[go: up one dir, main page]

NO863228L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater.

Info

Publication number
NO863228L
NO863228L NO863228A NO863228A NO863228L NO 863228 L NO863228 L NO 863228L NO 863228 A NO863228 A NO 863228A NO 863228 A NO863228 A NO 863228A NO 863228 L NO863228 L NO 863228L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
methoxy
alkyl
imidazol
solution
Prior art date
Application number
NO863228A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863228D0 (no
Inventor
Albert Fischli
Anna Krasso
Andre Szente
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO863228D0 publication Critical patent/NO863228D0/no
Publication of NO863228L publication Critical patent/NO863228L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzimidazolderivater. Spesielt vedrører den benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelser med den generelle formel
hvori
A er en rest med formelen
-SR<9>, -SO3-, eller -S-SO3- ;
R<1>ogR<3>hver hydrogen eller (Ci-C?)-alkyl;
R<2>hydrogen, (Ci. -C- ) -alkyl , (Ci -C7 ) -alkoksy eller et negativt
ladet oksygenatom;
R<4>hydrogen eller en negativ ladning;
R5 , R6 , R<7>og Rc hver hydrogen, (Ci-C-)-alkyl. aryl, halogen,
cyan, nitro, formyl, (C2-C7)-alkanoyl, arylkarbonyl, karboksy, karboksy- (Ci -C? ) -ali.yl, (Ci -C7 ) -alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aryl-(Ci-C7)-alkoksykarbonyl, (Ci-C7)-alkoksykarbonyl-(Ci-C7)-
alkyl, karbamoyl, mono- eller di-(Ci-C7)-alkylkarbamoyl, pyrrolidinokarbonyl , piperidinokarbonyl, karbamoyl-(Ci-C7)-alkyl,mono-
eller di-(Ci-C7)-alkylkarbamoyl-(Ci-C7)-alkyl, pyrrolidinokarbonyl-(Ci-C7)-alkyl, piperidinokarbonyl-(Ci-C7)-alkyl, hydroksy, (Ci-C7)-alkoksy, (C2-C7)-alkanoyloksy, aryloksy, arylkarbonyloksy, (Ci-C7)-alkoksykarbonyloksy, aryl-(Ci-C7)-alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karbamoyloksy, mono- eller di-(Ci-C7>-alkylkarbamoyloksy, pyrrolidinokarbonyloksy, piperidinokarbonyloksy, hydroksy-(Ci-C7)-alkyl, trifluormetyl, di-(Ci-C?)-alkoksymetyl eller (C2-C3)-alkylendioksymetyl eller to av disse substituenter i nabostilling danner sammen med karbonatomene som de er bundet til en 5-, 6- eller 7-leddet ring; og
R<9>betyr (Ci-C20)-alkyl, (Cs-C?)-cykloalkyl, (C3-C7)-alkenylalkyl, (C3-C7)-alkinylalkyl, substituert (C3-C7)-alkenylalkyl, aryl, aryl-(Ci-C?)-alkyl, hydroksy-(Cz-C7)-alkyl, (Ci-C7)-alkoksy-(C2-C7 )-alkyl, (Ci-C7)-alkoksykarbonyl-(Ci-C7 )-alkyl, karboksy-(Ci - C7)-alkyl, di-(Ci-C7)-alkoksykarbonyl-(C2-C7)-alkyl, dikarboksy-
(C2 -C? ) -alkyl, karboksy- (Ci. -C? ) -alkylkarbamoyl- (Ci -C? ) -alkyl, eventuelt N-substituert amino-(C2-C7)-alkyl, eventuelt N-substituert amino-karboksy-(C2-C7)-alkyl, eventuelt N-substituert amino-(Ci - C7 )-alkoksykarbonyl-(C2-C7 )-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(Ci - C7)-alkyl eller en rest avledet ved eliminasjon av SH-gruppen
fra et cysteinholdig oligopeptid;
hvorunder molekylet totaltsett er uladet, eller er enkelt positivt ladet, og hvorunder et eksternt anion foreligger i siste tilfelle; samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av basisk substituerte forbindelser med formel I.
Disse forbindelser er nye med unntagelse av de hvori A betyr resten -SR9 , R<9>etyl, 2-hydroksyetyl eller benzyl og enten R<1>og R<3>hver er metyl, R<2>metoksy, R3 , R<7>og R<8>hver hydrogen og R<6>metoksy eller R1 , R2 , R3 , R5 , R6 ,R7og R<8>betyr hver hydrogen,
og det har vist seg at de har verdifulle farmakodynamiske egenskaper, nemlig magesyresekresjonshemmende og/eller slimhinne-beskyttende egenskaper (spesielt mot indometacin-induserte lesjoner), slik at de kan anvendes for bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer i mage-tarmkanalen, spesielt mot ulkus ventriculi og duodeni.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av de innledningsvis definerte forbindelser og salter som terapeutiske virkestoffer, legemidler, anvendelsen av de innledningsvis definerte forbindelser og salter ved bekjempelse henholdsvis fbrebygning av sykdommer, spesielt ved bekjempelse henholdsvis forebygning av ulcus ventriculi og duodeni, henholdsvis anvendelsen av de innledningsvis definerte forbindelser og salter ved fremstilling av legemidler for bekjempelse henholdsvis forebygning av ulcus ventriculi og duodeni, samt de nye blant de innledningsvis definerte forbindelser og salter som sådanne og fremstillingen av disse nye forbindelser og salter.
Når molekylet totalt sett er uladet, foreligger benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelsene med den generelle formel I i form av innvendige salter. Dette er tilfelle når enten A betyr en rest med formel -SR<9>og R<9>inneholder en negativt ladet gruppe, eller A betyr en rest med formel -SO3~eller -S-SO3"eller R<4>betyr en negativ ladning og R<2>et negativt ladet oksygenatom; i sistnevnte sistnevnte tilfelle kan forbindelsene også oppfattes som pyridon-derivater med partialformelen
Basisk substituerte forbindelser med formel I kan også danne syreaddisjonssalter.
Uttrykket "alkyl" betegner rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-oktyl, t-oktyl, n-dodecyl, n-heksadecyl og n-oktadecyl. Uttrykket "alkoksy" betyr alkylgruppe ifølge den foranstående definisjon som er bundet gjennom et oksygenatom.
Uttrykket "aryl" angir en- eller flerkjernede aromatiske hydrokarboner som kan være substituert, for eksempel med halogen, trifluormetyl, nitro, eventuelt N-substituert amino, (C1-C7)-alkyl, (Ci-C7)-alkoksy, karboksy eller (Ci-C7)-alkoksykarbonyl; eksempler på slike arylrester er fenyl, o-tolyl, p-tolyl, o-klorfenyl, m-klorfenyl, p-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,5-diklorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, m-bromfenyl, p-bromfenyl, m-fluorfenyl, p-fluorfenyl, pentafluorfenyl, o-carboksyfenyl, o-metoksykarbonylfenyl, o-metoksyfenyl, m-metoksyfenyl, p-metoksyfenyl, o-nitrofenyl, m-nitrofenyl, p-nitrofenyl, o-aminofenyl, m-aminofenyl, p-acetylaminofenyl og m-trifluormetylfenyl. Utrykket "halogen" omfatter de fire former klor, fluor, brom og jod. Uttrykket "alkylen" omfatter i første rekke polymetylenkjeder. Uttrykket "cykloalkyl" omfatter i første rekke usubstituerte cykloalifatiske rester så som cyklopentyl og cykloheksyl. Uttrykkene "alkenylalkyl" og "alkinylalkyl" angir hydrokarbonatomer som inneholder en karbon-karbon-dobbelt- eller -trippelbinding, og hvori karbonatomet, hvorgjennom de er bundet, ikke er umettet, for eksempel altså rester så som allyl. Uttrykket "substituert alkenylalkyl" angir en alkenylalkylrest ifølge den forannevnte definisjon, som er vinylisk substituert, spesielt med halogen så som klor; et eksempel på en slik rest er 2-klorallyl.
