[go: up one dir, main page]

NO912946L - P-acylaminofenoksikarbamater og derivater. - Google Patents

P-acylaminofenoksikarbamater og derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO912946L
NO912946L NO91912946A NO912946A NO912946L NO 912946 L NO912946 L NO 912946L NO 91912946 A NO91912946 A NO 91912946A NO 912946 A NO912946 A NO 912946A NO 912946 L NO912946 L NO 912946L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
phenyl
acetylamino
compound
Prior art date
Application number
NO91912946A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912946D0 (no
Inventor
Richard Charles Allen
Raymond Walter Kosley
Bettina Spahl
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of NO912946D0 publication Critical patent/NO912946D0/no
Publication of NO912946L publication Critical patent/NO912946L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår p-acylaminofenoksykarbamater som har formelen
der Ri og R2er hver uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, aryl og aryllaverealkyl; R3er hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl; R4er hydrogen, laverealkyl, formyl, alkylkarbonyl, aryllaverealkyl, fenylkarbonyl, aryllaverealkylkarbonyl, substituert fenylkarbonyl, pyridylkarbonyl og substituert pyridylkarbonyl med den forutsetning at hvis R4inneholder en karbonylgruppe direkte knyttet til oksygenet i N-O-delen, kan R3ikke være hydrogen; eller R3og R4sammen danner en heterocyklisk ring utvalgt fra gruppen som består av imidazol eller laverealkylimidazol; X er hydrogen, halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy, nitro, amino eller trifluormetyl; og p er et helt tall utvalgt fra 0 og 1; de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssaltene av disse, og der de kan anvendes, de geometriske og stereoisomerene og rasemiske blandingene av disse.
Foretrukkede utførelsesformer av oppfinnelsen er de substituentene av forbindelse I der R^blir utvalgt fra laverealkyl; R2blir utvalgt fra hydrogen eller metyl; R3blir utvalgt fra laverealkyl eller hydrogen; og R4blir utvalgt fra hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl, alkylkarbonyl, pyridylkarbonyl, arylkarbonyl og p er 1.
Gjennom hele beskrivelsen og de etterfølgende kravene, vil en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle geometriske og stereoisomerer og rasemiske blandinger der slike isomerer og blandinger eksisterer.
De følgende definisjonene skal anvendes i beskrivelsen og de etterfølgende kravene dersom annet ikke er angitt.
Begrepet "lavere" menes en gruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Begrepet "alkyl" refererer til en rett eller forgrenet kjedet hydrokarbon som ikke inneholder noe umetting, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, neopentyl, n-heksyl, etc.; begrepet "aryllaverealkyl" refererer til en enverdig substituent som består av en "aryl" gruppe, f.eks. fenyl, o-tolyl, m-metoksyfenol, etc, som definert ved formelen
der Z og m er som definert under, knyttet gjennom en laverealkylgruppe som har sin frie valensbinding fra et karbon av laverealkylengruppen, og som har en formel
der Z er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, CF3, N02og NH2; og m er et helt tall fra 1 til 3; slik at fenyldelen kan bli substituert med opptil tre grupper som kan være like eller forskjellige; begrepet "alkylen" refererer til et toverdig radikal av den lavere forgrenede eller ufor-grenede alkylgruppen der er avledet fra som har valensbinding fra to terminale karboner derav; f.eks. etylen (-CH2CH2-),
I
propylen (-CH2CH2CH2-), isopropylen (CH3CH-CH2-), etc;
begrepet "alkoksy" refererer til en enverdig substituent som består av en alkylgruppe knyttet gjennom et eteroksygen som har sin frie valensbinding fra eteroksygenet, f.eks. metoksy, etoksypropoksy, butoksy, pentoksy, etc, og begrepet
"halogen" refererer til et medlem fra halogenfamilien som består av fluor, klor, brom og jod.
Forbindelsene 1 foreliggende forbindelse blir fremstilt på følgende måte. Substituentene R^, R2, R3. R4. X og p er som definert over dersom annet ikke er angitt.
En alkylamidofenol med formelen
blir reagert med et 1,1'-karbonyldiimidazol med formelen der R5er laverealkyl eller hydrogen, for å gi en forbindelse III i oppfinnelsen med formelen
Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i en inertgass, f.eks. nitrogen, etc. i et eterisk oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, dimetoksyeter, etc, ved en temperatur ved ca. -1CC til -60"C, fortrinnsvis 15°C til 30°C.
