NO883381L - Fremgangsmaate ved fremstilling av n-((4-hydrosy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av n-((4-hydrosy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid.Info
- Publication number
- NO883381L NO883381L NO88883381A NO883381A NO883381L NO 883381 L NO883381 L NO 883381L NO 88883381 A NO88883381 A NO 88883381A NO 883381 A NO883381 A NO 883381A NO 883381 L NO883381 L NO 883381L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acetyl
- alkyl ester
- glycine
- pyrrolin
- temperatures
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- -1 4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-1-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CVIXOOVAHSWDMO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetyl]acetamide Chemical compound OC1CC(N(C1)CC(=O)NC(CN)=O)=O CVIXOOVAHSWDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYMRXDQVPIONI-HWKANZROSA-N methyl (e)-4-chloro-3-methoxybut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(/CCl)OC JNYMRXDQVPIONI-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMOXYLBGPIDAAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC1CN(CC(O)=O)C(=O)C1 BMOXYLBGPIDAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Hytt 4-hydrokay-2-pyrrolidinonderivat oa*t fremgangsmåt* for frettstilling av detta.
Description
Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av N-[(4-hydroksy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinamid, en analog til cerebral-virksomt oksiracetam (4-hydroksy-pyrrolidin-2-on-l-yl-acetamid), sistnevnte kjent fra Pifferi et al, Il Farmaco, Ed.Sc. 1977, 32, 602.
Fra europeisk patent A 0 2 07 681 er det kjent to fremgangsmåter for fremstilling av N-[(4-hydroksypyrrolidin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinamid. Ifølge den første fremgangsmåte sykliseres en 2-metylpropyl-3-karbamoylmetyl-beta-hydroksy-2-(1-metyletyl)-4-okso-l-imidazolidinbutansyreester i nærvær av vann intramole-kylært til sluttproduktet.
Ifølge den annen fremgangsmåte omsettes dessuten 4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidineddiksyre med glycinamid.
Begge fremgangsmåter utmerker seg på ufordelaktig måte ved meget omstendelige fremgangsmåteformer, som ikke er tenkelig i stor teknisk målestokk.
Det var derfor en oppgave å finne en ny enkel fremgangsmåte som kunne anvendes i stor teknisk målestokk, og som ikke har de nevnte ulemper.
Oppgaven kunne løses med en fremgangsmåte omfattende føl-gende trinn: a) omsetting av en (4-halogen-3-alkoksy-but-2E-ensyrealkyl-ester) med en glycinglycinalkylester til en N-[(4-alkoksy-3- pyrrolin-2-on-l-yl)acetyl]-glycinalkylester, b) videre omsetting med benzylalkohol i nærvær av en syre, midlertidig til N-[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinalkylester, c) amidering med ammoniakk til N-[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinamid, d) avspalting av den beskyttende benzylgruppe ved hydrogenolyse i nærvær av en palladiumkatalysator med hydrogen,
og til slutt
e) reduksjon med et komplekst hydrid.
Trinn a)
4- Halogen-3-alkoksy-but-2E-ensyrealkylesteren som anvendes som utgangsprodukt, kan hensiktsmessig fremstilles ifølge europeisk patent A 0 216 324 på enkel måte.
Med fordel anvendes 4-klor-3-(C-l-C2 ) -alkoksy-but-2E-ensyre-( C^ C^)-alkylesteren som utgangsprodukt, men 4-klor-3-metoksy-but-2E-ensyremetylesteren er spesielt foretrukket.
Som glycinglycinalkylester anvendes fortrinnsvis en (C^-C4)-laverealkylester, idet etylesteren, vanligvis i form av hydrokloridet, er spesielt foretrukket.
Omsetningen skjer hensiktsmessig i nærvær av et tertiært amin, fortrinnsvis et trialkylamin, såsom trietylamin, ved temperaturer på mellom 50 og 80°C, fortrinnsvis ved 80°C. Det er likeledes fordelaktig å arbeide i cyaniderte hydrokarboner, fortrinnsvis i acetonitril, som løsningsmiddel. N-[(4-Alkoksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinalkylesteren som fremkommer etter en reaksjonstid på 4-8 timer, kan isoleres ifølge vanlig laboratoriepraksis fra reaksjonsblandingen og eventuelt renses.