Uttrykkene "dikarboksyalkyl" og "di-alkoksykarbonylalkyl"
betegnet alkylrester, som er substituert med to karboksygrupper henholdsvis alkoksykarbonylgrupper som imidlertid ikke sitter på samme karbonatom. Uttrykket "N-substituert" sier at en aminogruppe er monosubstituert med (Ci-C7)-alkyl eller (Ci-C?)-alkanoyl eller disubstituert med to (Ci-C? )-alkylrester. Uttrykket "heteroaryl" betyr en- eller flerkjernede heteroaromatiske rester, spesielt slike, hvilke som heterogenatom henholdsvis heterogenatomer inneholder 1-4 nitrogenatomer og/eller et oksygen- eller svovelatom, og som eventuelt kan være substituert, og da for eksempel med (Ci-C7)-alkyl, aryl, hydroksy, eventuelt N-substituert amino eller nitro; eksempler på slike heteroarylrester er 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, l-H-s-triazol-3-yl, purin-6-yl, furyl, 4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl, 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl, 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 1-fenyl-lH-tetrazol-5-yl, 4-hydroksy-6-propyl-2-pyrimidinyl, 2-benzimidazolyl, 5-nitro-2-benzimidazolyl og lignende. Uttrykket "cysteinholdig oligopeptid" betegner et peptid som inneholder 2-10 aminosyrer, hvorunder en av disse aminosyrer er cystein; et eksempel på et slikt oligopeptid er glutation ( -glutamylcysteinylglysin). Uttrykket "alkanoyl" angir rester så som acetyl, propenyl og lignende. Uttrykket "aminokarboksyalkyl" omfatter rester så som 2-amino-2-karboksyetyl, 3-amino-3-karboksyetyl og 2-amino-2-karboksy-1,1-dimetyl-etyl. Uttrykket "amino-alkoksykarbonyl" omfatter rester så som 2-amino-2-etoksykarbonyletyl og lignende.
Den 5-, 6- eller 7-leddede ring som to av nabosubstituentene Rs , R6 , R<7>og R8 tilsammen og sammen med karbonatomene de er bundet til, kan danne, kan være heterocyklisk eller karbocyklisk, den kan eventuelt inneholde en eller flere ytterligere dobbelt-bindinger, hvorunder den kan være aromatisk eller ikke-aromatisk, og den kan være substituert eller usubstituert; som substituenter kommer hydroksy, (Ci-C7)-alkyl, (Ci-C7)-alkoksy, (C2-C7)-alkanoyloksy, okso, oksimino, (Ci -C7)-alkoksyimino eller lignende i betraktning. Når en slik ring foreligger, betyr de to øvrige av de aktuelle substituenter hensiktsmessig begge hydrogen. NårR<3>
og R<6>tilsammen og sammen med karbonatomene de er bundet til, betyr en slik ring, dreier det seg for eksempel om en tiosol, tiadiazol eller 1,3-dioxanring. Når R<6>og R<7>tilsammen og sammen
med karbonatomene de er bundet til, danner en slik ring, dreier . det seg for eksempel om en ring med formel
hvor
R10,R11,R14ogR13 hver betyr hydrogen eller (Ci-C7)-alkyl; og enten R<12>betyr hydrogen og R<13>hydrogen, hydroksy, (C1-C7)-alkoksy eller (C2-C7)-alkanouyloksy eller R<12>og R<13>tilsammen okso, oksimino eller (Ci-C7)-alkoksyimino.
Hensiktsmessig betyr derunder R10 ,R11, R14ogR1<3>enten
alle hydrogen eller alle metyl og R<12>og R<13>tilsammen okso. Spesielt skal fremheves ringene med ovennevnte formler (a), (b)
og (c) .
Når ingen av substituentene R3 , R6 , R<7>og R<8>er en bestanddel av en ring, betyr hensiktsmessig R<9>og R<8>begge hydrogen. Videre betyr i et slikt tilfelle hensiktsmessig også R<7>hydrogen, hvorunder R<6>hensiktsmessig betyr hydrogen, metoksy eller trifluormetyl.
R<1>kan eksempelvis bety hydrogen eller metyl. R<2>kan eksempelvis bety hydrogen, metyl, t-butyl, metoksy, etoksy, n-propoksy eller et negativt ladet oksygenatom. R<3>kan eksempelvis bety hydrogen eller metyl. Når A betyr en rest med formel SR<9>,
kan R<9>for eksempel bety metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, s-
butyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-oktyl, t-oktyl, n-dodecyl, n-heksadecyl, n-oktadecyl, allyl, 2-klorallyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-hydroksyetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, 1,2-dikarboksyetyl, 1,2-bis-(etoksykarbonyl)etyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksyetyl, 2-amino-2-karboksyetyl, 2-amino-2-etoksykarbonyletyl, 3-amino-3-karboksypropyl, 2-amino-2-karboksy—1,1-dimetyletyl, fenyl, p-tolyl, m-klorfenyl, o-karboksyfenyl, p-fluorfenyl, p-klorfenyl, m-metoksyfenyl, pentafluorfenyl, o-tolyl, o-klorfenyl, m-fluorfenyl, p-metoksyfenyl,
o-metoksyfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, o-metoksykarbonylfenyl, p-nitrofenyl, m-bromfenyl, p-bromfenyl, m-aminofenyl, o-aminofenyl, p-acetylaminofenyl, m-trifluormetylfenyl, benzyl, o-nitrobenzyl, p-fluorbenzyl, p-metoksybenzyl, m-trifluormetylbenzyl, 2-fenyletyl, o-klorbenzyl, p-klorbenzyl, m-nitrobenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, trifenylmetyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl, lH-s-triazol-3-yl, purin-6-yl, 4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl, furfuryl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 4-metyl-4H-l,2,3-triazol-3-yl, 1-fenyl-lH-tetrazol-5-yl, 4-hydroksy-6-propyl-2-pyrimidinyl, 2-benzimidazolyl, 4-pyridyl, 5-nitro-2-benzimidazolyl, 2-(4-amino-4-karboksy-butyramido)-2-(karboksymetylkarbamoyl)etyl, 1-[(karboksymetyl)-karbamoyl]etyl, 2-aminoetyl eller 2-dimetylaminoetyl; men A kan også hensiktsmessig bety en rest med formel -SO3eller -S-SO3 .
