorometanu rozpuszcza .sie 2,1 g (0,01 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA) przez dodanie 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloarniny 65 i w temperaturze 0°C dodaje 3,3 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu cyjanoootowego.Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym doprowadza buforem fosforanowym wartosc pH7.Nastepnie mieszanine zakwasza sie przez dodanie kwasu fosforowego w octanie etylu w stosunku 1:3. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostale kryszaly rozciera sie eterem izopropylowym. Otrzymuje sie 2 g pro¬ duktu z wydajnoscia 77%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: • C 46,64% 46,72%| H 4,62% 4,58% N 14,83%' 14,72% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= =0,64; grupa laktamu C=0: 1783 cm-1.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 7-(3-( jano)-acetyloamino-3-acetoksymetylocefemo-3- -karboksylowego.W 50 ml dwuchlorometanu zawiesza sie 2,7 g kwasu 7-amino-3-acetoksymetyIocefemo-3-karbo- ksylowego i wkrapla 3,5 ml trójetyloarniny. Otrzy¬ many klarowny roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 3,3 g (0,01 mola) estru pieciochloro¬ fenylowego kwasu cyjanoocitowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—5°C i doprowadza buforem do wartosci pH7. Warstwe wodna przemywa sie octanem etylu i zasadowy roztwór w. octanie etylu zakwasza 2 n HC1 do wartosci pH 2. Warstwe* octanu etylu suszy sie i odparowuje. Produkt rozciera sie eterem izopro- pylowym. Otrzymuje sie 1,9 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 168—170°C z wydajnoscia 88%.Analiza: , Obliczono: Znaleziono: C 46,02% 46,08% H 3,86% 3,93% N 12,38% 12,25% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= =0,637; grupa laktamu C-0: 1792 cm'-1.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 7P-i(a-cy- jano)-acetylioamino-3-metylocefemo-3-ikariboksylo- wego.W 25 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodanie 1—2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloarniny. Klarowny roz¬ twór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 3,3 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu cyjanooctowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin i oddestylowuje acetonitryl. Po¬ zostalosc wprowadza sie do 20 ml octanu etylu i przemywa 20 ml nasyconego roztworu wodoro¬ weglanu sodu. Produkt w octanie etylu zakwasza sie przez dodanie do warstwy wodnej 10% kwasu solnego. Warstwe organiczna suszy sie i odparo¬ wuje, a wytracony produkt rozciera sie z eterem naftowym. Otrzymuje sie 2,0 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 182^184°C z wydajnoscia 71%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 46,96% 46,71% H 3,94% 3,90% N . 14,94% 14,77% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= =0,667; grupa laktamu C=0; 1785 cm-1.113 906 6 Przyklad IV. Wytwarzanie estru trójchloro- etylowogo kwasu 7-p-(a-cyjano)-acetyloamido-3- -metylocefemo-3-karbakisylowego.W 50 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 3,8 g (0,01 mola) chlorowodorku estru trójchloroetylowe- go 7-ADCA przez dodanie 1,6 ml (0,02 mola) piry¬ dyny i 20 ml wody. Warstwy rozdziela sie i war¬ stwe dwuchlorometanu suszy sie nad siarczanem magnezu. Nastepnie, dodaje sie 0,8 ml (0,01 mola) pirydyny i 3,3 g (0,01 mola) estru pieciochlorofeny- lowego kwasu cyjanoootowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i po zakonczeniu reakcji przemywa ja 20 ml 2 n HC1 oraz 15 ml nasyconego roztworu NaCl. War¬ stwe dwuchlorometanu suszy sie i otrzymany pro¬ dukt rozciera eterem izopropylowym. Otrzymuje sie 4,12 g produktu o temperaturze topnienia 158— 160°C z wydajnoscia 90%.Analiza: Obliczono^ Znaleziono: C 37,83%; 37,63% H 2,93% 2,76% N 10,18% 9,95% Cl 25,77% 25,75% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych; 1, Rf= = 0,587; grupa laktamu C=0; 1795 _1.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 7(3-(a-cy- jano-(acetamido-3-metytocefemo-3-karboksylowego.W 25 ml kwasu mrówkowego rozpuszcza sie 3,0 (Q,007 mola) estru trojenioroetylowego kwagu 7p-(a-cyjanoKacetamido-3Hmetylocefemo-3-karbo- ksylowego, po czym roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C i dodaje 1 g cynku aktywowanego uprzednio 2 n HC1. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej. Cynk odsacza sie, a kwas mrówkowy oddestylowuje. Pozostala substancje oleista wprowadza sie do wody i wstrza¬ sa z octanem etylu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i oddestylowuje. Wy¬ tracona substancje rozciera sie z eterem izopropy¬ lowym. Otrzymuje sie 2,0 g produktu o tempera¬ turze 180-^482°C z wydajnoscia 98%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 46,96%, 46,52% H 3,94% 3,44% N 14,94% 14,63%: Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rj = 0,667; grupa laktamu C=0; 1785 cm-1.Przyklad VI. Wytwarzanie soli trójetyloami- nowej kwasu 7j3-(a-cyjano)-acetyloamido-3-aceto- ksymeitylocefemo-3-karboksylowego.Do 10 ml acetonu wprowadza sie 1,7 g (€,005 mola) kwasu 7|3-(ec-cyjano)-acetamido-3-acetoksy- metylocefemo-karboksylowego-3, po czym wkrapla 0,7 ml (0,005 mola) trójetyloaminy. Otrzymuje sie klarowny roztwór. Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej. Po okolo 10 minutach wy¬ traca sie sól trójetyloaminowa. Mieszanine miesza sie w czasie 1 godziny i odsacza krysztaly. Otrzy¬ muje sie 2,1 g produktu o temperaturze topnienia 165^167°C.