Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zasadowo podstawionych 0-propyiooksy- mów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa, grupe alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla i ewentualnie jest podstawiona rod¬ nikiem fenylowym, jedno- lub dwupierscieniowa grupa arylowa ewentualnie podstawiona przez 1—3 jednakowe lub rózne podstawniki sposród takich jak grupa alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do $ atomów wegla, grupa benzylo- ksylowa, grupa chlorowcoalkilowa zawierajaca do 2 atomów wegla, atom chlorowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym i/lub etylowym grupa aminowa, kar¬ boksylowa i hydroksylowa, reszta metylenadioksy- lowa oraz0- [3*<4V2-metok«yfenylo/-l-pipera2yTiylo)- -2-hydroksypropylo]-hydroksyiminometylowa, jed¬ no-lub dwupierscieniowa grupe heteroaromatyczna o 1—4 atomach azotu albo jednym atomie siarki lub tlenu w ukladzie pierscieniowym, który ewen¬ tualnie jest podstawiony przez 1—3 jednakowe lub rozne podstawniki sposród3 takich jak grupa aiki- lowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 2 atomów wegla, grupa fenyloalkilowa zawiera¬ jaca do 3 atomów wegla w czesci alkilowej, atom chlorowca i grupa metylo- lub dwumetyloaminowa, R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 3 atomów wegla, grupe cylkoalkilowa za¬ wierajaca do 6 atomów wegla lub rodnik feny- 10 15 20 30 Iowy albo R1 i Re rasem z atomem wegla, do któ¬ rego sa przylaczone* tworza ewetttuai&ie t&kze z mostkami z rodników wejgkrwodtoowych rodnik cykloalifaiyczny zawierajacy de 10 atoratfw wegla luta rodftik fluoren-O^ylidwiowy, R* owiacza atom wodoru lutet grupe hydroksylowa, któgft ewentttal- nie jest zacytowana, R4 oznacza atdm wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla lub rodnik fenylowy, R5 oznacza atom wodoru, atom ckterowca, grape alkoksylowa zawierajaca do 2 atomów wegla lub grupe hydroksylowa, a X oznacza atom azotu lub grupe metylowa albo kh farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze 1, posiadaja cenne wla¬ sciwosci farmakologiczne, szczególnie wylOazu}a dzialanie obnizajace cisnienie krwi w polaczeniu z dobra tolerancja i dlatego nadaja sie w szcze¬ gólnej mierze do leczenia nadcisnienia.Próbowano juz przez reakcje aldehydów salicy¬ lowych z 0-[2-(4-morfoIinylo)-etyio3^hydroksyaTOl»H, oksymów z halogenkami dwuetyloattttflo-, mottfbll- m-, pirolidyno-, i 4-metylópiperaiyiMWlkil«wymi oraz 0-(2,3-epoksypropfylo-oksymów z amoniakiem, dwumetylo-, dwuetylo- i n-propytoamiiia z izopropylo- i III-rzedbut3rioanrina otrzyOTMc farmakologicznie czynne zwiazki o zaletach tera¬ peutycznych.Niespodziewanie stwierdzono, ze pr^a wprowa¬ dzenie grupy 4-fenylopiperazynoweJ att»& 4Menyto- 110 753110 753 4 piperydynowej z co najmniej jednym zawieraja¬ cym tlen podstawnikiem w pierscieniu fenylowym do lancucha bocznego 0-propylowanych oksymów otrzymuje sie zwiazki o wysokiej aktywnosci far¬ makologicznej, wykazujace terapeutycznie cenne dzialanie na uklad sercowo-naczyniowy.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza atom wodoru. Sposród nich wyrózniaja sie te zwiazki, w których R1 oznacza ewentualnie pod¬ stawiona reszte fenylowa, pirydylowa albo imida- zolilowa, R* oznacza atom wodoru albo grupe hy¬ droksylowa, OR4 oznacza grupe hydroksylowa, me- toksylowa lub etoksylowa w polozeniu 2 albo 4 pierscienia fenylowego, R5 oznacza atom wodoru, a X oznacza atom azotu.