Blant forbindelsene med den innledningsvis definerte formel
I er de foretrukne hvor R<1>betyr (Ci-C?)-alkyl, R<2>(C1-C7)-alkoksy, R<3>hydrogen eller (Ci-C7)-alkyl, A en rest med formel - SR<9>, R<9>n-propyl, 2-amino-2-karboksyetyl, 2-(4-amino-4-karboksy-buryramido)-2-(karboksymetylkarbamoyl)etyl, n-heksyl, o-klorfenyl, etyl, 2-aminoetyl, m-klorfenyl, 1,2-bis-(etoksykarbonyl)etyl, 2-amino-2-etoksykarbonyletyl, 2-hydroksyetyl, 3-amino-3-karboksy-propyl, , cyklopentyl, 2-dimetylaminoetyl, o-karboksyfenyl, isopropyl, 2-pyrimidinyl, p-fluorfenyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksyetyl, p-klorfenyl, 3-furfuryl, n-pentyl, 2-klorallyl, o-nitrobenzyl, 3,4-diklorfenyl, p-metoksyfenyl, 5-nitro-2-benzimidazolyl, 1-[ (karboksymetyl)karbamoyl]etyl eller o-klorfenyl,
R<5>og R<8>begge hydrogen og enten R<6>trifluormetyl og R<7>hydrogen, eller R<6>og R<7>betyr sammen med karbonatomene som de er bundet til, en rest med den ovenfor definerte formel (a); spesielt foretrukne er derunder de av disse forbindelser hvori R<1>betyr metyl, R<2>metoksy og R<3>hydrogen eller metyl og hvori, når R<6>og R<7>sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, betyr en rest med den ovenfor definerte formel (a); R<12>og R1 3 tilsammen okso ogR10,R11, R1 4 og R<15>alle betyr metyl.
Helt spesielt foretrukne forbindelser med formel I er: 2-[(propylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid;
2-[[[(R)-2-amino-2-karboksyetyl]ditio]mety1-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid og
2-[[[(R)-2-[(S)-4-amino-4-karboksybutyramido]-2-[(karboksymetyl) karbamoyl]etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[(5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid.
Videre spesielt foretrukne forbindelser med formel I er: 2-[(heksylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid; 2 - [ [(o-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid;
2-t(etyIditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid;
2-[[(2-aminoetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid;
2-[[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-t[[(R)-2-amino-2-karboksyety1]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[[l,2-bis-(etoksykarbonyl)etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid;
2-[(etyIditio)metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
4-metoksy-3-metyl-2-[(propylditio)metyl]-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid ;
2-[[[(R)-2-amino-2-(etoksykarbonyl)etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
intramolekylart deprotonisert 3-[[[2-(dimetylaminoetyl]-ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation;
2-[[(2-hydroksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[[(RS)-3-amino-3-karboksypropyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid; og
2-[(cyklopentyIditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid.
Likeledes foretrukne forbindelser med formel I er for eksempel: 2-[[(o-karboksyfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6, 7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[(isopropylditio)metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[(2-pyrimidinylditio)metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[(p-fluorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l - (1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[(2-karboksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[(1-karboksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[(p-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[(heksylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
intramolekylart deprotonisert 2-[(3-furfurylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation;
4-metoksy-3-metyl-2-[(pentylditio)metyl]-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid ;
2-[[(klorallyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
4-metoksy-3-metyl-2-[[(o-nitrobenzyl)ditio]metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[(3,4-diklorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[(p-metoksyfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
4-metoksy-3-metyl-2-[[(5-nitro-2-benzimidazolyl)ditio]metyl]-1- (1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid;
2-[[[-1-[(karboksymetyl)karbamoyl]etyl]ditio]mety1-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid; og
2-[[(o-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimetyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2- yl)pyridiniumklorid;
De nye benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelser med den innledningsvis definerte formel I og deres salter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R1, R3 , R3 , R6 , R<7>og R<8>har den innledningsvis nevnte betydning og R<2>' betyr hydrogen, (Ci-C7)-alkyl eller (C1-C7)-alkoksy i nærvær av syre med en forbindelse med den generelle formel
hvori R<9>har den innledningsvis nevnte betydning, eller med SO2eller med et alkalimetalltiosulfat; eller
b) i en forbindelse med den innledningsvis definerte generelle formel I, hvori R2 betyr (Ci-C7)-alkoksy, spalter den
med R<2>angitte (Ci- Ci)-alkoksygruppe eller erstatter med en annen (Ci- Ci)-alkoksygruppe; eller
c) i en forbindelse med den innledningsvis definerte generelle formel I, hvori A betyr en rest med formel -SR<9>og R<9>
inneholder en eller flere karboksylgrupper, overfører denne karboksylgruppe eller disse karboksylgrupper i en, henholdsvis flere (Ci- Ci)-alkoksykarboksylgruppe(r); eller
d) i en forbindelse med den innledningsvis definerte generelle formel I, hvori A betyr en rest med formel -SR<9>og R<9>
inneholder en eller flere (Ci-C7)-alkoksykarbonylgrupper, hydrolyserer denne eller disse (Ci-C?)-alkoksykarbonylgruppe(r) til en henholdsvis flere karboksylgruppe(r);
hvorpå man isolerer det erholdte produkt som salt eller innvendig salt og om ønsket overfører et basisk produkt i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Omsetningen av forbindelsen med formel II og III ifølge oppfinnelsen finner hensiktsmessig sted i fortynnet vandig saltsyre, eventuelt under tilsetning av et egnet organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann så som metanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan og lignende, eller i en løsning av hydrogenklorid i et egnet organisk løsningsmiddel, så som for eksempel metanol, tetrahydrofuran, dimetoksyetan og lignende. Istedenfor saltsyre, henholdsvis hydrogenklorid, kommer også
andre syrer i betraktning, for eksempel fortynnet svovelsyre, hydrogenbromid, fosforsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre og lignende. Omsetninger skjer fortrinnsvis ved omtrent romtemperatur, men kan også uten videre utføres ved temperaturer under eller over romtemperatur, hensiktsmessig ved temperaturer mellom ca.
0° C og ca. 60°C.
Ved den nevnte omsetning av forbindelser med formler II og III i nærvær av syre får man tilsvarende forbindelse med formel
I, hvori A betyr en rest med formel SR<9>. I J.Biol. Chem. 260, 4591-4597 (1985) beskrives omsetningen av omeprazol (formel II:R1 ogR3 = CH3 ;R2' ogR6 = OCH3 ; R3 ,R7 og R8 = H) og av timoprazol (formel II: R<1>, R2 ' , R<3>, Rs , R<6>, R<7>og R8 = H) med p-merkaptoetanol, etylmerkaptan og benzylmerkaptan i nærvær av saltsyre; men for sluttproduktene nevnes der hverken de korrekte strukturformler eller noen farmakodynamiske egenskaper.
For omsetningen ifølge oppfinnelsen av forbindelsene med formel II med SO2kan man anvende gassformig SO2. Hensiktsmessig dannes imidlertid SO2in situ, for eksempel fra tionylklorid eller fra et egnet gass av svovelsyrling, så som natriumsulfit eller natriumhydrogensulfit. Man kan for eksempel gå frem slik at man forelegger vann, så tilsetter tionylklorid og deretter en forbindelse med formel II, hvorpå man oppvarmer reaksjonsblandingen i kort tid (ca. 10 min.) forsiktig. Omsetningen av forbindelsen med formel II med SO2gir tilsvarende forbindelse med formel I, hvori A betyr en rest med formel -SO3-.