Forbindelse III i oppfinnelsen blir reagert med en alkyl eller arylhydroksylamin eller dens syresalt, fortrinnsvis hydrokloridet med formelen
der R3og R4er som tidligere definert for å gi forbindelse IV i oppfinnelsen med formelen
Denne standard substitusjonsreaksjonen foregår typisk under en inertgass, f.eks. nitrogen i et polart aprotisk oppløs-ningsmiddel , f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksid, etc. , ved en temperatur på ca. 0°C til 60<*>C, fortrinnsvis ICC til 40°C. ;Forbindelse IVa i oppfinnelsen, der R3er hydrogen og R4er metylfenyleter, med formelen blir alkylert, på en konvensjonell måte for å gi forbindelse V i oppfinnelsen med formelen ; Denne reaksjonen er eksemplifisert i Olsen et al., J. Org. Chem. 46, 5438-5441 (1981), der metyljodid blir anvendt som alkyleringsmiddel. ;Forbindelse IVa eller V i oppfinnelsen blir redusert for å gi forbindelse VI i oppfinnelsen med formelen ; ; Denne reduksjonen blir gjennomført på en konvensjonell måte, dvs. under hydrogengass ved 1-5 atmosfære, fortrinnsvis en atmosfære i nærvær av en metallkatalysator, fortrinnsvis 10$ palladium på karbon og i nærvær av et passende oppløsnings-middel, dvs. i en laverealkanol, f.eks. metanol, etanol, etc. ved en temperatur ved ca. CC til 50"C fortrinnsvis 15"C til 30° C. ;Forbindelse IV i oppfinnelsen blir acylert for å gi forbindelse VII i oppfinnelsen med formel ; der OR^ er alkylkarbonyloksy eller arylkarbonyloksy.;Denne acyleringsreaksjonen blir typisk gjennomført ved å anvende et syreanhydrid med formel (RCO)20 der R er alkyl eller aryl, som tidligere definert med en base, f.eks. trietylamin, pyridin, etc. i et oppløsningsmiddel, dvs. tetrahydrofuran ved en temperatur ved ca. -20° C til 50° C, fortrinnsvis fra -1CC til 25°C. ;Forbindelse VII kan alternativt bli fremstilt ved reaksjon av forbindelse VI med et acylklorid f.eks. benzoylklorid, isonitkotinoylklorid med formel RC0C1, der R er alkyl eller aryl i nærvær av en base, f.eks. pyridin, trietylamin, etc. i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid, dietyleter, i en temperatur ved ca. -20°C til 50°C, fortrinnsvis -10°C til 30 ° C. ;Forbindelsene med formel (I) i oppfinnelsen er nyttige som analgetiske midler på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr som demonstrert i fenyl-para-quinon vridnings-analysen I mus, en standardanalyse for analgesia [Proe. Soc. Exptl. Biol. Med., 95,729 (1957)]. I tabell I er den analgetiske effekten presentert for noen av forbindelsene i oppfinnelsen uttrykt som den orale dosen der 5056 av fenyl-para-quinonindusert vridning er hemmet i dyrene, dvs. ED50verdien. ; Den analgetiske smertelindringen blir oppnådd når de foreliggende forbindelsene blir administrert til et subjekt som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose med fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket effektiv dose med denne bruken er 10 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Man må imidlertid forstå at til ethvert spesielt subjekt, må den spesifikke doserings-administreringen bli justert i henhold til det Individuelle behov og den profesjonelle vurderingen til personen som administrerer eller overvåker administreringen av den forannevnte forbindelsen. Det er videre å bemerke at doseringene som er fremsatt her bare er som eksempler og at de ikke i noen som helst grad begrenser rekkevidden eller gjennomføringen av oppfinnelsen. ;Effektive mengder av forbindelsen i oppfinnelsen kan bli administrert til et subjekt ved en hvilken som helst av varierende metoder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Forbindelsene, selv om de er effektive i seg selv kan de bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter når formålet er stabilitet, krystalliseringshensiktsmessighet, økt oppløselighet og lignende. ;Syrer som er nyttige for fremstilling av de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssaltene i oppfinnelsen inkluderer uorganiske syrer, slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, så vel som organiske syrer som tartarsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, malinsyre, fumarsyre og oksalsyrer. ;De aktive forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan bli innelukket i gelatinkapsler eller presset til tabletter. Når formålet er oral terapeutisk administrering kan disse forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tykkegummi og lignende. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0,556 aktiv forbindelse, men kan variere avhengig av den spesielle form og kan hensiktsmessig være mellom 4% til ca. 755é av vekten til enheten. Mengden aktiv forbindelse i en slik sammensetning er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukkede sammensetninger og fremstillinger ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 0,1 og 300 mg aktiv forbindelse. ;Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose; et disinte-greringsmiddel slik som algininsyre, primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidalsilisiumdioksyd; et søtningsmiddel slik sukrose eller sakkarin eller aroma-stoff slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsin-aroma. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialene av den ovenfornevnte type, en flytende bærer slik som fettolje. Andre doserings-enhetsformer kan inneholde andre varierende materialer som modifiserer den fysikalske formen til doseringsenheten, f.eks. som belegg. Tabletter eller piller kan således bli belagt med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggs-midler. En sirup kan inneholde I tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose og/eller andre søtningsmidler, preservativer, farger, fargestoffer og/eller aromaer. Materialer som blir anvendt i fremstilling av disse forskjellige sammensetningene må være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de mengdene som blir anvendt. ;Når formålet er parenteral terapeutisk administrering, kan de aktive forbindelsene i denne oppfinnelsen bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0,156 aktiv forbindelse, men kan variere mellom 0,5 og ca. 5056 av vekten derav. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukkede sammensetninger og fremstillinger ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg aktiv forbindelse. ;Oppløsningene eller suspensjonene kan også inkludere følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltvannoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glykoler, glycerin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzyl-alkohol eller metylparaben; antioksidanter slik som askorbin-syre eller natriumbisulfit; gelaterende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Den parenterale fremstillingen kan bli innelukket i ampuller, disponerbare sprøyter eller multippeldosebeholdere laget av glass eller plast. ;Eksempler på forbindelsene i denne oppfinnelsen inkluderer: 3- (acetylamino)fenyl-[lH-4-metyl-imidazol]-1-karboksylat; 4- (propionylamino)fenyl-N-(benzyloksy)karbamat; 4-(propionylamino)fenyl-N-(hydroksy)karbamat; 4-(propionylamino)fenyl-N-(metyl)-N-(benzyloksy)karbamat; 4-[N-(propionyl)-N-metyl]amino]fenyl-N-(metyl )-N-(benzyloksy)karbamat; 4 -(propionylamino)fenyl-N-hydroksy-N-metylkarbamat; 4-(propionylamino)fenyl-N-(acetyloksy)-N-metylkarbamat; 4-(propionylamino )fenyl-N-metyl-N-[(pyridin-4-yl )karbonyl]-oksy]karbamat; [4-(acetylamino)-3-klor]fenyl-N-hydroksy-N-metylkarbamat; [4-(acetylamino)-3-klor]fenyl-N-acetyloksy-N-metylkarbamat; [4-(acetylamino)-3-klor]fenyl-N-metyl-N-[[(pyridin-4-yl )karbonyl]oksy]karbamat; 4 -(acetylamino ) f enyl-N-metyl-N-[[(tetrahydrofuran-2-yl)-karbonyl]oksy]karbamat; 4 -(acetylamino )fenyl-N-etyl-N-[[(pyr idin-4-yl)karbonyl]-oksy]karbamat; ;4-[[(N-acetyl )-N-(metyl)]-amino]fenyl-N-(acetyl oksy )-N-metylkarbamat; og ;4-(formylamino)fenyl-N-(acetyloksy)-N-metylkarbamat. ;Eksempler;De følgende eksemplene er bare av illustrative hensikter og må ikke oppfattes som begrensende på oppfinnelsen. Alle temperaturene er gitt i celsiusgrader dersom annet ikke er angitt. ;Eksempel 1;4-( acetylamino) fenvl- lH- imidazol- 1- karboksvlat;Til en omrørt oppløsning med 25,0 g 4-acetamIdofenol oppløst i 1000 ml tetrahydrofuran (THF heretter) ble tilsatt 42,9 g 1,1 *-karbonyldiimidazol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Den resulterende suspensjonen ble deretter filtrert ved å anvende vakuum-filtrering og skylt med etylacetat. Resten ble først tørket under høyvakuum ved romtemperatur og deretter ved 60° C i 1-1/2 time for å gi 16,6 g 4-(acetylamino)fenyl-lH-imidazol-l-karboksylat, smp. 174-175'C.