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 polega na tym, ze zwiazki z elementem bu¬ dowy o wzorze 2 oraz zwiazki z ugrupowaniem o wzorze 3 laczy sie ze soba z wlaczeniem czlonu mostkowego o wzorze 4 tak, ze zwiazki karbony- lówe o wzorze 5 lub ich reaktywne pochodne pod¬ daje sie reakcji z podstawionymi w pierscieniu fenylowym pochodnymi hydroksyloaminy o wzorze 6 lub ich solami, przy czym w wymienionych wzorach symbole R1 — R5 i X maja wyzej podane znaczenie, i otrzymane produkty o wzorze 1 wy¬ odrebnia sie w postaci wolnych zasad albo dzia¬ lajac odpowiednimi kwasami przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwa¬ sami.Odpowiednimi kwasami sa takie kwasy orga¬ niczne lub nieorganiczne, które pozwalaja otrzy¬ mac nietoksyczne sole.W przypadku, gdy R* oznacza grupe acyloksy- lowa, to jej rodnik acylowy pochodzi przede wszystkim od prostego lub rozgalezionego kwasu alkanokarboksylowego zawierajacego do 6 atomów wegla albo szczególnie od kwasu nikotynowego albo kwasu benzoesowego ewentualnie podstawio¬ nego przez 1^3 grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla.Acylowanie zwiazków o wzorze 1, w którym R8 oznacza grupe hydroksylowa, wyzej okreslonymi kwasami karboksylowymi przeprowadza sie np. w obecnosci srodków kondensujacych, jak karbo- dwuimidów, korzystnie w postaci ich reaktywnych funkcyjnych pochodnych, jak halogenków kwa¬ sowych, bezwodników kwasowych lub reaktywnych estrów.Jako zwiazki karbonylowe o wzorze 5 wchodza w rachube przykladowo aldehydy, jak aldehyd octowy, izomaslowy, krotonowy i cynamonowy, kwas glikoksalowy, benzaldehyd i jego rózne pod¬ stawione pochodne, jak 4-metylo-, 2,4,6-trójmetylo-, 4-III.rzed.-butylo-, 2-, 3- lub 4-metoksy-, 3,4- lub 2,5-dwumetoksy-, 3,4,5-trójmetoksy-, 4-propoksy-, 4-butoksy-, 3-trójfluorometylo-, 4-fluoro-, 4-chloro-, 4-bromo-, 4-cyjano-, 2- lub 3-nitro-, 4-dwumetylo- amino-, 2-, 3-, lub 4-hydroksy, 4-hydroksy-3-me- toksy-, 3,4-metylenodioksy-, 2-bromo-4,5-metyleno- dioksy-benzaldehyd; aldehyd tereftalowy, kwas 5- -formylosalicylowy oraz aldehyd a- lub /?-naftoeso- wy; ketony, jak acetofenon, 4-chloroacetofenon, benzofenon, cykloheksylofenyloketon i 4-benzylo- Jssypropiofenon, 15 20 25 Odpowiednie heteroaromatyczne zwiazki karbo¬ nylowe o wzorze 5 stanowia miedzy innymi trzy izomery polozeniowe Iformylo- jak równiez benzo- ilo-pirydyny, 3-indoloaldehydu i jego 5-metoksy- 5 pochodnej, 5-chloro- , lub 5-dwumetyloamino-l,3- -dwumetylo-4-benzoildpirazolu, l,3-dwumetylo-4- -metyloamino-5-benzoilopirazolu, 1-metylo- lub l-(l-fenyloetylo)-imidazolo-2-karboaldehydu, 8-for- mylokofeiny, tiofeno-2- i chromono-3-karboalde- io hydu.Jako cykliczne ketony o wzorze 5 mozna wymie¬ nic np. cykloheksanon, kamfore, adamantanon-2 i fluoronon.Wszystkie te zwiazki karbonylowe mozna sto¬ sowac do reakcji nie tylko jako takie, lecz równiez w postaci reaktywnych pochodnych, jak pól- albo pelnych acetali, merkaptali, aminali albo acylali.Jako substancje wyjsciowe odpowiednie sa takze aldiminy, inne oksymy niz wedlug wynalazku, hydrazony, semikarbazony, tiosemikarbazony, cyja- nohydryny albo wodorosiarczynowe zwiazki addy¬ cyjne.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 6 sa odpo¬ wiednie zasadowo podstawione, znane z literatury albo latwo otrzymywane sposobami znanymi z lite¬ ratury, O-propylo-hydroksyloaminy i opisane w opisie patentowym RFN nr 26 51 083. 0-(2-hydroksy- propylo)-hydrpksyloaminy, które w polozeniu 3 grupy propylowej posiadaja przykladowo reszte 4-(2- lub 4-hydroksyfenylo)-, 4-(2,4-dwuhydroksy- fenylo)-, 4-(2-, 3- lub 4-metoksyfenylo)-, 4-(2,4- lub 3,5-dwumetoksyfenylo)-, 4-(2-etoksyfenylo)-, 4-(2-fe- noksyfenylo)- lub 4-(4-chloro-2-metoksyfenylo)-l-pi- perazynylowa albo -1-piperydylowa.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku albo srodktf rozpraszajacym.Realizujac sposób wedlug wynalazku korzystnie pracuje sie równomolowymi ilosciami skladników reakcji w wodno-alkoholowym roztworze. Ale jako srodowisko reakcji mozna tez stosowac inne obo¬ jetne wobec skladników reakcji rozpuszczalniki, jak pirydyne, dwumetyloformamid i alkohole (np. me¬ tanol, etanol, rózne propanole lub butanole) albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Pochodne hy¬ droksyloaminy o wzorze 6 stosuje sie przy tym korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, jak chlorowodorków, bromowodorków lub siarcza¬ nów. W tym przypadku zaleca sie dodanie do mie¬ szaniny reakcyjnej srodka wiazacego kwas, przy¬ kladowo