Omsetningen ifølge oppfinnelsen av en forbindelse med formel II med et alkalimetall-tiosulfat skjer i vandig syre, for
eksempel i fortynnet vandig saltsyre, hvorunder man som alkalimetall-tiosulf at for eksempel kan anvende natriumtiosulfat-pentahydrat. Istedenfor saltsyre kan også en annen syre anvendes, for eksempel hydrogenbromid, fortynnet svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre og lignende. Istedenfor natriumtiosulfat-pentahydrat kan også andre egnede alkalimetall-tiosulf ater anvendes, for eksempel kaliumtiosulfat. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved romtemperatur, men kan også utføres ved temperaturer over og under romtemperatur, for eksempel ved 0°C
til 60°C. Omsetningen ifølge oppfinnelsen av forbindelser med formel II med et alkalimetall-tiosulfat gir tilsvarende forbindelse med formel I, hvori A betyr en rest med formelen -S-SO3-.
I forbindelser med formel I, hvori R<2>betyr (Ci-C7)-alkoksy, kan den med R<2>angitte (Ci-C7)-alkoksygruppe spaltes ifølge oppfinnelsen eller erstattes av en annen (Ci-C7)-alkoksygruppe. Spaltningen av alkoksygruppen skjer for eksempel ved lengre oppvarming med vandig saltsyre, hvorved temperaturen ligger mellom ca. 40°C og 90°C og reaksjonstiden 1 time til 2 uker. Istedenfor saltsyre kan imidlertid også andre egnede syrer anvendes, for eksempel metansulfonsyre og lignende. På denne måten får man forbindelser med formel I, hvori R<2>betyr et negativt ladet oksygenatom, som også kan oppfattes som pyridon-derivater med den ovenfor angitte partialstruktur med formel Ia.
Utskiftingen ifølge oppfinnelsen av en med R<2>angitt (Ci - C7)-alkoksygruppe med en annen (Ci-C7)-alkoksygruppe kan oppnås ved lengre henstand i den (Ci-C7)-alkanol som tilsvarer denønskede (Ci-C7)-alkoksygruppe, hvilket kan skje ved romtemperatur, men temperaturer over og under romtemperatur kan også anvendes, for eksempel temperaturer fra ca. 0°C til ca. 60°C. Avhengig av temperaturen er reaksjonstiden 24 timer til 1 måned, og arbeider man ved romtemperatur, er en reaksjonstid fra ca. 1 til ca. 4 uker, hensiktsmessig ca. 2 uker, passende.
Forestringen ifølge oppfinnelsen av en forbindelse med formel I hvori A betyr en rest med formel -SR<9>og R<9>inneholder en eller flere karboksylgrupper, kan eksempelvis finne sted ved at man først fremstiller et tilsvarende reaktivt karboksylsyre-derivat (for eksempel et tilsvarende syreklorid eller lignende, hvilket kan oppnås ved hjelp av tionylklorid eller lignende), og dette derivatet kan overføres ved behandling med den tilsvarende alkohol i den tilsvarende ester. Foresteringen kan imidlertid også skje i forbindelse med omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III, hvori R<9>inneholder en eller flere karboksylgrupper, nemlig når man arbeider i nærvær av syre oppløst i tilsvarende alkohol uten vann. Omsetter man eksempelvis en forbindelse med formel II i nærvær av etanolisk saltsyre med tioeplesyre, får man en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori A betyr en rest med formel -SR<9>og R<9>1,2-bis-(etoksykarbonyl)etyl.
Hydrolysen ifølge oppfinnelsen av en forbindelse med formel I, hvori A betyr en rest med formel -SR<9>, og R<9>inneholder en eller flere (Ci-C7)-alkoksykarbonylgrupper, kan for eksempel skje under sure betingelser, for eksempel ved hjelp av vandig saltsyre. Også denne esterhydrolysen kan skje i forbindelse med omsetning av forbindelsen med formel II med en forbindelse med formel III, nemlig når R<9>i formel III inneholder en eller flere (C1-C7)-alkoksykarbonylgrupper og man arbeider i nærvær av vandig syre. Omsettes for eksempel en forbindelse med formel II i nærvær av vandig saltsyre med tioglykolsyreetylester, kan man få en tilsvarende forbindelse med formel I, hvori A betyr en rest med formel -SR<9>og R<9>karboksymetyl.
Avhengig av utgangsproduktets art og reaksjonsbetingelsene
som anvendes, kan de erholdte produkter isoleres som salter eller som innvendige salter. Om ønsket kan basisk substituerte produkter overføres i farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, for eksempel med hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Utgangsproduktene med formel II er kjente eller kan lett fremstilles ved kjente og for enhver fagmann vanlige metoder; av denne grunn inneholder noen av de etterfølgende eksempler detaljerte angivelser vedrørende fremstillingen av bestemte forbindelser med formel II.
Som innledningsvis nevnt, har benzimidazol-2-yl-pyridinium-forbindelsene med den generelle formel I verdifulle farmakodynamiske egenskaper.
Representative forbindelser med formel I ble også undersøkt med hensyn til virkning mot magesår både på magesyresekresjonshemmende virkning samt toksisitet.
For å bestemme virkning mot magesår ble den etterfølgende beskrevne forsøksanordning anvendt: For hver dose av en forsøkssubstans anvendte man grupper på hver 8 hannrotter med en legemsvekt på 130 til 150 g. Før forsøkets begynnelse fikk dyrene ingen næring på 24 timer, men vann ad libitum. Forskjellige doser av substansene som skulle prøver (oppslemmet i 0,5% tragacanth) eller bæreren alene (kontroll) ble gitt to ganger peroralt, og da 1 timer før og 2 timer etter peroral administrering av 20 mg/kg indomethacin. Hos kontrolldyr fører denne dose av indomethacin i løpet av 5 timer til lesjoner i magen. 6 timer etter den første administrering av substansen som skal undersøkes (henholdsvis bæreren alene)
avlives dyrene. Rottene som er blitt beskyttet mot forekomst av makroskopisk synbare lesjoner i mageslimhuden, opptelles. Som EDao angir man den dose av en forsøkssubstans, ved hvilken 50% av dyrene er blitt beskyttet mot slike lesjoner.
For å bestemme den magesyreutskillelseshemmende virkning ble den etterfølgende beskrevne forsøksanordning anvendt: Hunn- og hann-beaglehunder fikk adskilt en del av mageblind-sekken fra resten av magen i form av en lomme av Heidenhain-typen (modifikasjon av metoden som er beskrevet av Rudick et al. i J. Surgical Research 7, 383-398 (1967). I lommen sys en stålkanyle inn, som føres utover gjennom bukhinnen. Før hvert forsøk fikk dyrene ingen næring på 18 timer, men vann ad libitum. Under forsøket er de våkne og står, og deres magesyreutskillelse stimuleres ved intravenøs infusjon av 4-metylhistamin, en selektiv agonist for histamin-H2-reseptorer. Magesyreproduksjonen bestemmes i 15 minutters fraksjoner av magelommesaften. Så snart magesyreproduksjonen har en konstant verdi, gis substansene som skal prøves, oralt som tørre pulvere fylt i gelatinkapsler. Som EDso betegner man den dose av en forsøkssubstans som hos de behandlede dyr bevirker en 50% hemming av magesyreproduksjonen som er fremkalt med 4-metylhistamin i sammenligning med kontrolldyr.
I den etterfølgende tabell gjengis resultatene av prøvingen med hensyn til deres antimagesårvirkning og deres magesårsekre-sjonshemmende virkning for en rekke representative forbindelser med formel I. Dertil inneholder denne tabell angivelser over den akutte toksisitet (DLso ved engangs oral administrering til mus).
