[go: up one dir, main page]

NO881221L - Styrylketoner. - Google Patents

Styrylketoner.

Info

Publication number
NO881221L
NO881221L NO881221A NO881221A NO881221L NO 881221 L NO881221 L NO 881221L NO 881221 A NO881221 A NO 881221A NO 881221 A NO881221 A NO 881221A NO 881221 L NO881221 L NO 881221L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
residue
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
NO881221A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881221D0 (no
Inventor
Albert Fischli
Eva-Maria Gutknecht
Daniel Obrecht
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO881221D0 publication Critical patent/NO881221D0/no
Publication of NO881221L publication Critical patent/NO881221L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/603—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring of a six-membered ring, e.g. quinone methides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Terapeutisk aktive forbindelser med generell formel. hvori,2,3,4 ogbetyr hydrogen, alkyl, halogen, alkoksy-alkyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, alkoksy-alkoksy, acyloksy, aryl-alkoksy, alkyltio, alkoksyalkyltio, alkenyltio, alkinyltio, aryl-alkyltio, amino, trifluormetyl eller to av disse substi-tuenter danner sammen med C-atomene til hvilke de er bundet en S--leddet ring,ogbetyr hydrogen eller alkyl,ogbetyr hydrogen eller alkyl, eller sammen en ytterligere C-C-binding,betyr en rest med formel:eller tilsvarende hydroksyforbindelser med formel IIhvori' betyr en rest med formel a, b, d eller e ellerenresst med formel

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører styrylketoner. Spesielt vedrører den styrylketoner med den generelle formel I
hvori
r<1>,R^, r<3>, r<4>ogR^ betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkenyloksy, lavere alkinyloksy, lavere alkoksy-lavere-alkoksy, acyloksy, aryl-lavere-alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkoksy-lavere-alkyltio, lavere alkenyltio, lavere alkinyltio, aryl-lavere-alkyltio, eventuelt substituert amino eller trifluormetyl, eller to ved siden av hverandre liggende av disse substitu-enter utgjør sammen med karbonatomene, til hvilke de er bundet, en 5-7-leddet ring, hvorved av subs-tituentene r! tilR^ minst to betyr hydrogen og minst én er forskjellig fra hydrogen; R^ ogR^ betyr hydrogen eller lavere alkyl; R<**>ogR^ betyr hydrogen eller lavere alkyl eller betyr sammen en ytterligere karbon-karbonbinding; rIO betyr en rest med formel
r<11>betyr hydrogen lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkoksy- lavere-alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; R- 1- 2 og r!<3>betyr hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet en 5-7-leddet mettet, heterocyklisk rest ; R-'-'<*>betyr lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; R^ betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; R<1>^ betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl; R<17>betyr lavere alkyl; R<18>ogR1<9>betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl og R<2>^ betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl, acyl eller aryl-lavere-alkyl, hvorved dobbeltbindingen(e) som forekommer i molekylet, utviser E- og/eller Z-konfigurasjon; samt farmasøytisk anvendbare salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer.
Disse forbindelser er nye, og det har vist seg at de er i besittelse av verdifulle farmakodynamiske egenskaper, nemlig mucosaprotektive og/eller magesyresekresjonshemmende egenskaper, slik at de kan anvendes ved bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer i mage-tarmtrakten, særlig mot ulcus ventriculi og/eller duodeni.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er i første linje de innledningsvis definerte styrylketoner og salter som sådanne og som terapeutiske aktivstoffer, fremstillingen av disse styrylketoner og salter, videre medikamenter som inneholder disse forbindelser og fremstillingen av slike medikamenter, samt anvendelsen av de innledningsvis definerte styrylketoner og salter ved bekjempelse hhv. forebyggelse av sykdommer, særlig ved bekjempelse hhv. forebyggelse av ulcus ventriculi og/eller duodeni hhv. anvendelsen av de innledningsvis definerte styrylketoner og salter ved fremstilling av medikamenter mot ulcus ventriculi og/eller duodeni. Uttrykket "lavere" betegner forbindelser eller rester med høyden 7, fortrinnsvis høyden 4 karbonatomer.
Uttrykket "alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester som metyl, etyl, n-butyl o.l. Uttrykkene "alkoksy" og "alkyltio" betegner en alkylgruppe som definert ovenfor, som er bundet over et oksygenatom hhv. et svovelatom, som metoksy hhv. metyltio o.l. Uttrykkene "alkenyl" og "alkinyl" betegner hydrokarbongrupper som inneholder en karbon-karbon-dobbelt- eller trippelbinding, f.eks. grupper som dimetylallyl. Uttrykket "aryl" betegner en eventuelt substituert fenylrest som 3,4,5-trimetoksy-fenyl. Uttrykket "acyl" omfatter lavere alkanoylgrupper som acetyl e.l. og aroylgrupper som 3,4,5-trimetoksybenzoyl o.l. Uttrykket "halogen" omfatter de fire former klor, fluor, brom og jod. Uttrykket "eventuelt substituert amino" betegner en aminogruppe som kan være monosubstituert med lavere alkyl eller acyl, eller kan være disubstituert med lavere alkyl og acyl eller med to lavere alkylgrupper.
Den 5-7-leddede ring som to ved siden av hverandre liggende av substituenteneR^,R<2>,R<3>,R^,R^ kan danne sammen med karbonatomene, til hvilke de er bundet, kan være heterocyklisk eller karbocyklisk, den kan eventuelt inneholde en eller flere ytterligere dobbeltbindinger, hvorved den kan være aromatisk eller ikke-aromatisk, og den kan være substituert eller usubstituert. Den 5-7-leddede, mettede heterocykliske gruppe som R-^2 ogR^<3>kan danne sammen med nitrogenatomet, kan inneholde et ytterligere heteroatom, og den kan være substituert eller usubstituert.
I formel I kan eksempelvis R-1- og R<2>være hydrogen, ogR<3>,R^ og r<5>være alkoksy, eller R^ ogR^ kan være hydrogen, og R<2>, R<3>og R^ kan vær lavere alkoksy, eller R^,R<2>ogR^ kan være hydrogen, og R<3>og R^ kan være lavere alkoksy, eller R^, R<3>og R^ kan være hydrogen, og R<2>og R^ kan være lavere alkoksy, eller R^, R<2>og R^ kan være hydrogen og R<3>hydroksy og R^ lavere alkoksy, eller R<3>og R^ kan sammen bety lavere alkylendioksy, ellerR<1>,R<2>,R<4>ogR^ kan være hydrogen, og R<3>kan være halogen, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller trifluormetyl, eller R<1>, R<2>,R<3>ogR<5>kan bety hydrogen, ogR<4>kan bety lavere alkoksy.
Videre kan i formel IR<10>bety en rest med formel (a), (d) eller (f), R<11>betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl,R<15>betyr hydrogen, R-^ betyr lavere alkyl, R-*-8 og R^ betyr hydrogen, ogR2^ betyr hydrogen, lavere alkoksy-lavere-alkyl eller lavere alkenyl.
Fortrinnsvis kan i formel I R<1>, R<2>,R<4>ogR<5>bety hydrogen, ogR<3>betyr fluor eller metoksy, ellerR<1>,R<2>,R<3>ogR^ kan bety hydrogen, og R<4>kan bety metoksy. R^ og R^ betyr fortrinnsvis hydrogen, R<8>og R<9>betyr fortrinnsvis hydrogen eller sammen en ytterligere karbon-karbonbinding. R<1>^ betyr fortrinnsvis en rest med formel (a) eller (f), hvorvedR^-betyr hydrogen, metyl eller metoksyetoksyetyl, og R<20>betyr hydrogen eller 1-etoksyetyl.
Spesielt foretrukne styrylketoner med formel I er f.eks.: (E,E)-6-(3-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre; (E,E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre; (2Z,5E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre-metylester og (E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-5-heksen-2-insyre.
Andre foretrukne styrylketoner med formel I er eksempelvis: (E,E)-6-(4-fluorfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre; (2Z,5E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre; (E,E)-6-(3-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester og (E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-5-heksen-2-insyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester.