wodorotlenków albox weglanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, albo takze zasady organicznej, jak trójetyloaminy, w ilosci co najmniej stechiometrycznej. Reakcje kon¬ densacji prowadzi sie w temperaturze od 50 do 100°C, a zwlaszcza od 50 do 80°C, przy czym czas reakcji moze wynosic od paru minut do kilku go¬ dzin.Do przeprowadzenia otrzymanych w postaci zasad zwiazków o wzorze 1 w fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami odpowiednie sa przy¬ kladowo kwasy chlorowcowodorowe, szczególnie kwas solny, kwas siarkowy, fosforowy, octowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, wi¬ nowy, cytrynowy, glikolowy, p-toluenosulfonowy, 40 45 50 555 metanosulfonowy i kwas cykloheksyloamidosulfo¬ nowy.Zwiazki o wzorze 1, na podstawie znanej izomerii oksymów, wystepuja w stereoizomerycznej postaci E i/albo Z. Poza tym, gdy R3 oznacza wolna albo zacylowana grupe hydroksylowa, posiadaja one dodatkowo centrum chiralnosci i przez to moga wystepowac w optycznie czynnej postaci D i/albo L.Wynalazek dotyczy wiec zarówno czystych zwiaz¬ ków stereoizomerycznych i enancjomerycznych, jak tez ich mieszanin. W celu wytworzenia czystych antypod mozna albo w reakcjach sposobem wedlug wynalazku wychodzic z enancjomerycznych zwiaz¬ ków wyjsciowych o wzorze 6 albo otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku racematy mozna roz¬ dzielic na enancjomery znanymi sposobami, np. przez frakcjonowana krystalizacje diastereoizome- rycznych soli addycyjnych z optycznie czynnym kwasem.Nowe oksymy o wzorze 1 i ich fizjologicznie tole¬ rowane sole na podstawie ich farmakologicznych wlasciwosci moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze, szczególnie jako srodki do leczenia sta¬ nów nadcisnieniowych, przy czym podaje sie je albo same albo w mieszaninie z odpowiednimi nos¬ nikami.Srodki lecznicze zawieraja jako substancje czyn¬ na co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, ewentu¬ alnie w postaci fizjologicznie tolerowanej soli ad¬ dycyjnej z kwasem. Preparaty mozna podawac do¬ ustnie i pozajelitowo. Dawka do podawania do¬ ustnego wynosi 1—10, korzystnie 3—5 mg dziennie na osobe. Celowe jest stosowanie substancji czyn¬ nych wraz ze srodkami rozcienczajacymi i/lub roz¬ rzedzajacymi. Mozliwe jest równiez podawanie mikrokapsulek bez takich dodatków.Odpowiednimi stalymi lub cieklymi preparatami galenowymi sa przykladowo granulaty, proszki, tabletki kapsulki, syropy, emulsje, suspencje, kro¬ ple albo roztwory do wstrzykiwania jak równiez preparaty o przedluzonym uwalnianiu substancji czynnej. Jako czesto stosowane nosniki mozna wy¬ mienic np. weglan magnezowy, rózne cukry, skro¬ bie, pochodne celulozy, zelatyne, oleje zwierzece i roslinne, poliglikole etylenowe i rozpuszczalniki.Szczególne stosowanie zwiazków wedlug wyna¬ lazku odpowiadajacych wzorowi 1 oraz ich soli polega na polaczeniach z innymi odpowiednimi sub¬ stancjami czynnymi, na przyklad takimi jak, diu- retyki, saluretyki, a- i szczególnie /?-sympatykoli- tyki, srodki uspokajajace, srodki rozszerzajace na¬ czynia i inne srodki obnizajace cisnienie krwi.Badania farmakologiczne i ich wyniki. Zwiazki o wzorze 1 dzialaja obnizajaco na cisnienie krwi, co wykazaly badania przeprowadzone zarówno na uspionym psie wykazujacym prawidlowe cisnienie tetnicze krwi, jak równiez na zwierzetach (pies i szczur) z nadcisnieniem. 1. Dzialanie obnizajace cisnienie krwi Jako zwierzeta doswiadczalne sluzyly psy mie¬ szance obydwu plci uspione sola sodowa pentobar- bitalu [35—40 mg/kg dootrzewnowo (i.p)], które w czasie doswiadczenia lezaly na ogrzewanym do 37°C stole operacyjnym i samorzutnie oddychaly, przez wziernik tchawiczy. W celu zniesienia krze- ( 753 6 pniecia krwi otrzymaly one 2 mg/kg heparyny do¬ zylnie (i.v.).Podawanie badanych substancji nastepowalo: a) dozylnie (Lv.) w wodnym roztworze przez 5 cewnik z polichlorku winylu do zyly udowej.Czas podawania wynosil zawsze 30 sekund, b) dodwunastniczo (i.d) w postaci suspensji z kar- boksymetyloceluloza przez cewnik z polichlor¬ ku winylu do dwunastnicy. io Mierzono nastepujace wielkosci sercowo-naczy- niowe: — p = srednie cisnienie tetnicze krwi w mm Hg przez cewnik z polichlorku winylu i elektro¬ niczny aparat do pomiaru cisnienia krwi firmy 15 Statham, — czestosc uderzen serca (min-1) za pomoca EKG (II odprowadzenie konczynowe) przez wylicze¬ nie zalamków R, — dp/dtmax (mm Hg-sek-1) za pomoca rózniczko- 20 wania.Najwazniejsze wyniki doswiadczen przedstawione sa w tablicy 1, przy czym n oznacza liczbe zwie¬ rzat doswiadczalnych. 