PL106527B1 - Sposob wytwarzania p-izobutylo-hydratropanu gwajakolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego ¦zwiazku o nazwie p-izobutylo-hydratropan gwajakolu •o wzorze 1.Jak stwierdzono na zwierzetach laboratoryjnych, zwiazek o wzorze 1 posiada dzialanie przeciwbólowe, przeciwzapal¬ ne, przeciwgoraczkowe, antyseptyczne i wykrztusne. Mozna przypuszczac, ze zwiazek o wzorze 1, dzieki niskiej toksycz¬ nosci i szerokiemu spektrum wlasnosci farmakologicznych, bedzie stosowany w lecznictwie ludzi w przypadkach stanów zapalnych ukladu oddechowego (bronchity ostre i chroniczne) w dziennych dawkach 0,5—2,5 g.Badania eksperymentalne p-izobutylo-hydratropanu gwa¬ jakolu (GIH) dotycza nastepujacych aspektów: 1. Toksycznosc ostra: doswiadczenia mialy na celu oznaczenie LD50 GIH w porównaniu z ibuprofenem.Uzyto szczury Long Evans obu plci o wadze 135—188 g.Leki zostaly zawieszone w metylocelulozie (0,5%) i poda¬ wane przez zglebnik. Zejscia byly rejestrowane w ciagu •dwóch tygodni podawania leków. LD50 bylo obliczone wedlug Lichtfiled'a i Wilcoxona (1949) Litchfiled J. T. i Wilcoxon F. A., Uproszczona metoda oceny wyników eksperymentów dawkowania, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99,1949. Uzyskane wyniki podano w tablicy 1. Wykazuja one, ze GIH jest wyraznie mniej toksyczny niz ibuprofen. 2. Tolerancja zoladkowo-jelitowa: w doswiadczeniach tych równiez porównywano GIH z ibuprofenem w celu dokonania oceny tolerancji w przewodzie zoladkowo-jelito- wym. Wiadomo jest, ze jednym z najwazniejszych ograni¬ czen zastosowania leczniczego leków o wlasciwosciach Tablica 1 LD50 p-izobutylo-hydratropanu gwajakolu i ibuprofenu u szczurów Lek GIH Ibuprofen Nr zwierze¬ cia 38 * 42 LD50 i granice prawdopodo¬ bienstwa 1650 (1246—2185) 640 (509—805) Spadek krzywej 1,93 1,42 przeciwzapalnych jest ich zdolnosc do wywolywania nad¬ zerek lub owrzodzenia przewodu zoladkowo-jelitowego.Doswiadczenia byly przeprowadzane na szczurach Long-Evans obu plci o wadze 150—190 g. Leki zostaly za¬ wieszone w metylocelulozie (0,5%) i podawane przez zglebnik. Zwierzeta byly glodzone w ciagu 8 godzin przed podaniem leków i zgladzone 18 godzin pózniej. Przeprowa¬ dzono sekcje i okreslono zmiany chorobowe przewodu zoladkowo-jelitowego wedlug systemu oznaczania opisa¬ nego przez CiolPego i innych (1967). Cioli V., Silvestrini B., i Dordoni F., Ocena potencjalnego owrzodzenia zo¬ ladka po stosowaniu pewnych leków. Exp. molec. Path. 6, 68—83, 1967. Wyniki badania blony sluzowej zoladka po stosowaniu obu leków podano w tablicy 2. Otrzymane wyniki wykazuja,ze GIH jest mniej toksycznynizibuprofen. 106 527* 106 527 Tablica 2 Dzialanie wrzodotwórcze GIH i ibuprofenu na blone sluzowa zoladków szczurów Lek GtH Ibuprofen Dawka mg/kg p.o. 38 112 16 75 Nr szczura % szczurów z owrzo¬ dzeniem 0 | 10 | 33 (2) 11 | 33(3) 43 0) | Oznaczenie w stosunku do kontrolnych (P = prawdo¬ podobienstwo) (1) = P<0,001 (2) = P<0,01 (3) = P<0,05 Podobne wyniki otrzymano w odniesieniu do zmian chorobowych jelit. Otrzymane wyniki podane sa w tablicy 3. Wykazuja one, ze GIH utrzymuje toksycznosc zoladkowo- -jelitowa typowa dla leków przeciwzapalnych jadnakze znacznie mniejsza niz ibuprofen.Tablica 3 Dzialanie wrzodotwórcze GIH i ibuprofenu na jelito szczurów Lek GIH Ibuprofen Dawka mg/kg p.o. 38 112 16 75 Nr szczura % szczurów z owrzodze¬ niem 0 | | 33 (2) 0 | | 63 p) | Oznaczenie w stosunku do kontrolnych (P = prawdo¬ podobienstwo) (1) = t<0,001 (2) = P<0,01 3. Dzialanie przeciwzapalne: w zwiazku z dzialaniem przeciwzapalnym, badano zarówno dzialanie przeciwobrze- kowe jak i