Styrylketonene med den innledningsvis definerte formel I og saltene derav kan iht. oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) oksyderer en forbindelse med den generelle formel II hvoriR1,R2,R3,R4,R<5>,R<6>ogR<7>har ovenfor oppførte betydning, og R1^' betyr en rest med formel (a), (b), (d) eller (e) eller en rest hvorir!<8>og R^ har ovenfor definerte betydning, ogR2^'har den for R<2>^ ovenfor definerte betydning, dog ikke hydrogen, når R<i8>og/eller R-^ betyr hydrogen; eller
b) behandler en forbindelse med formel II, hvori R11^' betyr en rest med formel (a), hvorved dog R- 1- 1 ikke betyr hydrogen, med en base; eller
c) omsetter en forbindelse med generell formel III hvoriR1,R2,R3,R4,R5,R<6>ogR<7>har ovenfor oppførte betydning, og R<8>' betyr hydrogen eller lavere alkyl med en forbindelse med generell formel IV
hvori R<9>' betyr hydrogen eller lavere alkyl, og R-^'' betyr en rest med formel (a), hvorved R 1-'- betyr hydrogen; eller
d) omsetter en forbindelse med generell formel V hvoriR1,R2,R3,R4,R5,R<6>ogR<7>har ovenfor oppførte betydning, og R<21>betyr en avgangsgruppe, med en forbindelse med generell formel VI hvori r<IO>''' betyr en rest med formel (a), (b), (d), (e) eller (f); eller
e) omsetter en forbindelse med generell formel VII hvoriR1,R2,R3,R4,R5,R<6>,R<7>ogR<8>' har ovenfor oppførte betydning, og R<22>betyr halogen, med en forbindelse med generell formel VIII hvoriR<23>betyr en arylrest, og r<I>Oiv betyr en rest med formel (a), (b), (d), (e) eller (f), hvorved dogR<11>ogR<20>ikke betyr hydrogen; eller
f) avspalter beskyttelsesgruppen(e) fra en forbindelse med generell formel IX hvoriR<1>',R<2>',R3',R4' ogR5' har de ovenfor forR<1>,R<2>,R<3>,R<4>og r<5>oppførte betydninger, og høyden tre derav kan bety beskyttet hydroksy, beskyttet amino eller beskyttet lavere alkylamino,R<6>,R<7>,R<8>ogR9 har ovenfor oppførte betydning,R10<v>betyr en rest med formel (a), (b), (c), (d), (e); eller
hvori R<18>ogR1<9>har ovenfor oppførte betydning,, ogR20''har den ovenfor for R<2>^ oppførte betydning og i tillegg kan bety en beskyttelsesgruppe, hvorved molekylet inneholder minst én beskyttelsesgruppe; eller
g) hydrolyserer en forbindelse med formel I, hvori R-^0 betyr en rest med formel (a), hvorved R-^ 1 er forskjellig fra hydrogen, til den tilsvarende karboksylsyre; eller
h) acylerer en forbindelse med formel I, hvori R^<O>betyr en rest med formel (f), hvorved R<2>^ betyr hydrogen; eller
i) overfører en forbindelse med formel I, hvori R<8>ogR<9>sammen betyr en ytterligere karbon-karbonbinding, og R^-0 betyr en rest med formel (d), hvorved R^-* betyr hydrogen, i den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R<8>ogR<9>betyr hydrogen, R^ ® betyr en rest med formel (a), og R^ betyr hydrogen; eller
j) overfører en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr en rest med formel (d), i den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R<10>betyr en rest med formel (c); eller
k) overfører en sur forbindelse med formel I med en base hhv. en basisk forbindelse med formel I med en syre i et farmasøytisk anvendbart salt.
Forbindelsene med formel II er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse, og også en fremgangsmåte for deres fremstilling som er kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med generell formel X
hvoriR1,R2,R3,R4,R<5>,R<6>ogR<7>har ovenfor oppførte betydning, med en forbindelse med generell formel XI
hvori R<l>°vi betyr en rest med formel (a), (b), (d), (e) eller (f *).
Forbindelsene med generell formel II har lignende farmakodynamiske egenskaper som styrylketonene med formel I, spesielt de hvori R^<O>' betyr en rest med formel (a), særlig de derav hvori R-^ betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl; representative eksempler på slike forbindelser med formel II er (E)-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-hexen-2-insyremetylester og (E)-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-hexen-2-insyre-[2-(2-metoksyetoksy)-etyllester.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig også forbindelser med generell formel II som terapeutiske aktivstoffer, medikamenter som inneholder disse og fremstillingen av slike medikamenter, samt anvendelsen av forbindelsene med formel II med bekjempelse hhv. forebyggelse av sykdommer, særlig ved bekjempelse hhv. forebyggelse av ulcus ventriculi og/eller duodeni hhv. fremstilling av medikamenter mot ulcus ventriculi og/eller duodeni.
Fremgangsmåtevariant a) iht. foreliggende oppfinnelse gir styrylketoner med formel I, hvori R<8>og R<9>sammen betyr en ytterligere karbon-karbonbinding, og R<10>betyr en rest med formel (a), (b), (d), (e) eller (f).
Oksydasjonen iht. fremgangsmåtevariant a) skjer etter i og for seg kjente metoder for fagmannen som er stilt overfor oppgaven å overføre en hydroksygruppe i en oksogruppe. Som oksydasjonsmiddel anvender man hensiktsmessig mangandioksyd (brunsten) i et egnet under disse reaksjonsbetingelser inert løsningsmiddel, eksempelvis i et halogenert hydrokarbon som metylenklorid e.l. Oksydasjon ved hjelp av mangandioksyd skjer hensiktsmessig i et temperaturområde på fra 0° til romtemperatur og varer alt etter de øvrige betingelser, ca. 10 min. til 20 timer.
Fremgangsmåtevariant b) iht. foreliggende oppfinnelse gir styrylketoner med formel I, hvori R<8>og R<9>betyr hydrogen, og r<10>betyr en rest med formel (a), hvorved dog er forskjellig fra hydrogen. Som base anvender man hensiktsmessig en bicyklisk nitrogenforbindelse som 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en, 1,9-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en e.l. Hensiktsmessig skjer reaksjonen i et under reaksjons-betingelsene inert organisk løsningsmiddel, eksempelvis i et halogenert hydrokarbon som metylenklorid e.l. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i et område om 0°C, og reaksjonsvarigheten utgjør ca. 20 til 50 (eksempelvis ca. 35) timer.
Fremgangsmåteaspekt c) iht. oppfinnelsen gir styrylketoner med formel I, hvori R<8>og R<9>betyr hydrogen eller lavere alkyl, og R<10>betyr en rest med formel (a), hvorved betyr hydrogen, dvs. karboksylsyrer. Som forbindelse med formel IV anvender man eksempelvis glyoksylsyre som hensiktsmessig anvendes i form av monohydratet. Omsetningen av forbindelsene med formler III og IV skjer hensiktsmessig under sure betingelser, f.eks. i eddiksyre e.l. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, f.eks. ved koketemperaturen med tilbakeløp for det anvendte reaksjonssystem og varer ca. 10 til 30 (eksempelvis ca. 20) timer.
Fremgangsmåteaspekt d) iht. oppfinnelsen gir styrylketoner med formel I, hvori R<8>og R<9>sammen betyr en ytterligere karbon-karbon-binding, og R-^ betyr en rest med formel (a), (b), (d), (e) eller (f). Som avgangsgruppe (R<2>-M i de som utgangsprodukter anvendte forbindelser med formel V egner seg rester som N-metoksy-N-metylamino e.l. Omsetningen av forbindelsene med formler V og VI skjer i nærvær- av en sterk base som n-butyllitium, alkylmagnesiumhalogenid (f.eks. etylmagnesiumbromid) e.l. i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding som tetrahydrofuran/n-heksan e.l. Reaksjonstemperaturen retter seg naturligvis bl.a. også etter den anvendte base og etter det anvendte løsningsmiddelsystem, og den ligger hensiktsmessig i et område på ca. -i-100°C til 0°C. Reaksjonstidsrommet utgjør fra 5 til 60 (eksempelvis ca. 10 til 30) min.
Fremgangsmåteaspekt e) iht. foreliggende oppfinnelse gir styrylketoner med formel I, hvori R<8>og R<9>er hydrogen, ogR<1>^ er en rest med formel (a), (b), (d), (e) eller (f), hvorved dog R^ hhv.R2^ er forskjellige fra hydrogen. Omsetningen av forbindelser med formler VII og VIII skjer hensiktsmessig i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som toluen e.l. osv. Reaksjonstemperaturen avhenger bl.a. av naturen til de som utgangsprodukter anvendte forbindelser med formler VII og VIII, samt av det anvendte løsnings-middel; det er hensiktsmessig å arbeide ved forhøyet temperatur, f.eks. ved koketemperaturen for reaksjonssystemet. Reaksjonstidsrommet utgjør ca. 1 til 5 (eksempelvis 2) timer.