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 51,80% 51,72% H 6,64% 6,46% •N 12,72%! 12,42% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= ¦=0,694; grupa laktamu C^O; 17W cm-1. 10 15 20 25 40 _ 45 50 55 60 Przyklad VII. Wytwarzanie soli sodowej kwasu 70-(a-cyja,no)-acetyloaimido-3-acetoksyme- tylocefeimo-3-ikarboksylowego. 1,6 g (0,0035 mola) soli trójetyloaminowej kwasu 7P-(a-cyjano-acetyloaimido-3-acetoksymetyloce- femo-3-karboksylowego ogrzewa sie z 20 ml bez¬ wodnego etanolu az do rozpuszczenia. Nastepnie, wkrapla sie 0,5 g (0,0035 mola) soli sodowej kwasu dwuetylooctanowego rozpuszczonego w 6 ml bez¬ wodnego etanolu. Po dodaniu, wytraca sie szybko sól sodowa. Mieszanine miesza sie przez dalsze 30 minut, chlodzi do temperatury 0—5°C i odsacza.Podczas saczenia substancje przemywa sie 10 ml zimnego alkoholu. Otrzymuje sie 1,2 g produktu z wydajnoscia 95%.Analiza: Obliczono: Znalezipno: C 43,2,2% 43,12% H 3,98% 3,52% N 11,63% 11,47%| Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= = 0,695; grupa laktamu C=0; 1,792 cm-1.Wytwarzanie soli trójeitylo- -(a-cyjaino)-acetyloamidopeha- Przyklad VIII. aminowej kwasu 6| mokarboksylowego.W 50 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 6-APA przez dodanie 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy. Roztwór saczy sie az do otrzymania klarowanego roztworu, po czym chlodzi do tem¬ peratury 0°C i dodaje 3,4 g estru pieciochloro- fenylowego kwasu cyjanoootowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godain w temperaturze 0°C, odparowuje i rozciera z eterem izopropylowym.Otrzymuje sie 3,4 g produktu o temperaturze top¬ nienia 85—90°C z rozkladem, z wydajnoscia 88%i.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 53,12% 53,33% H 7,34% 7,28% N 14,58% 14,22% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= = 0,645; grupa laktamu C=0: 1785 cm"1.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 7j3-(a-cy- jano)-acetamido-3-acatoksymetylocefemo-3-karbo- ksylowego.W dwuchlorometanie wytwarza sie zawiesine 2,7 g (0,01 mola) 7-ACA i w celu otrzymania roz¬ tworu dodaje sie 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy.Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C. i do¬ daje 2,51 g (0,01 mola) estru pieciofluorofenylowego kwasu cyjanooctowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i roz¬ klada nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu.Substancje w octanie etylu zakwasza sie przez do¬ danie 2n HC1. Warstwe organiczna suszy sie i od¬ parowuje. Wytracone krysztaly rozciera sie z ete¬ rem izopropylowym. Otrzymuje sie 2,9 g produktu o temperaturze topnienia 168—170°C z wydajnoscia &5%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 46,02% 46,09% H 3,86°/^ 3,85% N 12,38% 11,98% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf=. 65 =0,637 grupa laktamu C=0; 1792 cm_1?113 906 8 Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 7(3-(a-cy- jano)-acetainido-3-metylocefemo-3-karboksylowego.W 25 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodanie 1—2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. Czysty roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i dodaje 2,51 g (0,01 mola) estru pieciofluorofenylowego kwasu cyjanooctowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin i oddestylowuje acetonitryl. Pozostalosc wyprowadza sie do 20 ml octanu etylu i przemywa 20 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu.Substancje w warstwie wodnej zakwasza sie 20°/o HC1 w 25 ml octanu etylu. Warstwe organiczna suszy sie, odparowuje i wytracona substancje roz¬ ciera z eterem naftowym. Otrzymuje sie 2,3 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 183—185°C z wy¬ dajnoscia 81,5%.Analiza: Obliczono: Znalezino: C 46,96% 46,95%j H 3,94% . 4,12% N 14,94% 15,08% Uklad rozpuszczalnika rozwijajacego: 3, Rf= =0,6667; grupa laktamu C=0: 1785 cm"1.Przyklad XI. Wytwarzanie kwasu 6{3-( jano)P-fenyloakryloamidopenamokarboksylQwego.W 30 ml dwuchloromeitanu rozpuszcza sie 1,1 g (0,005 mola) 6-APA przez dodanie 1,4 ml (0,01 mola) trójetyloaminy. Po rozpuszczeniu, w tempe¬ raturze 0°C dodaje sie 2,1 g (0,005 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu a-cyjano-|3-fenylo- akrylowego i mieszanine miesza sie w czasie 2 go¬ dzin w temperaturze 0°C. Mieszanine przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i zakwasza kwasem fosforowym w octanie etylu w stosunku 1:3.Warstwe octanu etylu suszy sie, odparowuje i wytracony produkt rozciera sie z eterem izopro- pylowym, JDtrzymuje sie 1,35 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 147—150°C z wydajnoscia 72,5%.Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 58,20%1 58,17% H 4,61% 5,03% N 11,32% 11,14% Uklad rozpuszczalnika rozwijajacego: 2, Rf= =0,685; grupa laktamu C=0: 1795 cm-1.