2. Dzialanie przeciwnadcisnieniowe 25 a) Szczury z wrodzonym nadcisnieniem. Jako zwierzeta doswiadczalne sluzyly nie uspione szczury z wrodzonym nadcisnieniem (Wistar SH) z przed¬ siebiorstwa handlu zwierzetami doswiadczalnymi Buckshire Corp. (Perkasie, Pennsylvania, USA). 30 Grupy po 5 do 6 zwierzat otrzymywaly przez trzy kolejne dni rano badane substancje per os. Pomiary cisnienia krwi nastepowaly kazdorazowo 2, 4, 6 i 24 godzin po podaniu preparatu, za pomoca piezo¬ elektrycznego mikrofonu pulsowego na ogonie zwie- 35 rzecia, przy czym impulsy byly przenoszone przez uklad wzmacniajacy na 6+kanalowy przyrzad re¬ jestrujacy firmy Hellige. Okazalo sie przy tym, ze zwiazki wedlug wynalazku od dawki 7,5 mg/kg podawanej doustnie wykazuja silne dzialanie obni- 40 zajace cisnienie krwi, utrzymujace sie dluzej niz 6 godzin.W tablicy 2 podane jest maksymalne obnizenie cisnienia krwi w porównaniu z wartoscia wyj¬ sciowa w pierwszym dniu doswiadczenia, przy czym n oznacza liczbe, zwierzat doswiadczalnych. b) Pies z nadcisnieniem pochodzenia nerkowego.Badanie substancji nastepowalo w wielodniowych doswiadczeniach na grupie nie uspionych, treno¬ wanych psów czystej rasy Beagle (n^5) o stabil- nym nadcisnieniu krwi pochodzenia nerkowego (aseptyczne zapalenie okolonerkowe przez otulenie obu nerek folia celofanowa). Pomiary cisnienia krwi wykonywano na tetnicy ogonowej zwykla metoda Riva-Rocchi.Codziennie rano po pierwszym pomiarze cisnie¬ nia krwi (wartosc wyjsciowa) zwierzeta otrzymy¬ waly doustnie kazdorazowo badana substancje w kapsulkach zelatynowych w podanych dawkach (dawka dzialajaca W). Dalsze pomiary cisnienia krwi nastepowaly kazdorazowo po uplywie 1 1/2, 3, 5 i 7 godzin od podania preparatu.Nastepnie podawano zwierzetom badana sub¬ stancje drugi raz (dawka podtrzymujaca E). Sred¬ nie wartosci cisnienia krwi wszystkich zwierzat dla - takich samych czasów doswiadczenia badano za110 753 pomoca testu t Studenta w porównaniu z war¬ toscia wyjsciowa przy znamiennosci p (=prawdo¬ podobienstwo bledu). Wyniki przedstawiono w ta¬ blicy 3.W stosunku do znajdujacego sie w handlu srodka do obnizania cisnienia krwi Prazosin (chlorowodo- rek-1) 4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo(-4) 2-furoilo(-piperazyny), którego dzialaniu obnizaja¬ cemu cisnienie krwi towarzyszy niepozadany czesto skurcz, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja na ogól zwolnienie czynnosci serca i przez to odciazaja je. Cisnieniowe oddzialywanie na doprowadzona z zewnatrz katecholamine jest przez te zwiazki tylko miernie hamowane, podczas gdy preparat 10 porównawczy wywoluje calkowita blokade a-recep- torów, która wyraza sie odwrotnoscia reakcji adre- nalinowej.W zwiazku %z tym zwiazki o wzorze 1 wykazuja na wyizolowanym pecherzyku nasiennym swinki morskiej tylko male, natomiast Prezosin porówny¬ walne ze Phentolaminem, silne dzialanie a-sympa- tykolityczne.Dalsza korzysc wobec preparatu porównawczego Prazosin polega na tym, ze przy zwiazkach wedlug wynalazku chodzi o srodki obnizajace cisnienie krwi o przewaznie centralnym mechanizmie dzia¬ lania.Tablica 1 Dzialanie obnizajace cisnienie krwi Zwiazek z przy¬ kladu 1 1 I II III IV V XIII XIX Dawka w mg/kg 2 0,3 1 3 6 3 5 3 6 20 0,3 1 3 10 20 3 6 20 1 3 6 20 1 6 10 5 10 15 3 6 20 Sposób poda¬ wania 3 i.v. i.d. i.v. i.d.Lv. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. 