Analyse:
Eksempel 2
4-( acetylamino) f enyl- N-( benzyloksyIkarbamat
Til 10,0 g 4-(acetylamino)fenyl-lH-imidazol-l-karboksylat og 6,52 g O-benzylhydroksylamin hydroklorid ble det tilsatt 100 ml tørr dimetylformamid (DMF heretter). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 20 timer. Oppløs-ningen ble deretter avkjølt i et isbad. Den kalde oppløs-ningen ble tømt i en blanding med 60 ml is/vann, 400 ml 5$ EC1 og 1000 ml eter. Et faststoff krystalliserte fra eterlaget. Det faste stoffet ble filtrert og filtratet ble returnert til skilletrakten. Lagene ble separert. Eterlaget ble vasket med mettet NaCl. Lagene ble separert igjen. Det opprinnelige HC1 laget ble ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med mettet NaCl. Eterekstraktene ble kombinert og konsentrert. Resten ble vasket med eter og tørket under høyvakuum ved romtemperatur i 30 minutter for å skaffe tilveie 9,26 g materiale. Materialet ble krystallisert på nytt fra cykloheksan/etylacetat og ytterligere renset ved f lammekromatograf i. Kolonnen ble eluert med 2# THFiCEtøC^. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og oppløs-ningsmidlet fjernet for å gi et faststoff som ble krystallisert fra cykloheksan/etylacetat og tørket for å gi 4,19 g 4-(acetylamino)fenyl-N-(fenylmetoksy)karbamat.
Analyse:
Eksempel 3
4-( acetylamino) fenyl- N- hydroksykarbamat
Til 1,17 g 1096 Pd på C ble det tilsatt en oppløsning med 11,1 g 4-(acetylamino)fenyl-N-(fenylmetoksy)karbamat i metanol (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under H2(1 atmosfære) i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Flammekromatografi ble anvendt til å rense produktet og det ble benyttet 556 THF:CH2Cl2. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert for å gi en rest som ble krystallisert på nytt fra isopropyl alkohol/eter og tørket ved 60° C i 2 timer for å gi 0,61 g 4—(acetylamino)fenyl-N-hydroksykarbamat, smp. 173°C.
Analyse:
Eksempel 4
4 - TN- ( acetyl ) - N- ( metyl ) am i noi f enyl- N- metyl- N-( benzyl oksy)-karbamat
Til en oppløsning med 15,0 g 4-(acetylamino)fenyl-N-(benzyloksy)karbamat i 100 ml THF ved 0'C ble det tilsatt 4,73 g 8056 NaH i mineralolje og 9,33 g CH3I. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble brått avkjølt ved forsiktig dråpevis tilsetning av vann og deretter tømt i en blanding is/vann/- kloroform, ekstrahert med kloroform, vasket med vann, Na2S203, tørket med Na2S04og konsentrert. Oljen ble renset ved flammekromatograf i som benyttet 155É etylacetat/heksan. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert. Oljen ble krystallisert fra eter og resten tørket ved 80°C i 2 timer for å gi 0,554 g 4-[N-(acetyl)-N-(metyl)-amino]fenyl-N-metyl-N-(benzyloksy)karbamat, smp. 69°C-71°C.
Analyse:
Eksempel 5
4-( acetylamino) fenyl- N- metyl- N- benzyloksykarbamat
Til en oppløsning med 12,6 g 4-(acetylamino)fenyl-lH-imidazol-l-karboksylat og 8,9 g O-benzyl-N-metylhydroksy-laminhydroklorid i 125 ml DMF ble det tilsatt 0,35 g imidazol. Oppløsningen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur under N2. Reaksjonsblandingen ble deretter tømt i en blanding is/vann/5# HCl/etylacetat. En utfelling ble dannet, som ble filtrert av. Filtratet ble returnert til skylle-trakten og det organiske laget separert, vasket med vann og mettet NaCl, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved flammekromatograf i som benyttet 556 THF/metylenklorid for å gi 2,46 g av produktet. Den filtrerte utfellingen ble tørket ved 80° C i 2 timer og ga 7,2 g 4-(acetylamino)fenyl-N-metyl-N-benzyloksykarbamat, smp. 143,C-145'C.
Analyse:
Eksempel 6
4-( acetylamino) fenyl- N- hydroksy- N- metylkarbamat
TII 2,0 g 10% Pd/C ble det tilsatt en oppløsning med 20,00 g 4-(acetylamino)fenyl-N-metyl-N-benzyloksykarbamat i 500 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt under H2(1 atmosfære) ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble krystallisert på nytt fra etanol og det krystalliserte produktet tørket ved 80°C I 3 timer og det ga 7,42 g 4-(acetylamino)fenyl-N-hydroksy-N-metylkarbamat, smp. 196-197°C.