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 7|5-(a-cy- jano)-fenyloakryloamid o- 3-acetoksymetylocefemo- nkarboksylowegó-3.W 30 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 1,4 g (0,005 mola) 7-ACA przez dodanie 1,4 ml (0,01 mo¬ la) trójetyloaminy. Roztwór saczy sie z otrzyma¬ niem klarownego roztworu, który chlodzi sie w temperaturze 0°C i dodaje 2,2 g (0,05 mola) estru pieciochloTofenylowego kwasu a-cyjano-fl- -fenyloakrylowego. Po mieszaniu w czasie 1 go¬ dziny, rozklada sie go buforem o wartosci pH7 i warstwe wodna zakwasza kwasem fosforotwym w ostanie etylu w stosunku 1:3. Warstwe octanu . etylu suszy sie, odparowuje i wytracony produkt rozciera eterem izopropylowym. Otrzymuje sie 1,6 g produktu z wydajnoscia 72,5%. - Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 3, Rf= = 0,578; grupa laktamu C=0: 1785 cm^1.Przyklad XIII. Wytwarzanie kwasu 7P-( jano)P-fenyloakryloamido-3-metyloicefemokarboksy- lowego.W 25 ml acetonitrylu irozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodanie 2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. Nastepnie w temperaturze pokojowej dodaje sie 4,1 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu a-cy- jamo-ifUfenyloakrylowego. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostaly produkt wprowadza sie do octanu etylu i prze¬ mywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu.Produkt z warstwy wodnej zakwasza sie w octanie etylu. Warstwe organiczna suszy sie, odparowuje i wytracony produkt rozciera z eterem. Otrzymuje sie 3,0 g produktu o temperaturze topnienia 178— 20 180°C z wydajnoscia 80%. 15 Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 58,52% 58,76°/o| H 4,09% 4,43% N 11,38% 11,27% 25 Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= = 0,687; grupa laktamu C=0: 1790 cm-1.Przyklad XIV. Wytwarzanie kwasu 70-,(a-cy- jano)^-fenyloakryloamido-3^metyloicefemo-3- 30 -karboksylowego.W 25 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodanie 2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. Nastepnie, w temperaturze pokojowej dodaje sie 3,4 g (0,01 35 mola) estru pieciofluorofenylowego kwasu a-cyja- no-|3-fenyloakrylowego. Mieszanine miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc wprowadza sie do octanu etylu i przemywa nasyconym roz- 40 tworem wodoroweglanu sodu. Substancje z war¬ stwy zasadowej zakwasza sie w octanie etylu.Warstwe organiczna suszy sie, odparowuje i wy¬ tracona substancje stala rozciera z eterem. Otrzy¬ muje sie 3,5 g produktu o temperaturze topnienia 45 179^130°C z wydajnoscia 86%, Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 58,52% 58,67% H 4,09% 4,25%| N 11,38%[ 11,56% Analiza: Obliczono: Znaleziono: C 56,20% 56,44% H 4,01% 4,20% N 9,83%| 10,03% 50 Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= 0,687; grupa laktamu C=0; 1790 cm-1.P r z y k l a d XV. Wytwarzanie estru trójchloro- metylowego kwasu 7p-(a-cyjano)-P-fenyloakrylo- 53 amido-3-metylocefemo-3-karboksylowego.W 30 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 1,7 g (0,0O5 mola) chlorowodorku estru trójchloroetylo- wego 7-ADCA przez dodanie 1,4 ml (0,01 mola) trójetyloaminy. Nastepnie dodaje sie 2,1 g (0,005 60 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu ct-cy- jano-p-fenyloakrylowego. Mieszanine miesza sie w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej i od¬ destylowuje dwuchlorometan. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w octanie etylu i przemywa nasyco- 65 nym roztworem wodoroweglanu sodu, Zn HCllna*9 syconym roztworem chlorku sodu. Produkt suszy sie i odparowuje. Wytracona substancje stala rozciera sie z bezwodnym etanolem. Otrzymuje sie 2,0 g produktu o temperaturze topnienia 125—130°C z wydajnoscia 80%j.Analiza: C H N Cl Obliczono: 47,95%| 3,22% 8,33% 21,24% Znaleziono: 48,12% 3,30% 8,50% 21,36% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 1, Rf= = 0,710; grupa laktamu: 1785 cm-1.Przyklad XVI. Wytwarzanie kwasu 6|3-(a-cy- jano)-fenyloacetamidopenamokarboksylowego.W 50 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie 2,1 g (0,01 mola) 6-APA przez dodanie 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. Nastepnie, po rozpuszczeniu, dodaje sie 4,0 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu a-cyjanofenylooctowego. Mieszanine miesza sie w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej.Mieszanine rozklada sie wodoroweglanem sodu i zakwasza kwasem fosforowym w octanie etylu w stosunku 1:3. Mieszanine suszy sie nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje. Wytracone krysztaly rozciera sie z eterem. Otrzymuje sie 3,1 g produktu z wydajnoscia 85%.Analiza: C H N Obliczono: 56,81% 4,76% 11,69% Znaleziono: 56,70%( 4,65% 1.1,60% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= = 0,580; grupa laktamu C=,0: 1788 cm-1.Przyklad XVII. Wytwarzanie kwasu 7-(a-cy- jano)-fenyloacetamido-3-metylocefemo-3-karbo- ksylowego.W 40 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA, przez dodanie 2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójeityloaminy. Nastepnie do¬ daje sie 4,0 g (0,01 mola) estru pieciochlorofenylo¬ wego kwasu a-cyjanofenylooctowego w tempera¬ turze 0°C. Mieszanine miesza sie w czasie 2 go¬ dzin i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa nasy¬ conym roztworem wodoroweglanu sodu, produkt z warstwy wodoroweglanu zakwasza sie kwasem fosforowym w octanie etylu w stosunku 1:3. Sub¬ stancje stala osusza sie, odparowuje i pozostala substancje stala rozciera sie z eterem. Otrzymuje sie 2,9 g produktu o temperaturze topnienia 178— 180°C z wydajnoscia 85%.Analiza: C H N Obliczono: 57,14% 4,23% 11,76% Znaleziono: 56,91% 4,27% 11,41% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= = 0,678, grupa laktamu C=0: 1790 cm-1.Przyklad XVIII. Wytwarzanie kwasu 7|3-.