Trinn b og c
Trinn b og c utføres hensiktsmessig uten isolering av mellomproduktet fra trinn b i ett trinn. Selvfølgelig kan imid-lertid også isolasjon av mellomproduktet ifølge b) utføres trinnvis.
Benzylalkoholen tilsettes fortrinnsvis i et overskudd på 3-10 mol pr. mol til utgangsproduktet fra trinn a). Dessuten fungerer benzylalkoholen samtidig som løsningsmiddel for trinn
b) .
Som syre tilsettes i katalytiske mengder hensiktsmessig 5-20 mol% av en sulfonsyre, såsom for eksempel metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Omsetningstemperaturen for innføring av de beskyttende benzylgrupper ligger hensiktsmessig på 80-120°C, fortrinnsvis 90-100°C.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved et lett undertrykk på 5-100 mbar. Herved er man sikker på at de avspaltede alkoholer med lavt kokepunkt ved denne omsetning fjernes fra likevekts-blandingen.
Etter en reaksjonstid på ca. 4 timer kan den intermediært foreliggende benzyloksypyrrolinester amideres direkte, uten isolering. Reaksjonsoppløsningen blir samtidig hensiktsmessig, eventuelt etter ytterligere fortynning, fortrinnsvis med en alkohol såsom f.eks. metanol, mettet med ammoniakk.
Ved temperaturer på 20-80°C kan reaksjonen betraktes som ferdig etter ca. 8-12 timer.
Etter vanlig laboratoriemessig opparbeidelse og eventuelt etter ytterligere rensning kan N-[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinamidet oppnås.
Trinn d og e
Trinn d og e utføres hensiktsmessig i ett trinn, uten at man isoleres mellomproduktet fra trinn d). Avspaltingen av de beskyttende benzylgrupper skjer i nærvær av en palladiumkatalysator i mengder på 5-20 vekt%, basert på anvendt utgangsprodukt, tilveiebrakt på en vanlig bærer, fortrinnsvis på kull med hydrogen.
Man arbeider hensiktsmessig ved temperaturer på 0-30°C og trykk på 1-10 bar.
Det er fordelaktig å arbeide i et aprotisk løsningsmiddel med høyere dielektrisitetskonstanter, såsom dimetylacetamid eller dimetylformamid.
Etter 1-5 timer kan hydrogenolysen betraktes som ferdig.
Mellomproduktet N-[(2,4-diokso-pyrrolidin-l-yl)-acetyl]-glycinamid isoleres ikke; hensiktsmessig reduseres det umiddel-bart videre med et komplekst hydrid til sluttproduktet. Som komplekse hydrider anvendes hensiktsmessig alkaliborhydridene, fortrinnsvis natriumborhydridet.
Omsetningstemperaturen velges hensiktsmessig mellom 0 og 30°C.
Fra reaksjonsblandingen kan man etter vanlig opparbeidelse få sluttproduktet N-[(4-hydroksy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinamid, eventuelt etter rensning, som hvitt krystallinsk produkt.
Eksempel
a) Fremstilling av N- f f4- metoksy- 3- pvrrolin- 2- on- l- yl)-acetyl"[ - glycinetylester
25,6 g (0,13mol) glycinglycinetylester-hydroklorid ble suspendert i 60 ml acetonitril. Til dette ble det under til-bakeløp tilsatt 13,2 g (0,13 mol) trietylamin. Deretter ble det etter hverandre i løpet av 4 timer dryppet til 17,2 g (0,1 mol) 4-klor-3-metoksy-but-2E-ensyremetylester og 10,2 g (0,1 mol) trietylamin i flere porsjoner.
Løsningsmidlet ble avdestillert på rotasjonsfordamper og man fikk 150 ml vann som rest. Den vandige oppløsning ble ekstrahert 4 ganger med 50 ml metylenklorid hver gang.
Metylenklorid-fasen ble fraskilt, tørket over natriumsul-fat og inndampet.
Man fikk 21,9 g råprodukt.
