PL104147B1 - Sposob wytwarzania pochodnych kwasu-arylopropionowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-arylopropionowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, prosty lub rozgaleziony, korzystnie rodnik izobutylowy.

Z brytyjskiego opisu patentowego nr 971700 i polskiego opisu nr 52272 znany jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-arylopropionowego polegajacy na reakcji p-alkiloacetofenonu z cieklym cyjanowodorem, hydrolizie grupy cyjanowej, oderwaniu czasteczki wody i uwodornieniu.

Inny znany sposób polega na przeksztalceniu podstawionego acetofenonu w reakcji Wilgerodta w odpo¬ wiedni kwas arylooctowy i jego przetworzeniu w ester kwasu malonowego, który poddany metylowaniu, hydrolizie i dekarboksylacji, tworzy zadany kwas a-arylopropionowy.

Powyzsze sposoby wykazuja szereg wad, które uniemozliwiaja stosowanie ich w skali przemyslowej.

Stosowanie cyjanowodoru zwlaszcza w skali przemyslowej jest procesem bardzo niebezpiecznym. Inna wada tego procesu jest fakt, ze reakcja z cyjanowodorem jest reakcja odwracalna i cyjanohydryne otrzymuje sie z mala wydajnoscia. Równiez i druga faza procesu wymagajaca stosowania jodowodoru i fosforu nie przebiega z dobra wydajnoscia. Wiadomo, równiez ogólnie, ze przemiana ketonów w kwasy metoda Wilgerodta przebiega z niezada- walajacymi wydajnosciami z powodu towarzyszacych reakcji ubocznych powodujacych powstawanie duzych ilosci smolistychproduktów. v Sposób wedlug wynalazku nie wykazuje opisanych wyzej wad i umozliwia latwe wytwarzanie kwasów a-arylopropionowych z duzymiwydajnosciami.

Sposób wedlug wynalazku przedstawiony na schemacie, polega na reakcji nitrylu 0-arylo-j3-metyloglicydo- wego o wzorze ogólnym 2, w którym Rma wyzej podane znaczenie, z chlorkiem acetylu z wytworzeniem a-acetoksy-0-chloro-fi-arylobutyromtrylu o wzorze ogólnym 3 w którym R ma wyzej podane znaczenie i nastep¬ nie na przemianie tego nitrylu w pochodne kwasu a-arylopropionowego o wzorze ogólnym 1 za pomoca czynników zasadowych.2 104 147 Reakcje nitrylu 0-arylo-/knetyloglicydowego z chlorkiem acetylu prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym, korzystnie w toluenie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymany produkt a-acetoksy-j3-chloro-j3- ¦arylobutyronitryl mozna wydzielic przez destylacje albo bez wydzielania poddac dalszemu przerobowi.

Roztwór toluenowy a-acetoksy-j3-chloro-0-arylobutyronitrylu ogrzewa sie ze stala zasada nieorganiczna, korzystnie ze stalym wodorotlenkiem potasowym lub sodowym, otrzymujac zadany kwas a-arylopropionowy.

Pochodna butyronitrylu mozna równiez przeksztalcic w pochodna kwasu a-arylopropionowego przez reakcje z alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej. W tym przypadku alkoholowy roztwór a-acetoksy-j3- -chloro-|3-arylobutyronitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika z alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, korzystnie wodorotlenku potasowego i po odfiltrowaniu wydzielonych soli nieorganicz¬ nych, otrzymany ester kwasu a-arylopropionowego o wzorze ogólnym 4, w którym Rma wyzej podane znaczenie hydrolizuje sie do kwasu a-arylopropionowego.

Rozklad pochodnej butyronitrylu zachodzi takze wobec zasad organicznych. Wówczas a-acetoksy-j3-chlo- ro-jS-arylobutyronitryl poddaje sie reakcji* z trzeciorzedowa amina, korzystrie z trójetyloarnina w roztworze toluenowym i po oddzieleniu chlorowodoru aminy, otrzymany a-acetoksynS-arylokrotonitryl o wzorze ogólnym w którym Rma wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie alkalicznej. Po zakwaszeniu rozcienczonym kwasem solnym otrzymuje sie zadana pochodna kwasu a-arylopropionowego.