(a- -cyjano)-fenyloacetamido-3-metyllocefemo-3-karbo- ksylowego.W 40 ml acetonitrylu rozpuszcza sie 2,2 g (0,01 mola) 7-ADCA przez dodatnie 2 kropli wody i 4,2 ml (0,03 mola) trójetyloaminy. W temperaturze 0°C dodaje sie 3,3 g (0,01 mola) estru pieciofluoro- fenylowego kwasu a-cyjanofenylooctowego. Mie¬ szanine miesza sie w czasie 1 godziny, odparowuje 1906 10 i wprowadza do octanu etylu. ^Mieszanine prze¬ mywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i zakwasza kwasem fosforowym w octanie etylu w stosunku 1.3. Substancje stala suszy sie, 5 odparowuje i wytracone krysztaly rozciera sie z eterem etylowym. Otrzymuje sie 3,2 g produktu o temperaturze 178—180°C z wydajnoscia 92%.Analiza: C H N io Obliczono: 57,14% 4,23% 11,76% Znaleziono: 57,20% 4,45% 11,92% Uklad rozpuszczalników rozwijajacych: 2, Rf= = 0,678; grupa laktamu C=0: 1790 cm1-. 15 Przyklad XIX. Wytwarzanie soli trójetylo- aminowej kwasu 7P-1(a-cyjano)-acetyloamino-3- -aceitoksymetylocefemokarboksylowego.W temperaturze pokojowej 5,4 g (0,02 mola) 20 7-ACA rozpuszcza sie w 5,6 ml (0,04 mola) trój¬ etyloaminy zawierajacej 50 ml dwuchloromeitanu.Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C i w tej temperaturze dodaje 6,6 g (0,02 mola) estru piecio¬ chlorofenylowego kwasu cyjanooctowego i miesza- 25 nine miesza sie w czasie 30 minut, po czym roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z 25 ml acetonu, chlodzi i saczy. Otrzymuje sie 7,5 g pro¬ duktu o temperaturze 128—130°C z wydajnoscia 30 85P/0- Analiza: - C . H N Obliczono: 51,80% 6,46%j 12,72% Znaleziono: 51,40% 6,23%j 12,50% Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych amidów kwasowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 40 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, albo grupe fenylowa lub R1 i R2 razem tworza ewentualnie podstawiona grupe fenyloalkilenowa, R3 aznacza atom wodoru lub latwo odszczepialna grupe estryfikujaca, korzystnie trójalkilosililowa lub trójchloroetylowa, a ^ A oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6, oraz ich soli na drodze acyio- wania amin o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oraz A maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze aminy o ogólnym wzorze 2, w którym R3 i A maja wyzej podane znaczenie, lub ich sole poddaje sie reakcji z estrem o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, i ewentualnie odszczepia grupe ochron¬ na R3 grupy estrowej w polozeniu 3 lub 4 i/lub wydziela wolny produkt z jego soli i/lub przepro¬ wadza go w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza 60 atom wodoru lub latwo odszczepialna grupe estry¬ fikujaca, korzystnie trójalkilosililowa lub trój¬ chloroetylowa, a A oznacza grupe o wzorze 4,5 lub 6 albo jego sól sodowa, potasowa, litowa lub trójalkiloaminowa, korzystnie trójeityloaminowa *$ poddaje sie reakcji z estrom pieciochlorofenylowyni113 906 11 kwasu a-cyjano-fS-fenyloakrylowego lub z estrem pieciochlorofenylowym kwasu a-cyjano-fenyloocto- wego albo estrem pieciochlorofenylowym kwasu cyjanooctowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci trzeciorze¬ dowej aminy. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamieny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci aprotycznego 12 rozpuszczalnika, korzystnie czterochlorku wegla, dwuchlorometanu, chloroformu, dwuchloroetanu lub rozpuszczalnika dwupolarnego, korzystnie acetoniftrylu. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci trójalkiloaminy, korzystnie trójetyloaminy, pirydyny lub N-metylo- morfoliny.^CO-NH—r—( \ WZCiR 1 CO-OR3 -ChN -CH3 WZÓR 4 H2N-r , *a WZOR 2 CO-OR3 CH2 I ^C—CH3 WZdR 5 CHj I ^C—CH20C0CH3 WZÓR 6 LZiGraf. Z-d INr 2 — I363-/8I2 95 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing derivatives of acid amides. Derivatives of penanocarboxylic acid-3, 3-methylcephem-3-carboxylic acid and 3-acetoxymethylcephem-3-carboxylic acid-4, acylated derivatives, are known as valuable antibiotics. cyanoacetic acid. These compounds are used in medicine. There are known methods of preparing the above-mentioned derivatives, according to which the amines are acylated with acid halides or mixed anhydrides of carboxylic acids substituted in the alpha position with a cyam group. Another known method of their preparation is that the acids carboxylic acids, substituted in the alpha position by a cyano group, are reacted with an amine in the presence of a water-removing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (Swiss patents no. 480,365, no. 542,236, no. 507,292). The disadvantage of the known methods is that the preparation of a pure product is generally only possible using chromatography, which is associated with other technological disadvantages and problems. One such problem is the use of acid chloride, where pure acid chloride can only be obtained by distillation. , which contributes to losses, and the acid chloride must be treated immediately due to the damage caused by polymerization. When using raw acid chloride to acylate, molecules containing other radicals sensitive to the nucleophilic agent - such as in the case of cephem and penam derivatives - they may enter into side reactions. Moreover, when using known mixed anhydrides, many by-products are produced, which makes it necessary to work at low temperatures. The pure final product can be isolated in this state only by chromatography. Methods using water-removing agents are rather complicated, they can only