En prøve som ble omkrystallisert fra toluen, hadde et smeltepunkt på 87,5-88,5°C.
b) c) Fremstillin<g>av N-(" ( 4- benzyloksy- 3- pyrrolin- 2- on- l- yl) - acetyl]- glycinamid
4,7 g (18,4 mmol) N-[(4-metoksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinetylester ble oppløst i 10,8 g (100 mmol) benzylalkohol og tilsatt 0,1 g (1 mmol) metansulfonsyre. Denne reak-sjonsblanding ble omrørt i 4 timer ved 100°C og ved 20 mbar. Deretter tilsatte man 2 0 ml metanol og mettet reaksjonsoppløs-ningen med gassformig ammoniakk. Det ble omrørt ved 60°C over natten, og deretter ble metanol og benzylalkohol avdestillert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra metanol.
Man fikk 4,5 g N-[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-ace-tyl] -glycinamid. Smp. 169-170°C.
<C>15<H>17N3°4(303,32) beregnet C 59,4 H 5,6 N 13,9
funnet C 59,0 H5,7 N 14,0
d)e) Fremstilling av N- r( 4- hvdroksv- pyrrolidin- 2- on- l- yl)-acetyl]- glycinamid
4,0 g (13,2 mmol) N[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinamid ble oppløst i 50 ml dimetylacetamid og tilsatt 0,4 g palladium på kull 5%.
Denne blanding ble hydrogenolysert i 4 timer ved 4 bar og
i romtemperatur med hydrogen. Deretter ble katalysatoren fraskilt ved hjelp av filter med sug og reaksjonsoppløsningen
dryppet til en oppløsning av 0,3 6 g (9,5 mmol) natriumborhydrid i 25 ml dimetylacetamid ved 15°C i løpet av 1 time.
Det ble etter-omrørt i 1 time ved romtemperatur, og reak-sjonsoppløsningen ble surgjort med en blanding av 0,65 g maur-syre og 25 ml metanol. Løsningsmidlene ble avdampet i vann-stråle-vakuum, og residuet ble opptatt i 30 ml vann.
Den vandige oppløsning ble påsatt på 40 g sterkt sur kationebytter og deretter på 40 g svakt basisk anionebytter. Deretter ble den vandige oppløsning behandlet med 0,5 g aktivt kull.
Etter fraskillelse av det aktive kull på filter med sug og inndamping av den vandige oppløsning fikk man 2,0 g hvitt krystallinsk produkt med smp. 153-154°C.
C8<H>13<N>3°4(215,21) beregnet C 44,7 H 6,1 N 19,5
funnet C 44,6 H6,3 N 19,1
<i>H-NMR: (DMS0-d6, 300 MHz) S i ppm
8,10 ^(br. t, J = 5,8 Hz, 1H)
7,317(br. s, 1H)
7,06((br. s, 1H)
5,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H)
4,30 (m, 1H)
3,89 (d, J = 16,4 Hz, 1H)
3,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H)
3,66 (d, J =5,8Hz, 2H)
3,62 (dd, J = 5,5 Hz, J = 10,6 Hz, 1H)
3,18 (dd, J = 2,5 Hz, J = 10,6 Hz, 1H)
2,57 (dd, J = 7,0 Hz, J = 16,6 Hz, 1H)
2,09 (dd, J = 2,8 Hz, J = 16,6 Hz, 1H)
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N[(4-hydroksy-pyrrolidin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinamid ifølge formelen
karakterisert ved følgende trinn:
a) en (4-halogen-3-alkoksy-but-2E-ensyrealkylester) omsettes med en glycinglycinalkylester til en N-[(4-alkoksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinalkylester,
b) denne får reagere videre med benzylalkohol i nærvær av en syre, til mellomproduktet N-[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinalkylester,
c) denne omsettes så med ammoniakk til N-[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-y1)-acetyl]-glycinamid,
d) deretter avspaltes de beskyttende benzylgrupper i nærvær av en palladiumkatalysator med hydrogen,
e) til slutt reduseres produktet med et komplekst hydrid til sluttproduktet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man ifølge trinn a) omsetter en 4-klor-3-(0^ -02 )-alkoksy-but-2E-ensyre-( C^- C^)-alkylester ved temperaturer på 50-80°C, i nærvær av et tertiært amin, fortrinnsvis trietylamin, med en glycinglycin- (C-L-C4) -alkylester, fortrinnsvis som hydroklorid, til en N-[(4-( Ci- C2)-alkoksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-ace-tyl] -glycin- ( C-^- C^) -alkylester.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man utfører omsetningen med benzylalkohol ifølge trinn b) i nærvær av en sulforsyre, fortrinnsvis metansulfonsyre, ved temperaturer på 80-120°C og trykk på 5-100 mbar.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man ikke isolerer N-[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinalkylesteren,