1 i.d. 1 n 4 3 4 5 ' 2 3 3 2 2 5 5 7 6 2 1 2 2 2 5 6 % 5 4 3 1 7 5 2 2 2 3 Maksymalna zmiana sredniego cisnienia tetniczego krwi w °/o 5 — 12 — 18 [ — 38 — 47 — 22 — 38 — 44 — 39 — 24 — 15 — 27 — 39 — 22 — 40 — 29 — 33 — 31 — 18 — 29 — 34 — 20 — 23 — 31 — 45 — 15 — 22 — 40 — 24 1 — 43 | — 23 1 Okres az do uzyskania wartosci wyjsciowej w minutach 6 | 10 48 99 70 | ~113 120 | 95 60 64 1 50 77 101 | 210 300 | 90 90 | 180 61 85 75 | 236 | 37 62 60 68 108 120 | 28 1 58 | 177 11U98S * /"¦•'¦¦¦^ fft ciag dalszy tablicy 1. 1 xxx XXXVI XXXIX LVI LVIII LXII LXIX LXXV LXXXVIII XCIII 2 3 6 20 1 3 6 10 3 20 3 6 10 20 3 3 10 3 6 10 3 6 20 3 10 20 0,3 3 6 1 3 6 1 20 3 20 3 l.V. i.4.Lv. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. ;. 4 i.v. i.d. i.v. i.d. 4 ' 2 2 2 4 8 2 3 2 2 1 1 1 2 2 2 1 2 1 2 2 1 1 2 2 3 1 2 ] 2 2 1 5 2 2 4 5 — 39 — 48 — 28 — 31 — 37 — 41 — 33 — 45 — 31 — 38 — 54 — 34 — 47 — 58 — 9 — 46 — 41 — 52 — 34 — 45 — 43 — 42 — 34 — 37 — 44 1 -30 — 39 — 45 — 24 — 26 — 30 — 37 — 32 — 22 6 | 75 70 | 115 66 100 100 | 178 ;| 58 | 155 1 25 30 155 90 | 107 53 340 lJ 185 1 100 | 280 83 i 62 1 300 75 1 235 313 " C 1 20 ; 65 55 ) 80 160 82 150 90 :| 170 |110 753 11 Tablica 2 Dzialanie przeciwnadcisnieniowe (szczury o wysokim cisnieniu) 12 ciag dalszy tablicy 1.Zwiazek z przy¬ kladu 1 I II III XIII XIX Dawka w mg/kg p.o. 2 7,5 15 30 60 15 30 7,5 15 30 60 60 n 3 6 5 6 6 6 6 6 co co 6 6 | Maksymalna zmiana skur¬ czowego cisnienia krwi, w % 4 | — 15 — 26 — 26 | — 23 — 21 — 33 1 — 15 — 19 — 24 — 37 1 — 19 | 10 15 20 25 1 xxx XXXVI LXII LXIX LXXV 1 LXXXVIII 1 2 15 30 60 100 15 30 60 100 30 60 15 30 60 7,5 15 30 7,5 | 1 3 5 5 6 5 6 6 5 5 6 6 6 6 6 i 6 6 5 6 4 1 — 17 — 24 — 39 — 25 — 21 — 27 — 52 fc* £3 — Sd ! 1 — 15 — 28 — 33 — 26 — 23 — 34 — 19 Tablica 3 Dzialanie przeciwnadcisnieniowe (psy o wysokim cisnieniu) Zwiazek z przy¬ kladu | 1 I 1 IH 1 xiii LXII LXXV LXXXVIII Lawka ^ P W w mg/kg 0.E 2 10 20 50 20 50 i 5 10 10 20 50 20 25 5 10 n 3 5 7 6 6 5 5 1 6 d*) 4 5 5 3 5 5 5 5 Maksymalna zmiana skurczowego cisnienia krwi w % (dzien doswiadczenia) 5 — 30 (2.) — 33 (3.) 1 - lp (3.) — 25 (3.) — 10 — 25 (2.) — 22 (3.) Zmiennosc P 6 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 0,05 (niewyrazna) 0,05 (niewyrazna) <0,05 Czas dzialania w godzinach 7 ~5 | »5 | 5 | »5 | ~3 ~5 5 | *) d = czas trwania doswiadczenia w dniach n = liczba zwierzat doswiadczalnych Podane nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Budowa opisanych zwiazków zostala potwierdzona przez analize elementarna oraz za pomoca widm w podczerwieni (IR) i magnetycznego rezonansu jadrowego OH-NMR).Przyklad I. Dwuchlorowodorek 0-[3-/4-(2-me- toksyfenylo)-l-piperazynylo/-2 - hydroksypropylo]-3- -metoksybenzaldoksymu. 20,4 g (0,15 mola) 3-metoksybenzaldehydu roz¬ puszcza sie w 400 ml etanolu. Po dodaniu 61,3 g (0,15 mola) jednowodzianu trójchlorowodorku 0-[3- -/4-(2-metoksyfenylo)-l - piperazynylo/-2 - hydroksy- propylo]-hydroksyloaminy w 150 ml wody, ciagle 55 roztwór 23,9 g (0,225 mola) weglanu sodowego w 125 ml wody. Nastepnie roztwór miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo¬ wej i 1 godziny w temperaturze 60 do 70°C, po czym oddestylowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje octanem etylowym i usuwa chlorek sodowy przez wielokrotne prze¬ mycie woda. Po osuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodowym i odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 100% surowej zasady, która w celu przeksztalcenia w dwuchloro¬ wodorek rozpuszcza sie w suchym octanie etylo¬ wym i, mieszajac oraz chlodzac, wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej, wkrapla sie ^ 0,3 mola etanolowego roztworu kwasu solnego.13 110 753 14 Wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa eterem dwuetylowym i ewentualnie krystalizuje z etanolu z dodatkiem eteru dwuetylowego w temperaturze wrzenia az do zmetnienia.Wydajnosc: 61,5 g (86,8% wydajnosci teorety¬ cznej); temperatura topnienia: 171—173°C; C22H31 CI2N3O4 (ciezar czasteczkowy: Analiza: obliczono: C 55,93% H 6,61% znaleziono: C 55,88% H 6,62% Przyklad II. Dwuchlorowodorek 0-[3-/4-(2- -metoksyfenylo)- l-piperazynylo/-2 - nikotynoiloksy- propylo]-benzaldoksymu. 