achieve yields of up to 65%, and the obtained product is difficult to isolate due to the production of N-acylureas, which are by-products. Therefore, these methods are unlikely to be applicable on an industrial scale. The method according to the invention eliminates the above-mentioned disadvantages. A method for preparing acid amide derivatives of the general formula 1, in which R1 is hydrogen, R2 is hydrogen or a phenyl group or R1 and R2 together form an optionally substituted phenylalkylene group, R3 is a hydrogen atom or an easily cleavable esterification group, preferably trialkylsilyl or trichloroethyl, and A is the formula 4, 5 or 6, and their salts by acylation of amines of the general formula 2, in which R3 and A have the above-described meanings, according to the invention, consists in 113 906113906 amines of the general formula 2, in which R3 and A have the above-described meanings, or their salts are reacted with an ester of the general formula 3, in which R1, R2 and R3 have the meanings given above and isolates the free product from its salt and/or converts it into a salt. The ester group in place of the R3 substituent may be any easily removable esterification group known in penicillin and cephalosprin chemistry, such as lower trialkylsilyl or trichloroethyl. As salts of the compounds of the general formula I, mention may be made of alkali metal salts, such as sodium or sodium salts, or salts formed from organic compounds, such as lower trialkylamines, n#. triethylarnine. The definitions of substituents which do not change will not be repeated in the subsequent description. As starting substances, i.e. acylating agents of the general formula 3, cyanootic acid pentachlorophenyl ester, alphacyainophenyl acitic acid pentachlorophenyl ester, alphacyano-beta-25-phenylacrylic acid pentachlorophenyl ester or the corresponding pentafluoroic acid esters are used. The compounds of the general formula (II) are preferably used in the form of salts, especially sodium, potassium and lithium salts or salts prepared from trialkylamine, such as triethylarine. The reactions are preferably carried out in the presence of an aproitic solvent. Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloromethane, chloroform and dichloroethane are used as suitable solvents. Additionally, dipolar solvents such as acetonitrile or other solvents may be used. The reaction is preferably carried out in the presence of a tertiary base. Suitable bases include trialkylamines or heterocyclic amines, such as pyridine or N-methylmorpholine. The active esters used in the process according to the invention are prepared by reacting the appropriate cyanoacetic acid chloride with pentahalophenol or its salts. . Acylation generally takes place under mild reaction conditions at temperatures of 0-20°C. The product is obtained in good yield and chromatographic purification is not required. 50 The examples illustrate the subject matter of the invention in more detail. \ Chromatographic tests were carried out using the thin-layer method using Kiesel-gel Merck F-254, the following system of developing solvents: 1. ibenzene-ethyl acetate = 2:1 2. butanol-acetic acid-water = 3:1:1 3. boitanol-acetic acid-water-pyridine = 30:3:12:10 and developer: chlorine (toluidine) KJ. 60 Example I. Preparation of 6{5-(a-cyano)acetylamidopenamocariboxylic acid. 2.1 g (0.01 mol) of 6-aminopenicillanic acid (6-APA) are dissolved in 30 ml of dichloromethane by adding 2.8 ml (0.02 mol) of triethylarnine 65 and at 0°C add 3.3 g (0.01 mol) of cyanootic acid pentachlorophenyl ester. The mixture is stirred for 2 hours and then adjusted to pH7 with a phosphate buffer. The mixture is then acidified by adding phosphoric acid in ethyl acetate in a ratio of 1:3. The organic layer is dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining crystals are triturated with isopropyl ether. 2 g of product are obtained with a yield of 77%. Analysis: Calculated: Found: C 46.64% 46.72%| H 4.62% 4.58% N 14.83%' 14.72% Developing solvent system: 3, Rf= =0.64; lactam group C=0: 1783 cm-1. Example II. Preparation of 7-(3-(yano)-acetylamino-3-acetoxymethylcephem-3-carboxylic acid. 2.7 g of 7-amino-3-acetoxymethylcephem-3-carboxylic acid are suspended in 50 ml of dichloromethane and 3 is added dropwise 5 ml of triethylarnine. The obtained clear solution is cooled to 0°C and 3.3 g (0.01 mol) of cyanoacitic acid pentachlorophenyl ester are added. The mixture is stirred for 2 hours at 0-5°C and adjusted with a buffer to pH 7. The aqueous layer is washed with ethyl acetate and the alkaline solution in ethyl acetate is acidified with 2 N HCl to pH 2. The ethyl acetate layer* is dried and evaporated. The product is triturated with isopropyl ether. 1.9 is obtained. g of product with a melting point of 168-170°C with a yield of 88%. Analysis: , Calculated: Found: C 46.02% 46.08% H 3.86% 3.93% N 12.38% 12.25 % Developing solvent system: 3, Rf= =0.637, C-0 lactam group: 1792 cm'-1. Example III. Preparation of 7P-i(a-cyano)-acetylamino-3-methylcephem-3-icariboxylic acid 2.2 g (0.01 mol) of 7-ADCA are dissolved in 25 ml of acetonitrile by adding 1-2 drops of water and 4.2 ml (0.03 mol) of triethylarnine. The clear solution is cooled to 0°C and 3.3 g (0.01 mol) of cyanoacetic acid pentachlorophenyl ester are added. The mixture is stirred for 2 hours and acetonitrile is distilled off. The residue is taken up in 20 ml of ethyl acetate and washed with 20 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution. The product in ethyl acetate is acidified by adding 10% hydrochloric acid to the aqueous layer. The organic layer is dried and evaporated, and the precipitated product is triturated with petroleum ether. 