Som beskyttelsesgrupper i forbindelsene med generell formel IX som anvendes som utgangsprodukter i fremgangsmåtevariant
f), egner det seg naturligvis kun slike som kan avspaltes ved fremgangsmåter som fjerner disse beskyttelsesgrupper
selektivt, uten at andre strukturelementer som forefinnes i molekylet påvirkes. Fjerning av beskyttelsesgruppen hhv. beksyttelsesgruppene fra forbindelsene med generell formel IX skjer etter i og for seg kjente metoder, hvorved naturligvis naturen til beskyttelsesgruppen hhv. beksyttelsesgruppene som skal fjernes, må tas i betraktning ved valget av metoden som skal anvendes, og det må aktes at kun beskyttelsesgruppen hhv. beksyttelsesgruppene fjernes selektivt, og at andre strukturelementer som finnes i molekylet ikke påvirkes. Som O-beskyttelsesgrupper egner det seg f.eks. lett avspaltbare acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper som metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, 1-etoksyetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, tetrahydro-2H-pyran-2-yl o.l.; lett avspaltbare metallorganiske grupper, særlig trialkylsilyl-grupper som trimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl o.l.; lett avspaltbare aralkylgruper som trifenylmetyl o.l.; lett avspaltbare acylgrupper som acetyl o.l. osv. Som N-beskyttelsesgrupper egner det seg i første rekke lett avspaltbare acylgrupper som t-butyloksykarbonyl o.l.
Metoder for fjerning av restene som i det forutgående er nevnt som eksempler på beskyttelsesgrupper, er beskrevet i litteraturen og følgelig kjent for hver fagmann. Slik kan man eksempelvis fjerne metoksygruppen, metoksyetoksymetyl-gruppen, 1-etoksyetylgruppen, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl-gruppen, tetrahydro-2H-pyran-2-yl-gruppen, trimetylsilylgruppen, t-butyldimetylsilylgruppen og trifenylmetylgruppen under sure betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig saltsyre i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran, tetrahydro-2H-pyran-2-yl-gruppen, trimetylsilylgruppen og t-butyldimetylsilylgruppen, dog hensiktsmessig også ved hjelp av pyridinium-p-toluensulfonat i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som tetrahydrofuran/etanol, og trimetylsilylgruppen og t-butyldimetylsilylgruppen og ved hjelp av et kvaternært ammonium-fluorid som tetrabutylammoniumfluorid i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran. Acetylgruppen kan avspaltes under milde alkaliske betingelser, eksempelvis ved hjelp av fortynnet (ca. 2-5 %-ig kalilut i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran. Avspalt-ningen av en t-butyloksykarbonylgruppe kan skje under sure betingelser, f.eks. ved hjelp av en vandig syre eller ved hjelp av vannfri trifluoreddiksyre.
Hydrolysen iht. fremgangsmåtevariant g) skjer etter generelt kjente metoder for fagmannen, hensiktsmessig ved hjelp av en sterk uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd som kaliumhydroksyd e.l. i et egnet løsningsmiddelsystem, f.eks. i vann eller vandig tetrahydrofuran e.l.
Også acyleringen iht. fremgangsmåtevariant h) skjer etter generelt vandige metoder. Som acyleringsmiddel anvender man f.eks. et syrehalogenid som tilsvarer acylresten som skal innføres, som acetylklorid, 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid e.l. Acyleringen ved hjelp av et slikt syrehalogenid skjer hensiktsmessig i nærvær av en base, særlig en tertiær organisk base som pyridin, trietylamin, N-metylpiperidin, 4-dimetylaminopyridin e.l. Som løsningsmiddel egner det seg i første rekke halogenerte hydrokarboner som metylenklorid e.l.; hvis det anvendes pyridin som base, kan dette samtidig tjene som løsningsmiddel. Betyr en eller flere R^-R^ en hydroksygruppe og/eller en aminogruppe og/eller en lavere alkylaminogruppe, så acyleres denne hhv. disse samtidig. Fremgangsmåtevariant i) iht. foreliggende oppfinnelse skjer under sure betingelser, hensiktsmessig i nærvær av en vandig syre, f.eks. vandig hydrogenbromidsyre e.l. i et under disse reaksjonsbetingelser inert, med vann blandbart organisk løsningsmiddel som dioksan e.l. Reaksjonstemperaturen ut-gjør hensiktsmessig ca. 10 til ca. 50°C (eksempelvis ca. 30°C), og reaksjonstiden utgjør vanligvis ca. 10 til 30 (eksempelvis 18) timer.
I henhold til fremgangsmåtevariant j) overføres en acetal-eller ketalgruppe i en karbonylgruppe. Dette skjer etter generelt vanlige metoder som er kjente for fagmannen, hensiktsmessig ved hjelp av vandig perklorsyre e.l. i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel som dioksan e.l., ved ca. romtemperatur og varer noen (eksempelvis 2) timer.
Overføringen av en sur forbindelse med formel I i et farma-søytisk anvendbart salt kan gjennomføres ved hjelp av behandling med en egnet base på i og for seg kjent-måte. Som et sådant salt egner det seg både slike med kationer avledet fra en uorganisk base, f.eks. kaliumsalter, natriumsalter, kalsiumsalter o.l. og også salter med organiske baser som etylendiamin, monoetanolamin, dietanolamin o.l.
Overføringen av en basisk forbindelse med formel I i et farmasøytisk anvendbart salt kan gjennomføres ved behandling med en egnet syre. Som slike salter egner det seg både slike med uorganiske syrer, som hydroklorsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre o.l., som også salter med organiske syrer som sitronsyre, eplesyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.
Fremstillingen iht. oppfinnelsen av forbindelser med formel II fra forbindelser med formlene X og XI skjer i nærvær av en sterk base som n-butyllitium, alkylmagnesiumhalogenid (f.eks. etylmagnesiumbromid) e.l. i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som tetrahydrofuran/n-heksan o.l. Reaksjonstemperaturen retter seg bl.a. etter naturen til de anvendte utgangsprodukter med formler X og XI, den anvendte base og det anvendte løsningsmiddel hhv. løsningsmiddel-blanding; den ligger generelt i et område på ca. -5-110 til ca. 0°C, særlig på ca. +80 til -s-70 (eksempelvis ved omtrent +78) °C. Reaksjonsvarigheten kan i avhengighet av de øvrige reaksjonsparametere utgjøre noen minutter til noen timer, eksempelvis 5 min. til 2 timer.
Utgangsproduktene med formel III kan fremstilles f.eks. ved omsetning av forbindelser med formel XII
hvori R-L,R<2>, r3 f r<4>og r<5>^ar ovenfor oppførte betydning, med forbindelser med generell formel XIII
hvoriR<7>og R<8>' har ovenfor oppførte betydning, etter i og for seg kjente metoder. Forskjellige av de etterfølgende eksempler inneholder dessuten detaljerte angivelser når det gjelder fremstillingen av bestemte forbindelser med formel
III.
Utgangsproduktene med formel IV er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder for fagfolk.
Utgangsproduktene med formel V kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder for fagmannen fra de tilsvarende forbindelser med formel XIV hvoriR<1>,R2,R3,R4,R5,R<6>ogR<7>har ovenfor oppførte betydning. Forbindelser med formel V, hvori R<21>betyr N-metoksy-N-metylamino, fremstiller man f.eks. ved omsetning av forbindelser med formel XIV med N,0-dimetylhydroksylamin i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid e.l. i et under disse reaksjonsbetingelser inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon som metylenklorid e.l. osv. I tillegg inneholder forskjellige av de etterfølgende eksempler detaljerte angivelser vedrørende fremstillingen av bestemte forbindelser med formel V.
Utgangsproduktene med formel VI er kjente eller lett til-gjengelige etter metoder som i og for seg er kjente for hver fagmann; i tillegg inneholder de forskjellige av-de etter-følgende eksempler detaljerte angivelser vedrørende fremstillingen av bestemte forbindelser med formel VI.
Forbindelser med formel VII kan f.eks. fremstilles utgående fra tilsvarende forbindelser med formel III ved omsetning med et egnet halogeneringsmiddel, som 5,5-dibrombarbitursyre e.l.
Forbindelser med formel VIII kan fremstilles f.eks. ved at man omsetter en forbindelse med formel XV
hvor R2<2>og RlOiv ^ar ovenfor oppførte betydning, med et triarylfosfin som trifenylfosfin e.l. (eksempelvis i et aromatisk hydrokarbon som toluen e.l. ved omtrent romtemperatur, hvilket varer ca. 4 timer), hvoretter man ved behandling av det erholdte fosfoniumhalogenid med en base
(f.eks. med vandig natriumhydroksydoppløsning e.l.) erholder det ønskede tilsvarende fosforan med formel VIII.
Fremstillingen av forbindelser med formel IX kan skje analogt til fremstillingen av de tilsvarende styrylketoner med formel I.
Forbindelsene med formlene X, XI, XII, XIII, XIV og XV er kjente eller lett fremstillbare ved metoder som er kjente for hver fagmann.