Przedmiot wynalazku jest blizej objasniony w przykladach wykonania, które jednak nie ograniczaja jego zakresu.

Przyklad I. Wytwarzanie kwasu a-fenylopropionowego (kwasu hydratropowego). a-acetoksy-/J-chloro-j3-fenylobutyronitryl.

Roztwór 15,92 g (0,1 mola) nitrylu /3-fenylo-0-metyloglicydowego i*8,6g (0,11 mola) chlorku acetylu w 50 ml toluenu ogrzewa sie do lagodnego wrzenia az mieszanina osiagnie temperature 112° okolo 3 godz.

Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frakcje ó t.wrz. 117-118°/0,9mm Hg. Otrzymuje sie 20,9 g a-acetoksy-jS-chloro-jS-fenylobutyronitrylu, co stanowi 88% wydajnosci teoretycznej. a) Rozklad a-acetoksy-|3.-chloro-i3-fenylobutyronitrylu wobec stalego NaOH. "~ Roztwór 23,77 g (0,1 mola) a-acetoksyi3-chloro-^-fenylobutyronitrylu w 50 ml toluenu wkrapla sie powoli do intensywnie mieszanej i ogrzanej do temperatury 85—88° zawiesiny 8,8 g (0,22 mola) stalego NaOH w 30 ml toluenu. W miare wkraplania pastylki NaOH ulegaja rozpadowi i wytraca sie osad chlorku sodowego i octanu sodowego oraz intensywnie wydziela sie gazowy cyjanowodór, który ulega pochlanianiu :w absorbencie alkalicznym. Reakcja trwa okolo 1,5 godz., nastepnie mieszanine chlodzi sie i poddaje ekstrakcji 5% wodnym roztworem NaOH. Uzyskany alkaliczny roztwór soli sodowej zakwasza sie kwasem solnym rozcienczonym 1 :1 i wydzielony olej ekstrahuje sie benzenem. Po wysuszeniu ekstraktu i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozosta¬ losc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frakcje o t.wrz. 162-164°/20 mm Hg. Otrzymuje sie 11,7 g kwasu a-fenylopropionowego (hydratropowego), co stanowi 78% wydajnosci teoretycznej. b) Rozklad a-aeetoksy-|3-chloro-j3-fenylobutyronitrylu wobec alkoholowego roztworu KOH.

Roztwór 23,77 g (0,1 mola) a-acetoksy-j3-chloro^8-fenylobutyronitrylu w 20 ml bezwodnego etanolu wkrapla sie w ciagu 15 minut do intensywnie mieszanego roztworu 16,8 g (0,3 mola) KOH w 80 ml etanolu.

Temperatura masy reagujacej wzrasta do 50°, i nastepuje wydzielenie osadu soli nieorganicznej. Zawartosc kolby mieszajac utrzymuje sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w ciagu 1 godz., nastepnie chlodzi i oddziela sie Me nieorganiczne, które przemywa sie na saczku bezwodnym z etanolem. Z polaczonych roztworów alkoholo¬ wych oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a oleista pozostalosc wlewa do 200 ml wody. Wydzielony olej ekstrahuje sie trzykrotnie (po 30 ml) benzenem, polaczone ekstrakty suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Uzyskany w ten sposób ester etylowy kwasu a-fenylopropionowego mozna oczyscic przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac produkt o t.wrz. 102-104°/10 mm Hg. Otrzymuje sie 13,9 g estru, wydajnosc - 78%.