przeciwbólowe (jak zdolnosc do hamowania odpowiedzi bólem na stan zapalny tkanek). Dzialanie przeciwobrzekowe bylo badane wedlug Wintera i innych (1962). Winter C. A,, Risley E. A* i Nuss C*W» Obrzek wywolany karragenina w tylnej lapie szczura Proc. Soc.Exp. Biol. Med. 111, 544—547, 1962.Doswiadczenia byly przeprowadzane na szczurach Long-Evans obu plci o wadze 150—190 g. Dzialanie przeciwbólowe bylo badane wedlug Hendershofa i For* saith*a (1959). Hendershot W. C. i Forsaith J., Czesto¬ tliwosc antagonizmu spowodowanego fenylochinonem u my¬ szy w ciagu tygodnia wywolanego z bólem i bez bólu.J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237—240, 1959. Uzyto myszy szwajcarskie obu plci o wadze 18—22 g. Zarówno dla szczurów jak i dla myszy leki zawieszano w metylo- celulozie (0*5%) i podawano przez zglebnik. ' Wyniki stosowania GIH i ibuprofenu w przypadku 40 45 65 60 65 obrzeku wywolanego karragenina podane sa w tablicy 4_ W badaniach tych oba leki wykazywaly na ogól takie samo- dzialanie przeciwzapalne. Wyniki dotyczace dzialania, przeciwbólowego przedstawione sa w tablicy 5. Obydwa leki wykazuja podobny skutek dzialania.Tablica 4 Wyniki dzialania GIH i ibuprofenu na obrzek lapy szczura, wywolany karragenina Lek GIH Ibuprofen 1 i Daw¬ ka mg/kg p.o, 1,9 3,8 7,5 2,5 Nr szczu¬ ra 31 16 Zmniejszenie ob- | rzeku w nastepu- [ jacym czasie [ 2 godz.|4 godz.|6 godzJ 22 O 33 C) 41 p) 500) 17 41 C) 57 O 12 (*) 260) 28 C) 45 O (3) 31 C) 47 C) 1 [ 17« 27 | 43 C)j 3 1 26 (2) 36 0)1 Oznaczenie w stosunku do kontrolnych (P = prawdo¬ podobienstwo) (1) = P<0,001 (2) = P<0,01 (3) = P<0,02 (4) = P<0,05 Tablica 5 Wplyw GIH'u i ibuprofenu na zapis odruchów wywolanych u szczurów fenylochinonem Lek GIH Ibuprofen Dawka mg/kg p.o. 1,9 3,8 7,5 Nr myszy 18 21 12 12 % zmniej¬ szenia liczby zapisów 11 ] 28 (2) 37 (2) 43 C) 55 0) 18 [ 46(0 52 C) \ Oznaczenie w stosunku do kontrolnych (P = prawdo¬ podobienstwo) (1) = P<0i001 (2) = P<0,01 4. Dzialanie na uklad oddechowy i wlasciwa wartosc lecznicza zostala oceniona na podstawie nastepujacych, doswiadczen; test na dzialanie przeciwko kaszlowi (wy- krztusne); studia farmakokinetyczne.Badanie dzialania wykrztusnegó bylo przeprowadzani wedlug Silvestrini i Pozzatti (1960). Silvestrini B. i Poz* zatti C, Dzialanie wykrztusne i inne wlasciwosci farmako¬ logiczne szescio-oksadiazoli. Arch. int. pharmacodyn. l29 249—263, 1960. Poniewaz szczególy podane sa w tej publikacji, nalezy tylko przypomniec, ze badanie jest prze¬ prowadzone na swinkach gwinejskich przy zastosowania inhalacji z akroleiny w celu wywolania kaszlu. Stosowana106 527 6 meskie osobniki swinek gwinejskich o wadze 300—500 g.Badania farmakologiczne byly przeprowadzane na szczurach Long-Evans obu pici o wadze 150 g., GIH zawieszano w metylocelulozie (0,5%) i podawano przez zglebnik.Zwierzeta byly usmiercane w odstepach czasu i pobierane byly próbki surowicy. GIH byl dawkowany wedlug metody Mizutani i Naito (1967) dostosowany do GIH. Mizutani M. i Naito S.j Studia nad absorpcja i wydzielaniem leków.XXIX. Biofarmaceutyczne studia nad eterem glicerynowym gwajakolu i zwiazkami pokrewnymi.I. Poziom eteru glicerynowego gwajakolu we krwi królików i jego powiazanie z proteinami surowicy. Chem. Pharm.Buli. 15, 1422—1426, 1967. Poza tym, ibuprofen i gwajakol byly dawkowane wedlug metody Kaiser'a i Vangiesseria (1974) oraz Mizutani i Naito (1967). Kaiser D. C. i Van- giessen G. J., Oznaczanie GLC ibuprofenu kwas (+)-2- - (p-izobutylofenylo)propionowy w plazmie. J. Pharm.Sci. 63, 219—221, 1974. Mizutani M. i Naito S. Studia nad absorpcja i wydzielaniem