Analyse:
Eksempel 7
4-( acetylamino) fenyl- N-( acetyloksy)- N- metylkarbamat
Til 6,22 g 4-(acetylamino)fenyl-N-hydroksy-N-metylkarbamat i 90 ml THF ved 0°C ble det tilsatt 3,87 ml trietylamin, og 2,62 ml eddikanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0"C i 3 timer. Den ble deretter tømt i en blanding is/vann/5# HCI/CH2CI2ekstrahert med CH2CI2. vasket med vann, mettet NaCl, tørket med Na2SC>4, filtrert og konsentrert. Resten ble triturert med eter, etersuspensjon filtrert og resten tørket ved 80° C i 3 timer og ga 6,35 g 4-(acetylamino )fenyl-N-(acetyloksy)-N-metylkarbamat, smp. 111-112°C.
Analyse:
Eksempel 8
4-( acetylamino) fenyl- N-( benzyloksy)- N- metvlkarbamat
Til 3,00 g 4-(acetylamino)fenyl-N-hydroksy-N-metylkarbamat i 50 ml THF ble det tilsatt 1,08 ml pyridin og 1,55 ml benzoylklorid ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og tømt i en blanding is/vann/5# HCl/CH2Cl2, ekstrahert med CH2CI, vasket med vann, mettet NaCl, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved flammekromatograf i som benyttet 40$ etylacetat/heksan. De produkt-inneholdende fraksjonene ble kombinert og konsentrert og resten tørket ved 80" C i 2 timer og ga 3,54 g 4-(acetylamino )fenyl-N-(benzyloksy )-N-metylkarbamat, smp. 109-110°C.
Analyse:
Eksempel 9
4-( acetylamino ) fenyl- N- metyl- N- r4- pyrldinylkarbonyl ) oksy" l-karbamat
Til 6,29 g 4-(acetylamino)fenyl-N-metyl-N-benzyloksykarbamat i 60 ml DMF ble det tilsatt 7,8 ml trietylamin og 5,11 g isonikotinoylkloridhydroklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur under N2. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt ytterligere 3,9 ml trietylamin og 2,11 g isonikotinoylklorid HC1, og etter dette ble reaksjonsblandingen igjen omrørt i 24 timer under N2. Blandingen ble deretter tømt i is/mettet NaHC03/CE2/Cl2, ekstrahert med CH2C12vasket med vann, mettet NaCl, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Resten ble renset med flammekromatograf i ved å benytte 556 THF/CH2C12, og de produkt-inneholdende fraksjonene kombinert og konsentrert. De urene fraksjonene ble kombinert og krystallisert på nytt fra etanol/eter. Produktet ble tørket ved 80° C i 2 timer og ga 3,96 g 4-( acetyl amino )fenyl-N-metyl-N-[(4-pyridinylkarbonyl )oksy] - karbamat, smp. 165-166°C.
Analyse:

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
der Ri og R2 er hver uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, aryl og aryllaverealkyl; R 3 er hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl; R4 er hydrogen, laverealkyl, formyl, alkylkarbonyl, aryllaverealkyl, fenylkarbonyl, aryllaverealkylkarbonyl, substituert fenylkarbonyl, pyridylkarbonyl eller substituert pyridylkarbonyl med den forutsetning at hvis R4 inneholder en karbonylgruppe direkte knyttet til oksygenet i N-O-delen, kan R3 ikke være hydrogen; X er hydrogen, halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy, nitro, amino eller trifluormetyl; og p er et helt tall valgt fra 0 og 1; som omfatter at man reagerer en forbindelse med formel der R5 er hydrogen eller laverealkyl, med et hydroksylaminhydroklorid med formelen I^NHOR^HCl, der R3 og R4 er som tidligere definert.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydroksyiaminhydrokloridet er O-benzyl-hydroksylaminhydroklorid.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
der R^ og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl; R5 er hydrogen eller laverealkyl og X er hydrogen, halogen, passende beskyttet hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy, nitro, passende beskyttet imino, amino eller trifluormetyl blir fremstilt ved at man reagerer en forbindelse med formel II
med en forbindelse med formelen og at denne forbindelse III blir reagert med et hydroksylaminhydroklorid med formelen R3 NH0R4" HC1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er laverealkyl; R2 er hydrogen eller metyl, R3 er hydrogen eller laverealkyl og p = 1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er metyl, R2 er hydrogen og R3 er hydrogen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri, R2 og R3 er metyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det blir fremstilt en forbindelse som blir utvalgt fra gruppen som består av 4-(acetylamino)fenyl-N-(benzyloksy)karbamat, 4-(acetylamino)fenyl-N-hydroksykarbamat, 4-( acetylamino)fenyl-N-metyl-N-(benzyloksy)karbamat, 4-(acetylamino)fenyl-N-hydroksy-N-metylkarbamat, 4-(acetylamino )fenyl-N-(acetyloksy)-N-metylkarbamat, 4-(acetylamino )-fenyl-N-(benzyloksy)-N-metylkarbamat, 4-(acetylamino)fenyl-N- metyl-N-[(4-pyridinylkarbonyl)oksy]karbamat eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddis j.onssalt derav, 4—[N-(acetyl )-N-(met <y> l)amino]fen <y> l-N- met <y> l-N-b enz <y>l ok s <y>k arb amat.