Som nevnt ovenfor, har forbindelsene med generelle formler I og II som farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Representative forbindelser med formler I og II ble under-søkt mht. deres mucosabeskyttende og magesyresekresjonshemmende egenskaper, samt mht. deres toksisitet.
For bestemmelse av den mucosaprotektive egenskap-ble den i det følgende beskrevne forsøksanordning brukt: Oral administrering av absolutt etanol til hannrotter i en dose på 1 ml pr. rotte fører i løpet av 1 time til blodige lesjoner i mageslimhuden. Forskjellige doser av substansen som skal testes (suspendert i 0,125 % karboksymetylcellulose), eller bæreren alene (kontroll), administreres oralt til rottene (1 ml pr. rotte) 30 min. før behandlingen med etanol. En time etter administreringen av etanol dreper man dyrene, undersøker deres mager mht. forekomsten av lesjoner og bestemmer antall og den samlede utstrekning av slike lesjoner. Som ID5Qbetegner man den dose av en forsøks-substans som reduserer antallet lesjoner sammenlignet med kontrollgruppen med 50 %.
For bestemmelse av den magesyresekresjonshemmende virkning ble den i det følgende beskrevne forsøksanordning brukt: Hos hannrotter ligeres pylorus under lett eternarkose iht. Shay et al., Gastroenterology 5, 43 (1945). Testsubstansen suspendert i 0,5 % karboksymetylcellulose administreres intraduodenalt; kontrolldyr behandles kun med bæreren. Fem timer etter ligasjonen dreper man dyrene, bestemmer volum og aciditet på magesaften og sammenligner de erholdte verdier med dem fra kontrolldyrene. Som ID50betegner man den dose av en forsøkssubstans som frembringer en 50 % reduksjon av sekresjonen hos de behandlede dyr sammenlignet med kontrolldyrene .
I den etterfølgende tabell gjengis resultatene av forsøkene for en rekke representative forbindelser med formel I, og for to forbindelser med formel II, mht. mucosabeskyttende virkning ("etanoltest") og deres magesyresekresjonshemmende virkning. Dessuten inneholder denne tabell angivelser over den akutte toksisitet (DL50ved én gangs oral administrering til mus).
Forbindelsene med formler I og II og de farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. I første rekke kommer oral administrering i form av faste farmasøytiske preparater, som tabletter, lakktabletter, drasjeer hardgelatinkapsler og mykgelatinkapsler, i betraktning. Oral administrering i form av flytende farma-søytiske preparater som oppløsninger, emulsjoner og suspen-sjoner, rektal administrering, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteral administrering, f.eks. i form av injeksjonsoppløsninger, kan likeledes tas i betraktning.
Medikamenter som inneholder en forbindelse med formel I eller II, eller et farmasøytisk anvendbart salt av en forbindelse med formel I, er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fremstillingen av slike medikamenter kan skje ved at man bringer en eller flere av forbindelsene med formel I eller II, eller av de farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I, og hvis ønsket, ett eller flere andre terapeutiske aktivstoffer sammen med en eller flere terapeutisk inerte eksipienter i en galenisk administreringsform.
Ved fremstilling av tabletter, lakktabletter, drasjeer og hardgelatinkapsler kan forbindelsene med formler I og II, og de farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I, bearbeides sammen med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter. Som sådanne eksipienter kan man f.eks. for tabletter, drasjeer og hardgelatinkapsler anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller deres salter etc. For fremstilling av magesaftresistente farmasøytiske preparater må det i tillegg påføres en magesaftresistent lakk, hvilken f.eks. kan bestå av hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
For mykgelatinkapslene egner det seg som eksipienter f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.
For fremstilling av oppløsninger og siruper egner det seg som eksipienter f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert-sukker, glukose e.l.
For suppositorier egner det seg som eksipienter f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler e.l.
For injeksjonsoppløsninger egner det seg som eksipienter f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserid, vegetabilske oljer etc.
De farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde konser-veringsmidler, oppløsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fornetningsmidler, emulgeringsmidler, søtstoffer, farge-stoffer, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, puffer, overtrekksmiddel eller antioksy-derende midler. De kan dessuten også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
I henhold til oppfinnelsen kan man anvende forbindelsene med formler I og II, og de farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I, ved bekjempelse hhv. forebyggelse av sykdommer, f.eks. ved bekjempelse hhv. forebyggelse av ulcus ventriculi og/eller duodeni. Doseringen kan varieres innen vide grenser og må naturligvis i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Generelt vil en dagsdose ved oral administrering ligge ved 30-400 mg og ved intra-venøs administrering ved ca. 1-50 mg.
Gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelsen av forbindelsene med formler I og II, og de farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med formel I, ved fremstilling av medikamenter mot ulcus ventriculi og/eller duodeni.
I de etterfølgende eksempler som illustrerer foreliggende oppfinnelse, dog ikke begrenser dens omfang på noen måte, er samtlige temperaturer oppført i °C.
Eksempel 1
a) En oppløsning av 19,6 g (0,1 mol) 2,3,4-trimetoksybenz-aldehyd i 21 ml (0,28 mol) aceton og 10,5 ml vann tilsettes 2,5 ml 3 N natronlut, hvorved temperaturen til reaksjonsblandingen ikke skal overstige 30°. Man rører blandingen i 20 timer ved romtemperatur, fortynner med vann og tilsetter 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon. Den vandige fase ekstraheres to ganger med metylenklorid; de samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 1000 g silikagel (elueringsmiddel eter/heksan 10:1). Man erholder (E)-4-(2,3,4-trimetoksyfenyl)but-3-en-2-on som gul olje. MS: 236 (M<+>), 205 (base peak) m/e.
b) En oppløsning av 18 g (76 mmol) (E)-4-(2,3,4-trimetoksy-fenyl)but-3-en-2-on og 7 g (76 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 19 ml eddiksyre kokes med tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/metylenklorid gir (E,E)-4-okso-6-(2,3,4-trimetoksy-fenyl)-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 125-127°.
Eksempel 2
En oppløsning av 21,5 g (131 mmol) (E)-4-(4-fluorfenyl)but-3-en-2-on og 12 g (131 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 32 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddikester/eter gir (E,E)-6-(4-fluorfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 160-162°.
Eksempel 3
En oppløsning av 10,5 g (54,6 mmol) (E)-4-[4-(metyltio)-fenyl]but-3-en-2-on og 5,02 g (54,6 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 15 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter gir (E,E)-6-[4-(metyltio)fenyl]-4-okso-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 160-163°.
Eksempel 4
En oppløsning av 19 g (92 mmol) (E)-4-(2,4-dimetoksyfenyl)-but-3-en-2-on og 8,4 g (92 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 24 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter/ heksan gir (E,E)-6-(2,4-dimetoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksa-diensyre med smeltepunkt 195-200°.
Eksempel 5
En oppløsning av 17 g (96 mmol) (E)-4-(4-metoksyfenyl)but-3-en-2-on og 8,9 g (96 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 25 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter/ heksan gir (E,E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 138-139°.
Eksempel 6
En oppløsning av 14,7 g (83,4 mmol) (E)-4-(3-metoksyfenyl)-but-3-en-2-on og 7,67 g (83,4 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 21,2 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/eddikester gir (E,E)-6-(3-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 158-160°.
Eksempel 7
En oppløsning av 5 g (21 mmol) (E)-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)but-3-en-2-on og 2 g (21,7 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 5,2 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra metylenklorid/eter gir (E,E)-4-okso-6-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 152-154°.
Eksempel 8
En oppløsning av 15 g (78,8 mmol) (E)-4-[3,4-metylendioksy)-fenyl]but-3-en-2-on og 7,2 g (78,8 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 20 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eddik-ester/eter gir (E,E)-6-[3,4-(metylendioksy)fenyl]-4-okso-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 170-173°.
Eksempel 9
En oppløsning av 12 g (56 mmol) (E)-4-(4-trifluormetyl-fenyl)but-3-en-2-on og 5,15 g (56 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 14 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir (E,E)-4-okso-6-(4-trifluormetylfenyl)-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 192-195°.
Eksempel 10
a) En oppløsning av 16,6 g (0,1 mol) 2,5-dimetoksybenz-aldehyd i 21 ml (0,28 mol) aceton og 10 ml vann tilsettes 2,5 ml 3 N natronlut, hvorved temperaturen til reaksjonsblandingen ikke skal overstige 30°. Man rører blandingen i 20 timer '■ ed romtemperatur, fortynner med vann og tilsetter 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon. Den vandige fase ekstraheres to ganger med metylenklorid; de samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 1000 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder (E)-4-(2,5-dimetoksyfenyl)but-3-en-2-on som gul ol je. MS: 206 (M<+>) m/e.
b) En oppløsning av 19 g (92 mmol) (E)-4-(2,5-dimetoksy-fenyl)but-3-en-2-on og 8,4 g (92 mmol) glyoksylsyre-monohydrat i 23,4 ml eddiksyre kokes i 20 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med 3 N natronlut; de samlede vandige faser tilsettes 3 N saltsyre inntil sterk sur reaksjon og ekstraheres to ganger med eddikester. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/eddikester gir (E,E)-6-(2,5-dimetoksyfenyl)-4-okso-2,5- heksadiensyre med smeltepunkt 145-146°.