men lar den reagere direkte videre ifølge trinn c) med gassformig ammoniakk ved temperaturer på 20-80°C til det tilsvarende amid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at man hydrogenolyserer N-[(4-benzyloksy-3-pyrrolin-2-on-l-yl)-acetyl]-glycinamidet ifølge trinn d) i nærvær av en palladiumkatalysator med hydrogen ved temperaturer på 0-30°C og til slutt hydrogenerer ifølge trinn e) med et alkaliborhydrid, fortrinnsvis natriumborhydrid, ved temperaturer på 0-30°C til sluttproduktet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH291987 | 1987-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883381D0 NO883381D0 (no) | 1988-07-29 |
| NO883381L true NO883381L (no) | 1989-01-31 |
Family
ID=4244565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88883381A NO883381L (no) | 1987-07-30 | 1988-07-29 | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-((4-hydrosy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0301398A3 (no) |
| JP (1) | JPS6450894A (no) |
| DK (1) | DK356288A (no) |
| HU (1) | HUT47597A (no) |
| IL (1) | IL87216A0 (no) |
| NO (1) | NO883381L (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH680293A5 (no) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
| IL80071A0 (en) * | 1985-09-24 | 1986-12-31 | Lonza Ag | Pyrrolidine acetamide derivatives |
-
1988
- 1988-06-28 DK DK356288A patent/DK356288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-20 EP EP88111706A patent/EP0301398A3/de not_active Withdrawn
- 1988-07-26 IL IL87216A patent/IL87216A0/xx unknown
- 1988-07-26 JP JP63186669A patent/JPS6450894A/ja active Pending
- 1988-07-29 NO NO88883381A patent/NO883381L/no unknown
- 1988-07-29 HU HU884039A patent/HUT47597A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0301398A3 (de) | 1990-05-30 |
| HUT47597A (en) | 1989-03-28 |
| DK356288D0 (da) | 1988-06-28 |
| JPS6450894A (en) | 1989-02-27 |
| IL87216A0 (en) | 1988-12-30 |
| NO883381D0 (no) | 1988-07-29 |
| DK356288A (da) | 1989-01-31 |
| EP0301398A2 (de) | 1989-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1294736C (en) | Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted- 4-hydroxypentanoic acid residues | |
| SU620206A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
| SU965356A3 (ru) | Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей | |
| NO773256L (no) | 4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivater | |
| Andreatta et al. | Synthesis of the cis and trans isomers of 4-Chloro-L-proline, 4-Bromo-L-proline, and 4-Amino-L-proline | |
| NO329701B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av combretastaniner og mellomprodukt for fremgangsmaten | |
| US4895943A (en) | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane | |
| NO178028B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidin-4-karboksylsyre samt derivater derav | |
| NO883381L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-((4-hydrosy-pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl)-glycinamid. | |
| US4868314A (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl acetamide production | |
| US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
| EP0260588B1 (en) | Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine | |
| NO772745L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av n-substituerte pyrrolidiner | |
| EP0285270A1 (en) | A method for producing 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| KATO et al. | Studies on Ketene and Its Derivatives. XCV. Reaction of Diketene with Acyl Azides | |
| NO179903B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et halogenacetamidderivat samt et pyrrolidinylacetamidderivat | |
| FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| EP1235828B1 (en) | Process and intermediates to a tetrahydro-[1,8]-naphthyridine | |
| KR860001906B1 (ko) | 디아미노 피리딘의 제조방법 | |
| CA1277670C (en) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-one, its production and use for synthesis of tetramic acid | |
| US4652668A (en) | Aromatic amino acid derivatives | |
| US5254733A (en) | Process for producing an aliphatic amide and salts thereof | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| SU1409122A3 (ru) | Способ получени винкубина | |
| EP0900787A1 (en) | Process for preparing pyrrolidine derivatives |