NO91912946A 1990-07-30 1991-07-29 P-acylaminofenoksikarbamater og derivater. NO912946L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/566,291 US5109011A (en) 1990-07-30 1990-07-30 P-acylaminophenoxycarbamates and derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO912946D0 NO912946D0 (no) 1991-07-29
NO912946L true NO912946L (no) 1992-01-31

Family

ID=24262284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO91912946A NO912946L (no) 1990-07-30 1991-07-29 P-acylaminofenoksikarbamater og derivater.

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5109011A (no)
EP (1) EP0469450A1 (no)
JP (1) JPH06340609A (no)
CA (1) CA2048099A1 (no)
NO (1) NO912946L (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214061A (en) * 1990-07-30 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Method of using p-acylaminophenoxycarbamates and derivatives as analgesics
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
CA2661649C (en) * 2006-09-03 2014-12-30 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
MX2009013136A (es) 2007-06-04 2010-04-30 Techfields Inc Profarmacos de nsaias con piel y membranas con indices de penetracion muy altos y nuevos usos medicinales.
CN107261149A (zh) 2008-12-04 2017-10-20 于崇曦 高穿透性组合物及其应用
KR20240145521A (ko) 2012-01-18 2024-10-07 테크필즈 파마 코., 엘티디. 폐 병태의 치료를 위한 고침투 전구약물 조성물 및 그의 약제학적 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862976A (en) * 1972-07-31 1975-01-28 Morton Norwich Products Inc Isocyanophenyl carbamates
BE831163A (fr) * 1975-07-09 1976-01-09 N-carboaryloxy-n-arylhydroxylamines, leur procede de preparation et leurs utilisations
JPS577459A (en) * 1980-06-13 1982-01-14 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Novel phenylcarbamate derivative and analgesic containing the same
US4381195A (en) * 1981-04-20 1983-04-26 Stauffer Chemical Company N-Methylcarbamoyloxy anilides as herbicide extenders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0469450A1 (en) 1992-02-05
CA2048099A1 (en) 1992-01-31
US5109011A (en) 1992-04-28
JPH06340609A (ja) 1994-12-13
NO912946D0 (no) 1991-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0417584B1 (en) N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments
RU2556216C2 (ru) Производное индола и его фармацевтическое применение
US5824698A (en) Antibacterial dibenzimidazole derivatives
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US4612318A (en) CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5017578A (en) N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents
KR19980702735A (ko) Ｅａａ 길항제로서의 인돌 유도체
WO2019099402A1 (en) Therapeutic compounds and methods to treat infection
EP0389984B1 (en) Carbonate derivatives of Eseroline, a process for their preparation and their use as medicaments
US5424308A (en) Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives
US5330986A (en) Indole-7-carboxamide derivatives
CA1309407C (en) Cinnoline-carboxamides and process for their preparation
NO912946L (no) P-acylaminofenoksikarbamater og derivater.
US5258383A (en) DC-89 derivatives
US5214065A (en) Dc-89 derivatives
NO179749B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[1-tiazolidinylbutyl-4-piperazinylÅ-1H-indazoler
US5051430A (en) 3-(1H-indazol-3-yl)-4-pyridinamines
US4086361A (en) Aminoethyl oximes having anti-depressive activity
US4477465A (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins
US5179099A (en) 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles
JPH04244083A (ja) 三環状ピリドン誘導体
EP0452850B1 (en) 4-[3-(4-Oxothiazoldinyl)]butynylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5214061A (en) Method of using p-acylaminophenoxycarbamates and derivatives as analgesics
CA1310648C (en) Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation
US5296488A (en) Method of using 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles as anticonvulsants and for the enhancement of memory