A = 2-[(propylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid
B = 2-[[[(R)-2-amino-2-karboksyetyl]ditio]metyl-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]-pyridiniumklorid C = 2-[[[(R)-2-[(S)-4-amino-4-karboksybutyramido]-2-[(karboksymetyl) karbamoyl] etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[(5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid
D = 2-[(heksyIditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid
E = 2-[[(o-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid
F = 2- [(etylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid
G = 2-[[(2-aminoetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid
H = 2-[[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid
I = 2-[[[(R)-2-amino-2-karboksyetyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid
J = 2-[[[1,2-bis-(etoksykarbonyl)etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid K = 2-[(etylditio)metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid
L = 4-metoksy-3-mety1-2-[(propyIditio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid
M = 2-[[[(R)-2-amino-2-(etylkarbonyl)etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid
N = intramolekylar deprotonisert 3-[[[2-(dimetylaminoetyl]-ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation 0 = 2-[[(2-hydroksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid
P = 2-[[[(RS)-3-amino-3-karboksypropyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid
Q = 2-[(cyklopentylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid
De innledningsvis definerte forbindelser og salter kan finne anvendelse som legemiddel, for eksempel i form av farmasøytiske preparater. I første rekke kommer oral administrering i form av faste farmasøytiske preparater så som tabletter, lakktabletter, drasjeer, hård-gelatinkapsler og myk-gelatinkapsler på tale. Oral administrering i form av flytende farmasøytiske preparater så som løsninger, emulsjoner og suspensjoner, rektal administrering, for eksempel i form av suppositorier eller parenteral administrering, for eksempel i form av injeksjonsløsninger er riktignok mindre aktuelle, men ikke å utelukke.
Legemidler som inneholder en av de innledningsvis definerte forbindelser og salter er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fremstillingen av slike legemidler kan skje ved at man bringer en eller flere av de innledningsvis definerte forbindelser og salter og om ønsket et eller flere andre terapeutiske virkestoffer sammen med en eller flere terapeutisk inerte fyllmidler i en galenisk administreringsform.
For fremstilling av tabletter, lakktabletter, drasjeer og hård-gelatinkapsler kan de innledningsvis definerte forbindelser og salter bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter. Som slike eksipienter kan man for eksempel for tabletter, drasjeer og hård-gelatinkapsler anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller deres salter. For fremstilling av magesaftbestandige farmasøytiske preparater må en magesaftbestandig lakk påføres, som for eksempel kan bestå av hydroksypropylmetylcelluloseftalat.
Egnede eksipienter for mykgelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, voks, fett, halvt faste eller flytende polyoler o.s.v.
For fremstilling av løsning og sirups egner for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose o.l. seg som eksipienter.
Som eksipienter for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvt flytende eller flytende polyoler eller lignende egnet.
Egnet som eksipienter for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer o.s.v.
De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde konserveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk, buffer, overtrekksmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Ifølge oppfinnelsen kan man anvende de innledningsvis definerte forbindelser og salter ved bekjempelsen henholdsvis forebygning av sykdommer, for eksempel ved bekjempelse henholdsvis forebygning av ulkus ventrikuli og duodeni. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må naturligvis i hvert enkelt tilfelle tilpasses de foreliggende omstendigheter. Generelt skulle en dagsdose på ca. 30 til 400 mg være egnet ved oral administrering og ved intravenøs administrering en dagsdose på
ca. 1 til 50 mg.
Gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelsen av de innledningsvis definerte forbindelser og salt for fremstilling av legemidler for bekjempelse henholdsvis forebygning av ulkus ventrikuli og duodeni.
I de etterfølgende eksempler som illustrerer den foreliggende oppfinnelse, men på ingen måte skal begrense dens omfang, er samtlige temperaturer angitt i Celsius-grader.
Eksempel 1
a) En løsning av 24 g (0,22 mol) 2,3-dimetylpyridin i 100 ml metylenklorid blandes under iskjøling med en løsning av 46,6 g
(0,27 mol) m-klorpenbenzosyre i 100 ml metylenklorid. Man oppvarmer reaksjonsblandingen 2 timer under tilbakeløp og inndamper på rotasjonsdamper. Resten kromatograferes på kiselgel med eddikester/metylenklorid (3:1) som elueringsmiddel, hvorved metoden middelstrykk-flashkromatografi anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. Ved omkrystallisering fra eter får man 2,3-dimetylpyridin-l-oksyd med smeltepunkt 56°C.
b) En løsning av 15 g (0,12 mol) 2,3-dimetylpyridin-l-oksyd i 75 ml kloroform kokes ved tilbakeløp og blandes så raskt som
mulig med 37 ml trikloreddiksyreklorid (det er fordelaktig å tilsette syrekloridet gjennom tilbakeløpskjøleren). Man oppvarmer reaksjonsblandingen 2,5 timer under tilbakeløp, heller den så på en blanding av is og natriumbikarbonat og vasker den dannede løsning flere ganger med metylenklorid. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid, hvorved fremgangsmåten mellomtrykk-flashkromatografi anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. Det erholdte 2-klormetyl-3-metyl-pyridin viderebehandles direkte. c) En løsning av 24 g (0,17 mol) 2-klormetyl-3-metylpyridin blandes under iskjøling med en løsning av 44 g (0,25 mol) m-klorperbenzosyre i 200 ml metylenklorid. Man oppvarmer reaksjonsblandingen 2 timer under tilbakeløp og inndamper på rotasjonsfordamper. Resten kromatograferes på kiselgel med eddikester/- metylenklorid (3:1) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-flashkromatografi anvendes, og trykket frembringes med nitrogengass. Det erholdte 2-klormetyl-3-metyl-pyridin-l-oksyd viderebehandles direkte. d) Til 230 ml konsentrert salpetersyre (68%ig; d = 1,41) setter man under tørriskjøling langsomt 300 ml konsentrert svovelsyre,
hvorunder temperaturen til blandingen ikke overstiger 5°C. Man tilsetter en løsning av 38,7 g (0,25 mol) 2-klormetyl-3-metyl-pyridin-l-oksyd og rører i to timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen
helles på en blanding av is og metylenklorid, den vandige fasen vaskes flere ganger med metylenklorid, og metylenkloridløsningen ekstraheres med 10%ig natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra eddikester, hvorunder man får 2-klormetyl-3-metyl-4-nitro-pyridin-l-oksyd. Produktet viser et smeltepunkt på 126-129°C.
e) En løsning av 4,5 g (0,024 mol) 2-klormetyl-3-metyl-4-nitropyridin-l-oksyd i 25 ml metylenklorid og 25 ml acetonitril
blandes med 5 ml fosfortriklorid og røres 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på en blanding av is og 20 g natriumkarbonat og den oppståtte vandige løsning vaskes flere ganger med metylenklorid. Den organiske fase tørkes og inndampes. Det således erholdte 2-klormetyl-3-metyl-4-nitropyridin viderebehandles direkte.
