NO872233L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytiske preparater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse, i sær-deleshet en ny farmasøytisk anvendelse for forbindelsen cis-6-(4-aceta nilido)-8,9-di-metoksy-2-metyl,1,2,3,4,4a, 10b-heksahydro-benzo(c)(1,6)na ftyridin, (heretter omtalt for letthets skyld som "FORBINDELSE") med formel:

hvori konfigurasjonen mellom karbonatomene 4a og 10b er cis. FORBINDELSEN er kjent og er beskrevet sammen med fremgangsmåter for dens fremstilling, tilhørende en bredere forbind-elsesklasse f.eks. i US patent nr. 3.899,494 (se spesielt i eksempel 6) og ekvivalenter derav omfattende UK patentansøkning nr. l,361,441og 1,361,442, tysk utlegningsskrift nr. 2 123 328 og dansk patentansøkning nr. 134 488 (sistnevnte omfatter eksempler på en rekke tilleggsforbindelser som til-hører den samme generelle klasse, som ikke spesielt er frem-lagt i andre land).

Ekte interesse for FORBINDELSEN og andre forbindelser fra den generelle klassen som er omfattet i US patent nr. 3,899,494 skyldes evnen til å inhibere blodplate-sammenklumping (BPA), det vil si at blodplatene klumper seg sammen i kleberike masser, f.eks. i nærvær av adenosin-difosfat og andre BPA-bevirkende midler slik som adrenalin og collagen, og derfor potensiell farmasøytisk anvendelse som antitrombotiske midler (se f.eks. US patent nr. 3,899,494 såvel som Walker ét al. og Livsey et al., både Brit. J. Pharmacol., 43 (2), 460 - 461 (1971) og 55 (2), 258 - 259 (1975), idet FORBINDELSEN i overnevnte henvisninger og andre henvisninger som er angitt i det følgende omtales forskjellig ved dens fulle kjemiske navn som angitt over, ved koden nr. AH 21-132 eller ved det pro-visoriske generiske navn "Benafentrine".) Resultater for FORBINDELSEN ved senere kliniske undersøkelser i anti-trombotisk retning var imidlertid utilstrekkelig for å berettige full farmasøytisk utvikling, og kliniske forsøk ble følgelig avbrutt.

Farmakologisk undersøkelse av FORBINDELSEN under utvikling som et potensielt anti-trombotisk middel viste at den også utviser cyklisk adenosin-monofosfat (cAMP) fosfordiesterase-inhiberende aktivitet. FORBINDELSEN er senere funnet å ha noe nytte som forskningsmål i undersøkelsen vedrørende det mulige rollen spilt av intraneurona 1 cAMP-akkumulering (som følger cAMP fosfordiesterase-blokkering) i reguleringen av noradrenalin-frigjøringen fra f.eks. cerebrocortica1-vev og sympatiske nervefibrer, f.eks. som vist direkte ved FORBIND-ELSENS evne til å øke indusert noradrenalin-frigjøring fra passende nervevevprepara ter eller, indirekte, ved evnen til å inhibere elektrisk fremkalt sammentrekning av pulmonar-arteriepreparater (se f.eks. Markstein et al., Gothers et al. og Hentrich et al., all Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol.: 325, 17 24 (1984); 328, 127 - 134 (1984); og 330, 245 - 244 (1985)).

Med hensyn til den omdiskuterte hypotesen (se f.eks. Suther-land et al., Biol. Chem. 237, 1223 (1962)) at cAMP kan være direkte involvert i sammentrekningsfunksjonen hos hjertet og virker som en mediator for inotropisk aktivitet, ble også mulig anvendelse av FORBINDELSEN som en stimulant for hjerte-sammentrekning og heamodynamisk aktivitet også undersøkt. Forbindelsen ble virkelig funnet og utviste inotropisk aktivitet såvel som en evne til å redusere blodtrykket via peri-feral vasodilatering. FORBINDELSEN ble følgelig underkastet innledende kliniske undersøkelser vedrørende kroniske hjerte- lidelser (CHI) (Betschart ét al., Zeitschrift fiir Kardiolo-gie, 68 (4), 280 (1979)). Til tross for begynnende entusi-asme når det gjaldt FORBINDELSEN i CHI-indikasjoner, som i tilfellet for den tidligere omdiskuterte anti-trombotiske indikasjon, viste de kliniske resultatene seg for utilstrekkelig til å berettige til en utstrakt klinisk utvikling.

I henhold til den foreliggende oppfinnelse, har man nå uven-tet funnet at FORBINDELSEN er nyttig både som et bronchodilatorisk legemiddel, f.eks. for symptomatisk behandling av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer, og som et legemiddel for den profilaktiske behandling av inflammatoriske luftveissykdommer, f.eks. for undertrykkelsen eller nedsettelsen av ba salpata logi for slike sykdommer, særlig luftvei-hyperreaktivitet såvel som eosinofil akkumulering, og følgelig forhåndsbehandling eller en forhindring av symptomatisk angrep. FORBINDELSEN er således, i henhold til de spesielle funn i overenstemmelse med den foreliggende oppfinnelse, meget godt egnet for behandling av slike sykdommer såvel som en rekke ikke-luftveis relaterte sykdommer med felles etiologi.

Med hensyn til dens bronchodilatoriske effektivitet, har FORBINDELSEN særlig blitt funnet å være ikke-selektiv. Det vil si at den er blitt funnet å være i stand til å undertrykke bronchospasmer indusert ved både spasmogener og allergener såvel som reversering av langvarige bronchospasmer som er indusert ved f.eks. injeksjon eller infusjon av peptidet bombesin. Man har også overraskende funnet at FORBINDELSEN like lett er i stand til å avspenne glatt muskulatur i luftveiene in vitro enten den sammentrekkes ved hjelp endogen tonisitet eller ved tilsetning av spasmogener. Da FORBINDELSEN er funnet å ha avspennende effekter som er uavhengige av kontraktile stimuli, er det tydelig at dens bronchodilatoriske effektivitet ikke assossieres med selektiv antago-nisme av kjente spasmogener som er tilfellet for etablerte bronchodilatoriske legemidler, f.eks. dem som tilhører metyl- xantin-klassen (f.eks. Theopylline og Aminophylline). Ø-adrenoceptor-agonist-bronchodilatoriske legemidler (eller " fi2 -agonister", f.eks. Salbutamol) utviser liknende uav-hengighet av virkning. Effektene av FORBINDELSEN kan imidlertid ikke tillegges gjensidig påvirkning med j9-adrenoceptor-systemet, da styrken og effektiviteten av FORBINDELSEN som en luftveis-spasmolytt for glatt muskulatur ikke er funnet å bli redusert ved hjelp av Ø-adrenoceptor-blokkerende midler (f.eks. Propanalol) eller midler (f.eks. Isoprenaline) som induserer tachyfylaxis (desensibilisering) til£<2->agonist-legemidler. Det har således vist seg at virkningsmåten for FORBINDELSEN som en bronchodila tor, som vist ved hjelp av funnene i henhold til den foreliggende oppginnelse, i alt vesentlig er av en ny type.

FORBINDELSEN er også funnet å utvise større bronchodilatorisk styrke enn andre legemidler (f.eks. Aminophylline) som er etablert for anvendelse som bronchodilatoriske midler eller tidligere foreslått for anvendelse som bronchodilatoriske midler, f.eks. i den symptomatiske behandling av astma.

Med hensyn til anvendeligheten i den profylaktiske behandling av inflammatoriske luftveissykdommer, har man som en enda større overraskelse funnet at FORBINDELSEN: a) inhiberer akutt respons i hypersensitive objekter etter allergen eller annen påvirkning som utløser hypersensitivitets-reaksjon, dvs. etter induksjon av hyperreaktivi tet og luftveis-obstruksjon via PAF (plate-aktiverende-faktor) påvirkning; b) undertrykker utvikling av luftveis-hyperreaktivitet som følge av påvirkning som under a); c) minsker basal- (eller pågående) luftveis-hyperreaktivitet; og d) undertrykker eosinofil-akkumulering, f.eks. langvarig eosinofil-akkumulering etter luftveis-obstruksjon indusert

av f.eks. PAF-påvirkning.

(For ytterligere diskusjon som er relevant for disse funn og deres tilknytning til profylaktisk anvendelighet ved behandling av inflammatorisk luftveissykdom, se f.eks.:

1. Altounyan, Clinical Allergy (supp.) 10, 481-489 (1980), - sammenheng mellom reduksjon av luftveis-hyperreaktivitet og forekomst av astma-symptomatologi (akutt og senere begynnende luftveis-obstruksjon) som vist ved virkningene av det kjente astma-profylaktiske legemiddel na triumkromoglycat eller SCG;

2.1 Morley et al., Lancet ii, 1142-1144 (1984),

2.2 Mazzoni et al., J. Physiol . , 365, 107 (1985),

2.3. Traiette et al., Respiration, 46, 62-63 (1984),

2.4. Taytard et al., American Review of Respiratory Disease,

134, 983-985 (1986), og

2.5 Szcezeklik et al., Thrombosis and Heamostasis, 56, 283-287 ( 1986 ) ,

rollen og engasjementet for PAF i astma; 3. Morley, "Drug Therapy for Asthma", Eds.J.W. Jenne and K.R. Murphey, Pub. Marcel Dekker, New York (1987),

engasjement av selektiv eosinofil-akkumulering i f.eks.