Surowy ester mozna poddac hydrolizie bez oczyszczania ogrzewajac go do wrzenia ze 100 ml 5% roztworu NaOH. Otrzymany wodny roztwór soli sodowej kwasu hydratropowego wytrzasa sie z czterochlorkiem wegla w celu usuniecia substancji organicznych nierozpuszczalnych w lugu, rozdziela warstwy i czesc wodna zakwasza rozcienczonym, kwasem solnym. Wydzielony olej ekstrahuje sie benzenem, ekstrakt suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem destyluje sie kwas hydratropowy, zbierajac frakcje ot.wrz. 149—151°/15 mm Hg. Otrzymuje sie 11,4 g produktu co stanowi 76% wydajnosci liczonej wzgledem uzytego do reakcji a-acetoksy-j3-chloro-|3-fenylobutyronitrylu.

Przyklad, II. Wytwarzanie kwasu a-fenylopropionowe^o wobec Et3N.

Roztwór 15,92 g (0,1 mola) j3-fenylo-0-metyloglicydonitrylu i 8,6 g (0,11 mola) chlorku acetylu w 60 ml toluenu utrzymuje sie w lagodnym wrzeniu tak dlugo, az temperatura mieszaniny reagujacej osiagnie 112° (okolo 3 godz.). Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodaje sie 15,2 g (0,15 mola) trójetyloaminy104 147 3 i ponownie ogrzewa w ciagu 3 godz. do lagodnego wrzenia. Wydzielony osad chlorowodorku trójetyloaminy odsacza sif, a przesacz przemywa 2% roztworem kwasu solnego oraz woda, po czym zadaje sie 40 ml 20% wodnego roztworu NaOH i mieszajac ogrzewa sie w temperaturze 60° w ciagu 2 godz. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej oddziela sie warstwe toluenowa i przemywa ja woda. Polaczone wodne roztwory zadaje sie ostroznie 30% roztworem nadtlenku wodoru i utrzymujac temperature okolo 60° miesza sie tak dlugo, az w pobranej próbce nie stwierdza sie obecnosci jonów CN* (okolo 4,5 ml 30% H3O2). Nastepnie alkaliczny roztwór zakwasza sie w temperaturze pokojowej rozcienczonym 1 :1 kwasem solnym i wydzielony olej ekstrahuje benzenem (3 X 50 ml). Ekstrakt po przemyciu woda i wysuszeniu poddaje sie destylacji zbierajac najpierw rozpuszczalnik, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem w temp. 149-151°/15 mm Hg kwas hydra- tropowy. Otrzymuje sie 10,5 g produktu, co stanowi 70% wydajnosci teoretycznej liczac na wyjsciowy glicydonitryl.

Przyklad III. Wytwarzanie kwasu a-(p-izobutylofenylo)-propionowego. a-acetoksy-0-dUoro-j3-(p-izobutylofenylo)4)utyronitryl.

Roztwór 21,53 g (0,1 mola) ^-(p-izobutylofenylo)-(3-metyloglicydonitrylu i8,6g (0,11 mola) chlorku acetylu w 50 ml toluenu ogrzewa sie do lagodnego wrzenia, az mieszanina osiagnie temperature 112° (okolo 3 godz). Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frackje o t.wrz. 146—148°/0,9 mm Hg. Otrzymuje sie 25,56 g a-aceioksy-|^chloro-0-(p-izobutylofenyld)- -butyronitrylu, co stanowi 86% wydajnosci teoretycznej. a) Rozklad a-acetoksy^chloro-^-(p-izobutylofenylo)-butyronitrylu wobec wodnego NaOH.

Roztwór 29,38 g (0,1 mola) a-acetoksy-(3-chloro^-(p*izobutylofenylo)-butyromtrylu w 50 ml toluenu wkrapla sie powoli do Intensywnie mieszanej i ogrzewanej do temperatury 85-88 zawiesiny 8,8 g (0,22 mola) stalego NaOH w 30 ml toluenu. W miare wkraplania pastylki NaOH ulegaja rozpadowi i wytraca sie osad chlorku sodowego i octanu sodowego oraz intensywnie wydziela sie gazowy cyjanowodór, który ulega pochlanianiu w absorberze alkalicznymi Reakcja trwa okolo 1,5 godz., nastepnie mieszanine chlodzi sie i poddaje ekstrakcji % wodnym roztworem NaOH. Polaczone ekstrakty alkaliczne wytrzasa sie z czterochlorkiem wegla w celu usuniecia substancji organicznych nierozpuszczalnych w lugu, rozdziela warstwy i czesc wodna zadaje sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego do uzyskania pH okolo 7,5. Nastepnie dodaje sie 1 g wegla aktywnego i miesza w temperaturze 40° w ciagu 1 godz. i oddziela wegiel. Przesacz wkrapla sie powoli jednoczesnie mieszajac do 150 ml 3% roztworu kwasu solnego, przy czym nastepuje, stopniowe wydzielanie kwasu o-(p-izobu- tylofenylo)-propionowego. Produkt saczy sie, przemywa woda destylowana do zaniku chlorków w przesaczu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 16,91 g kwasu a-(p-feobutylofenylo)-propionowego o temp. top. 74°, co stanowi 82% wydajnosci teoretycznej. b) Rozklad a-acetoksy-j3-chloro-0-(p-izobutylofenylo)-butyronitrylu wobec alkoholowego roztworu KOH.

Roztwór 29,38 g (0,1 mola) a-acetoksy-/J-chloro-)3-(p4zobutylofenylo)-butyronitrylu w 20 ml bezwodnego etanolu wkrapla sie w ciagu 15 minut do intensywnie mieszanego roztworu 16-8 g (0,3 mola) KOH w 80 nil etanolu. Temperatura masy regaujacej wzrasta do 50° i nastepuje wydzielenie osadu soli nieorganicznych.

Zawartosc kolby mieszajac utrzymuje sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w ciagu 1 godz., nastepnie chlodzi i oddziela sie sole nieorganiczne, które przemywa sie na saczku bezwodnym etanolem. Z polaczonych roztworów alkoholowych oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a oleista pozostalosc wlewa do 200 ml wody.

Wydzielony olej ekstrahuje sie trzykrotnie (po 30 ml) benzenem, polaczone ekstrakty suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Uzyskany w ten sposób ester etylowy kwasu a-(p-izobutylofenylo)-propionowego mozna oczys¬ cic przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac produkt o t.wrz. 108 -110°/1,5 nim Hg. Otrzymuje sie 18,98 g estru co stanowi 81% wydajnosci teoretycznej.

Surowy ester mozna poddac hydrolizie bez oczyszczania ogrzewajac go do wrzenia ze 100 ml 5% roztworu NaOH. Otrzymany wodny roztwór soli sodowej kwasu a-(p-izobutylofenylo)-propionowego wytrzasa sie z czterochlorkiem wegla w celu usuniecia substancji organicznych nierozpuszczalnych w lugu, rozdziela sie warstwy i czesc wodna zadaje sie rozcienczonym roztworem kwasu solnego do osiagniecia pH 7,5. Nastepnie dodaje sie 1 g wegla aktywnego, miesza w temp.,40° w ciagu 1 godz. i oddziela wegiel. Przesacz wkrapla sie powoli jednoczesnie mieszajac do 150 ml 3% loztworu kwasu solnego przy czym nastepuje stopniowe wydzielanie kwasu a-(p-izobutylofenylo)-propk)nowego. Osad odsacza sie przemywa starannie woda i suszy.

Otrzymuje sie 16,3 g produktu o t.t. 75-76° co stanowi 76% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu a-(p-izobutylofenylo)-propionowego wobec Et3N.