2.0 g of product with a melting point of 182-184°C are obtained with a yield of 71%. Analysis: Calculated: Found: C 46.96% 46.71% H 3.94% 3.90% N . 14.94% 14.77% Developing solvent system: 3, Rf= =0.667; lactam group C=0; 1785 cm-1.113 906 6 Example IV. Preparation of 7-p-(a-cyano)-acetylamido-3-methylcephem-3-carbacysyl acid trichloroethyl ester. 3.8 g (0.01 mol) of 7-trichloroethyl ester hydrochloride are dissolved in 50 ml of dichloromethane. ADCA by adding 1.6 ml (0.02 mol) of pyridine and 20 ml of water. The layers are separated and the dichloromethane layer is dried over magnesium sulfate. Then, 0.8 ml (0.01 mol) of pyridine and 3.3 g (0.01 mol) of cyanootic acid pentachlorophenyl ester are added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and after the reaction is completed, it is washed with 20 ml of 2N HCl and 15 ml of saturated NaCl solution. The dichloromethane layer is dried and the product obtained is triturated with isopropyl ether. 4.12 g of product are obtained with a melting point of 158-160°C with a yield of 90%. Analysis: Calculated^ Found: C 37.83%; 37.63% H 2.93% 2.76% N 10.18% 9.95% Cl 25.77% 25.75% Developing solvent system; 1, Rf = = 0.587; lactam group C=0; 1795 _1. Example V. Preparation of 7(3-(a-cyano-(acetamido-3-methyltocephem-3-carboxylic acid). In 25 ml of formic acid, 3.0 (Q.007 mol) of quagium 7p-(a) tritenioethyl ester are dissolved -cyanoCacetamido-3Hmethylcephem-3-carboxylic acid, then the solution is cooled to 0°C and 1 g of zinc previously activated with 2N HCl is added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The zinc is filtered off and formic acid is distilled off. The remaining oily substance is added to water and shaken with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and distilled off. The precipitated substance is triturated with isopropyl ether. 2.0 g of product with a tempera are obtained. ¬ round 180-^482°C with a yield of 98%. Analysis: Calculated: Found: C 46.96%, 46.52% H 3.94% 3.44% N 14.94% 14.63%: Solvent system developing: 3, Rj = 0.667; lactam group C = 0; 1785 cm-1. Example VI. Preparation of triethylamine salt of 7j3-(a-cyano)-acetylamido-3-acetoxymeitylcephem-3-carboxylic acid. Up to 10 ml of acetone, 1.7 g (€.005 mol) of 7|3-(ec-cyano)-acetamido-3-acetoxy-methylcephem-3-carboxylic acid are introduced, and then 0.7 ml (0.005 mol) of triethylamine are added dropwise. A clear solution is obtained. The mixture is stirred at room temperature. After about 10 minutes, the triethylamine salt precipitates. The mixture is stirred for 1 hour and the crystals are filtered off. 2.1 g of product are obtained with a melting point of 165-167°C. Analysis: Calculated: Found: C 51.80% 51.72% H 6.64% 6.46% N 12.72%! 12.42% Developing solvent system: 3, Rf= ¦=0.694; lactam group C^O; 17W cm-1. 10 15 20 25 40 _ 45 50 55 60 Example VII. Preparation of 70-(a-cya,no)-acetylamido-3-acetoxymethylcepheim-3-carboxylic acid sodium salt. 1.6 g (0.0035 mol) of the triethylamine salt of 7P-(α-cyano-acetylaimido-3-acetoxymethylcephem-3-carboxylic acid) is heated with 20 ml of anhydrous ethanol until dissolved. Then, 0, 5 g (0.0035 mol) of sodium diethylacetate dissolved in 6 ml of anhydrous ethanol. After addition, the sodium salt precipitates quickly. The mixture is stirred for a further 30 minutes, cooled to 0-5° C. and filtered. While filtration, the substance is washed with 10 ml of cold alcohol. 1.2 g of product is obtained with a yield of 95%. Analysis: Calculated: Found: C 43.2.2% 43.12% H 3.98% 3.52% N 11, 63% 11.47% | Developing solvent system: 3, Rf = = 0.695; lactam group C = 0; 1.792 cm-1. Preparation of triethyl--(a-cyaino)-acetylamidopeha salt - Example VIII. of the amino salt of 6-mocarboxylic acid 2.2 g (0.01 mol) of 6-APA are dissolved in 50 ml of dichloromethane by adding 2.8 ml (0.02 mol) of triethylamine. The solution is filtered until a clarified solution is obtained, and then cooled to 0°C and adds 3.4 g of cyanootic acid pentachlorophenyl ester. The mixture is stirred for 2 hours at 0°C, evaporated and triturated with isopropyl ether. 3.4 g of product are obtained, melting point 85-90°C with decomposition, with a yield of 88%. Analysis: Calculated: Found: C 53.12% 53.33% H 7.34% 7.28% N 14.58% 14.22% Developing solvent system: 3, Rf = = 0.645; lactam group C=0: 1785 cm"1. Example IX. Preparation of 7j3-(a-cyano)-acetamido-3-acatoxymethylcephem-3-carboxylic acid. A suspension of 2.7 g (0, 01 mol) of 7-ACA and 2.8 ml (0.02 mol) of triethylamine are added to obtain the solution. The mixture is cooled to 0°C and 2.51 g (0.01 mol) of the ester are added pentafluorophenyl cyanoacetic acid. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and decomposed with a saturated sodium bicarbonate solution. The substances in ethyl acetate are acidified by adding 2N HCl. The organic layer is dried and evaporated. The precipitated crystals are triturated with isopropyl ether. 