PAF-indusert akutt og langvarig luftveis-hyperreaktivitet;

4.1 Basran et al. Clin. Allergy, 14, 75-79 (1984), og 4.2 Karlsson et al. Brit. J. Clin. Pharmacol., 27, 371-374

(1985).

bevis på at effekten av PAF i mennesket inhiberes ved det

astma-profylaktiske legemiddel SCG;

5. Mazzoni et al., Brit. J. Pharmacol., 86, 571 (1985) bevis for at alle kjente astma-profylaktiske legemidler svekker utviklingen av akutt luftveis-hyperreaktivitet etter PAF-påvirkning, mens andre symptomatiske/ikke-profylaktiske anti-astma (f.eks. bare bronchodilatorisk eller bare anti-inflammatorisk) legemiddelkategorier er ueffek-tive for dette formål.

Overnevnte forklaring og kommentarer ved grunnleggende farma-kologi i henhold til den foreliggende oppfinnelse er bare gitt i forklarende betydning, dvs. som en hjelp til å forstå den spesielle betydning av den foreliggende oppfinnelse og den spesielle viktigheten av eksemplene som er angitt i det følgende.

Som det vil forstås av den fagkyndige på området, er anvendeligheten av FORBINDELSEN i profylaktisk, i motsetning til symptomatisk behandling av inflammatoriske luftveissykdommer, en egenskap hos svært få kjente legemiddelsubstanser, særlig for de to astma-profylaktiske legemidlene ketotifen og SCG, hvor ingen av dem, til forskjell fra FORBINDELSEN, har den medvirkende fordel av hvilken som helst symptomatisk, f.eks. bronchodilatorisk, virkningsfullhet. Ved å kombinere fordeler av både symptomatisk (bronchodilatorisk) og profylaktisk anvendelighet, som den foreliggende oppfinnelse lærer, tilveiebringer således FORBINDELSEN svært viktige og langt-rekkende fordeler over kjent eller foreslått legemiddelterapi, f.eks. over ketotifen eller SCG.

Ved anvendelse, f.eks. som i det følgende beskrevet for behandling av astma, har FORBINDELSEN, som en bronchodilator, en øyeblikkelig eller engangs-symptomatisk fordel ved å fjerne eller begrense astma-angrep. Ved fortsatt tilførsel gir FORBINDELSEN, som et profylaktisk legemiddel, fordelen med utvidet beskyttelse mot gjentagelse av astmaangrep, eller i kontroll, restriksjon eller tilbakegang av primære årsaker til astma eller astmaangrep f.eks. som vist ved redusert in-tensitet av luftveis-hyperreaktivitet med fortsatt tilføring. I overensstemmelse med det overnevnte, vedrører den foreliggende oppfinnelse: I. En fremgangsmåte for behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftveis-sykdom hos en pasient som behøver en slik behandling, idet fremgangsmåten omfatter tilfør-ing av en effektiv mengde av FORBINDELSEN til overnevnte pasient; f.eks.

Ia. En fremgangsmåte for å utføre bronchodilatasjon i en pasient som behøver dette (f.eks. en pasient med obstruktiv eller inflammatorisk luftveis-sykdom eller luftveis-obstruksjon, omfattende kronisk eller akutt obstruksjon, f.eks. som forekommer i symptomatologien av sykdommer, uregelmessigheter eller forhold som er fremsatt i det følgende), idet fremgangsmåten omfatter tilføring av en bronchodilatorisk effektiv mengde av FORBINDELSEN til overnevnte pasient; eller

Ib. En fremgangsmåte for profylaktisk behandling av obstruktiv eller, mere spesielt, inflammatorisk luftveis-sykdom (f.eks. for utvidet beskyttende behandling mot akutt luftveis-obstruksjon, f.eks. broncospasmer, f.eks. forekommende i symtomatologien av sykdommer, uregelmessigheter eller forhold som er fremsatt i det følg-ende) hos en pasient som trenger en slik behandling, idet fremgangsmåten omfatter tilføring av en profylaktisk effektiv mengde FORBINDELSE til overnevnte pasient (f.eks. tilføring av FORBINDELSEN over en forlenget tidsperiode i en profylaktisk effektiv dosemengde).

Alternativt, vedrører den foreliggende oppfinnelse:

II. FORBINDELSE for anvendelse i behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftveis-sykdom, f.eks. for anvendelse i fremgangsmåten som angitt under overnevnte I, eller III. anvendelse av FORBINDELSEN ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse i behandling av kronisk obstruktiv eller inflammatorisk luftveis-sykdom, f.eks. for anvendelse ved en fremgangsmåte som er angitt i det overnevnte under I; f.eks.

Ila. FORBINDELSE for anvendelse som en bronchodilator-,

eller

Illa. anvendelse av FORBINDELSEN ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse som en bronchodila tor- ,

- f.eks. for anvendelse i en fremgangsmåte som er angitt i det overnevnte under Ia; eller

Ilb. FORBINDELSE for anvendelse som et profylaktisk legemiddel for behandling av inflammatorisk luftveissykdom-, eller

Illb. anvendelse av FORBINDELSEN ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse som et profylaktisk legemiddel for behandling av inflammatorisk luftveis-sykdom-, - f.eks. fra anvendelse i en fremgangsmåte som er angitt over under Ib.

Med hensyn til aktiviteten av FORBINDELSEN i forbindelse med undertrykkelse av eosinofil-akkumulering som angitt under (d) i det overnevnte, og som i det følgende er diskutert mere detaljert, tilveiebringer også den foreliggende oppfinnelse: Ic. En fremgangsmåte for undertrykkelse av eosinofil-akku mulering og/eller aktivering, f.eks. for behandling av sykdommer som erkarakterisert ved, eller med en etiologi, omfattende sykelig eosinofil-akkumulering og/ eller aktivering, i en pasient sorn behøver en slik behandling, idet fremgangsmåten omfatter tilføring av en effektiv mengde FORBINDELSE til overnevnte pasient;

eller, alternativt:

lic. FORBINDELSE for anvendelse som en undertrykker av eosi- nof il-akkumulering- , eller Ille. anvendelse av FORBINDELSEN ved fremstilling av et far- masøytisk preparat for anvendelse ved undertrykking av eosinofil-akkumulering-, - f.eks. for anvendelse i en fremgangsmåte som er angitt i det overnevnte under Ic.

FORBINDELSEN eksisterer i både ( + ) og (-)-enantiomere former, dvs. avhengig av den absolutte konfigurasjon mellom karbonatomene 4a og 10b (konfigurasjonen er cis i begge tilfeller). Individuellle ( + )- og (-)-antipoder kan oppnås ved vanlig anvendte teknikker, f.eks. ved separering av (+)-racematet, som utføres via separasjon av et passende (+)-racemisk mellom-produkt eller ved anvendelse av passende optisk aktive ut-gangsmaterialer. Foretrukne metoder for fremstilling av individuelle (+)- og (-)-antipoder er beskrevet i de preparative eksempler som følger.

Henvisninger til FORBINDELSEN, omfattende henvisninger til FORBINDELSEN ved fullstendig kjemisk navn, gjennom den foreliggende beskrivelse og de foreliggende krav, skal forstås å omfatte både individuelle ( + )- og (-)-antipoder såvel som blandinger derav, f.eks. (+)-racemiske blandinger, dersom ikke annet er angitt. Således angir "(+)-FORBINDELSE" racematet spesifikt.

For så vidt som anvendelighet i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er antatt å i alt vesentlig til skrives (-)-antipoden, er anvendelse av (-)-antipoden eller blandinger, f.eks. racemiske blandinger, omfattende (-)-antipoden, foretrukket. (-)-antipoden, enten i ren eller i alt vesentlig grad ren form i blandinger, f.eks. racemisk blanding, med (+)-antipoden, er angitt i den foreliggende beskrivelse og krav som "(-)-FORBINDELSE" eller (-)-cis-6-(4-acet-anilido)8,9-dimetoksy-2-metyl-l,2,3,4,4a,1Ob-heksahydrobenzo-(c)(1,6)na ftridin. Når en spesifikk grad av renhet er til-siktet, er dette spesifisert. Når blandinger av (+)- og (-)-antipodene anvendes i henhold til den foreliggende oppfinnelse, vil disse passende være racemiske blandinger, eller blandinger omfattende minst 40%, foretrukket minst 50% (-)-FORBINDELSE. (-)-FORBINDELSE i ren eller i alt vesentlig ren form kan også anvendes.

FORBINDELSEN eksisterer i både fri salt form og i form av syreaddisjonssalt. Farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter av FORBINDELSEN, f.eks. dihydroklorid og bis-hydrogen-maleat, utviser en ekvivalent aktivitetsorden og tolereringsgrad som den frie FORBINDELSE. Henvisninger til FORBINDELSEN, omfatter henvisning til FORBINDELSEN ved det fulle kjemiske navn, gjennom den foreliggende beskrivelse og kravene skal forstås og omfatte FORBINDELSEN i både fri form og i form av farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter dersom ikke annet er a ngi tt.

Ordene "behandling" og "behandle" som anvendt i den foreliggende beskrivelse og krav, skal forstås og omfatte profylaktiske såvel som symptomatiske former når ikke annet er angitt .

Det vil forstås at "obstruktiv luftveis-sykdom", "inflammatorisk luftveis-sykdom" og "sykdomkarakterisert ved, eller med etiologi omfattende sykelig eosinfil-akkumulering" omfatter ikke gjensidig spesielle grupper. Astma, f.eks., er en sykdom som vanligvis erkarakterisert vedluftveis-obstruksjon, som både kan være akutt, f.eks. som under akutt for verring eller anfall av astma, eller kronisk, f.eks. som i tilfellet med "barn med pustebesvær" (se i det følgende) eller andre voksne asmatikere som er utsatt for sterk ånde-nød. Den er også et klassiskt eksempel på en sykdom som erkarakterisert vedluftveis-inflammas jon, såvel som sykelig, pulmonar eosinofil-infiltrasjon, som spesielt er tydelig under irritasjon eller angrep. Dette stemmer vanligvis for pasienter med ulike former av astma, omfattende ekstrinsik astma, f.eks. allergisk atopisk astma, såvel som intrinsik astma, dvs. der man ikke har noen påviselig ytre årsak. Den iboende og viktige enhet av den foreliggende oppfinnelse vil således være åpenbar.

Fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse som definert under I eller Ia til Ic i det overnevnte, særlig som angitt Ia og Ib i det overnevnte, er særlig anvendelig ved behandling av astma av hvilken som helst type eller tilblivelse. Den kan anvendes for både intrinsik og, særlig ekstrinsik astma. Den er spesielt anvendelig ved behandling av allergisk astma, enten atopisk, (dvs. IgE-formidlet) eller ikke-atopisk, såvel som f.eks. bronchitisk astma, tymisk astma, som følge av anstrengelser, yrkesmessig astma, astma som følge av bakterieinfeksjon og andre ikke-allergiske astma-typer. Behandling av astma skal også forstås å omfatte behandling av pasienter, f.eks. under 4 til 5 år gamle, med symptomer på pustebesvær, særlig om natten, og som er diag-nostisert eller kan diagnostiseres som "barn med pustebesvær", en kjent pasientkategori av stor medisinsk interesse og som nå mere korrekt er identifisert som begynnende eller tidlig-faseastmatikere. (For letthets skyld med hensyn til definisjonen, er denne spesielle astmaformen omtalt i det følgende og i de vedlagte krav som "barn med pustebesvær-syndromet").

I en rekke spesielle utførelsesformer tilveiebringer således den foreliggende oppfinnelse behandling av astma, særlig allergisk astma (f.eks. allergisk atopisk astma), astma som skyldes anstrengelse og barn med pustebesvær-syndrom, omfattende symptomatisk behandling av astma (f.eks. bronchodilator-behandling av astma med akutt forverring eller astma-angrep) såvel som profylaktisk behandling av astma (f.eks. profylaktisk behandling av astma med akutt forverring eller astmaangrep), som medfører anvendelse eller tilføring av FORBINDELSEN.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen som definert under overnenvte punkt I eller Ia til Ic, særlig som definert under overnevnte punkt Ia og Ib, kan også anvendes for behandling av pneumokoniose (en inflammatorisk, vanlig yrkesbetinget lungesykdom, ofte i sammenheng med luftveis-obstruksjon,

enten kronisk eller akutt, og forårsaket av gjentagende innånding av støv) av ulik type eller opprinnelse, omfattende f.eks aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tabakose og spesielt byssinose.

Ved ytterligere spesielle utførelsesformer kan den foreliggende oppfinnelse således også anvendes i behandling av pneumokoniose, særlig byssinose, omfattende symptomatisk behandling av luftveis-obstruksjon (f.eks. bronchodilator-behandling av akutt eller kronisk luftveis-obstruksjon, f.eks. dyspnea eller bronchospasme) som kan tilskrives dette, såvel som profylaktisk behandling av luftveis-obstruksjon (f.eks. utvidet beskyttende behandling av akutt luftveis-obstruksjon, f.eks. bronchospasme) som kan tilskrives dette, omfattende anvendelse eller tilføring av forbindelsen.

Fremgansmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse som definert under overnevnte punkt I eller Ia til Ic, f.eks. som definert under overnevnte punkt Ic, kan også anvendes for behandling av sykelig eosinofil-akkumulering og/eller aktivering omfattende hyperosinofili og eosinofil-relaterte sykdommer .

Hyperosinofili er en utpreget tilstand eller status av vari- ert aetiologikarakterisert vedkronisk, sykelig eosinofi1-tilstedeværelse i kroppsvev generelt. De eosinofil-relaterte sykdommer omfatter en utpreget og omfattende dokumen-tert indikasjonsgruppe, som vanligvis inntreffer i tilknytning til en annen primær sykdom eller tilstand. (For mere detaljert informasjon, se f.eks.: Schatz et al., Medical Clinics of North America, 65 (5), 1055-1071 (1981) og Otte-sen et al., "Allergy, Principles and Practice", Eds.E. Middleton, C. Reed and S. Ellis, 584.632, (1987)). Gruppen omfatter eosinofil-relaterte sykdommer i luftveiene (omfattende sykelig eosinofi1-infiltrasjon av pulmonar-vevene) såvel som av andre organer og vev omfattende, f.eks., huden, øynene, nesepassasjene og gastro-intestina1 og urinveier.

Eosinofil-relaterte sykdommer hvor den foreliggende oppfinnelse kan anvendes, omfatter dem i tilknytning til atopi eller atopiske reaksjoner generelt (f.eks. atopiske tilstander slik som rhinitis, conjunctivi tis osv. som angitt under) såvel som ikke-atopiske eosinofi1-relaterte sykdommer.

Sykdommer i luftveiene for hvilke den foreliggende oppfinnelse kan anvendes, omfatter hypereosinofili såvel som, f.eks., eosinofil-relaterte sykdommer i luftveiene som følge av eller i tilknytning til Lofflers syndrom, eosinofil pneumoni, parasittangrep (særlig metazoan) (omfattende tro-pisk eosinofili), bronchopulmonar aspergi1lose, polyarteritis nodosa (omfattende Churg-Strauss syndrom) såvel som eosinofil-relaterte sykdommer som virker på luftveiene og som skyldes en legemiddel-reaksjon.

Andre eosinofil-relaterte sykdommer hvor den foreliggende oppfinnelse kan anvendes, omfatter eosinofili som følge av eller i tilknytning til gastroenteritis, Heiners syndrom, atopisk dermatitt, urticaria eller angioderma (allergisk, tilbakevendende eller langvarig), ichthyose, eksfolierende dermatit eller pityriase rubra, urticaria pigmentosa eller mastocytoma, toksisk epidermal necrolyse (legemiddel- relatert), dermatit herpetiformis, allergisk rhinitis, hyper-plastisk sinusitt, interstitial nefritt (legemiddel-relatert), interstitial cystitt, choleostatisk hepatotoksisi-tet (legemiddel-relatert), allergisk conjunctivit, vernal conjunctivit, eosinofil fascit, hypersensitivitets-angiit, serøs myokarditt eller endomyocardia1 fibrose, Wiscott-Aldrich syndrom, selektiv IgA mangel med atopi, eosinofil leukemi og eosinofil granulom.

Som det vil forstås, er den foreliggende oppfinnelse først og fremst rettet på behandling av hyperosinofili eller eosinofil-relaterte sykdommer som således. Hvor imidlertid eosinofil-relaterte sykdommer er i tilknytning til atopi, f.eks. til hvilke som helst av de atopiske sykdommer eller tilstander som spesifikt er angitt i det overnevnte, omfattende atopiske eller allergiske former av dermatitt, urticaria, angioderma, rhinitis, conjunctivitis og gastro-intestinale allergier, kan den foreliggende oppfinnelse i like stor grad anvendes for behandling av eosinofil-relaterte sykdommer som en nødvendig eller basal komponent derav. Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også midler for behandling (f.eks. symptomatisk eller profylaktisk behandling) av atopi, omfattende hver av de overnevnte atopiske sykdommer eller tilstander, som sådan. På den annen side, ved behandling av eosinofil-relaterte sykdommer i tilknytning til ikke-atopiske sykdommer eller tilstander, vil FORBINDELSEN van-ligst tilføres sammen med andre legemidler for behandling av denne sykdom eller tilstand hvormed eosinofili er assosiert. Således, ved behandling av eosinofili som følge av parasitt-infeksjon, vil forbindelsen generelt tilføres sammen med annen, anti-parasitt-legemiddelterapi.

Hvor FORBINDELSEN anvendes i henhold til fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse, for behandling av eosinofil-relaterte sykdommer i luftveiene, f.eks. for behandling av hypereosinofili som virker på lungene eller for behandling av pulmonar eosinofili assosiert med eosinofil pneumoni, og syk- dommen ledsages av symptomervpå luftveis-obstruksjon, f.eks. dyspnea, kan FORBINDELSEN anvendes enten som symptomatisk eller profylaktisk terapi, f.eks enten for å lindre eller fjerne, eller tilveiebringe utvidet beskyttelse overfor gjentagelse av obstruksjon.

Mere vanlig, vil imidlertid FORBINDELSEN anvendes symptomatisk, f.eks. som et middel for behandling av hypereosinofili eller eosinofil-relatert sykdom, dvs. i overensstemmelse med fremgangsmåter som er angitt under overnevnte punkt Ic.

Ved ytterligere særlige utførelsesformer, kan den foreliggende oppfinnelse således også anvendes: i) ved behandling av hypereosinofili og eosinofil-relaterte sykdommer, omfattende behandling i overensstemmelse med fremgangsmåter som er definert under overnevnte punkt Ic, omfattende, når det gjelder eosinofil-relaterte sykdommer i luftveiene i forbindelse med luftveis-obstruksjon, symptomatisk behandling av luftveis-obstruksjon (f.eks. bronchodilator-behandling av akutt eller kronisk luftveis-obtruksjon, f.eks. dyspnea eller bronchospasme) og profylaktisk behandling av luftveis-obstruksjon (f.eks. utvidet beskyttende behandling av akutt luftvei s-obstruks jon , f.eks. bronchospasme) som tilskrives dertil, omfattende anvendelse eller tilføring av FORBINDELSEN, såvel som

ii) behandling av atopi, f.eks. for behandling av hvilke som helst atopiske sykdommer eller tilstander forårsaket eller i sammenheng med eosinofil-relaterte sykdommer som angitt over, omfattende anvendelse eller tilføring av

FORBINDELSEN.

Fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse som angitt under I eller særlig Ia i det overnevnte, kan også anvendes for behandling av bronkitt eller, mere spesielt, for behandling av kronisk eller akutt luftveis-obstruksjon, f.eks. dyspnea som er assosiert dermed. I dette henseende kan den foreliggende oppfinnelse anvendes ved behandling av bronkitt av enhver type eller opprinnelse, omfattende, f.eks., akutt bronkitt, arachidisk bronkitt, ka tarr-relatert bronkitt, kronisk bronkitt, kruppøs bronkitt, ftinoid bronkitt osv.

Ved ytterligere spesielle utførelsesformer, kan den foreliggende oppfinnelse følgelig anvendes for behandling av bronkitt eller mere spesielt, symptomatisk behandling av luftveis-obstruksjon (f.eks. bronchodilator-behandling av akutt eller kronisk luftveis-obstruksjon, f.eks. dyspnea) som tilskrives dertil, omfattende anvendelse eller tilføring av FORBINDELSEN.

Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse og midler for praktisering av oppfinnelsen.

PREPARATIVT EKSEMPEL

FORBINDELSEN kan fremstilles i henhold til generelle fremgangsmåter som er beskrevet i US patent nr. 3,899,494, f.eks. ved å gå frem i henhold til det følgende reaksjonsskjerna. Når individuelle ( + )- eller (-)-antipoder av FORBINDELSEN kreves, utføres foretrukket isomer-separasjon på mellomproduktet (2) (se reaksjonsskjemaet).

la. Fremstilling av (+)- antipoden av mellomproduktet ( 2) :

12 g (2) (oppnådd fra (1) i overensstemmelse med fremgangs-måtene som er beskrevet i US patent nr. 3,899,494) oppløses under oppvarming i 200 ml etanol og 4,5 g L-vinsyre tilsettes. Krystallisert L-tartrat frafiltreres etter avkjøling og tørkes: Smp. = 170 - 172°C. Rått ((+)-(2)) frigjøres fra saltet med NaOH/CH2Cl2: («)578= + 64° (c = 1,0 i CHC13). Det oppnådde ((+)-(2)) behandles igjen med 2,14 g L-vinsyre og frigjøres med NaOH/CP^C^ som angitt over: (ct)^^g = + 73°. Etter re-krystallisering to ganger fra etylacetat, oppnås rent (( + )-(2)): (ot)c-,0= + 79° (c =

3 IO

1,0 i CHC13) .

lb. Fremstilling av (-)- antipoden av mellomproduktet ( 2) :

Moderløsningen som er tilbake fra den første krystallisasjon beskrevet i la over, rystes med NaOH/CF^C^ for å oppnå rått ((-)-(2)): (*)578 = - 71,5° (c = l,o i CHC13). Råproduktet behandles med 2,05 g D-vinsyre for å gi (D)-tartrat og det krystalliserte produkt behandles med NaOH/ CH2C12til å gi ((-)-(2)): («)578= - 746°. Etter re-krystallisering fra etylacetat oppnås rent ((-)-(2)): (<x)578 = 79,5° (c = 1,0 iCHC13). 2a. Fremstilling av (-)- antipoden av mellomproduktet ( 3) : reaksjonsskjerna, trinn b: 15,4 g ((+)-(2)) behandles under tilbakeløp i 3 timer i 100 ml P0C13og 300 ml absolutt toluen, hvorpå en oljeaktig, før eller senere krystallinsk rest utvikles. Resten separeres etter avkjøling og helles over i isvann. Blandingen blir gjort alkalisk med K2CC>3og deretter ekstrahert med metylenklorid. Resten re-krystalliseres fra etanol til å gi ((-)-(3)): («*)578= - 214,5° (c = 1,0 i CHC13): Smp. = 170 - 171°C. 2b. Fremstilling av (+)- antipoden av mellomprodukter ( 3) : Mellomproduktet (3) oppnås på samme måte som i overnevnte 2a, med utgangspunkt i ((-)-(2)): (oc) 57g = + 221° (c = 1,0 i CHC13): Smp. = 172 - 173°C. 3a. Fremstilling av (+)- antipoden av mellomproduktet ( 4) : reaksjonsskjerna, trinn c: 6.6 g jernspon tilsettes til 6,9 g ((-)-(3)) oppløst under oppvarming i 40 ml etanol, 5 ml konsentrert HC1 og 40 ml H20. Hele blandingen omrøres kraftig i 1,5 timer med oppvarming under tilbakeløp. Den varme reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres. Den vandige fase behandles med CH2Cl2 og deretter NaOH og jernoksyd-precipitatet filtreres fra. Etter separering og tørking av den organiske fase og kromatografisk rensing oppnås: (( + )-(4)): (cc)c-.0= + 206° (c = 1,0 i CHC13 ) . 3b. Fremstilling av (-)- antipoden av mellomproduktet ( 4) : Mellomproduktet (4) oppnås analogt med 3a, med utgangspunkt i (( + )-(3)): (oC)578 = - 210° (c = 1,0 i CHC13). 4a. Fremstilling av (+)- FORBINDELSEN i ren form: reaksjonsskjerna, trinn d: 3.7 g ((+)_(4)) oppvarmes med 15 ml eddiksyreanhydrid og 15 ml pyridin i 2 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen avdampes til tørrhet under vakuum og resten helles over i vann og får stå i 30 minutter. Etter at blandingen er gjort alkalisk med K2C03, ekstraheres det hele med CH2C12, tørkes og den organiske fase avdampes til å gi (+)-FORBINDELSE i ren form: (oC)578= + 165° (c s 1,0 i CHClj). 4b. Fremstilling av (-)- FORBINDELSE i ren form: (-)-FORBINDELSEN i ren form oppnås analogt med 4a, med utgangspunkt i ((-)-(4)): ( ct) = - 183° (C = 1,0 i CHC13).

(+)-FORBINDELSEN kan fremstilles analogt til overnevnte fremgangsmåter, men med utelatelse av antipode-separasjonsprose-dyrene la og lb.

Anvendeligheten av FORBINDELSEN i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan vises i standard laboratorie-testmodel-ler såvel som i kliniske forsøk, f.eks. utført som følger:

EKSEMPEL 1: BRONCHODILATOR- AKTIVITET

la. Bronchospasmolytisk aktivitet in vitro

la"*". Isolert marsvin-trachea :

Trachea fjernes fra nylig avlivede marsvin og oppdeles i det tverrgående plan til å gi vevsringer på ca. 22 mm. De individuelle ringer festes vertikalt på innretninger av rustfritt stål, hvori den ene er festet på bunnen av et organisk bad og den andre er festet til en spennings-transduktor. Ringene bades i en modifisert Tyrode-løsning ved 37°C og gasses med O2/CO2(95:5, v/v). Ringer som er preparert på denne

måte, og som utsettes for en belastning på 1 g, frembringer spontan tonisitet og, etter en periode med ekvilibrering, av-spennes ringene ved tilsetning av spasmolytiske legemidler. Spenningen kan økes ved tilsetning av carbachol (10<_6>M) eller histamin (10 -4M). For å sikre spasmolytisk aktivitet, oppløses test-forbindelser i fysiologisk saltvann og tilsettes i økende mengde til organiske bad hvert 5 minutt for å tilveiebringe en kumulativ konsentrasjons-effekt-kurve.

I den overnevnte testmodellen, frembringer FORBINDELSEN kon-sentrasjons-relatert avspenning av trachea-ringformede preparater fra marsvin, uavhengig av styrken på sammentrekning-en. Således, i en serie av tester, er oppnådde IC^^-verdier for (+)FORBINDELSEN, for inhibering av spontan tonisitet og kontraksjon som skyldes carbachol og histamin, henholdsvis 3,2 x 10"<6>M, 5,8 x 10"<6>M og 1,7 x 10<_6>M. Til sammenligning, ga aminofylin IC---verdier, ved anvendelse av

-4

slike vevsprepara ter, i størrelsesorden fra 2,7 x 10 til 4,7 x 10~<5>M.

IC,.^-verdier som er uavhengig av det anvendte spasmogen, differensierer FORBINDELSEN fra parasympatolytiske legemiddel-substanser som utviser foretrukket inhibering av respon-sene overfor carbachol.

Ytterligere, ved anvendelse av den overnevnte testmodell, er den avspennende virkning av FORBINDELSENI (f.eks. (-t-)-FORBINDELSE) funnet å være uforminsket i nærvær av propanolol (1^um) og influeres ikke ved anvendelse av trachea-ringer som er fremstilt fra dyr som på forhånd er blitt desensitivisert overfor ^-^"oist-teraPi ve<3 at de lenge har vært utsatt for høy-dose-isoprenalin in vivo. Den avspennende virkningen av FORBINDELSEN er således også adskilt fra virkningen av ^-sgonist-legemiddel-substanser.

la<2>. Isolert Human Bronchus:

Ringer av bronchus (ca. 2 mm bredde) dissekeres fra prøver fra en human lunge, fjernet fra pasienter med lunge-carci-noma, men som i sin helhet ikke er syk. Aktiviteten bestemmes ved anvendelse av metoden i eksempel la"<*>".

I overnevnte testmodell, frembringer FORBINDELSEN sammentrek-nings-relatert avspenning av preparater av humane bronchus ringer, uten hensyn til sammentrekningskraften. Således, i en testserie, er etablerte IC50_verdier for {+)-FORBINDEL SEN for inhibering av spontan tonisitet og for sammentrekning ved hjelp av carbachol og histamin, i størrelsesorden fra 4,7 x 10" til 8,7 x 10<_7>M. Til sammenligning, gir

-4 aminofylin IC^Q-verdier i størrelsesorden fra 1,4 x 10 M

og 8 x IO"<6>M.

lb. Bronchodilator- aktivitet in vivo

lb"*" inhibering av bronchospasme:

Marsvin bedøves med pentobarbital (30 mg/kg i.p.) og fenobar-bital (100 mg/kg i.p.) og tilføres surstoff via en kanyle i trachea (10 ml/kg, 1Hz). Tilført surstoff måles enten ved hjelp av en trykk-transduktor som måler luft-strømmen (Konzett-Rossler metode), eller ved hjelp av en Fleisch-strømningstransduktor på linje med det inspiratoriske krets-løp. Ved utførelse av strømningsmålinger, måles samtidige trykkforandringer i toraks direkte via en intra-toraks trocar, som tillater fremvisning av trykkforskjell relativt til trachea. Ut fra denne informasjon, beregnes resistens og overensstemmelse ved hver innånding. Testsubstansen tilføres via en kanyle som er innført i en halsvene. Blodtrykket måles i halspulsåren. Testsubstansen tilføres umiddelbart før injisering av et bronchokonstriktor-middel - PAF (56 ng/kg), acetylcholin (32^ug/kg), histamin (10^ug/kg), serotonin (10^ug/kg), substans P (10^ug/kg) eller leukotrien

(5 ^ug/kg) .

I Konzett-Rossler-preparatet, inhiberer FORBINDELSEN (når det gjelder (+)-FORBINDELSEN, i doser i størrelsesorden 1 mg/kg) sterkt (pre-tømmer) konstriktor-responsen overfor hver av de overnevnte angitte bronchokonstriktor-midlene.

lb 2 Reversering av bronchospasme:

Marsvin gjøres klar for måling av resistens og overensstemmelse som under overnevnte lb<1>. Intravenøs injeksjon av bombesin (ca. 500 ng/kg) i form av en stor dose, induserer øket luftveis-resistens som vedvarer over en periode på flere minutter. Kapasiteten av test-substansen til å reversere responsen når den tilføres intravenøst ved den maksimale bomesin-induserte bronchospasme, tjener som et mål på effektiviteten til å reversere etablert bronchospasme.

I den overnevnte testmodell, er FORBINDELSEN funnet å frem-kalle dose-relatert abrogasjon av bronchospasme, idet bestemte ID,. Q-verdier for (+)-FORBINDELSEN i en testserie er i størrelsesorden 0,08 - 0,48 mg/kg.

lb"^ Inhibering av bronchokonstriksjon etter pulmonar til-føring .

Marsving som er ved bevisthet, underkastes inhalering av FORBINDELSEN eller placebo (oppløsning) 10 minutter før marsvinene utsettes for en 0,3% damp av acetylcholin. FORBINDELSEN tilføres i form av en damp som er fremstilt fra FORBINDELSEN i en vandig løsning ved konsentrasjoner fra 1 mg/ml til 0,001 mg/ml, ved anvendelse av en stråle-forstøver. Forlengelse av tiden før kollaps i de behandlede grupper sammenlignet med placebo-gruppene, tas som et mål på bronchodilator-effektivitet.

I overnevnte testmodell, er påviselig beskyttelse overfor bronchospasme tydelig ved anvendelse av FORBINDELSEN, når det gjelder (+)-FORBINDELSEN ved innføring i prøve-kammeret i mengder på fra 2^ug og oppover.

EKSEMPEL 2: UNDERTRYKKELSE AV LUFTVEIS- HYPERREAKTIVITET

2a Sensibiliserte dyr

Marsving bedøves og luftveis-resistens og overensstemmelse måles som beskrevet i overnevnte eksempel lb<1>. Intravenøs injisering av histamin (1 - 1,8/Ug/kg) anvendes for å bestemme luftveis-sensitivitet. Plater isoleres og merkes med 111 incj-^um fØr intravenøs infusjon. Plate-akkumulering måles ved hjelp av utvendige krystall-detektorer (Morley et al. Trends in Pharmacological science, 5, 258-261 (1948)), ved anvendelse av et automatisk isotop-målesystem. En allergisk reaksjon iverksettes ved intravenøs injeksjon av immun-komplekser som er dannet på forhånd (bovin y-globulin/anti-bovin y-gl°DUlin)<ved anvendelse av en dose som neppe er tilstrekkelig til å indusere bronchospasme ved første injeksjon. Ved gjentagelse av dosen ved 10 minutters intervaller, vises bronchospasme med kontinuerlig økende amplitude. Denne effekt løper parallelt med en voksende retensjon av plater i blodkarene i luftveien. Etter den siste dosen av immunkom-plekser, re-defineres doseeffekt-forholdet til histamin. I dyr som er behandlet på en slik måte, observeres konsekvent luftveis-hyperreaktivitet.

Ved tilføring av FORBINDELSEN på forhånd (i tilfellet FORBINDELSEN, i doser på fra ca. 1 mg/kg intravenøst tilført og oppover) observeres undertrykkelse av indusert luftveis-resistens sammenlignet med ubehandlede kontroller. Dose-ef f ekt-f orholdet til histamin reduseres ved sammenligning med kontrolldyr og kan helt oppheves ved større doser, slik at nivået av luftveis-sensitiviteten blir la vere enn det som er observert før behandling, skjønt ingen bronchodilator-aktivitet for FORBINDELSEN vil kunne påvises på dette tidspunkt. Ingen inhibering av plate-akkumulering kan sees. Inhibering av luftveis-hyperreaktivitet ved hjelp av FORBINDELSEN er funnet å være doseavhengig, med en effektiv dose for (+)-FORBINDELSEN på 0,35 mg/kg, som er bestemt i en av testseriene.

2b PAF- behandlede dyr

Marsvin bedøves og gjøres klar for måling av lungefunksjon som beskrevet i overnevnte eksempel lb<1>. Intravenøs injeksjon av lav dose bombesin (240 ng/kg) etablerer luftveis- sensitivitet overfor spasmogener. Etter infusjon av PAF over 1 time (total dose = 600 ng/kg), viser gjentatt injeksjon av testdosen bombesin (240 ng/kg) utvikling av luftveis-hyperreaktivitet, som passende kan uttrykkes som den parede for-skjellen mellom responsamplituden før og etter at dyrene er utsatt for PAF. Induksjon av luftveis-hyperreaktivitet ved hjelp av PAF, er et plate-avhengig fenomen og utvikling av luftveis-hyperreaktivitet i denne modell går parallelt med observert plate-akkumulering i toraks.

Ved tilføring av forbindelsen på forhånd (i tilfellet for ( + )-FORBINDELSEN ved doser fra ca. 0,1 mg/kg tilført intra-venøst og oppover) observeres undertrykking av luftveis-hyperreaktivitets-induksjon. Den inhiberende effekt av FORBINDELSEN er doseavhengig, en etablert ID5Qfor (+)-FORBINDELSEN i en av testseriene er i størrelsesorden 1 mg/kg intravenøst. I tillegg, i dyr hvor FORBINDELSEN innføres i form av en bolus, etterfulgt av intravenøs infusjon av FORBINDELSEN (i tilfellet av (+)-FORBINDELSEN, etter f.eks. 1 mg/kg bolus og infusjon av 1 mg/kg/t) inhiberes også, som svar på PAF, plate-akkumulering i toraks.

EKSEMPEL 3: INNVIRKNING PÅ EOSINOFIL AKKUMULERING

Effekt av testsubstans bestemmes lett ved måling av innvirk-ningen oå PAF-indusert eosinofil akkumulering i bukhulen til marsvin in vivo. I marsvinene, er der en betydelig (opp til 40%) tilstedeværende populasjon av eosinofiler i bukhulen og eosinofil akkumulering i bukhulen i forhold til kontrolldyr-ene ca. 24 - 48 timer etter injeksjon av PAF i.p. i doser på ca. 10^ug/kg.

For å oppnå eosinofil akkumulering, mottar testdyr 10

^ug/kg PAF i.p., 2 dager før dyrene avlives. Utstryk fra bukhulen fremstilles ved anvendelse av Leishmans farge etter fiksering med 95% metanol. Minst 500 hvite celler differ-ensieres ved hver beregning. Testsubstans tilføres s.c. via

en minipumpe i 4 døgn før dyrene avlives.

Ved tilføring av FORBINDELSEN i overnevnte testmodell (i tilfellet for (+)-FORBINDELSEN, i doser i størrelsesorden 10 mg/kg/døgn) i 4 døgn før dyrene avlives og anvendelse av ikke-PAF-behandlede dyr, observeres nedgang i den tilstedeværende eosinofile populasjon sammenlignet med ubehandlede kontroller.

Ved tilføring av FORBINDELSEN i overnevnte testmodell (i tilfellet for (+)-FORBINDELSEN, i f.eks. doser i størrelses-orden 2 mg/kg/døgn) i 4 døgn før avliving og anvendelse av dyr som har mottatt PAF som beskrevet over, observeres inhibering av eosinofil akkumulering sammenlignet med kontroll-dyrene som mottok PAF men ikke FORBINDELSEN.

KLINISK FORSØK

A. Bronchodilator- effektivitet av FORBINDELSEN sammenlignet

med placebo og/ eller Theofylin og med Salbutamol

De som velges ut til forsøket er pasienter som utviser bronchial astma (passende med flerårige symptomer) og iden-tifiseres som pasienter som krever^-agonist-terapi, og/ eller annen bronchodilator-anti-astmatisk-legemiddelterapi.

Kriterier for å være med i forsøket, er basert på medisinsk historie og innledende undersøkelse. Pasientene som velges er av begge kjønn, i alder mellom 18 og 60 år, og identifi-seres som pasienter som har en forhistorie med bronchial astma og positiv respons overfor inhalering a v fø2~agonist-terapi (f.eks. Fenoterol eller Salbutamol) eller annen bronchodilator-terapi, f.eks. med FEV-1 og/eller PEFR økende med 20% som vist, en uke før forsøket begynner. Basislinjen av FEV-1 og/eller PEFR i hver pasient som medtas i forsøket, burde minst være 20% under den forutsagte verdi, foretrukket også på tidspunktet for forsøket. Følgende kriteria når det

gjelder utelukkelse anvendes:

alvorlig kronisk obstruktiv pulmonar sykdom, emfysem,

aktiv og tiltagende infeksjon, status asthmaticus i løpet

av de siste 12 måneder.

Enhver alvorlig eller kronisk sykdom i det gastrointestri-nale system, lever eller nyrer som kan innvirke på absorp-sjon, metabolisme og utskillelse av legemidlene.

Diabetes mellitus.

Enhver tilstand som kan svekke legens mulighet til å eva-luere fremgangen hos pasienten.

Pasientene rådes til å ikke forandre den normale livsførsel under forsøket.

Medikasjon som anvendes i forsøket omfatter:

A. ( + )-FORBINDELSE (i form av dens bis-hydrogen—nra leatsa11) ,

i tørr tilstand. Ved tilføring, oppløses den aktive bestanddel i farmasøytisk kva litetsbestemt vann, 30 - 60 minutter før tilføring: ved en konsentrasjon på 1 g/100 ml, for tilføring i doser på 300 mg (30 ml), 200 mg (20 ml) eller 100 mg (10 ml); ved en konsentrasjon på 0,5 g/ 100 ml, for tilføring i en dose på 50 mg (10 ml); eller en konsentrasjon på 0,25 g/100 ml for tilføring i en dose

på 25 mg (10 ml).

B. Teofylin-løsning i en dose på 150 mg.

C. Placebo - kun vandig løsning, ingen aktiv bestanddel.

D. Salbutamol, tilført ved inhalering i 3 pust, omfattende

0,1 mg aktiv bestanddel/pust.

Forsøket utføres i 2, 3 eller flere adskilte dager, idet hver forsøksdag adskilles ved en vaske-ut periode på 3 til 7 døgn. På hver forsøksdag, mottar hver pasient medikasjonen A, B eller C om morgenen, idet medikasjonen tildeles på en enkelt-uoversiktelig, tilfeldig, og overlappende måte fra forsøks-dag til forsøksdag. Syv timer senere, mottar alle pasienter medikasjon D (åpen) på hver forsøksdag. Natten før hvert forsøk, tillates ingen alkoholholdige drikkevarer. Innledende medikasjon (A, B eller C) tas 60 minutter etter frokost (ingen kaffe).

Lungefunksjonsmålinger (Lufu) gjennomføres før og re<p>eteres under og etter forsøket (dvs. etter medikasjon D). Ingen ( 3 2~agonistmedika s jon tillates mindre enn 6 timer, foretrukket mindre enn 12 timer, og ingen metyl-xantin-terapi tillates mindre enn 24 timer før forsøksstart.

Følgende parameter registreres: generell medisinsk historie, generell tilstand, hud, lokomotorisk system, øyne, nese, hals, cardiovaskulære system, toraks, blodtrykk og pulshas-tighet (etter 5 minutters hvile), kroppsvekt og høyde.

Følgende Lufu-tester gjennomføres:

a) FVC; FEV 0,5; FEV 1,0; FEV 3,0; b) FEV 0,5/FVC; FEV 1/FVC; FEV 3/FVC; c) PEF; FEF 25-75°/=, FEF 75-85%; FEF 25%; FEF 50%; FEF 75%; FEF 0,2 - 1,2 d) Strømnings-ekspiratorisk kurve og strømnings-inspira-torisk kurve.

Toleranse overfor medikasjonen og eventuell tilstedeværelse av bieffekter angis også.

I overnevnte kliniske forsøk, er FORBINDELSEN ((+)-FORBINDELSE i bis-hydrogen-nra lea t-form) funnet å tilveiebringe en markert forbedring av lungefunksjonen ved tilføring av overnevnte angitte dosemengder sammenlignet med placebo. Spesielt ved høyere dosemengder, f.eks. ved 50 mg eller 100 mg og mere, nærmet de oppnådde resultater seg eller var i det minste sammenlignbare med resultatene som var oppnådd ved anvendelse av terapi B eller D. Ved alle tilfeller, har man funnet at FORBINDELSEN tolereres bra både med hensyn til rap- portert tilstedeværelse av bieffekter og rapporterte eller observerte bireaksjoner.

Som et alternativ, kan overnevnte forsøk også gjennomføres på analog måte ved anvendelse av FORBINDELSEN (f.eks. (+)-FORBINDELSEN i bis-hydrogen-malea t-form) tilført ved inhalering, f.eks. som en vandig spray, f.eks. i doser fra 1 til 50 mg, passende fra 5 til 25 mg, f.eks. i doser på 5, 10, 15 eller 20 mg.

Forsøket kan også utvides til å omfatte fler-dosering med medikasjon A, f.eks. tilført 2 eller 3 ganger daglig over en periode på flere døgn, og med fortløpende lungefunksjons-måling som beskrevet over.

B. Profylaktisk effektivitet av FORBINDELSEN sammenlignet

med placebo

Profylaktisk effektivitet av FORBINDELSEN (f.eks. (+)-FORBINDELSEN i bis-hydrogen-maleat-form) kan bestemmes ved hjelp av vanlig anvendte kliniske forsøk, f.eks. omfattende pasienter som utviser allergisk, atopisk bronchokonstriktor-respons, ved tilføring av test-medikasjon eller placebo 1 til 2 timer før allergen påvirkning, eller ved tilføring av test-medikas jon i regulære dosemengder, (f.eks. 2 eller 3 ganger daglig) eller placebo over en periode på 1 til 7 dager før allergen påvirkning.

Passende individuelle doser, f.eks. for (+)-FORBINDELSEN i form av bis-hydrogen-maleatet, i slike kliniske forsøk omfatter f.eks. ca. 1 til 25 mg tilført ved inhalering (for en enkelt tilføring eller tilføring 2 til 3 ganger daglig) eller ca. 25 til 100 mg tilført oralt (for enkelt tilføring eller tilføring 2 til 3 ganger daglig) opp til ca. 200 eller 300 mg tilført oralt (for en enkelt tilføring).

Både akutt (0 til 1 time) og langtids (opp til 12 timer) for andring til lungefunksjonen bestemmes etter medikasjonen ved måling av parameterne (FVC, FEV 1 osv.) som angitt for overnevnte kliniske forsøk A.

I tillegg til å måle lungefunksjonen, måles også eosinofil-konsentrasjonen i blod og forekomsten av aktiverte eosinofiler og eosinofi1-sekresjonsproteiner bestemmes. I individuelle forsøk, underkastes også pasienter lungeutskylling, og tilstedeværelsen av eosinofiler og plater og deres respektive sekresjonsprodukter bestemt før og etter utsett-else for allergen.

I kliniske forsøk som er oppbygd i overensstemmelse med overnevnte prinsipper, tilveiebringer FORBINDELSEN (f.eks. (+-)-FORBINDELSEN i bis-hydrogen maelat-saltform) forhåndsbeskyt-telse mot bronchorestriktor-respons overfor allergen, såvel som en reduksjon i eosinofil-respons, sammenlignet med kon-trollpasientene som bare mottok placebo ved tilføring av de indikerte doser.

C. Profylaktisk/ bronchodilator- virkning i astma

Profylatisk virkning av FORBINDELSEN (f.eks. (+)-FORBINDELSEN i bis-hydrogen-malea t-form, kan også vises i kliniske forsøk omfattende tilføring til grupper av astmatiske pasienter daglig over en periode fra minst 2, foretrukket fra 3 til 6 måneder og mere. Innledende dosering er i størrelsesorden fra 1 til 100 mg, f.eks. fra 5 til 50 mg pr. dag, tilført på en gang eller i oppdelte doser 2 eller 3 ganger daglig for tilføring ved inhalering, og av størrelsesorden fra 25 til 300 mg pr. dag tilført på en gang eller i oppdelte doser 2 eller 3 ganger daglig for oral tilførsel, med påfølgende reduksjon i passende tilfeller til bibeholdelse av en dose fra 1 til 50 mg, f.eks. fra 5 til 25 mg pr. dag for inhalering eller fra 25 til 100 eller 200 mg pr. dag for oral tilførsel. Tilføringen gjennomføres passende i oppdelte doser 2 eller 3 ganger daglig. Under forsøket, måles pasientene kontinuer lig og alle relevante parametere registreres omfattende lungefunksjon, forandringer i utbredelsen av aktiverte eosinofiler eller ved frigjøringen av eosinofil-produkter i blodet eller bronchial-væskene og/eller forandringer i plate-funksjonen ex vivo og/eller spesielt, hyppighet og alvor av astma/ekaserbasjon eller angrep. Ytterligere bronchodilator-dosering kan tillates når et slikt anfall inntreffer.

Pasienter som mottar terapi i henhold til den foreliggende oppfinnelse, viste markert reduksjon i hyppigheten av astma-eksaserbasjon eller angrep, og har tilbøyelighet til, ved forlengelse av forsøket, å bli fullstendig fri fra angrep sammenlignet med pasienter som mottar alternativ, ikke-profylaktisk terapi. Der hvor deltagende pasienter i ut-gangspunktet er avhengig av en medvirkende bronchodilator, f.eks. metyl-xantin eller £2_a9onist_leo;em;i-cidelterapi , observeres også etøkende redusert behov for medvirkende terapi. Resultater som viser anvendelse av FORBINDELSEN ved eksaserbasjon eller angrep findikerer symptomatisk virkning, f.eks. ved motvirkning eller behandling av angrepet når det oppst år.

D. Virkning i pneumoconiose

Forsøket utføres på analog måte med overnevnte punkt C, men med pasientgrupper som har en bakgrunn i forbindelse med pneumoconiose, f.eks.karakterisert vedtilfeller av be-grenset lungefunksjon, som f.eks. omfatter vanskeligheter med pusting, hvesing, dyspnea eller tilfeldige bronchokonstriktor-angrep og er et mål på pneumoconiose-relatert arbeids-absentisme. Passende pasienter omfatter bomullsmølle-arbeid-ere som utviser alvorlig byssionose.

FORBINDELSEN (f.eks. (+)-FORBINDELSEN i bis-hydrogen-maleat-form) tilføres daglig i dosemengder som er angitt under overnevnte punkt C, over en periode i overkant av 2, foretrukket i overkant av 3 måneder.

Under forsøket, måles pasientene kontinuerlig og alle relevante parametere registreres, omfattende basa1-lungefunksjon, hyppighet av angrep med forbedret lungefunksjon, nødvendig-heten av annen medikasjon og hyppigheten av absentisme som skyldes pneumoconiose.

Pasienter som mottar terapi i henhold til den foreliggende o<p>pfinnelse, utviser en generell forbedring i den basale lungefunksjon under forsøkstiden, sammen med redusert hyppighet av angrep og absentisme, i tilfeller hvor hyppig anvendelse av alternativ medikasjon er registrert ved begynnelsen av forsøket, og likeledes redusert behov for medvirkende med ika sjon.

E. Virkning i hypereosinofili og eosinofi 1- rela tert sykdommer

Forsøket gjennomføres på samme måte som overnevnte punkt C, men med pasientgrupper som utviser for høy tilstedeværelse av antall eosinofile i blod, som skyldes en eosinofil-relatert sykdom, f.eks. i følge med Loffelers syndrom, eosinofil pneumonia, eosinofil fascitis, eller som skyldes hypereosino-f i li .

FORBINDELSEN (f.eks. (+)-FORBINDELSEN i bis-hydrogen-maleat-form) tilføres oralt i en daglig dosemengde fra 25 til 800 mg, passende 100, 200, 300, 500 eller 800 mg. Forsøket fort-settes i en periode på opp til 2 til 3 måneder. Blodprøver tas jevnlig under forsøket og målinger utføres når det gjelder antall eosinofile i blod, forekomst av aktiverte eosinofile og konsentrasjonen av eosinofil-sekresjonsproteiner.

Pasienter som mottar terapi i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er funnet å ha nedsatt antall eosinofile i blod under behandlingstiden, sammen med nedsatt forekomst av aktiverte eosinofile og eosinofil-sekresjonsprotein-konsentrasjoner. Registrert symptomatologi som skyldes tilstanden, er også funnet å gjennomgå en reversering i løpet av behand-

lingen.

FORBINDELSEN tolereres bra i doser som er nødvendig for anvendelse i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse. Således indikerer toksologiske studier i dyr ED^Q-verdier for (+)-FORBINDELSEN i mus, rotter og kanin, på henholdsvis 163, 224 og 108 mg/kg ved intravenøs tilførsel og på henholdsvis 2433, 1091 og 423 mg/kg ved oral tilførsel. Oral tilførsel av (+)-FORBINDELSEN over 30 uker til rotter og hunder indikerte ingen toksisitet i doser på opp til 272 mg/kg/dag i rotter og opp til 10 mg/kg/dag i hunder. (+)-FORBINDELSEN er funnet å ikke ha embryo.letal eller teratogene virkninger i rotten ved doser på opp til 300 mg/kg og i kan-inen ved doser på opp til 30 mg/kg.

Med hensyn til tålbarhet og sikkerhet hos mennesker, fant man at enkle doser tilført oralt av (+)-FORBINDELSEN, i en mengde opp til 800 mg, til friske frivillige forsøkspersoner (27 pasienter), ikke ga noen tilfeller av bieffekter eller relevante forandringer i laboratorie-parametrene. En dose på 600 mg (+)-FORBINDELSEN, inntatt en gang daglig i 3 dager (6 pasienter) er funnet å bli tålt meget bra. Hos pasienter med hjerte-insuffisiens, fant man at doser på opp til 600 mg av (+)-FORBINDELSEN, tilført oralt, ikke frembragte betydelige bieffekter og tolereres meget bra. Kontrollforsøk med placebo, indikerte en lett økning i det systoliske blodtrykk etter 60 minutter, men ikke noen relevant forandring i hjertefrekvensen. Likeledes, ble intravenøse doser på opp til 100 mg av (+)-FORBINDELSEN, tilført ved perfusjon over 10 minutter til pasienter med hjerteproblemer, bra tolerert, idet den eneste bieffekten som ble registrert var et lett fall i arterietrykket sammen med en økning i hjertefrekvensen.

Dosemengden av FORBINDELSEN som anvendes ved utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, vil selvfølgelig variere, avhengig av f.eks. tilførselsmåten (f.eks. enten oralt eller ved inhalering), den spesielle tilstand som skal behandles, alvorligheten av tilstanden, ønsket terapi (f.eks. når det gjelder astma, enten bronchodila tor og/eller profylaktisk) såvel som variheten av terapien (f.eks. om terapi omfatter initierende behandling eller fortsettende terapi).

Generelt, oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater for (+-)-FORBINDELSEN ved tilføring til pasienter, f.eks. med astma, pneumoconiose, hypereosinofili eller eosinofil-relaterte sykdommer (såvel som atopi, f.eks. atopiske sykdommer over tilstander som således), i oral dosemengde fra ca. 5 til 300 mg/dag eller, når det gjelder eosinofil-relatert sykdommer (eller atopi som sådan), opp til 800 mg/dag, f.eks. fra 25 til 200 mg/dag elier, når det gjelder hypereosinofi li eller eosinofil-relaterte sykdommer (eller atopi som sådan), opp til 500 eller 800 mg/dag, som tilføres på en gang eller i oppdelte doser 2 til 3 ganger daglig, eller i en form med forlenget frigivelsestid. Der man kun ønsker profylaktisk virkning, f.eks ved langvarig terapi i behandling av astma, kan dosemengdene ha en tilbøyelighet til å befinne seg i den nedre delen av overnevnte gitte område, f.eks. i størrelses-orden fra 5 til 100, f.eks. 10, 25 eller 50 mg/dag. Der det er påkrevet med bronchodilator-virkning, f.eks. ved symptomatisk behandling under den initierende fase i astmaterapi, kan dosene ha en tendens til å være i den øvre del av overnevnte gitte område, f.eks. i størrelsesorden fra 25 til 300, f.eks. 50, 100, 200 eller 300 mg/dag.

Passende enhetsdoseformer for oral tilførsel av (+)-FORBINDELSEN ved utførelse av fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse, omfatter således f.eks.: i) for anvendelse i behandling av astma, pneunoconiose, hypereosinofili eller eosinofil-relatert sykdom, såvel som atopi som sådan, fra ca. 1,5 til 300, f.eks. 5, 10, 25, 50, 100 eller 200 mg (+)-FORBINDELSE, sammen med inert, farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer; eller

ii) for anvendelse i behandling av hypereosinofili, eller eosinofil-relatert sykdom, såvel som atopi som sådan, opp til 800 mg, f.eks. 200, 400 eller 500 mg (+)-F0R-BINDELSEN sammen med et inert, farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer.

Der hvor tilføring ved inhalering er aktuelt, f.eks. ved behandling av astma-eksaserbasjon eller angrep, kan små doser være passelig, f.eks. på ca. 1 til 75 eller 100 mg/dag, f.eks. fra 5 til 50 mg/dag (+)-FORBINDELSE, med tilføring 1 til 3 ganger daglig.

Da aktiviteten i henhold til den foreliggende oppfinnelse primært ligger hos dens (-)-antipode, hvor (-)-FORBINDELSEN anvendes i ren eller i alt vesentlig ren form i stedet for (+)-FORBINDELSE, vil passende doser være i størrelsesorden på ca. 50% av dem som er angitt over. Enhets-doseformer omfatter (-)-FORBINDELSEN pluss inert farmasøytisk tålbart fortynningsmiddel eller bærer vil således passende inneholde ca. 50% mindre aktiv bestanddel.

Farmasøytiske preparater omfattende FORBINDELSEN, kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved blanding med et passende farmasøytisk tålbart faststoff eller flytende fortynningsmiddel eller bærer.

Passende orale preparater for anvendelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. fremstilles som følger:

1. KAPSEL

Bestanddel ( forts.)

Bestanddelene blandes på vanlig måte og fylles i regulære harde eller myke gelatinkapsler for å tilveiebringe enhets-doseformer omfattende de tilsvarende henholdsvis 1, 5, 10, 25, 50, 100, 300 eller 500 mg fri (+)-FORBINDELSE som er passende for anvendelse i overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse.

2. ORAL FLYTENDE SUSPENSJON

Bestanddelene blandes på vanlig måte og fylles på en indi-viduell beholder, for å tilveiebringe en oral løsning omfattende de tilsvarende 50 eller 100 mg fri (+)-FORBINDELSE, som er passende for anvendelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse, f.eks. for tilføring som en av en serie individuelle doser som tilføres 1 til 3 ganger daglig.

Doser av FORBINDELSEN, f.eks. av (+)-FORBINDELSE eller (-)-

FORBINDELSE, og som anvendes ved utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, såvel som innholdet av den aktive bestanddel i doseform, særlig i enhets-doseform, som anvendes for utførelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, bestemmes ved hjelp av den spesielle og nye anvendel-seslære. Dessuten, er spesifikke doseformer for anvendelse i praktisering av metoden i henhold til den foreliggende oppfinnelse, særlig doseformer for tilføring ved inhalering i form av dråper, særlig flytende dråpeform, til lungeoverflåtene ved påføring fra en spray-dispenseranordning, f.eks. en aerosol, en atomisør, forstøver o.l., både spesifikt påkrevd og enestående for anvendeligheten av FORBINDELSEN som den foreliggende oppfinnelse lærer. Slike former er verken kjente fra eller foreslått innen teknikkens stand med hensyn til FORBINDELSEN. Så langt som slike preparater er nye, særlig i doseform for inhalering eller i doseform, spesielt i en enhets-doseform, inneholdende FORBINDELSEN i en spesifikk mengde (enten i det siste tilfellet, liggende utenfor teknikkens stand eller som utvelgelser innen det store området av teknikkens stand), danner disse også en vesentlig del av den foreliggende oppfinnelse. Følgelig i en ytterligere serie med spesifikke utførelsesformer, tilveiebringer også den foreliggende oppfinnelse: 1. Et farmasøytisk preparat (f.eks. for anvendelse ved behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftveis-sykdom og/eller sykdom som erkarakterisert ved, eller med en aetiologi omfattende, sykelig eosinofil akkumulering, f.eks. for anvendelse i overensstemmelse med hvilken som helst av de spesifikke metoder som er definert i det foregående, særlig for behandling av astma, pneumoconiose, hyperosinofili, eosinofil-relaterte tilstander eller bronkitt), i enhets-doseform og omfattende FORBINDELSEN som aktiv bestanddel i en mengde fra 0,75 til 800, f.eks. fra o,75 til 100 eller til 300 mg/enhets-doser, sammen med en eller flere farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere, 2. Et farmasøytisk preparat i henhold til 1, for oral til-førsel , 3. Et farmasøytisk preparat i henhold til 1 eller 2 omfattende (+)-FORBINDELSEN som aktiv bestanddel i en mengde fra 1,5 til 800, f.eks. fra 1,5 til 100 eller til 300 mg/ enhetsdose, passende fra 5 til 100 mg/enhetsdose, 4. Et farmasøytisk preparat i henhold til 1 eller 2, omfattende (-)-FORBINDELSEN i ren eller i alt vesentlig ren form som aktiv bestanddel i en mengde fra 0,75 til 400, f.eks. fra 0,75 til 50 eller til 150 mg/enhetsdose, passende fra 0,25 til 50 mg/enhetsdose, 5. Et farmsøytisk preparat i henhold til 3 eller 4 for bronchodilator-anvendelse eller for anvendelse i initierende terapi, f.eks. anvendt i en metode for behandling som angitt under overnevnte punkt 1, omfattende (+)-FORBINDELSEN som aktiv bestanddel i en mengde fra 5 til 50 mg/enhetsdose eller (-)-FORBINDELSEN i ren eller i alt vesentlig ren form som aktiv bestanddel i en mengde fra 2,5 til 25 mg/enhetsdose, 6. Et farmasøytisk preparat i henhold til 3 eller 4 for profylaktisk anvendelse eller for anvendelse i videre-ført terapi, f.eks. anvendt i en behandlingsmetode som definert under overnevnte punkt 1, omfattende (+)-FORBINDELSEN som aktiv bestanddel i en mengde fra 1,5 til 30 mg/enhetsdose eller (-)-FORBINDELSEN i ren eller i alt vesentlig ren form som aktiv bestanddel i en mengde fra 0,5 til 15 mg/enhetsdose, 7. Et farmsøytisk preparat i henhold til hvilket som helst av de overnevnte punkt 1 til 6, hvori FORBINDELSEN er til-stede i en mengde på mindtre enn 3,0 mg/enhetsdose eller mer enn 400 mg/enhetsdose, 8. Et farmasøytisk preparat i flytende form som er passende eller tilpasset tilføring i spray- eller annen flytende partikkelform til de indre lungeoverflåtene og som omfatter FORBINDELSEN som aktiv bestanddel sammen med en eller flere farmasøytisk tålbare flytende fortynningsmidler eller bærere, 9. En fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som angitt under hvilket som helst av de overnevnte punktene 1 til 8, som omfatter inngående blanding av FORBINDELSEN sammen med en eller flere farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere, såvel som 10. FORBINDELSE for anvendelse ved fremstilling av et pre-<p>arat i henhold til hvilket som helst av overnevnte punkt 1 til 8, f.eks. for anvendelse i en behandlingsmetode som angitt under overnevnte punkt 1.

Passende enhets-doseformer som angitt under overnevnte punkt 1 til 7, omfatter, f.eks. tabletter og kapsler, f.eks. som beskrevet over.

Preparater som definert under overnevnte punkt 8, kan fremstilles i alt vesentlig på vanlig måte. Slike preparater omfatter f.eks. løsninger eller finfordelte dis-persjoner av FORBINDELSEN, f.eks. i form av et farmasøy-tisk tålbart syreaddisjonssalt (f.eks. som bis-hydrogen— maleat eller bis-hydroklorid), særlig i form av vandige op<p>løsninger eller dis<p>ersjoner. Slike oppløsninger eller dis<p>ersjoner vil også passende omfatte et eller flere overflateaktive midler, f.eks. til å fremme eller medvirke ved forstøvning eller fordeling på eller adsorp-sjon til lungeoverfla ten etter inhalering. Slike preparater vil passende inneholdes i en passende leverings-anordning, f.eks. aerosol, forstøver eller atomisør. En slik anordning vil foretrukket tilpasses til å gi et fast spray-volum ved enkel eller multippel, f.eks. dobbel eller trippel, aktivering, idet den totale mengde FORBINDELSE som avleveres i overnevnte faste spray-volum er, f.eks. med hensyn til astma-terapi, passende i størrelsesorden fra 0,15 til 30 eller opp til 100 mg, f.eks. i tilfellet når (+)-FORBINDELSEN i ren eller i alt vesentlig ren form, i størrelsesorden fra 0,3 til 100 mg eller mindre (f.eks. fra 0,3 opp til 15, 30 eller 50 mg) eller, i tilfellet av (-)-FORBINDELSEN i ren eller i alt vesentlig ren form, i størrelsesorden fra 0,15 til 50 mg eller mindre (f.eks. fra 0,15 opp til 7,5, 15 eller 25 mg), eller forøvrig som angitt i det overnevnte.

En slik anordning vil også passende forsynes med midler for å lette tilføring av inneholdt preparat ved inhalering, f.eks. som kjent innen teknikkens stand for annen medikasjon tilført ved inhalering til de indre lungeoverfla ter. Slike midler kan, f.eks., omfatte tilveiebringelse av et uttak (f.eks. dyseåpning) til overnevnte beholder, forming og tilpassing for påførig inn i eller ved den orale åpning, noe som sikrer eller letter inhalering av preparatet som går ut gjennom overnevnte åpning ved aktivering av anordningen.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom eller for undertrykkelse av eosinofil akkumulering eller aktiverig i en pasient med dette behov, karakterisert vedat en effektiv mengde cis-6-(4-acetanilido)-8,9-dimetoksy-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-heksahydro-benzo(c)(1,6)naftyridin tilføres til overnevnte pasient.

2. Farmasøytisk preparat i enhets-doseform,karakterisert vedat preparatet omfatter cis-6-(4-acetanilido)-8,9-dimetoksy-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-heksahydro-benzo(c)(1,6)naftyridin som aktiv bestanddel i en mengde fra 0,75 til 800 mg/enhetsdose, sammen med en eller flere farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere, eller i flytende form, passende for eller tilpasset tilfør-ing i sprayform eller annen flytende dråpeform og omfattende cis-6-(4-acetanilido)-8,9-dimetoksy-2-metyl-l,2,3,4,4a,10b-heksahydro-benzo(c)(1,6)na ftyridin som aktiv bestanddel, sammen med en eller flere farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere.

3. Preparat som angitt i krav 2,karakterisert vedat preparatet er i form av oral enhets-doseform.

4. Preparat som angitt i krav 2,karakterisert vedat preparatet er i flytende form og inneholdt i en aerosol, atomisør eller forstøver eller tilsvarende spray-anordning.

5. Preparat som angitt i krav 4,karakterisert vedat aerosolen, atomisøren eller forstøveren er utstyrt med midler til å forenkle til-føringen av preparatet som er inneholdt deri ved innhalering.

6. Preparat som angitt i krav 2 til 5 for anvendelse i en fremgangsmåte som angitt i krav 1, f.eks. for anvendelse i behandlingen av astma, pneumoconiose, hypereosinofili, eosinofil-relaterte sykdommer, atopi eller bronkitt.