f) En løsning av 11,5 g (0,062 mol) 2-klormetyl-3-metyl-4-nitropyridin og 16 g (0,06 mol) 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on i 200 ml abs. aceton blandes med 13 g finmalt kaliumkarbonat og røres ved romtemperatur 18 timer under argon. 100 ml aceton avdestilleres i vakuum, hvorpå resten helles på is. Det utkrystalliserte produkt frafiltreres og løses i metylenklorid; den erholdte løsning vaskes med vann, tørkes og inndampes. Ved omkrystallisering fra eddikester/eter får man 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[[(3-metyl-4-nitro-2-pyridyl)metyl]tio]indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on med smeltepunkt 181-183°C (spaltning). g) En løsning av 4,4 g (0,011 mol) 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetra-metyl-2-[[(3-metyl-4-nitro-2-pyridyl)metyl]tio]indeno[5,6-d]imidazol]-6(1H)-on i 100 ml abs. metanol blandes med 3 g natriummetylat, hvorpå man koker i 18 timer under argon ved tilbakeløp. Etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum blandes resten med metylenklorid, hvorpå man buffrer ved hjelp av iseddik, ekstraherer metylenkloridfasen flere ganger med natrium-karbonatløsning, tørker og inndamper. Ved omkrystallisering fra eddikester får man 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)- metyl]tio]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on med smeltepunkt 222-226°C.
h) En løsning av 6 g (0,015 mol) 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on i 90 ml abs. metylenklorid blandes under argon ved -40
tii -50°C i løpet av 10 minutter med en løsning av 3,3 g (0,019
mol) m-klorperbenzosyre i 50 ml abs. metylenklorid. Så røres løsningen enda ytterligere 20 minutter, ekstraheres med en 10%ig natriumkarbonatløsning, tørkes og inndampes under stadig erstatning av metylenklorid med eddikester. Derunder krystalliserer 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, som smelter ved 192-194°C under spaltning.
i) En løsning av 0,73 ml n-propylmerkaptan i 30 ml IN vandig saltsyre blandes med 3 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(IK)-on. Det dannes straks en klar løsning, hvorfra så et fastlegeme begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvorpå det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(propylditio)-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 235°C (spaltning).
Eksempel 2
En løsning av 1 g metylmerkaptan i 40 ml IN vandig saltsyre blandes med 6 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast
produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca: 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(metylditio)-metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 200°C (spaltning).
Eksempel 3
En løsning av 680 mg etylmerkaptan i 30 ml IN vandig
saltsyre blandes med 4 g 5,7-dihydro~2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[(etylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7 -tetrametylindeno-[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på
239° C (spaltning) .
Eksempel 4
En løsning av 0,1 ml isopropylmerkaptan i 20 ml 0,IN vandig saltsyre blandes med 411 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[(isopropylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl -1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 150°C (spaltning).
Eksempel 5
En løsning av 1,2 g sec. butylmerkaptan i 40 ml IN vandig saltsyre blandes med 5 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -2-pyridyl)metyl]sulf inyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[(sec-butylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6- oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 239°C (spaltning).
Eksempel 6
En løsning av 1,2 g tert.-butylmerkaptan i 40 ml IN vandig saltsyre blandes med 5 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on.Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[(tert.-butylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 190°C (spaltning).
Eksempel 7
En løsning av 0,7 ml pentantiol i 20 ml IN vandig saltsyre
og 20 ml- metanol blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -pyridy1)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(pentylditio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 160-162°C (spaltning).
Eksempel 8
En løsning av 0,7 ml heksantiol i 20 ml IN vandig saltsyre
og 80 ml metanol blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår en løsning. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur, avdamper en del av metanolen og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2 - [(heksylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 166-167°C (spaltning).
E ksempel 9
En løsning av 1,1 g dodekantiol i 20 ml IN vandig saltsyre
og 40 ml metanol blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår en løsning. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur, avdamper en del av metanolen og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvorpå det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes kaldt vann og med eter. Det erholdte 2-[(dodecylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl -1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 145°C (spaltning).
Ekse mpel 10
En løsning av 2 ml allylmerkaptan i 25 ml IN vandig saltsyre og 80 ml metanol blandes med 4 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår en løsning. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur, avdamper en del av metanolen og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvorpå det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2- [ (allyIditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl -1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 180°C (spaltning).
Eksempel 11
En løsning av 490 mg cyklopentantiol i 20 ml IN vandig saltsyre og 20 ml metanol blandes med 1,8 g 5,7-dihydro-2-[[(metoksy-3-metyl -2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [ 5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on . Det oppstår en løsning. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur, avdamper en del av metanolen og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvorpå det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[(cyklopentylditio)-metyl]-4-metoksy-3-metyl -1-
(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 187°C (spaltning).
Eksempel 12
En løsning av 0,5 ml 2-merkaptoetanol i 25 ml IN vandig saltsyre blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 1 time ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca.
5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med litt vann og eter. Det erholdte 2-[[(2-hydroksyetyl)ditio]-metyl]-4-metoksy-3-metyl -1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyi-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 148 - 150°C (spaltning).
Eksempel 13
En løsning av 0,73 ml tioglykolsyremetylester i 30 ml IN vandig saltsyre blandes med 3 g 5,7-dihydro-2-[[(metoksy-3-metyl -2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fåst produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 4-metoksy-2-[[[(metoksy-karbonyl)metyl]ditio]metyl]-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 162-164°C (spaltning).
Eksempel 14
En løsning av 2 g tioeplesyre i 50 ml IN vandig saltsyre blandes med 5 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast
produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 1 time ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C,
hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med litt vann og eter. Det erholdte 2-[[(1,2-dikarboksyetyl)ditio]-
metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 183-187°C (spaltning).
Eksempel 15
En løsning av 107 mg tiopropionsyre i 10 ml IN vandig
saltsyre blandes med 411 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl - 2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen i en halv time ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med litt vann og eter. Det erholdte 2-[[(2-karboksyetyl)-ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl -1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yi)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 189-190°C (spaltning).
Eksempel 16
En løsning av 0,57 g tiomelkesyre i 20 ml IN vandig saltsyre blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl -2-pyridyl)-metyl]suifinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast
produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 6 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[[(1-karboksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl -1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 192°C (spaltning).
Eksempel 17
En løsning av 1,81 g L-cystein i 40 ml IN vandig saltsyre blandes med 6,1 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår straks en klar løsning. Man rører reaksjonsblandingen
i en halv time ved 0-5°C og inndamper så løsningen. Resten oppløses i metylenklorid og metanol, hvorpå løsningsmiddelsystemet avdestilleres ved normalt trykk og kontinuerlig erstattes med
eddikester. Det krystallinske produkt kromatograferes på "Sephadex" LH-20 med metylenklorid/metanol (1:1) og krystalliseres enda en gang som ovenfor beskrevet. Det således erholdte 2-[[[(R)-2-amino-2-karboksyetyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 170°C (spaltning).
Eksempel 18
En løsning av 0,97 g L-cystein-etylester.HC1 i 20 ml IN
vandig saltsyre blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår straks en klar løsning. Man rører reaksjonsblandingen 1 time ved romtemperatur og inndamper deretter. Resten krystalliseres fra metanol-eddikester. Det erholdte 2-[[[(R)-2-amino-2-(etoksykarbonyl)etyl]ditio]metyl] -4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 184°C (spaltning).
Eksempel 19
En løsning av 0,74 g D.L-homocystein i 20 ml IN vandig saltsyre blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det dannes straks en klar løsning. Man rører reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur og inndamper deretter.
Resten krystalliseres fra metanol-eddikester. Det erholdte 2-[[[(RS)-3-amino-3-karboksypropyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid viser et smeltepunkt på 200°C (spaltning).
Eksempel 20
610 mg tiofenol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe så lenge at en felling begynner å utkrystallisere. I detteøyeblikk tilsetter man ca. 20 ml
eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er ferdig. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(fenyl-ditio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-okso-indeno [5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med litt kald eddikester; det viser et smeltepunkt på
183° C (spaltning) .