2.9 g of product with a melting point of 168-170°C are obtained with a yield of 5%. Analysis: Calculated: Found: C 46.02% 46.09% H 3.86°/^ 3.85 % N 12.38% 11.98% Development solvent system: 3, Rf=.65 =0.637 lactam group C=0; 1792 cm_1? 113 906 8 Example X. Preparation of acid 7(3-(a-cyano) -acetainide-3-methylcephem-3-carboxylic acid. 2.2 g (0.01 mol) of 7-ADCA are dissolved in 25 ml of acetonitrile by adding 1-2 drops of water and 4.2 ml (0.03 mol) of triethylamine. The pure solution is cooled to 0°C and 2.51 g (0.01 mol) of cyanoacetic acid pentafluorophenyl ester are added. The mixture is stirred for 2 hours and acetonitrile is distilled off. The residue is taken up in 20 ml of ethyl acetate and washed with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The substances in the aqueous layer are acidified with 20% HCl in 25 ml of ethyl acetate. The organic layer is dried, evaporated and the precipitated substance is triturated with petroleum ether. 2.3 g of product with a melting point of 183-185°C are obtained with a yield of 81.5%. Analysis: Calculated: Found: C 46.96% 46.95%j H 3.94% . 4.12% N 14.94% 15.08% Developing solvent system: 3, Rf= =0.6667; lactam group C=0: 1785 cm"1. Example (0.01 mol) of triethylamine. After dissolving, 2.1 g (0.005 mol) of α-cyano-[3-phenyl-acrylic acid pentachlorophenyl ester) are added at 0° C. and the mixture is stirred for 2 hours. days at 0° C. The mixture is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate and acidified with phosphoric acid in ethyl acetate in a ratio of 1: 3. The ethyl acetate layer is dried, evaporated and the precipitated product is triturated with isopropyl ether, JD is kept at 1.35 g of product with a melting point of 147-150°C with a yield of 72.5%. Analysis: Calculated: Found: C 58.20%1 58.17% H 4.61% 5.03% N 11.32% 11 .14% Developing solvent system: 2, Rf= =0.685, lactam group C=0: 1795 cm-1. Example XII. Preparation of 7|5-(a-cyano)-phenylacrylamide o-3-acetoxymethylcephemoncarboxylic acid -3. 1.4 g (0.005 mol) of 7-ACA is dissolved in 30 ml of dichloromethane by adding 1.4 ml (0.01 mol) of triethylamine. The solution is filtered to obtain a clear solution, which is cooled at 0°C and 2.2 g (0.05 mol) of α-cyano-fl-phenylacrylic acid pentachlorophenyl ester are added. After stirring for 1 hour, it is decomposed with a buffer of pH7 and the aqueous layer is acidified with phosphoric acid in ethyl residue in a ratio of 1:3. Acetate layer. ethyl alcohol is dried, evaporated and the precipitated product is triturated with isopropyl ether. 1.6 g of product is obtained with a yield of 72.5%. - System of developing solvents: 3, Rf = = 0.578; lactam group C=0: 1785 cm^1. Example XIII. Preparation of 7P-(yano)P-phenylacrylamido-3-methylicephemocarboxylic acid. 2.2 g (0.01 mol) of 7-ADCA are dissolved in 25 ml of acetonitrile by adding 2 drops of water and 4.2 ml (0.03 moles) of triethylamine. Then, 4.1 g (0.01 mol) of α-cyamo-ifUphenylacrylic acid pentachlorophenyl ester are added at room temperature. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then the solvent is distilled off. The remaining product is taken up in ethyl acetate and washed with a saturated sodium bicarbonate solution. The product from the aqueous layer is acidified in ethyl acetate. The organic layer is dried, evaporated and the precipitated product is triturated with ether. 3.0 g of product with a melting point of 178-180°C are obtained with a yield of 80%. 15 Analysis: Calculated: Found: C 58.52% 58.76°/o| H 4.09% 4.43% N 11.38% 11.27% 25 Developing solvent system: 2, Rf = = 0.687; lactam group C=0: 1790 cm-1. Example XIV. Preparation of 70-(a-cyano)-phenylacrylamido-3-methylicephem-3-30-carboxylic acid. Dissolve 2.2 g (0.01 mol) of 7-ADCA in 25 ml of acetonitrile by adding 2 drops of water and 4.2 ml (0.03 mol) triethylamine. Then, 3.4 g (0.01 mol) of α-cyano-[3-phenylacrylic acid pentafluorophenyl ester) are added at room temperature. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and the solvent is distilled off. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with a saturated sodium bicarbonate solution. The substances from the basic layer are acidified in ethyl acetate. The organic layer is dried, evaporated and the precipitated solid is triturated with ether. 3.5 g of product with a melting point of 45,179-130°C are obtained with a yield of 86%. Analysis: Calculated: Found: C 58.52% 58.67% H 4.09% 4.25%| N 11.38%[ 11.56% Analysis: Calculated: Found: C 56.20% 56.44% H 4.01% 4.20% N 9.83%| 10.03% 50 Developing solvent system: 2, Rf= 0.687; lactam group C=0; 1790 cm-1. EXAMPLE XV. Preparation of 7p-(a-cyano)-P-phenylacrylate-53 amido-3-methylcephem-3-carboxylic acid trichloromethyl ester. 1.7 g (0.0005 mol) of trichloroethyl ester hydrochloride are dissolved in 30 ml of dichloromethane 7-ADCA by adding 1.4 ml (0.01 mol) triethylamine. Then 2.1 g (0.005 60 mol) of ct-cyano-p-phenylacrylic acid pentachlorophenyl ester are added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and the dichloromethane is distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed with a saturated solution of sodium bicarbonate, ZnHClna*9 and a saturated solution of sodium chloride. The product is dried and evaporated. The precipitated solid is triturated with anhydrous ethanol. 