leków. XXIX. Biofarma¬ ceutyczne studia nad eterem glicerynowym gwajakolu i zwiazkami pokrewnymi.I. Poziom eteru glicerynowego gwajakolu we krwi królików i jego powiazanie z proteinami surowicy. Chem. Pharm.Buli. 15, 1422—1426, 1967.W badaniu dzialania wykrztusnego GIH porównywano z kodeina. Obydwa zwiazki wykazuja aktywnosc a najmniej¬ sza skuteczna dawka wynosila odpowiednio 25 mg/kg p.o. i 2,5 mg/kg i.p. Badania farrisakologiczne majace na celu wykazanie obecnosci GIH we krwi przy doustnym poda¬ waniu — zawiodly. Fakt ten mozna wytlumaczyc na pod¬ stawie obserwacji, ze GIH szybko hydrolizujedoibuprofenu i gwajakolu w obecnosci surowicy. Nalezy równiez pod¬ kreslic, ze hydroliza nie zachodzi w obecnosci sztucznych soków zoladkowych. Z tego wywnioskowano, ze hydroliza prawdopodobnie zachodzi po absorpcji. Natomiast ibu¬ profen i gwajakol znaleziono w próbkach surowicy pobranej z królików potraktowanych GIH.Wszystkie te eksperymenty dostarczaja nastepujacych informacji: GIH posiada na ogól nizsza toksycznosc zolad- kowo-jelitowa, GIH posiada wlasciwosci przeciwzapalne i wykrztusne, które posiadaja znaczenie lecznicze w przy¬ padkach zapalenia dróg oddechowych, przy podawaniu doustnym GIH rozpada sie na ibuprofen i gwajakol. Dla¬ tego dzialanie przeciwzapalne moze byc przypisane ibu- profenowi, podczas gdy gwajakol moze wykazywac dobrze znane dzialanie farmakologiczne jako srodek wykrztusny 40 45 i antyseptyczny (odkazajacy). Na podstawie uzyskanych wyników mozna równiez przypuszczac, ze lepsza tolerancja GIH'u w stosunku do ibuprofenu jest wynikiem, ze uwal¬ nianie ibuprofenu nastepuje po absorpcji doustnej; dlatego przy stosowaniu GIH unika sie lokalnych podraznien blony sluzowej zoladka wywolanych ibuprofenem jedno¬ czesnie chroniac dzialanie farmakologiczne gwajakolu.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze chlorek p-izobutylo-hydratropylu kondensuje sie z gwajakolem w obecnosci kwasnego katalizatora (HC1, H2S04, kwas p-toluenosulfonowy i inne).Stwierdzono, ze inne bardziej konwencjonalne sposoby otrzymywania zwiazku o wzorze 1, sa malo przydatne, ze wzgledu na ich niepraktycznosc i niska wydajnosc (dzia¬ lanie chlorkiem p-izobutylo-hydratropylu na gwajakolan scdu) lub zbyt duza ilosc przejsc (transestryfikacja estru kwasu p-izobutylo-hydratropowego lub metylowanie hy- "droksypochodnej zwiazku o wzorze 1). Wynalazek mozna zilustrowac nastepujacym przykladem: Przyklad. Mieszanine zawierajaca chlorek p-izo¬ butylo-hydratropylu (21,5 g), gwajakol (8,4 g) i krople stezonego kwasu siarkowego, miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie przez 30 minut na lazni wodnej. Po ostygnieciu mieszanine ekstrahuje sie eterem i przemywa roztworem weglanu sodu, a nastepnie woda. Pozostalosc otrzymana po usunieciu rozpuszczalnika destyluje sie (temperatura Wrzenia 190°C) (0,5 mm Hg).Wydajnosc 21 g. Po odstaniu produkt krystalizuje; tempera¬ tura topnienia 35—36 °C.Widmo NMR (CDC13, TMS jako standard wewnetrzny): Multiplet pomiedzy 6,70 a 7,50 5 (8H) (protony aroma¬ tyczne) Kwartet z centrum w 3,95 8 (lH) Ar-CH-CH2 Singlet w 3,60 5 (3H) -OCH3 Dublet z centrum w 2,46 5 (2H) Ar-CH2-CH Dublet z centrum w 1,57 8 (3H) CH3-CH /CH3 .CH3 Multiplet pomiedzy 1,5 a 2,2 8 (1H) -CH2-CH CH3\ Dublet z centrum w 0,90 8 (6H) CH V)H Widmo w podczerwieni (film) v C = O = 1760 cm- PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwar2ania p-izobutylo-hydratropanu gwaja¬ kolu, znamienny tym, ze chlorek p-izobutylo-hydra¬ tropylu kondensuje sie z gwajakolem w obecnosci kwasnego katalizatora. CH; CH, ^^Un~CH2 OCH, ^ICH-C00 i CH3 PL PL