18,5 g (0,05 mola) 0-[3-/4-(2-metoksyfenylo)-l- -piperazynylo/- 2-hydroksypropylo] - benzaldoksymu rozpuszcza sie w 200 ml chloroformu i po dodaniu 8,5 g (0,06 mola) chlorku kwasu nikotynowego 472,4).Cl 15,01% N 8,89% Cl 15,09% N 8,99% 10 15 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 go¬ dzin. Nastepnie pozostawia sie do ochlodzenia, roztwór chloroformowy przemywa sie kolejno 2n lugiem sodowym i woda, osusza nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym izo- propanolu i zadaje etanolowym roztworem kwasu solnego, przy czym wytraca sie produkt w postaci krystalicznej. Kilkakrotne rozpuszczenie i powtórne wytracenie z izopropanolu daje 24,5 g (89,6% wy¬ dajnosci teoretycznej) analitycznie czystego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 188—189°C.C27H32CI2N4O4 (ciezar . czasteczkowy: 547,5).Analiza: obliczono: C 59,23% N 5,89% Cl 12,95% N 10,23% znaleziono: C 59,41% N 6,12% Cl 12,73% N 10,06% Analogicznie wytwarza sie pozostale zwiazki o wzorze 1, przedstawione w tablicy 4.Przyklad *~ iii IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV R1 1 * fenyl fenyl fenyl CH3 (CH3)2CH- (CH3)2CH- (CH3)2CH- HOOC- CH3CH=CH- fenyloetenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl | R* 1 3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH, | R» < 4 OH OH H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH QH OH OH (CH3)3C- -C(=0)- -0- 3,4,5- -trój- meto- ksyben- zoiloksy OH | Tablica 4.X 1 * N CH N N N N N N N N N N N N , N N N N N N N N R40- 1 ** 2-CH30- 2-CH30- 2-CH30- 2-CH30- 2-HO- 4-HO- 2-CH30- 2-CHaO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-HO- 3-CH30- 4-CH30- 2-CH3O- 2-CH3O- 3-CH3O- 2-fenoksy 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH,0- 1 R* 1 ^ H H H H H H H H H H H H 4-HO- H | H 4-C1- 4-CH3O- 5-CH3O- H H H H | Wyodre¬ bniony jako 1 ® IHCl szczawian cyklamat IHCl 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 IHCl 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 IHCl IHCl 2HC1 2HC1 IHCl 2HC1 2HC1 2HC1 IHCl | Temperatura topnienia °C j 9 163—164 143—144 90— 91 155—157 188—189 216—217 z rozkladem 172—174 z rozkladem 158 z rozkladem 127—128 z rozkladem 164—165 150 z rozkladem 1 143—145 z rozkladem 1 164—165 z rozkladem 221—223 z rozkladem 223—225 z rozkladem 221—222 196—197 171—173 185—186 198—199 167—170 165—166 197—198 152—153 150—152 |15 11* T53 16 1 1 xxv XXVI xxvn XXVIII 1 XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI xxxvii XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLvn XLVIII XLIX L LI LII | LIII LIV LV 1 2 fenyl fenyl 1-naftyl 2-naftyl 4-metylofenyl 2,4,6-trójme- tylofenyl 4-III-rz.-bu- tylofenyl 3-metoksy- fenyl 3-metoksy- fenyl 4-metoksy- fenyl 4-metoksy- fenyl 4-metoksy- fenyl 3-metoksy- fenyl 2-metoksy- fenyl 4-metoksy- fenyl 3,4-dwume- toksyfenyl 2,5-dwume- toksyfenyl 3,4,5-trójme- toksytenyl 3,4,5-trójme- toksyfenyl 3,4,5-trójme- toksyfenyl 4-n-propoksy- fenyl 4-n-butoksy- fenyl 4-benzyloksy- fenyl 3-(trójfluoro- metylo)-fenyl 3-(trójfluoro- metylo)-fenyl 3-(trójfluoro- metylo)-fenyl 4-fluorofenyl 4-chlorofenyl 4-bromofenyl 4-chlorofenyl 4-cyjanofenyl 1 3 cyklo- heksyl fenyl H H H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H H CH3-CH* H H H H H H CH3 H 1 4 OH OH OH OH OH OH OH OH 1 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH 6 N N N N N N N N N N ' N N N N N N N N N N N N N N N N N N 1 N 1 N N 1 5 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH30- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-HO- 4-HO- 2-CHjO- 4-CH30- 1 2-CH3O- 2-C2H5O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH30- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH30- 2-CH3O- 2-CH3O- 6 H H H H H H H H H H H i