2.0 g of product with a melting point of 125-130°C are obtained with a yield of 80%. Analysis: C H N Cl Calculated: 47.95% | 3.22% 8.33% 21.24% Found: 48.12% 3.30% 8.50% 21.36% Developing solvent system: 1, Rf = = 0.710; lactam group: 1785 cm-1. Example XVI. Preparation of 6|3-(a-cyano)-phenylacetamidopenacarboxylic acid. 2.1 g (0.01 mol) of 6-APA are dissolved in 50 ml of dichloromethane by adding 4.2 ml (0.03 mol) of triethylamine. Then, after dissolution, 4.0 g (0.01 mol) of α-cyanophenylacetic acid pentachlorophenyl ester are added. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The mixture is decomposed with sodium bicarbonate and acidified with phosphoric acid in ethyl acetate in a ratio of 1:3. The mixture is dried over magnesium sulfate and evaporated. The precipitated crystals are triturated with ether. 3.1 g of product is obtained with a yield of 85%. Analysis: C H N Calculated: 56.81% 4.76% 11.69% Found: 56.70%( 4.65% 1.1.60% Developing solvent system: 2, Rf= = 0.580; lactam group C=.0: 1788 cm-1. Example 17. Preparation of 7-(a-cyano)-phenylacetamido-3-methylcephem-3-carboxylic acid. In 40 ml of acetonitrile, 2.2 g (0.01 mol) of 7- ADCA, by adding 2 drops of water and 4.2 ml (0.03 mol) of triethylamine. Then 4.0 g (0.01 mol) of α-cyanophenylacetic acid pentachlorophenyl ester are added at a temperature of 0°C The mixture is stirred for 2 hours and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated solution of sodium bicarbonate, the product from the bicarbonate layer is acidified with phosphoric acid in ethyl acetate in a ratio of 1:3. Solid substance dried, evaporated and the remaining solid substance was triturated with ether. 2.9 g of product was obtained with a melting point of 178-180°C with a yield of 85%. Analysis: C H N Calculated: 57.14% 4.23% 11.76% Found: 56.91% 4.27% 11.41% Developing solvent system: 2, Rf= = 0.678, lactam group C=0: 1790 cm-1. Example XVIII. Preparation of 7|3-.(a--cyano)-phenylacetamido-3-methylcephemo-3-carboxylic acid. 2.2 g (0.01 mol) of 7-ADCA are dissolved in 40 ml of acetonitrile by positive 2 drops of water and 4.2 ml (0.03 mol) triethylamine. At 0°C, 3.3 g (0.01 mol) of α-cyanophenylacetic acid pentafluorophenyl ester are added. The mixture is stirred for 1 hour, evaporated and poured into ethyl acetate. The mixture is washed with a saturated sodium bicarbonate solution and acidified with phosphoric acid in ethyl acetate in a ratio of 1.3. The solid is dried, evaporated and the precipitated crystals are triturated with ethyl ether. 3.2 g of product are obtained at a temperature of 178-180°C with a yield of 92%. Analysis: C H N io Calculated: 57.14% 4.23% 11.76% Found: 57.20% 4.45% 11.92% Developing solvent system: 2, Rf = = 0.678; lactam group C=0: 1790 cm1-. 15 Example XIX. Preparation of the triethylamine salt of 7P-1(a-cyano)-acetylamino-3-aceitoxymethylcephemocarboxylic acid. At room temperature, 5.4 g (0.02 mol) of 7-ACA is dissolved in 5.6 ml (0.04 mol) of triethylamine containing 50 ml of dichloromethane. The mixture is cooled to 0°C and at this temperature 6.6 g (0.02 mol) of pentachlorophenylcyanoacetic acid ester are added and the mixture is stirred for 30 minutes, the solvent is then distilled off under reduced pressure. The residue is recrystallized from 25 ml of acetone, cooled and filtered. 7.5 g of product are obtained at a temperature of 128-130°C with a yield of 30 85P/0 - Analysis: - C. H N Calculated: 51.80% 6.46%j 12.72% Found: 51.40% 6.23%j 12.50% Patent claims 1. Method for preparing acid amide derivatives of the general formula 1, in which R1 is a hydrogen atom, R2 is a hydrogen atom or a phenyl group or R1 and R2 together form an optionally substituted phenylalkylene group, R3 is a hydrogen atom or an easily cleavable esterifying group, preferably trialkylsilyl or trichloroethyl, and ^A is a group of formula 4, 5 or 6, and their salts by acylation of amines of the general formula 2, in which R3 and A have the above-described meanings, characterized in that the amines of the general formula 2, in which R3 and A have the above-described meanings, or their salts are reacted with an ester of the general formula 3, in which R1, R2 and R3 have the meanings given above, and separates the free product from its salt and/or converts it into a salt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the compound of the general formula 2, in which R3 is a hydrogen atom or an easily cleavable esterification group, preferably trialkylsilyl or trichloroethyl, and A is a group of the formula 4, 5 or 6 or its sodium salt, potassium, lithium or trialkylamine, preferably triethylamine, is reacted with α-cyano-fS-phenylacrylic acid pentachlorophenyl ester or α-cyano-phenylacetic acid pentachlorophenyl ester or cyanoacetic acid pentachlorophenyl ester. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a tertiary amine. 4. The method according to claim 3, characterized in that the reactions are carried out in the presence of an aprotic solvent, preferably carbon tetrachloride, dichloromethane, chloroform, dichloroethane or a dipolar solvent, preferably acetonitrile. 5. The method according to claim 3, characterized in that the reaction is carried out in the presence of trialkylamine, preferably triethylamine, pyridine or N-methylmorpholine. ^CO-NH—r—( \ WZCiR 1 CO-OR3 -ChN -CH3 FORMULA 4 H2N-r , *a FORMULA 2 CO-OR3 CH2 I ^C—CH3 WZdR 5 CHj I ^C—CH20C0CH3 FORMULA 6 LZiGraf. Z-d INr 2 - I363-/8I2 95 copies A4 Price PLN 45 PL PL PL