Eksempel 21
En løsning av 1,3 g p-tiokresol løses under oppvarming i
30 ml IN vandig saltsyre og blandes med 4 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[[(4-metylfenyl)ditio]metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 174°C (spaltning).
Eksempel 22
0,723 g 3-klortiofenol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2- pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3- mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 163-165°C (spaltning).
Eksempel 23
En løsning av 0,754 g p-tiosalicylsyre i 195 ml IN vandig saltsyre blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[[(o-karboksyfenyl)ditio]-metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 190°C (spaltning).
Eksempel 24
En løsning av 1,3 g p-fluortiofenol i 30 ml IN vandig saltsyre og 100 ml metanol blandes med 4,1 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det dannes straks en klar løsning. Løsningen røres under vannstrålevakuum, hvorved reaksjonsproduktet krystalliseres. Man frafUtrerer reaksjonsproduktet og vasker det med kaldt vann. Det erholdte 2-[[(p-fluorfenyl)-ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 150°C (spaltning).
Eksempel 25
0,8 g p-klortiofenol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2- pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre til krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(p-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3- metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 170-180°C (spaltning).
Eksempel 26
0,7 g 3-metoksytiofenol oppløses i 20 ml metanol og 2 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2,05 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved rom-
temperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-2-[[(m-metoksyfenyl)ditio]metyl]-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 158-160°C (spaltning).
Eksempel 27
0,8 g pentafluortiofenol oppløses i 10 ml metanol og 2 ml
ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 1,6 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsninger ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eter og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[[(pentafluorfenyl)ditio]metyl-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kaldt vann; det viser et smeltepunkt på 153-157°C (spaltning).
Eksempel 28
0,6 ml benzylmerkaptan oppløses i 20 ml metanol og 5 ml ca.
6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2,05 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5 , 6-d] imidazol-6 (1H) -on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eter og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[(benzylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eter; det viser et smeltepunkt på 178-180°C (spaltning).
Eksempel 29
1,34 g trifenylmetylmerkaptan oppløses i 30 ml metanol og
20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsninger ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I detteøyeblikk tilsetter man ca. 20 ml vann og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kaldt vann; det viser et smeltepunkt på 170°C (spaltning).
Eksempel 30
0,9 g 2-merkaptopyridin oppløses i 15 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 3 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eter og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-(2-pyridylditiometyl)-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid (1:1,5) frafiltreres og vaskes med kald metanol og eter; det viser et smeltepunkt på 151°C (spaltning).
Eksempel 31
En løsning av 0,9 g 2-merkaptopyrimidin i 30 ml IN vandig saltsyre blandes med 3 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[(2-pyrimidinylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6- oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 173°C (spaltning).
Eksempel 32
1,1 g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol oppløses i 15 ml
ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 3 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)ditio]metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid frafiltreres og vaskes med kald metanol; det viser et smeltepunkt på 161°C (spaltning).
Eksempel 33
En løsning av 0,8 g 1,2,4-triazol-3-tiol i 30 ml IN vandig saltsyre blandes med 3 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)-2-[(lH-S-triazol-3-ylditio)metyl]pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 177°C (spaltning).
Eksempel 34
0,876 g furfurylmerkaptan oppløses i 30 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 3 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[(3-furfurylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-
oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 174-175°C (spaltning).
Eksempel 35
851 mn 6-merkaptopurin oppløses i 100 ml metanol og 50 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5 , 6-d] imidazol-6 (1H) -on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 50 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(purin-6-yIditio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 172°C (spaltning).
Eksempel 36
En løsning av 800 mg 4,6-dimetyl-2-merkaptopyridin i 20 ml IN vandig saltsyre blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen en halv time ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[[(4,6-dimety1-2-pyrimidinyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 170°C (spaltning).
Eksempel 37
120 mg furfurylmerkaptan oppløses i 10 ml metanol og 2 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 411 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I detteøyeblikk tilsetter
man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte produkt frafiltreres, vaskes med kald eddikester og oppløses i metylenklorid, hvorpå man ekstraherer med 10%ig natriumbikarbonatløsning. Den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og inndampes. Ved krystallisasjonen av resten fra eddikester får man intramolekylart deprotonisert 2-[(3-furfurylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation som har et smeltepunkt på 155-156°C (spaltning).
Eksempel 38
150 mg dimetylaminoetantiol-hydroklorid oppløses i 10 ml metanol og 2 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 420 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så ved hjelp av vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte produkt frafiltreres, vaskes med kald eddikester og tas opp i en blanding av metylenklorid og 10%ig natriumbikarbonatløsning. Man ekstraherer, tørker den organiske fase over natriumsulfat og inndamper den. Ved krystallisasjonen av resten fra eddikester får man intramolekylært deprotonert 2-[[[2-(dimetylamino)etyl]ditio]-metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation, som viser et smeltepunkt på 146°C (spaltning).
Eksempel 39
100 mg 2-[(sec-butylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid oppløses i 4 ml IN vandig saltsyre og oppvarmes ved 110°C (oljebadtemperatur) i 24 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper, hvorpå
man omkrystalliserer to ganger fra metylenklorid-eter. Det erholdte 2-[(sec-butylditio)metyl]-4-oksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-
tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 200°C (spaltning).
Eksempel 40
40 ml vann blandes under iskjøling med 5 ml tionylklorid og
så med 1,5 g 2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-metoksybenzimidazol. Reaksjonsblandingen varmes forsiktig i 10 min. og kjøles så i 30 minutter med is, hvorved en fargeløs felling utkrystalliserer. Denne felling frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Det erholdte intramolekylære deprotoniserte 4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3,5-dimetyl-2-[(sulfo-tio)metyl]pyridiniumkation viser et smeltepunkt på 180-183°C (spaltning).
Eksempel 41
60 ml vann blandes under iskjøling med 4 ml tionylkloridog
så med 2 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol. Reaksjonsblandingen varmes forsiktig i 10 minutter og kjøles så i 30 minutter med is, hvorved en fargeløs felling utkrystalliseres. Denne felling frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 4-metoksy-3-metyl-2-[(sulfotio)metyl]-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkation viser et smeltepunkt på 163-164°C (spaltning).
Eksempel 42
200 ml vann blandes under iskjøling med 25 ml tionylklorid
og så med 10 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Reaksjonsblandingen varmes forsiktig i 10 min. og kjøles så i
30 min. med is, hvorved en fargeløs felling utkrystalliserer.
Denne felling frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes.
Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 4-metoksy-3-metyl-2-[(sulfotio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation viser et smeltepunkt på 201-203°C (spaltning). Etter omkrystallisering fra metylenklorid-metanol får man et produkt med smeltepunkt 208-209°C (spaltning).