H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 7 2HC1 IHCl 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 zasada 2HC1 zasada 2HC1 2HC1 IHCl tosylat zasada 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 zasada IHCl 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 \ 2HC1 j 2HC1 1 IHCl 2HC1 IHCl 2HC1 1 7 154—155 z rozkladem 1 201—202 192—194 200—202 176—177 181 z rozkladem 171—173 190—192 z rozkladem 183—185 z rozkladem 115—117 185—187 z rozkladem 128—130 298—209 z rozkladem 1 185—186 z rozkladem 1 194^195 z rozkladem okolo 60 65— 67 1 176—178 | 168—170 1 163—164 f z rozkladem j 153—155 z rozkladem j 182—184 z rozkladem | 202—203 202—204 93— 95 234^236 z rozkladem 148—150 145—147 107—110 201—203 z rozkladem 204—206 z rozkladem 1 192—194 170—172 197 195—197 z rozkladem 177—178 176—178110 753 17 (18 ciag dalszy tablicy 4 1 1 LVI LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX | LXXI LXXII LXXIII LXXIV LXXV LXXVI LXXVII LXXVIII LXXIX LXXX LXXXI LXXXII LXXXIII LXXXIV LXXXV LXXXVI 2 | 2-nitrofenyl 3-nitrofenyl N,N-(dwume- tylo)-amino- fenyl 3-karboksy-4- -hydroksy- fenyl 4-hydroksy- fenyl 4-hydroksy- fenyl 4-hydroksy- fenyl 4-hydroksy- fenyl 3-hydroksy- fenyl 2-hydroksy- fenyl 3-metoksy-4- -hydroksy- fenyl wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 8 wzór 9 2-pirydyl 3-pfrydyl 3-piyrydyl 3-pirydyl 4-pirydyl 2-pirydyl 3-pirydyl 4-pirydyl wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 1 wzór 15 3 | H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H fenyl fenyl fenyl H H fenyl fenyl fenyl H H 4 OH OH OH OH OH OH OH 1 OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH 5 N N N N N N N N N N N N N ] N N N N N N N N N N N N N N N N N N 6 | 2-CH3O- 2-CH3O- . 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-C2HsO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH80- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- | 2-CH3O- | 2-CH3O- 1 2-CH3O- 2-HO- I 4-HO- 7 | H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H j 8 | 2HC1 2HC1 3HC1 1HC1 2HC1 zasada 2HC1 2HC1 1HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 4HC1 3HC1X1H20 1HC1 3HC1 zasada 3HC1 3HC1X1H20 2HC1 1HC1 3HC1X1H20 3HC1 3HC1 3HC1 2HC1 1HC1 3HC1 3HC1 3HC1 3HC1 2HC1 9 1 175 z rozkladem* 1 137—138 175 z rozkladem 205—206 1 203—205 z rozkladem 183—185 210—211 z rozkladem I 185—187 173—175 1 191—193 1 175—177 z rozkladem 193—195 z rozkladem 1 143—145 z rozkladem 1 208—209 1 z rozkladem ] 215—216 z rozkladem 188—190 z rozkladem 202—204 192—193 z rozkladem 178 z rozkladem 169—170 z rozkladem 215—217 z rozkladem 185—186 225—226 z rozkladem 174 z rozkladem 198—199 z rozkladem 110—112 165 z rozkladem 155—158 z rozkladem 150—154 142—145 170—172 160—162 z rozkladem 146—148 175—177 157—160 od 152 z rozkladem od 195 | z rozkladem '19 110 753 20 1 1 LXXXVII LXXXVIII LXXXIX XC XCI XCII XCIII XCIV XCV XCVI XCVII XCVIII xeix*) C ci 2 wzór 16 wzór 15 wzór 17 2-tienyl wzór 18 wzór 18 wzór 18 1,6-szesciomet wzór wzór wzór 3-metoksy- fenyl wzór 22 3-metoksy- fenyl 3,4;5-trójme- toksyfenyl 3 H H H H H II H ylen 19 20 21 H H H H 1 4 OH OH OH OH 1 OH OH OH OH OH OH OH H OH OH OH 1 4 N N N N N N N N N N N N N CH CH 5 2-CH3O- 1 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 1 2-CH3O- 1 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 1HC1 1 6 H H H H H H H H H H H H H H H ciag 1 7 3HC1 3HC1 2HC1 2HC1 zasada 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 1HC1 1HC1 dalszy tablicy 4 | 9 208—210 z rozkladem 193—195 z rozkladem 224—226 166—L68 147—148 218—220 z rozkladem 207—209 176—178 110—112 z rozkladem 176—178 186—188 180—183 z rozkladem 160—171 197—198 156—158 215—217 *) C23H29CI2N3O3S (ciezar czasteczkowy: 498,5) Analiza: obliczono: C 55,42 H 5,86 Cl 14,23 N 8,43 S 6,43 znaleziono: C 55,51 H 5,91 Cl 14,03 N 8,44 S G,47 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowo podsta¬ wionych 0-propykoksymów o ogólnym wzorze 1, w* którym R1 oznacza atom wodoru, grupe karbo¬ ksylowa, grupe alkilowa lub alkenylowa, z których kazda zawiera do 6: atomów wegla i ewentualnie je$t podstawione rodnikiem fenylowym, jedno- lub dwnpierscieniowai grupe arylowa, ewentualnie pod¬ stawiana przez 1—3 jednakowe lub rózne podstaw¬ niki sposród takich jak grupa alkilowa lub alko- ksylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla,, grupa benzyloksylowa, grupa chlorowcoal- kilowa zawierajaca do 2 atomów wegla, atom chlo¬ rowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, ewnetualnie podstawione rodnikiem metylowym i/lub etylowym grupa aminowa, karboksylowa i hydroksylowa, reszta metylenodioksylowa oraz 0-[3-(4-/2-metoksy- fonylp/-l-piperazynylo)- 2-hydroksypropylo] - hydro- ksyiminowa, jedno- lub dwupierscieniowa grupe heteroaromatyczna o 1^4 atomach azotu albo jed¬ nym atomie siarki lub tlenu w ukladzie pierscie¬ niowym, który ewentualnie jest podstawiony przez lt^r-3 jednakowe lub rózne podstawniki sposród takich jak grupa alkilowa lub: alkoksyIowa, z któ¬ rych kazda zawiera do 2 atomów wegla, grupa fenyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w, czesci alkilowej,atom chlorowca i grupa metylo- lub dwumetyloaminowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy, albo R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza ewentualnie takze z mostkami z rodników weglowodorowych rodnik cykloalifatyczny zawie¬ rajacy do 10 atomów wegla lub rodnik fluoren-9- -ylidenowy, R? oznacza atom wodoru lub grupe 40 hydroksylowa, która ewentualnie jest zacylowana, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 3 atomów wegla lub rodnik fenylowy, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkoksylowa zawierajaca do 2 atomów wegla lub 45 grupe hydroksylowa, a X oznacza atom azotu lub grupe metynowa, albo ich farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki z elementem budowy o wzorze 2 oraz zwiazki z ugrupowaniem o wzorze 3 laczy sie 50 ze soba z wlaczeniem czlonu mostkowego o wzo¬ rze 4 tak, ze zwiazki karbonylowe o wzorze 5 lub ich reaktywne pochodne poddaje sie reakcji z pod¬ stawionymi w pierscieniu fenylowym pochodnymi hydroksyloaminy o wzorze 6 lub ich solami, przy 55 czym we wspomnianych wzorach symbole R1—R5 i X maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie zwiazki o wzorze 1, gdzie R8 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, acyluje sie i otrzymane produkty o wzo¬ rze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnych zasad lub 60 przeprowadza sie je w sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób r wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3-(4-/2-metoksytfe- nylo/-l-piperazynylo)- 2-hydroksypropylo] - 3 - meto- ksybenzaldoksymu, 3-metoksybenzaldehyd poddaje 55 sie reakcji z 0-[3/4-(2-metoksyfenylo)-lrpiperazy- nylo/-2-hydroksypropylo]-hydroksyloamina lub jej sola, 3; Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania dwuchlorowodorku110 753 21 0-[3-/4-(2-metoksyfenylo)-l-piperazynylo/-2 - nikoty- noiloksypropyloj-benzaldoksymu, benzaldehyd pod¬ daje sie reakcji z 0-[3-/4-(2-metoksyfenylo)-l-pipe- razyny lo/-2-hydroksypropylo] -hydroksyloamina lub jej sola i otrzymany zwiazek acyluje sie chlorkiem kwasu nikotynowego. 22 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3-/4-(2-metoksyfe- nylo)-l-piperazynylo/-2-hydroksypropylo]- 3-pirydy- loaldoksymu, 3-formylopirydyne poddaje sie re¬ akcji z 0-[3-/4-(2-metoksyfenylo)-l-piperazynylo/- -2-hydroksypropylo]-hydroksyloamina lub jej sola.R2 R3 W 0R4 Wzórt R-C- Wzór 2 ¦\j Wzór 3 ^N-O-CHp-CH-CH.- R1- C=0 l ' „ R3 R2 Wzór4 Wzór 5 HN-0- CH2- CH-CHjr0~0' R3 WzórG <^Y^ Sy\J X ^Br OR4 R5 Wzór? Wzór 8 •<110 753 OH -fC^-CHCH^CH-CH^I^3H@; Wzór 9 0CH3 CH30v V r /y^/- 7£ HX l Cl H3C\^/NH-CH3 CH3 Wzór 12 H3Cv/ CH3 CH* Wzór 14 CH3 f1* I CH-CH3 ii Wzór 15 0 CH3 /rzrfA w Wzór 20 Wzór 22 CH3 /Tzcr /0 Wzór 21 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 408 (105+ZO) 1.1 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL