PL103734B1 - Sposob wytwarzania 1-iiirz.-butyloamino-3-/2,5-dwuchlorofenoksy/-propanolu-2 - Google Patents
Sposob wytwarzania 1-iiirz.-butyloamino-3-/2,5-dwuchlorofenoksy/-propanolu-2 Download PDFInfo
- Publication number
- PL103734B1 PL103734B1 PL1977196357A PL19635777A PL103734B1 PL 103734 B1 PL103734 B1 PL 103734B1 PL 1977196357 A PL1977196357 A PL 1977196357A PL 19635777 A PL19635777 A PL 19635777A PL 103734 B1 PL103734 B1 PL 103734B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dichlorophenoxy
- propanol
- butylamino
- tert
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- -1 2,5-DICHLOROPHENOXY Chemical class 0.000 title description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- BKYYOPSMOZNITO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dichlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(OCC2OC2)=C1 BKYYOPSMOZNITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMYHLFQJXHHLD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(oxiran-2-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1CO1 PZMYHLFQJXHHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQGNLKJAIVSNCO-UHFFFAOYSA-N N-butylformamide Chemical compound CCCCNC=O QQGNLKJAIVSNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- YGCYKYCSRGZSOE-UHFFFAOYSA-N [Na].ClC1=C(C=C(C=C1)Cl)O Chemical compound [Na].ClC1=C(C=C(C=C1)Cl)O YGCYKYCSRGZSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IICMIFSPEZEZMS-UHFFFAOYSA-N methyl n-tert-butylmethanimidate Chemical compound COC=NC(C)(C)C IICMIFSPEZEZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- YLJQSXXOUNWETA-UHFFFAOYSA-M sodium;2,5-dichlorophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC(Cl)=CC=C1Cl YLJQSXXOUNWETA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania racematu i optycznie czynnego 1-IIIrz.-butyloamino-3-
(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 o wzorze 1, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1337921 znane jest wytwarzanie 1-lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlo-
rofenoksy)-propanolu-2, jego soli addycyjnych z kwasami i enancjomerów polegajace na nastepujacych warian¬
tach procesu:
a/ reakcji 1,2-epoksy-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanu z lllrz.-butyloamina,
b/ reakcji 1-chloro-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)- propanolu-2 z lllrz.-butyloamina,
c/reakcji soli sodowej 2,5-dwuchlorofenolu z 1-lllrz.-butyloamino-3-chlorowcopropanolem-2 i
d/reakcji 2,5-dwuchlorofenolu z 1-111 rz.-butyloamino-2,3-epoksypropanem.
Otrzymana w wyniku tych reakcji zasade przeprowadza sie w rarie po+rzeby w sól lub rozdziela sie na
izomery optyczne.
Sposród zacytowanych procesów jedynie warianty a/ i b/ nadaja sie do stosowania w skali przemyslowej,
poniewaz zwiazki wyjsciowe potrzebne do przeprowadzania wariantów c/ i d/ mozna otrzymac tylko w bardzo
uciazliwy sposób, na drodze reakcji grozacych wybuchem (patrz Chem. and Ind. 1971, 994). Glówne wady
wariantów a/ i b/ procesu sa nastepujace:
— podczas stosowania lllrz.-butyloaminy rozerwanie pierscienia epoksydowego nie zachodzi selektywnie,
— przy stosowaniu lllrz.-butyloaminy otrzymany produkt moze reagowac z inna czasteczka zwiazku
wyjsciowego, co powoduje nie tylko spadek wydajnosci reakcji, ale równiez powstawanie wielu róznych
substancji ubocznych, z których wytwarzany produkt mozna wydzielic tylko przez przeprowadzenie dalszych
etapów oczyszczania,
— zakonczenie reakcji wymaga dlugiego czasu,
— temperatura potrzebna do przeprowadzania reakcji jest wyzsza od temperatury wrzenia lllrz.-butyloami¬
ny, stosowanej jako reagent.2 103 734
— Illrz.-butyloamina jest substancja toksyczna i palna, przy czym jej szkodliwe wlasciwosci sa tym bardziej
uciazliwe, ze jej temperatura wrzenia jest raczej niska i wynosi 44—45°C,
— Illrz.-butyloamina o szkodliwych wlasciwosciach musi byc stosowana do reakcji w duzym nadmiarze.
Celem wynalazku jest usuniecie wymienionych wad przez opracowanie nowego sposobu wytwarzania,
zapewniajacego latwe otrzymanie produktu z dobra wydajnoscia.
Stwierdzono, ze cel ten mozna osiagnac przez poddaniu 1,2-epoksy-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanu
o wzorze 2 reakcji z eterem etylowym kwasu N-IMrz.-butyloimidomrówkowego, który jak dotad nie jest znany
z literatury. Znany jest tylko eter metylowy kwasu N-lll-rz.-butyloimidomrówkowego (patrz J.Org. Chem. 39,
3855 (1974). Do przeprowadzania reakcji sposobem wedlug wynalazku szczególnie odpowiedni jest eter etylowy.
Zgodnie z tym, sposób wytwarzania racematu i optycznie czynnego 1-lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchloro-
fenoksy)-propanolu-2 o wzorze 1, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami polega na poddaniu
racematu lub optycznie czynnego 1,2-epoksy-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanu o wzorze 2 wniepolarnym
rozpuszczalniku, korzystnie w dwuchlorometanie, w obecnosci chlorku cynowego, reakcji z eterem etylowym
kwasu N-INrz.-butyloimidomrówkowego. Po dodaniu do mieszaniny reakcyjnej alkoholu o 1—4 atomach wegla,
korzystnie etanolu, zawierajacego kwas chlorowodorowy wytraca sie chlorowodorek otrzymywanego produktu,
który w miare potrzeby przeksztalca sie w inna sól addycyjna lub w wolna zasade lub tez otrzymany racemat
rozdziela sie na antypody optyczne. Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat 1.
Wspomniane powyzej rozerwanie pierscienia epoksydowego jest nowym typem rozszczepienia. Dla znawcy
przedmiotu jest zaskakujace, ze reakcje te mozna prowadzic stosujac jedynie podstawione przy atomie azotu
etery kwasu imidomrówkowego. W warunkach procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku ani N-Illrz.-
butyloformamid ani inny eter kwasu N-IMrz.-butyloimidowego nie ulegaja reakcji. Tak wiec, dla reakcji
i prowadzonej sposobem wedlug wynalazku, etery kwasu imidomrówkowego sa calkowicie specyficzne.
Eter etylowy kwasu N-IMrz.-butyloimidomrówkowego, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje
sie na przyklad na drodze 0-etylowania N-MIrz.-butyloformamidu siarczanem dwuetylu lub estrem etylowym
kwasu chloromrówkowego i wydzielania z otrzymanej w ten sposób soli eteiu etylówjgo kwasu N-lllr*,-butylo-
imidomrówkowego dzialaniem zasady eteru etylowego kwasu M-IMrz.-butyhimidomrówkowego.
Otrzymany sposobem wedlug wynalazku produkt w postaci racematu rozdziela sie na antypody optyczne
przez poddanie frakcjonowanej krystalizacji diastereoizomerycznych soli, otrzymanych przez dzialanie kwasem
(+) lub M-dwubenzoilowinowym.
Wedlug przeprowadzonych badan nad fizjologicznym dzialaniem chlorowodorku 1-lllrz.-butyloamino-3-
(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2, dawka tego zwiazku hamujaca niemiarowosc wywolana ouabaina jest 3,8
raza mniejsza, a odpowiednie dawki enancjomerów (+) i (—) sa 7 razy mniejsze niz dawki propranololu.
Zgodnie z przeprowadzonymi badaniami klinicznymi chlorowodorek 1-lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlo-
rofenoksy)-propanolu-2 posiada dzialanie biologiczne, które z punktu widzenia jakosciowego i ilosciowego
przewyzsza skutecznosc dostepnych obecnie w handlu beta-adrenergicznych srodków blokujacych, A wiec:
— zwiazek ten, nawet po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej rzedu 2,5 mg, wykazuje w zakresie
podstawowej nadruchliwosci krazeniowej nieoczekiwanie silny, negatywny efekt chronotropowy (spadek czesto¬
tliwosci rytmu serca) i istotnie przedluza okres krazeniowy. W przeciwienstwie do tego, jego negatywny efekt
inotropowy (oslabienie miesnia sercowego), nie jest dostrzegalny. Korzystne zmiany czynników charakteryzuja¬
cych chorobe objawiaja sie równiez tym, ze leczeni pacjenci przestaja sie skarzyc;
— dowiedziono ze chlorowodorek 1-lllrz.-butyloamino-3-(2,o-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 jest zaska¬
kujaco skuteczny równiez w stosunku do pacjentów cierpiacych na niemiarowosc serca, u których wystepuje
calkowita opornosc na inne beta-adrenergiczne srodki blokujace (propranolol, pindolol itp). Zwiazek ten jest
skuteczny nie tylko przy czestoskurczu zatokowym, napadowym czestoskurczu nadkomorowym, migotaniu
przedsionków, czestoskurczowych postaciach absolutnej niemiarowosci (w tych formach chorobowych leczenie
bylo skuteczne w 100%), ale równiez pizy przedwczesnym skurczu komorowym, przy czym u 50% tych
przypadków doprowadzono do calkowitego wyleczenia, a u co najmniej 50% zaobserwowano obnizenie liczby
przedwczesnych skurczów. Jak wiadomo, beta-adrenergiczne srodki blokujace dostepne obecnie na rynku sa na
ogól nieprzydatne do leczenia zaburzen rytmu komorowego;
— chlorowodorek 1-lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2, w przeciwienstwie do znaj¬
dujacych sie obecnie w sprzedazy beta-adrenergicznych srodków blokujacych, powoduje istotny spadek cisnienia
krwi u pacjentów cierpiacych na umiarkowanie silne nadcisnienie, nawet w stosunkowo malej dawce, srednio:
,3 mg dziennie;
— wedlug obserwacji poczynionych na pacjentach cierpiacych na dolegliwosci zwiazane z dusznoscia
bolesna, zwiazek ten nie tylko obniza liczbe skurczów dusznicowych, ale przerywa równiez patologiczne
odchylenia typowe dla tej choroby i rejestrowane elektrokardiografem.103 734 3
Nalezy podkreslic ze podczas klinicznego stosowania zwiazku, jego zaskakujaco silnemu dzialaniu
terapeutycznemu nie towarzyszyly zadne specyficzne skutki uboczne, takie jak wywolywanie oslabienia serca
lub oslabienia funkcji oddechowych, zazwyczaj charakterystyczne dla beta-adrenergicznych srodków blokuja*
cych, ani zadne niespecyficzne skutki uboczne (na uklad krwiotwórczy, dzialanie watroby, nerek, metabolizm
itp). ani tez zadne skutki uboczne, charakterystyczne dla pewnych beta-adrenergicznych srodków blokujacych,
takie jak szkodliwe dzialanie practololu na oczy, wywolywanie wlóknistego zapalenia otrzewnej, zmian/ typu
rumienia wilczego.
W stosunku do znanych dotychczas metod, sposób wedlug wynalazku wykazuje wiele zalet, z których
najwazniejsze sa nastepujace:
a/ Reakcja jest selektywna, a otrzymany produkt jest czysty.
b/ W wyjsciowym zwiazku, eterze etylowym kwasu imidomrówkowego, grupa amidowa jest chroniona,
a zatem podczas reakcji nie tworza sie zadne produkty uboczne.
c/ Reakcja jest calkowicie nowa i zapewnia uzyskanie wysokiej wydajnosci rzedu okolo 80%.
d/ Stosowany jako zwiazek wyjsciowy eter etylowy kwasu imidomrówkowego jest nietoksyczny, niepalny
i nielotny.
e/ Reagenty stosuje sie w ilosciach bliskich równomolowym.
f/ Reakcja zachodzi bardzo szybko, prawie natychmiast.
g/ Reakcje mozna prowadzic w temperaturze pokojowej, dlugotrwale ogrzewanie nie jest potrzebne.
h/ Po zakonczeniu reakcji otrzymuje sie chlorowodorek nadajacy sie do bezposredniego uzycia w celach
terapeutycznych, przy czym produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej w prosty sposrb, przez odsaczenie.
W razie potrzeby, sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nie ./Iko racemat, ale równiez zwiazki
optycznie czynne, jezeli jako zwiazek wyjsciowy zastosuje sie optycznie czynny epoksyd lub jezeli przeprowadzi
sie rozdzial zwiazku racemicznego na izomery optycznie czynne.
Optycznie czynny 1,2-epoksy-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propan, który stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy,
otrzymuje sie podobnie do odpowiedniego zwiazku racemicznego (patrz brytyjski opis patentowy nr 1337921)
z soli sodowej 2,5-dwuchlorofenolu i optycznie czynnej epichlorowcohydryny [patrz Ber. 47,1856, 2884 (1914)
i 48 1863 (1915)].
Wyjsciowy (—)-1,2~epoksy-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propan otrzymuje sie równiez przez poddanie
(+)-1-(2,5-dwuchlorofenoksy)-3-(4-toluenosulfonyloksy)- propanolu-2 reakcji z zasada (patrz J.Med.Chem. 16,
168 (1973). W przypadku otrzymania produktu w postaci racematu rozdzialu na izomery dokonuje sie przy
uzyciu kwasu (+) lub (-)-dwubenzoilowinowego, w sposób podany w brytyjskim opisie patentowym
nr 1337921).
Sposób wedlug wynalazku ilustruja dokladniej nastepujace przyklady.
Przyklad I. W 40 ml bezwodnego dwuchlorometanu rozpuszcza sie, mieszajac 4,4 g 1,2-epoksy-3(2,5-
dwuchlorofenoksyl-propanu, a nastepnie do mieszaniny dodaje sie 3,4 g eteru etylowego kwasu N-IMrz.-butylo-
imidomrówkowego. Roztwór utrzymuje sie w temperaturze 25°C, chlodzac go zimna woda, a nastepnie w ciagu
minut dodaje sie kroplami roztwór 3,5 g chlorku cynowego w 15 ml bezwodnego dwuchlorometanu.
Natychmiast powstaje bialy, krystaliczny osad. Zawiesine miesza sie 30 minut, a nastepnie dodaje sie 10 ml 25%
etanolu, zawierajacego kwas chlorowodorowy. Surowy produkt odsacza sie, osad przemywa sie dwuchlorometa-
nem i suszy pod obnizonym cisnieniem. Produkt o wadze 7,30 g gotuje sie z 70 ml wody, odsacza sie na goraco
nierozpuszczalne czesci nieorganiczne i przemywa niewielka iloscia goracej wody. Czysty chlorowodorek 1-lllrz.
butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 wytraca sie z przesaczu po ochlodzeniu. Osad odsacza sie,
przemywa mala iloscia wody i suszy pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 5,15 g (78,5%) produktu
o temperaturze topnienia 211—212°C.
Przyklad II. Postepujac w sposób podany w przykladzie I, z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy
stosuje sie 4,4 g (+)-1,2-epoksy-3 *72,5-dwuchlorofenoksy)-propanu otrzymuje sie jako produkt 4,95 g (75%)
chlorowodorku (—)-1-lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia
211-212°C; [a]o = 3,93° (1% roztwór wodny).
Przyklad III. Postepujac w sposób podany w przykladzie I, z ta róznica, ze jako zwiazek wyjsciowy
stosuje sie 4,4 g (—)-1,2-epoksy-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanu, otrzymuje sie jako produkt 5,05 g (77%—
chlorowodorku (+)-1-lllrz.-butyloamino-3-(2/5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 o temperaturze topnienia
211-212°C; [a]D - +3,90° (1% roztwór wodny)
Przyklad IV.
a/ W 200 ml wody rozpuszcza sie 10 g chlorowodorku 1-lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-
propanolu-2, a nastepnie dodaje sie 45 ml 10% roztworu wodoroweglanu sodu. Wydziela sie olej, który po4 103 734
pewnym czasie krystalizuje. Zawiesine te przesacza sie, osad przemywa sie woda i.suszy pod obnizonym
cisnieniem. Otrzymuje sie 8,8 g 1-Nlrzt-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)- propanolu-2 o temperaturze
topnienia 83-84°C.
b/ W 100 ml etanolu rozpuszcza sie 10 g 1-Mlrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)- propanolu-2,
a nastepnie dodaje sie 50 ml»48% wodnego roztworu bromowodoru. Wytracone krysztaly odsacza sie przemywa
etanolem i suszy. Otrzymuje sie 1,15 g bromowodorku lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2
o temperaturze topnienia 172—173°C.
c/ W 50 ml etanolu rozpuszcza sie 10 g 1-lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2,
a nastepnie dodaje sie 5,5 g kwasu (+)-winowego. Wytracone krysztaly saczy sie, przemywa etanolem i suszy.
Otrzymuje sie 1,25 g (+)-winianu 1-IMrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 o temperaturze
rozkladu 213-214°C.
d/ W 50 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 9,70 g jednowodnego kwasu (-)-dwubenzoilowinowego
i 7,45 g 1-lllrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 i roztwór ten pozostawia sie na noc w tem¬
peraturze 45—50°C. Wytracona sól Id wazy 6,67 g, a jej temperatura topnienia z rozkladem wynosi 165—167°C;
[a] = 54#1° (1% roztwór etanolowy). Sól 1d rozpuszcza cie w 15 ml etanolu i dodaje sie 3 ml etanolu
zawierajacego kwas chlorowodorowy.Wytracone krysztaly odsacza sie i dwukrotnie krystalizuje z 10 ml wody.
Otrzymuje sie 1,20 g chlorowodorku (+)-1-IIlrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 o tempera¬
turze topnienia 211-212°C; [a]p = +3,90° (.1% roztwór wodny).
Z roztworu macierzystego soli 1d otrzymuje sie 9,45 g soli 11. Po krystalizacji z eteru otrzymuje sie 7,02 g
soli o temperaturze topnienia z rozkladem 152—153°C; [a]p = —64,3° (1% roztwór etanolowy). Krysztaly
rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i roztwór pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Wytracona
racemiczna sól odsacza sie, a roztwór macierzysty odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem.
Pozostalosc zadaje sie eterem. Otrzyrr uje sie 5,25 g produktu o temperaturze topnienia z rozkladem
156—157°C; [a]o = —66,1° (1% roztwór etanolowy). Krysztaly rozpuszcza sie w 15 ml etanolu i dodaje sie 5 ml
etanolu zawierajacego chlorowodór. Wytracone krysztaly odsacza sie i dwukrotnie krystalizuje z 20 ml wody.
Otrzymuje sie 2,10 g chlorowodorku (—)-1-lilrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propanolu-2 o tempera¬
turze topnienia 211-212°C; [a]p = 3,93° (1% roztwór wodny).
2RQH/HC|>
Cl c| WZoR 2 WZÓR 3
C3"~ 0-CH2- CH -CH2- NH- C(CH3)3
I OH
Cl
.HCl
SCHEMAT 1
Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18
Claims (3)
1. -Mlrz.-butyloamino-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)- propa¬ nolu-2 o wzorze 1, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, z 1,
2. -epoksy-
3. -(2,5-dwuchlorofenoksy)- propanu, znamienny tym, ze racemat lub optycznie czynny 1,2-epoksy-3-(2,5-dwuchlorofenoksy)-propan o(wzorze 2 poddaje sie w niepolarnym srodowisku, korzystnie w dwuchlorometanie, w obecnosci chlorku cynowego, reakcji z eterem etylowym kwasu N-lllrz.-butyloimidomrówkoweno o wzorze 3, a nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie alkohol o 1—4 atomach wegla, korzystnie etanol, zawierajacy kwas chlorowodo¬ rowy i ewentualnie z otrzymanego chlorowodorku uwalnia sie zasade lub przeksztalca sie otrzymany chlorowo¬ dorek w inna sól addycyjna lub otrzymany racemat rozdziela sie na enancjomery. u3-0-CH2— CH-CH2— NH-C(CH3)3 OH J WZÓR 1 0^0-042-^-0^ ? H-C-N-CfCH*
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76GO00001331A HU172137B (hu) | 1976-03-02 | 1976-03-02 | Sposob poluchenija zamehhjonnykh proizvodnykh fenoksi-propanolamina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL103734B1 true PL103734B1 (pl) | 1979-07-31 |
Family
ID=10996805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977196357A PL103734B1 (pl) | 1976-03-02 | 1977-03-01 | Sposob wytwarzania 1-iiirz.-butyloamino-3-/2,5-dwuchlorofenoksy/-propanolu-2 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4310549A (pl) |
| JP (1) | JPS5923299B2 (pl) |
| AT (1) | AT348507B (pl) |
| AU (1) | AU508766B2 (pl) |
| BE (1) | BE851938A (pl) |
| CA (1) | CA1091254A (pl) |
| CH (1) | CH627732A5 (pl) |
| CS (1) | CS190340B2 (pl) |
| DD (1) | DD128610A5 (pl) |
| DE (1) | DE2709109C3 (pl) |
| DK (1) | DK143554C (pl) |
| FI (1) | FI65231C (pl) |
| FR (1) | FR2342956A1 (pl) |
| GB (1) | GB1573191A (pl) |
| HU (1) | HU172137B (pl) |
| IL (1) | IL51574A (pl) |
| IN (1) | IN144243B (pl) |
| KE (1) | KE3340A (pl) |
| MY (1) | MY8500104A (pl) |
| NL (1) | NL7702170A (pl) |
| NO (1) | NO141989C (pl) |
| PL (1) | PL103734B1 (pl) |
| SE (1) | SE440647B (pl) |
| SU (1) | SU648080A3 (pl) |
| YU (1) | YU40813B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA009646B1 (ru) * | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| EP1948599A1 (en) * | 2005-11-08 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
| CN101494980A (zh) * | 2006-07-14 | 2009-07-29 | 兰贝克赛实验室有限公司 | HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH569692A5 (pl) | 1971-03-17 | 1975-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | |
| US4067904A (en) * | 1975-12-19 | 1978-01-10 | Mead Johnson & Company | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives |
-
1976
- 1976-03-02 HU HU76GO00001331A patent/HU172137B/hu not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-02-25 CH CH235877A patent/CH627732A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-28 AT AT134177A patent/AT348507B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 YU YU549/77A patent/YU40813B/xx unknown
- 1977-03-01 PL PL1977196357A patent/PL103734B1/pl unknown
- 1977-03-01 FR FR7705898A patent/FR2342956A1/fr active Granted
- 1977-03-01 CA CA272,912A patent/CA1091254A/en not_active Expired
- 1977-03-01 IL IL51574A patent/IL51574A/xx unknown
- 1977-03-01 DK DK88577A patent/DK143554C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 BE BE1007979A patent/BE851938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 FI FI770651A patent/FI65231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 DD DD7700197617A patent/DD128610A5/xx unknown
- 1977-03-01 GB GB8593/77A patent/GB1573191A/en not_active Expired
- 1977-03-01 SE SE7702251A patent/SE440647B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 AU AU22795/77A patent/AU508766B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 SU SU772457128A patent/SU648080A3/ru active
- 1977-03-01 CS CS771363A patent/CS190340B2/cs unknown
- 1977-03-01 NL NL7702170A patent/NL7702170A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-01 NO NO770688A patent/NO141989C/no unknown
- 1977-03-01 IN IN292/CAL/77A patent/IN144243B/en unknown
- 1977-03-02 JP JP52021640A patent/JPS5923299B2/ja not_active Expired
- 1977-03-02 DE DE2709109A patent/DE2709109C3/de not_active Expired
-
1979
- 1979-09-04 US US06/072,295 patent/US4310549A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-24 KE KE3340A patent/KE3340A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY104/85A patent/MY8500104A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4581370A (en) | Antiarrhythmic imidazoliums | |
| DK164660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af forbindelser, som er velegnede til behandling eller forebyggelse af hjertesygdomme | |
| SU1609443A3 (ru) | Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей | |
| EP0047536B1 (en) | Substituted propylamines | |
| CS241484B2 (en) | Method of 3- (4- )2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy (phenyl)alkane acids production | |
| PL94252B1 (en) | 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A] | |
| PL118515B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phenethanolamine | |
| RU1830063C (ru) | Способ получени замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединени с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| SU1331424A3 (ru) | Способ получени 2- @ 2 @ -гидрокси-3-(1,1-диметилпропиламино)-пропокси @ - @ -фенилпропиофенона или его фармакологически приемлемых солей | |
| JPS5825656B2 (ja) | ドパミンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| PL90025B1 (pl) | ||
| DD295353A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzonitrilderivaten | |
| EP0024960B1 (fr) | Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux | |
| PL103734B1 (pl) | Sposob wytwarzania 1-iiirz.-butyloamino-3-/2,5-dwuchlorofenoksy/-propanolu-2 | |
| JPS6216942B2 (pl) | ||
| JPS6326099B2 (pl) | ||
| JP2004331669A (ja) | 欝病、不安神経症およびパ−キンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
| US4176193A (en) | Therapeutic isobutyramides | |
| GB1602525A (en) | Fluorinated amino acids | |
| US2431285A (en) | Process for preparing 1-(dihydroxy-phenyl)-2-amino butanol-1 and intermediates | |
| EP0053434A1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| NO143084B (no) | Innretning for skallfjerning av marine krepsdyr, spesielt antarktisk krill. | |
| US4327224A (en) | α-[(alkylamino)alkyl]-4-hydroxy-3-(alkylthio)benzenemethanols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US3780081A (en) | 1-(cyanoalkoxy) phenoxy-3-amino-2-propanols |