Eksempel 11
a) En oppløsning av 20 g (0,36 mol) 2-propin-l-ol i 637 ml (6,66 mol) etylvinyleter tilsettes ved 0° under argon 1,27 ml (16,7 mmol) trifluoreddiksyre og røres deretter i 65 timer ved romtemperatur. Man tilsetter 1,3 g natriumkarbo-nat og rører ytterligere i 30 min. ved romtemperatur og damper inn reaksjonsblandingen på rotavapor. Destillasjon av resten under forminsket trykk gir 1-(1-etoksyetoksy)-2-propin med kokepunkt 55°/30 mm Hg. MS: 127 (M-H) m/e.
b) En oppløsning av 34,74 g (168 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i 300 ml metylenklorid tilsettes ved +10° en oppløs-ning av 10,3 g (168 mmol) N,C-dimetylhydroksylamin i 100 ml metylenklorid. Man lar blandingen røres i 10 min. ved +10° og tilsetter deretter raskt en oppløsning av 30 g (168 mmol) 4-metoksykanelsyre i 100 ml metylenklorid. Blandingen røres i 20 timer ved romtemperatur; deretter tilsettes-200 ml 3 N ammoniakkoppløsning, og det ekstraheres to ganger med hhv. 200 ml metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 1000 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder 4-metoksykanelsyre-N,O-dimetylhydroksamat som gul olje. MS: 221 (M<+>), 161 (base peak) m/e.
c) En oppløsning av 5,18 g (40 mmol) 1-(1-etoksyetoksy)-2-propin i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes under argon ved +78° 25 ml n-butyllitiumoppløsning (1,6 M i heksan). Man lar blandingen røres i 30 min. ved +40°, avkjøler igjen til +78° og tilsetter en oppløsning av 8,85 g (40 mmol) 4-metoksykanelsyre-N,O-dimetylhydroksamat i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i 10 min. ved +78°, oppvarmes deretter til 0° og tilsettes 100 ml mettet ammonium-kloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etter hverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 500 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder (E)-6-(1-etoksyetoksy)-1-(4-metoksyfenyl)-1-heksen-4-in-3-on som rød olje. MS: 228 (M<+>), 45 (base peak) m/e. IR (film): 2217, 1629, 1599, 1512, 1249 cm"<1>.
Eksempel 12
a) En oppløsning av 20,6 g (0,1 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 250 ml metylenklorid tilsettes ved +10° en oppløs-ning av 6,1 g (0,1 mol) N,0-dimetylhydroksylamin i 100 ml metylenklorid. Man lar blandingen røres i ytterligere 10 min. ved -M0° og tilsetter deretter raskt en oppløsning av 23 g (0,1 mol) 3,4,5-trimetoksykanelsyre i 100 ml metylenklorid. Blandingen røres i ytterligere 20 timer ved romtemperatur; deretter tilsettes 200 ml 3 N ammoniakkoppløs-ning, og det ekstraheres to ganger med hhv. 200 ml metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes over magnesium-sulf at og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 1000 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1), og deretter krystalliseres det fra eter. Man erholder 3,4,5-trimetoksykanelsyre-N,O-dimetylhydroksamat. MS: 281 (M<+>), 221 (base peak) m/e.
b) En oppløsning av 5,18 g (40 mmol) 1-(1-etoksyetoksy)-2-propin i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes under argon ved
+78° 25 ml n-butyllitiumoppløsning (1,6 M i heksan). Man lar blandingen røres i 30 min. ved +40°, avkjøler igjen til +78° og tilsetter en oppløsning av 11,25 g (40 mmol) 3,4,5-trimetoksykanelsyre-N,O-dimetylhydroksamat i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 10 min. ved +78°, oppvarmes deretter til 0° og tilsettes 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etter hverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatograf i på 500 g silikagel (elueringsmiddel metylen-
klorid/eter 4:1). Man erholder (E)-6-(1-etoksyetoksy)-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-l-heksen-4-in-3-on som brun olje. MS: 348 (M<+>), 45 (base peak) ra/e.
Ekserapel 13
En oppløsning av 3 g (10,4 mmol) (E)-6-(1-etoksyetoksy)-1-(4-metoksyfenyl)-l-heksen-4-in-3-on i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 3 ral 1 N saltsyre og røres i 30 min. ved romtemperatur. Man fortynner reaksjonsblandingen med vann og ekstraherer to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 100 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1) og krystalliseres deretter fra metylenklorid/eter/heksan. Man erholder (E)-6-hydroksy-1-(4-metoksyfenyl)-l-heksen-4-in-3-on med smeltepunkt 68-69°.
Eksempel 14
En oppløsning av 4 g (11,5 mmol) (E)-6-(1-etoksyetoksy)-1-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-l-heksen-4-in-3-on i 40 ml etanol/ tetrahydrofuran (1:1) tilsettes ved romtemperatur 0,4 g (1,6 mmol) pyridinium-(toluen-4-sulfonat) og røres i 20 timer ved romtemperatur. Man fortynner reaksjonsblandingen med vann og ekstraherer to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 200 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1), og deretter krystalliseres det fra metylenklorid/eter. Man erholder (E)-6-hydroksy-l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-heksen-4-in-3-on med smeltepunkt 113-115°.
Eksempel 15
a) En oppløsning av 6,5 ml (0,11 mol) 2-propin-l-ol i 80 ml tetrahydrof uran tilsettes ved -5-78° under argon 13,5 g
(0,12 mol) kalium-tert.-butylat. Man rører i 3 timer ved +78° og tilsetter deretter 14,1 ml (0,12 mol) 3,3-dimetyl-allylbromid og rører i ytterligere 3 timer ved +78° og 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på is/vann og ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Man erholder 1-[(3-metyl-2-butenyl)oksy]-2-propin som gul olje som bearbeides videre uten rensing. MS: 123 (M-H) 109 (M-CH3) m/e.
b) En oppløsning av 4,97 g (40 mmol) 1-[(3-metyl-2-buten-yl)oksy]-2-propin i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes under argon ved +78° 25 ml av en n-butyllitiumoppløsning (1,6 M i heksan). Man lar blandingen røres i 30 min. ved +40°, av-kjøler igjen til +78° og tilsetter deretter en oppløsning av 8,85 g (40 mmol) 4-metoksykanelsyre-N,O-dimetylhydroksamat i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i 10 min. ved +78° og oppvarmes deretter til 0° og tilsettes 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etter hverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flash-kromatograf i på 700 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder (E)-1-(4-metoksyfenyl)-6-[(3-metyl-2-butenyl)oksy]-l-heksen-4-in-3-on som brun olje. MS: 284 (M<+>), 161 (base peak) m/e. IR (film): 2214, 1628, 1599, 1512, 1248, 1173, 1078, 1028
Eksempel 16
a) En oppløsning av 41,26 g (0,2 mol) dicykloheksylkarbodiimid i 250 ml metylenklorid tilsettes ved +10° en opp-løsning av 12,2 g (0,2 mol) N,0-dimetylhydroksylamin i 250 ml metylenklorid. Man lar blandingen røres i 10 min. ved t10° og tilsetter deretter raskt en oppløsning av 38,8 g (0,2 mol) 4-hydroksy-3-metoksykanelsyre i 250 ml metylenklorid. Blandingen røres i ytterligere 20 timer ved romtemperatur og tilsettes 500 ml 3 N ammoniakkoppløsning og ekstraheres to ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 1000 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1) og krystalliseres deretter fra metylenklorid/eter/heksan. Man erholder 4-hydroksy-3-metoksykanelsyre-N,O-dimetylhydroksamat med smeltepunkt 85-86°.
b) En oppløsning av 7,6 g (61,7 mmol) 1-[(3-metyl-2-buten-yl)oksy]-2-propin i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes under argon ved +78° 38,5 ml n-butyllitiumoppløsning (1,6 M i heksan). Man lar blandingen røres i 30 min. ved +40° og avkjøler på nytt til +78° og tilsetter så en oppløsning av 7,3 g (30,8 mmol) 4-hydroksy-3-metoksykanelsyre-N,O-di-metylhydroksamat i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i ytterligere 30 min. ved +78°, oppvarmes deretter til 0° og tilsettes 100 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes etter hverandre med mettet koksaltoppløsning og med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Resten renses ved flashkromatografi på 500 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1). Man erholder (E)-1-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-6-[(3-metyl-2-butenyl)oksy]-l-heksen-4-in-3-on som rød olje. MS: 300 (M<+>), 177 (base peak) m/e. IR (film): 3367, 2213, 1625, 1567, 1513 cm-<1>.
Eksempel 17
a) En oppløsning av 5 ml (60 mmol) propylsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes under argon ved +78° 41,3 ml n-butyllitiumoppløsning (1,6 M i heksan). Man rører blandingen i 10 min. ved +78° og tilsetter deretter en opp-løsning av 9,73 g (60 mmol) 4-metoksykanelaldehyd i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i 20 min. ved +78° og oppvarmes deretter til +20° og tilsettes så 100 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Vannfasen ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Flashkromatografi av resten på 1000 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1) gir (E)-4-hydroksy-6-(4-metoksy-fenyl)-5-heksen-2-insyremetylester som gul olje. MS: 246 (M<+>), 121 (base peak) m/e.
IR (film): 3400, 2950, 2236, 1716, 1606, 1518, 1435, 1252, 1031 cm"<1>.
b) En oppløsning av 10,7 g (43,4 mmol) (E)-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-heksen-2-insyremetylester i 150 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 56,7 g (652 mmol) mangandioksyd i 200 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter gir (E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-5-heksen-2-insyre-metylester med smeltepunkt 70°.
Eksempel 18
En oppløsning av 5,3 g (21,7 mmol) (E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-5-heksen-2-insyremetylester i 70 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 0° i løpet av 15 min. 48,6 ml (26 mmol) av en 3 %-ig vandig kaliumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen røres i 10 min. ved 0°, fortynnes deretter med 100 ml vann og ekstraheres én gang med 100 ml eter. Den organiske fase kastes. Den vandige fase innstilles på pH 1 ved-forsiktig tilsetning av 1 N saltsyre og ekstraheres to ganger med eter. De samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir (E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-5-heksen-2-insyre med smeltepunkt 98-100°.
Eksempel 19
En oppløsning av 20 g (8,12 mmol) (E)-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-heksen-2-insyremetylester og 62 mg (~5 mol%) 2,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en i 80 ml metylenklorid røres i 35 timer under argon ved 0°. Deretter tilsetter man 25 ml 0,1 N saltsyre og atskiller fasene. Den vandige fase ekstraheres to ganger med 25 ml metylenklorid; de samlede organiske fraksjoner tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Resten kromatograferes på 130 g kiselgel med petroleter/eter (1:1), hvorved det erholdes først (E,E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyremetylester med smeltepunt 103-103,5° og deretter (2Z,5E)-6-(4-metoksy- fenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyremetylester med smeltepunt 54-55° .
Eksempel 20
En oppløsning av 1,70 g (6,9 mmol) (2Z,5E)-6-(4-metoksy-fenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyremetylester i 20 ml eter tilsettes under isavkjøling og kraftig omrøring i løpet av ca. 15 min. 20 ml 5 %-ig kaliumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved 4° og tilsettes deretter 15 ml fosfatpuffer (pH = 6,5) og 30 ml eddikester, hvoretter fasene atskilles. Den vandige fase ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Den faste rest om-krystalliseres fra eddikester/heksan, hvorved man erholder (2Z,5E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre som orangefarget pulver med smeltepunt 103,5-104°.
Eksempel 21
a) 12,3 ml (0,2 mol) propiolsyre kokes under tilbakeløp sammen med 23,6 ml (0,2 mol) dietylenglykolmonometyleter,
1,5 g (8 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat og 80 ml toluen i løpet av 20 timer, hvorved det dannede reaksjonsvann av-destilleres azeotropt og samles i en vannutskiller. Etter avsluttet vannutskillelse vaskes reaksjonsblandingen etter hverandre med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann; toluenfasen tørkes over natriumsulfat og fordampes. Råproduktet renses ved flashkromatografi på 500 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1). Man erholder propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyllester som fargeløs olje.
b) En oppløsning av 1,75 g (10,2 mmol) propiolsyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyllester i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes
under argon ved +78° 7 ml n-butyllitiumoppløsning (1,6 M i heksan). Man rører blandingen i 5 min. ved +78° og tilsetter deretter i løpet av 10 min. en oppløsning av 1,65 g (10,2 mmol) 4-metoksykanelaldehyd i 25 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i 5 min. ved +7 8° og tilsettes
deretter 50 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. Den vandige fase ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres og fordampes. Flashkromatografi av resten på 120 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1) gir (E)-4- hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-heksen-2-insyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester som gul olje. MS: 334 (M<+>), 214, 186, 158, 59, 45 (base peak) m/e. IR (film): 3395, 2236, 1713, 1606, 1512, 1252 cm"<1>.
c) En oppløsning av 2,4 g (7,2 mmol) (E)-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-heksen-2-insyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]-ester i 40 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved 0° til en suspensjon av 9,4 g (108 mmol) mangandioksyd i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved 0°, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Krystallisering av resten fra eter/heksan gir (E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-5- heksen-2-insyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester med smeltepunkt 41-42°.
Eksempel 22
a) En oppløsning av 13,9 g (0,1 mol) bromeddiksyre i 40 ml toluen tilsettes 11,8 ml (0,1 mol) dietylenglykolmonometyleter og 0,8 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Blandingen kokes under tilbakeløp med en vannutskiller inntil det ikke utskilles mer vann. Reaksjonsblandingen vaskes etter hverandre med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og fordampes. Flashkromatografi av resten på 500 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eter 4:1) gir bromeddiksyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester som lysegul olje. IR (film): 1740, 1285, 1110 cm"<1>.
b) En oppløsning av 12,8 g (49 mmol) trifenylfosfin i 80 ml toluen tilsettes i løpet av 10 min. en oppløsning av 10,7 g
(44,3 mmol) bromeddiksyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester i 20 ml toluen. Reaksjonsblandingen røres i 4 timer ved romtemperatur. Bunnfallet filtreres fra, vaskes med toluen og tørkes i vannstrålevakuum. Man erholder [[[2-(2-metoksy-etoksy ) etoksy] karbonyl] me tyl] trif enylf osf oniumbromid som bearbeides videre direkte.
c) En oppløsning av 21 g (41,7 mmol) [[[ 2-(2-metoksy-etoksy )etoksy]karbonyl]metyl]trifenylfosfoniumbromid i 600 ml vann tilsettes dråpevis ca. 50 ml 1 N natrium-hydroksydoppløsning inntil alkalisk reaksjon. Reaksjonsblandingen ekstraheres med 500 ml metylenklorid; den organiske fase tørkes over natriumsulfat og fordampes. Man erholder [[[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]karbonyl]metylen]-trifenylfosforan. MS: 422 (M<+>), 301 (base peak) m/e.
d) En oppløsning av 14,3 g (50 mmol) 5,5-dibrombarbitursyre i 300 ml eter tilsettes 17,6 g (0,1 mol) 4-(3-metoksyfenyl)-3-buten-2-on, og blandingen røres i 20 timer ved romtemperatur. Den utfelte barbitursyre filtreres fra; filtratet vaskes etter hverandre med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med vann. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og fordampes. Flashkromatografi av resten på 1000 g silikagel (elueringsmiddel metylenklorid/eddikester 9:1) gir (E)-l-brom-4-(3-metoksyfenyl)-3-buten-2-on som lysegul olje. MS: 256, 254 (M<+>), 161 (base peak) m/e. IR (film): 1697, 1611, 1577, 1263, 990 cm"<1>.
e) En oppløsning av 14,9 g (35,2 mmol) [[[2-(2-metoksy-etoksy )etoksy]karbonyl]metylen]trifenylfosforan (fremstilling: se avsnitt c)) i 100 ml toluen tilsettes 4,48 g (17,6 mmol) (E)-l-brom-4-(3-metoksyfenyl)-3-buten-2-on (fremstilling: se avsnitt d)). Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløp under omrøring i 2 timer og filtreres deretter; filtratet kokes med tilbakeløp i ytterligere 2 timer etter tilsetning av 1,63 ml (17,6 mmol) bromeddiksyreetyl-ester. Det utfelte faststoff frafiltreres; filtratet fordampes og renses ved flashkromatografi på 500 g silikagel (elueringsmiddel eter/heksan 10:1). Krystallisering av det rensede produkt fra metylenklorid/eter/heksan gir (E,E)-6-(3-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre-[2-(2-metoksy-etoksy) etyl] ester med smeltepunkt 59-60°. MS: 334 (M<+>), 215, 187 (base peak) m/e.
Eksempel 23
a) Til en oppløsning av 5,3 ml (37,0 mmol) 3,3-dietoksy-l-propin i 100 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes ved +78° 23,1 ml n-butyllitiumoppløsning (1,6 M i heksan), hvoretter det røres i ytterligere 30 min. ved +78°. Deretter tilsettes langsomt dråpevis en oppløsning av 5,0 g (30,83 mmol) 4-metoksykanelaldehyd i 25 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved +78° og tilsettes ved +40° 50 ml mettet ammoniumkloridoppløsning, 50 g is og 150 ml eter. Den vandige fase ekstraheres to ganger med eter; de samlede organiske fraksjoner tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Den oljeaktige rest kromatograferes på 300 g kiselgel med eter/petroleter (1:1), hvoretter man erholder (E)-6,6-dietoksy-l-(p-metoksyfenyl)-l-heksen-4-in-3-ol som lett gul olje som langsomt stivner ved lengre hen-stand.
IR (film): 3414 (m), 2976 (m), 2892 (w), 2240 (w), 1652 (w), 1607 (s), 1512 (s), 1328 (m), 1252 (s), 1142 (s), 1051 (s), 825 (m).
b) En oppløsning av 3,0 g (10,33 mmol) (E)-6,6-dietoksy-l-(p-metoksyfenyl)-l-heksen-4-in-3-ol i 15 ml metylenklorid tilsettes ved 0° til en suspensjon av 27 g mangandioksyd i 45 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved romtemperatur, filtreres over magnesiumsulfat og fordampes. Resten kromatograferes på 100 g kiselgel med petroleter/ eter (2:1), hvoretter man erholder (E)-6,6-dietoksy-l-(p-metoksyfenyl)-l-heksen-4-in-3-on som lett gul olje. IR (film): 2977 (m), 2934 (w), 2220 (w), 1630 (s), 1599 (s), 1512 (s), 1423 (m), 1246 (s), 1174 (s), 1055 (s), 830 (m).
Eksempel 24
En oppløsning av 1,0 g (3,47 mmol) (E)-6,6-dietoksy-l-(p-metoksyfenyl)-l-heksen-4-in-3-on i 4 ml dioksan og 2 ml 2,2 N vandig hydrobromsyre røres i 18 timer ved 30° og tilsettes deretter 20 ml eter og 10 ml vann. Den vandige fase ekstraheres to ganger med eddikester; de samlede organiske fraksjoner tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Resten kromatograferes på 80 g kiselgel med aceto-nitril/vann (1:1). De produktholdige fraksjoner ekstraheres med eddikester; de samlede eddikesterekstrakter tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Resten omkrystal-liseres fra eddikester/heksan, hvorved man erholder (E,E)-6-(p-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre med smeltepunkt 138-139°.
Eksempel A
Krystalline forbindelser med formler I og II, og farmasøyt-isk anvendbare salter av forbindelsene med formel I, kan anvendes som aktivstoffer ved fremstillingen av hardgelatinkapsler, hvis innhold pr. kapsel utviser følgende sammen-setning:
Aktivstoffet og hjelpestoffene blandes med hverandre, og blandingen fylles i hardgelatinkapsler med egnet størrelse. Hvis nødvendig påføres deretter en magesaftresistent lakk på kapslene bestående av hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
Eksempel B
Ikke-krystalline forbindelser med formler I og II kan, som i det følgende beskrevet, anvendes som aktivstoffer ved frem stilling av mykgelatinkapsler; de anvendte forkortelser har derved følgende betydning: BHA = butylert hydroksyanisol BHT = butylert hydroksytoluen PEG = polyetylenglykol.
a) 0,2 mg BHA og 1,0 mg askorbylpalmitat oppløses i 400 mg PEG 400 ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære. Opp-løsningen tilsettes 50-250 mg aktivstoff ved romtemperatur under nitrogen. Etter at alt er oppløst, fylles den erholdte blanding i flytende form i mykgelatinkapsler.
b) 300 mg PEG og 100 mg PEG 4000 oppvarmes under nitrogen inntil blandingen er blitt flytende. Deretter tilsettes under nitrogen 0,1 mg BHA, 0,1 mg BHT og 1,0 mg askorbylpalmitat. Etter at alt har løst seg, tilsettes 50-250 mg aktivstoff under nitrogen og oppløses ved omrøring. Væsken fylles deretter i mykgelatinkapsler.
c) 0,2 mg BHA, 0,2 mg BHT og 1,0 mg askorbylpalmitat oppløses i 400 mg polysorbat-80 ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen tilsettes under nitrogen 50-250 mg aktivstoff. Etter at alt har løst seg, fylles væsken i mykgelatinkapsler .
d) En blanding av 200 mg polysorbat-60 og polysorbat-80 oppvarmes. Den erholdte flytende blanding tilsettes under nitrogen 0,2 mg BHA, 1,0 mg a-tocoferol og 2,0 mg askorbylpalmitat. Etter at alt har løst seg, tilsettes under nitrogen 50-250 mg aktivstoff. Etter omrøring inntil fullstendig oppløsning fylles den erholdte blanding i mykgelatinkapsler.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av styrylketoner med generell formel I
hvori R<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> ogR ^ betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkenyloksy, lavere alkinyloksy, lavere alkoksy-lavere-alkoksy, acyloksy, aryl-lavere-alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkoksy-lavere alkyltio, lavere alkenyltio, lavere alkinyltio, aryl-lavere-alkyltio, eventuelt substituert amino eller trifluormetyl, eller to ved siden av hverandre liggende av disse" substitu-enter utgjør sammen med karbonatomene, til hvilke de er bundet, en 5-7-leddet ring, hvorved av substituenteneR<1> tilR<5> minst to betyr hydrogen og minst én er forskjellig fra hydrogen; R ^ ogR<7> betyr hydrogen eller lavere alkyl; R<8> ogR<9> betyr hydrogen eller lavere alkyl eller betyr sammen en ytterligere karbon-karbonbinding; R<1> ^ betyr en rest med formel
R<11> betyr hydrogen lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl, aryl eller aryl-lavere alkyl; R<12> ogR<13> betyr hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet en 5-7-leddet mettet, heterocyklisk rest; R-*-4 betyr lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; R<15> betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl; R<1> ^ betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkyl; R 1 <7> betyr lavere alkyl; R <18> og r1 <9> betyr hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere-alkyl og R<2> ^ betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl, acyl eller aryl-lavere-alkyl , hvorved dobbeltbindingen(e) som forekommer i molekylet, utviser E- og/eller Z-konfigurasjon; samt farmasøytisk anvendbare saltar av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer, karakterisert ved at man a) oksyderer en forbindelse med generell formel II hvoriR 1,R 2,R 3,R<4> ,R 5,R<6> og R <7> har ovenfor oppførte betydning, ogR<1> ^' betyr en rest med ovenfor definerte formler (a), (b), (d) eller (e) eller en rest med formel
hvoriR 18 ogR 1 <9> har ovenfor oppførte betydning, og R2^' har den for R <2> ^ definerte betydning, dog ikke hydrogen, når R <18> og/eller R <19> betyr hydrogen; eller b) behandler en forbindelse med formel II, hvori R <1> ^' er en rest med den ovenfor definerte formel (a), hvorved dog R <11> ikke betyr hydrogen, med en base; eller c) omsetter en forbindelse med generell formel III hvoriR 1,R 2,R 3,R 4,R<5> ,R<6> ogR<7> har ovenfor oppførte betydning, og R <8> ' betyr hydrogen eller lavere alkyl, med en forbindelse med generell formel IV
hvori R <9> ' betyr hydrogen eller lavere alkyl, og R <1> ^'' betyr en rest med den ovenfor definerte formel (a), hvorved R <11> betyr hydrogen; eller d) omsetter en forbindelse med generell formel V
hvoriR 1,R 2,R 3,R 4, r5, r <6> ogR<7> har ovenfor oppførte betydning, ogR<21> betyr en avgangsgruppe, med en forbindelse med generell formel VI
hvoriR<10> ''' betyr en rest med ovenfor definerte formel (a), (b), (d), (e) eller (f); eller e) omsetter en forbindelse med generell formel VII
hvoriR<1> ,R 2,R 3,R 4,R 5,R<6> ,R<7> ogR<8> ' har ovenfor oppførte betydning, og R <22> betyr halogen, med en forbindelse med generell formel VIII
hvoriR 23 er en arylrest og r <!01v> en rest med ovenfor definert formel (a), (b), (d), (e) eller (f), hvorved dog R <11> ogR 2^ ikke betyr hydrogen; eller f) avspalter beskyttelsesgruppen(e) fra en forbindelse med generell formel IX
hvoriR<1> ',R<2> ',R 3',R 4' ogR 5' har de ovenfor forR<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> og r <5> oppførte betydninger, og høyden tre derav kan bety beskyttet hydroksy, beskyttet amino eller beskyttet lavere alkylamino,R ^,R<7> ,R<8> ogR<9> har ovenfor oppførte betydning,R ^^ <v> betyr en rest med ovenfor definerte formel (a), (b), (c), (d) eller (e), eller formelen hvoriR 18 ogR 1 <9> har de ovenfor oppførte betydninger, og R2^' ' har betydningen angitt ovenfor forR<20> og kan i tillegg bety en beskyttelsesgruppe, hvorved molekylet inneholder minst én beskyttelsesgruppe; eller g) hydrolyserer en forbindelse med formel I, hvori R <10> betyr en rest med ovenfor definerte formel (a), hvorved R <11> er forskjellig fra hydrogen, til den tilsvarende karboksylsyre; eller h) acylerer en forbindelse med formel I, hvori R^ <O> betyr en rest med den ovenfor definerte formel (f), hvorved R <2> ^ betyr hydrogen; eller i) overfører en forbindelse med formel I, hvori R <8> og R <9> sammen betyr en ytterligere karbon-karbonbinding-, og R <1> ^ betyr en rest med den ovenfor definerte formel (d), hvorved R <1> ^ betyr hydrogen, i den tilsvarende forbindelse med formel 1, hvoriR 8 ogR 9 betyr hydrogen, R <1> ^ betyr en rest med ovenfor definerte formel (a), og R <11> betyr hydrogen; eller j) overfører en forbindelse med formel I, hvori R <1> ^ betyr en rest med ovenfor definerte formel (d), i den tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R <1> ^ betyr en rest med ovenfor definerte formel (c); eller k) overfører en sur forbindelse med formel I med en base hhv. en basisk forbindelse med formel I med en syre i et farmasøytisk anvendbart salt.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I, hvori R <1> og R <2> betyr hydrogen, ogR 3,R 4 og r <5> betyr lavere alkoksy, ellerR<1> ogR ^ betyr hydrogen, ogR<2> ,R 3 ogR<4> betyr lavere alkoksy, ellerR<1> ,R<2> og R <4> betyr hydrogen, og R <3> og R <5> betyr lavere alkoksy, ellerR<1> ,R 3 ogR<4> betyr hydrogen, ogR<2> og R <5> betyr lavere alkoksy, ellerR<1> ,R 2 og R^ betyr hydrogen og R <3> hydroksy og R <4> lavere alkoksy, eller R <3> og R <4> betyr sammen lavere alkylendioksy, ellerR<1> ,R<2> ,R 4 ogR ^ betyr hydrogen og R <3> halogen, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller trifluormetyl, ellerR<1> ,R 2,R 3 ogR<5> betyr hydrogen og R <4> betyr lavere alkoksy, hvorved fortrinnsvis R^, R <2> , R <4> ogR ^ betyr hydrogen ogR<3> fluor eller metoksy, ellerR<1> ,R<2> ,R<3> ogR 5 betyr hydrogen, og R <4> betyr metoksy,R ^ ogR<7> betyr hydrogen, R <8> og R <9> betyr hydrogen eller sammen en ytterligere karbon-karbonbinding, R <11> ^ betyr en rest med formel (a), (d) eller (f) som definert i krav 1, R <11> betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere alkyl, R <1> ^ betyr hydrogen,R<1> ^ betyr lavere alkyl, R <18> ogR 1 <9> betyr hydrogen, og R <20> betyr hydrogen, lavere alkoksy-lavere-alkyl eller lavere alkenyl, hvorved fortrinnsvis R-^ betyr en rest med formel (a) eller (f) som definert i krav 1, R <11> betyr hydrogen, metyl eller metoksyetoksyetyl, og R <2> ^ betyr hydrogen eller 1-etoksyetyl.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av (E,E)-6-(3-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre, karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av (E,E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre, karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av (2Z,5E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-2,5-heksadiensyre-metyl-ester, karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av (E)-6-(4-metoksyfenyl)-4-okso-5-heksen-2-insyre, karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med generell formel II
hvoriR 1,R 2,R 3,R 4,R<5> ,R<6> ogR<7> har de i krav 1 oppførte betydninger, og R <1> ^' betyr en rest med formel (a), (b), (d) eller (e) som definert i krav 1, eller en rest med formel
hvoriR 18 ogR<19> har de i krav 1 oppførte betydninger, ogR 2 <0>' har den i krav 1 for R <20> definerte betydning, dog ikke hydrogen, når R <18> og/ellerR 19 betyr hydrogen, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med generell formel X
hvoriR 1,R 2,R 3,R<4> ,R<5> ,R<6> ogR<7> har de i krav 1 oppførte betydninger, med en forbindelse med generell formel XI hvori r <!> ° <v1> er en rest med formel (a), (b), (d) eller (e) som definert i krav 1, eller betyr den ovenfor definerte formel (f').
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 7, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel, hvori R <10> ' betyr en rest med formel (a) som definert i krav 1, hvorved fortrinnsvis R <11> betyr lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere-alkoksy-lavere-alkyl.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 7 ved fremstilling av (E)-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-heksen-2-insyre-metylester eller (E)-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-5-heksen-2-insyre-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]ester, karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
10. Anvendelse av forbindelser med formler I og II, som definert i krav 1 henholdsvis 7, og av farmasøytisk anvendbare salter av forbindelsene med formel I ved fremstilling av medikamenter mot ulcus ventriculi og/eller duodeni.
NO881221A 1987-03-20 1988-03-18 Styrylketoner. NO881221L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH107187 1987-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO881221D0 NO881221D0 (no) 1988-03-18
NO881221L true NO881221L (no) 1988-09-21

Family

ID=4201771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881221A NO881221L (no) 1987-03-20 1988-03-18 Styrylketoner.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4927958A (no)
EP (1) EP0282897A3 (no)
KR (1) KR880011064A (no)
AU (1) AU1307588A (no)
DK (1) DK59688A (no)
FI (1) FI880811A7 (no)
HU (1) HUT46643A (no)
IL (1) IL85723A0 (no)
MC (1) MC1917A1 (no)
NO (1) NO881221L (no)
PT (1) PT87023B (no)
ZA (1) ZA881809B (no)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2276204A (en) * 1940-01-02 1942-03-10 Kilgore Dev Corp Chemical light filter
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
DK59688A (da) 1988-09-21
EP0282897A3 (de) 1989-10-04
PT87023A (pt) 1988-04-01
US4927958A (en) 1990-05-22
EP0282897A2 (de) 1988-09-21
FI880811A0 (fi) 1988-02-22
KR880011064A (ko) 1988-10-26
PT87023B (pt) 1992-06-30
IL85723A0 (en) 1988-08-31
NO881221D0 (no) 1988-03-18
HUT46643A (en) 1988-11-28
AU1307588A (en) 1988-09-22
FI880811A7 (fi) 1988-09-21
MC1917A1 (fr) 1989-04-06
ZA881809B (en) 1988-09-20
DK59688D0 (da) 1988-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0129906B1 (de) Phenoxyalkoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranderivate
US4728650A (en) 3,4-dihydrobenzopyran derivatives and medicinal uses thereof
JPH0153671B2 (no)
CH648286A5 (de) Prostaglandinderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
EP0085959B1 (en) Aromatic compounds
EP0025192B1 (de) Substituierte Oxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
SU1151209A3 (ru) Способ получени @ -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты
EP0282898A2 (de) Propiolophenonderivate
DE68907095T2 (de) Verbindungen zur Verhinderung der Biosynthese von der Lipoxygenase abgeleiteten Metaboliten der Arachidonsäure.
SE451838B (sv) Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa
DD210027B3 (de) Verfahren zur herstellung von carbacyclinderivaten
US3892769A (en) Acetaminophen esters of aryl salicylic acids
SU1072801A3 (ru) Способ получени производных простациклина или их эпимеров
DE2337068A1 (de) 1-benzylindenylsaeuren
US4221790A (en) Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines
HU211554A9 (en) Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones
WO1999002527A1 (fr) Derives de naphthyridine
NO881221L (no) Styrylketoner.
DE3632893A1 (de) 4-(r)-hydroxy-6(s)-arylthiomethyl-tetrahydropyran-2-one, deren entsprechende sulfoxide und sulfone, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DD220204A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-cyanoprostacylinen
JPH0517471A (ja) フラン誘導体
US4292444A (en) Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives
EP0043446B1 (de) Neue 13-Thiaprostaglandin-Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 13-Thiaprostaglandin-Derivaten
EA010020B1 (ru) Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее
EP0065200B1 (de) Delta-1-Pyrrolin-thiolactimäther und Verfahren zu ihrer Herstellung