Roztwór 21,53 g (0,1 mola) /^p-izobutylofenylo)-0-metyloglicydonitrylu i8,6g (0,11 mola) chlorku acetylu w 50 ml toluenu ogrzewa sie do lagodnego wrzenia tak dlugo az temp. mieszaniny reagujacej osiagnie4 104 147 112° (okolo 3 godz.) Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodaje sie 15,2 g (0,15 mola) trójetyloaminy i ponownie ogrzewa sie w ciagu 3 godz, do lagodnego wrzenia. Wydzielony osad chlorowodorku trójetyloaminy odsacza sie a przesacz przemywa 2% roztworem kwasu solnego oraz woda, po czym zadaje sie 40 ml 20% wodnego roztworu NaOH i mieszajac ogrzewa w temperaturze 60° w ciagu 2 godz. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej oddziela sie warstwe toluenowa i przemywa ja woda. Polaczone wodne roztwory zadaje sie ostroznie 30% roztworem nadtlenku wodoru i utrzymujac temperature okolo 60° miesza sie tak dlugo, az w pobranej próbce nie stwierdzi sie obecnosci jonów CN" (okolo 4,5 ml 30% H202). Nastepnie alkaliczny roztwór zakwasza sie w temperaturze pokojowej rozcienczonym 1 :1 kwasem solnym i wydzielony olej ekstrahuje benzenem (3 X 50 ml). Ekstrakt benzenowy po przemyciu woda do odczynu obojetnego miesza sie w ciagu 0,5 godz. z roztworem 4,4 g (0,11 mola) NaOH w 150 ml wody i rozdziela warstwy.Wodny roztwór soli sodowej kwasu a-(p-izobutylofenylo)-propionowego miesza sie nastepnie w ciagu 1 godz, z 2 g wegla aktywnego w temperaturze 40°, po czym wegiel odsacza sie, a przesacz wkrapla powoli do 60 ml 5% roztworu kwasu . solnego. Wydzielony krystaliczny kwas a-(p-izobutylofenylo)-propionowy odsacza sie przemywa woda i suszy.

Otrzymuje sie 16,5 g produktu o t.t,74°, co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na wyjsciowy glicydonitryl.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-arylopropionowego o Wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, znamienny tym, ze nitryle glicydowe o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorkiem acetylu, a nastepnie wytworzone pochodne a-acetoksy-/^arylo-0-chlorobutyronitrylu o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, rozpuszczone w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, rozklada sie przez dzialanie srodków zasadowych, takich jak wodorotlenek potasu lub sodu.

2. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-arylopropionowego o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, znamienny tym, ze nitryle glicydowe o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorkiem acetylu, a nastepnie wytworzone pochodne a-acetoksy-0-arylo-0-chlorobutyronitrylu o wzorze ogólnym 3 w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem wodorotlenku potasu otrzymujac estry kwasów a-arylopropionowych, które nastepnie poddaje sie hydrolizie.

3. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-arylopropionowego o wzorze ogólnym 1,, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 -5 atomach wegla, znamienny tym, ze nitryle glicydowe o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorkiem acetylu, a nastepnie wytworzone pochodne a-acetoksy-j3-aryto-0-cMorobutyronitrylu poddaje sie reakcji z trzeciorzedo¬ wym amina,- taka jak trójetyloamina otrzymujac pochodne a-aeetoksy-0-arylokrotonitrylu o wzorze ogólnym 5, w którym Rma wyzej podane znaczenie, które przez reakcje z wodnym roztworem zasady przeprowadza sie w sól pochodnej kwasu propionowego, po czym otrzymana sól przez zakwaszenie rozcienczonym kwasem solnym przeprowadza sie w pochodna kwasu a-arylopropionowego. CHg-CH-COOH ' ' CH3-C^XpM fl ^ CN CH3-C—C-H d i I CN104 147 CHg HC-C' \ 0C2H5 R WZÓR 4 0 11 CH3-C-O-C-CN * II C-CH3 R WZÓR 5 CH / C—-CHCW CH3COCI B.. sm/ CL .OCOCH3 / / /TtOH CH3 NCN ' KOHfstaly) R At CH / CH-C00C2Hj \JNaOHaq Vh© N R \Et3N OCOCH3 ^QOHaq JKpM 2.H® LH3 CN ^CH-C" 3 X0H CH SCHEMAT