Eksempel 43
a) En suspensjon av 5,2 g 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og 2,6 g kalium-t-butanolat blandes under argon med en løsning av 3 g 2-klormetyl-3-metylpyridin i 30 ml t-butanol og røres i 18 timer. Etter inndamping av blandingen surgjøres resten med iseddik og løses i metylenklorid, hvorpå man tilsetter 10%ig natriumbikarbonatløsning, ekstraherer og tørker og inndamper metylenkloridløsningen. Det således erholdte råprodukt kromatograferes på kiselgel og renses med metylenklorid/eddikester (1:1), hvorved metoden mellomtrykk-flashkromatografi anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramety1-2-[[(3-mety1-2-pyridyl)metyl]tio]-indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on som erholdes fra eddikester-n-heksan smelter ved 161-164°C. b) 2,5 g 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on oppløses i 100 ml kloroform og blandes under argon med 1,5 g m-klorperbenzosyre, hvorpå det røres i 10 minutter under iskjøling. Man heller så løsningen i en blanding av natriumkarbonat og is. Etter flere ganges ekstraksjon tørkes og inndampes metylenkloridløsningen, og resten krystalliseres fra eter. Det erholdte 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramety1-2-[[(3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on viser et smeltepunkt på 176°C (spaltning). c) 120 ml vann blandes under iskjøling med 6,7 ml tionylklorid og så med 2 g 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[[(3-metyl-2-pyridyDmetyl] sulfinyl] indeno [5, 6-d] imidazol-6 (1H) -on. Reaksjonsblandingen varmes forsiktig i 10 minutter og røres så i 2 timer ved romtemperatur, hvorved en fargeløs felling utkrystalliserer. Denne fellingen frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 3-metyl-2-[(sulfo-tio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno-[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation viser et smeltepunkt på 194-198°C (spaltning).
Eksempel 44
a) En løsning av 183 mg (1,49 mmol) 2,3-dimetylpyridin-l-oksyd i 0,6 ml konz. svovelsyre blandes under iskjøling med
0,2 ml 65%ig salpetersyre (d=l,4). Reaksjonsblandingen røres 24 timer ved 90°C og helles på en blanding av is og natriumkarbonat, hvorpå man ekstraherer med metylenklorid og tørker og inndamper metylenkloridfasen. Resten som krystalliserer fra etanol/n-pentan gir 2,3-dimetyl-4-nitropyridin-l-oksyd med smeltepunkt 99-102°C.
b) 25 g 2,3-dimetyl-4-nitropyridin-l-oksyd løses i 1250 ml n-propanol og røres i 16 dager ved 120°C under argon. Reaksjonsblandingen inndampes, hvorpå resten blandes med metylenklorid-
vann og ekstraheres. Man tørker den organiske fase og inndamper den. Resten kromatograferes på kiselgel og renses med metylenklorid-metanol (20:1, 10:1), hvorved metoden mellomtrykk-flashkromatografi anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. Det erholdte 2,3-dimetyl-4-propoksypyridin-l-oksyd viderebehandles direkte.
c) Til en løsning som koker ved tilbakeløp under argon av
13 g 2,3-dimetyl-4-propoksypyridin-l-oksyd i 250 ml isopropylacetat
dryppes i løpet av en time en løsning av 23 ml trikloracetylklorid i 50 ml isopropylacetat. I begynnelsen har reaksjonen sterk eksoterm karakter. Under tilsetningen av den første molekvivalent trikloracetylklorid observeres en kraftig karbondioksyd-utvikling. Så røres løsningen enda 15 minutter ved tilbakeløpstemperatur (oljebad 130°C) under argon, kjøles med is til 10°C, blandes med 100 ml eter og røres i 1 time under iskjøling. Den krystallinske felling som faller ut under hele reaksjonen, frafiltreres og vaskes med kald isopropylacetat og eter. Fra moderluten kan krystallinsk reaksjonsprodukt igjen utvinnes. Det erholdte 2-klormetyl-3-metyl-4-propoksypyridin-hydroklorid viderebehandles direkte.
d) En løsning av 11,5 g 2-klormetyl-3-metyl-4-propoksy-pyridin-hydroklorid i 100 ml metylenklorid behandles med 100 ml
10%ig natriumkarbonatløsning. Den vandige løsning ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Resten løses i 180 ml abs. aceton, blandes med 10 g 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og med 18 g malt kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen rører i 18 timer under argon.
Løsningsmiddelvolumet inndampes til ca. 20 ml. Den gjenværende reaksjonsblanding helles på is-vann og det hele røres kraftig i 20 minutter. Etter frafiltrering og vask av reaksjonsblandingen løses filtreringsresten i metylenklorid og vaskes med mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres over Dicalite Speedex og inndampes. Resten kromatograferes på en kiselgelkolonne med metylenklorid/eddikester (1:1). Det rensede 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetramety1-2-[[(3-metyl-4-propoksy-2-pyridyl)metyl]tio]indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on krystalliserer fra eter og smelter ved 162-163°C.
e) 4,2 g 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[[(3-metyl-4-propoksy-2-pyridyl)metyl]tio]indeno[5,6-d]imidazol-6-(1H)-on
løses i 50 ml metylenklorid og blandes ved -40° C under argon med 2,2 g m-klorperbenzosyre i 15 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres i 15 minutter. Man heller så løsningen i en blanding av natriumkarbonatløsning og is. Etter flere gangers ekstrahering tørkes og inndampes metylenkloridløsningen, og resten krystalliseres fra eter. Det erholdte 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[[(3-metyl-4-propoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]indeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on viser et smeltepunkt på 171°C (spaltning).
f) 80 ml vann blandes under iskjøling med 4 ml tionylklorid
og så med 2 g 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[[(3-metyl-4-propoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Reaksjonsblandingen varmes forsiktig i 10 min. og kjøles så i 30 min. med is, hvorved en felling utkrystalliseres. Denne fellingen frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 3-metyl-4-propoksy-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)-2-[(sulfotio)metyl]pyridiniumkation omkrystalliseres fra n-propanol og viser et smeltepunkt på 214°C (spaltning).
Eksempel 45
a) En blanding av 10,5 g natriumetylat, 20 g natriumkarbonat og 400 ml etanol røres i 30 min. under argon ved 50°C og blandes
så med 7 g (0,017 mol) 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-2-[[(3-metyl-4-nitro-2-pyridyl)metyl]tio]indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on.
Etter 5 timers røring ved 50°C under argon inndampes reaksjonsblandingen i vakuum. Resten blandes med metylenklorid og buffres ved hjelp av iseddik; metylenkloridløsningen ekstraheres med natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel under eluering med metylenklorid/eddikester (3:1), hvorved metoden mellomtrykk-flashkromatografi anvendes og trykket frembringes med nitrogen. Man får 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on som etter omkrystallisering fra eter smelter ved 175-176°C. b) En løsning av 2 g (0,0049 mol) 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on i 35 ml abs. metylenklorid blandes under argon ved -40 til -50°C i løpet av 10 min. med 1,1 g (0,0064 mol) m-klorperbenzosyre i 10 ml abs. metylenklorid. Så røres løsningen i ytterligere 20 min., ekstraheres med 10%ig natriumkarbonatløsning, tørkes og inndampes under stadig erstatning av metylenklorid med eddikester. Derved krystalliserer 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on som smelter ved 180°C under spaltning.
c) 80 ml vann blandes under iskjøling med 4 ml tionylklorid
og så med 2 g 2-[[(4-etoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Reaksjonsblandingen oppvarmes så svakt i 10 min. og avkjøles i
30 min. med is, hvorved en fargeløs felling utkrystalliserer.
Denne fellingen frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Man løser produktet i metylenklorid, filtrerer og blander med etanol. Løsningsmiddelblandingen avdampes inntil krystallisasjonen. Det deprotoniserte 4-etoksy-3-metyl-2-[(sulfotio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkkation som oppnås ved filtrering, viser et smeltepunkt på 199-204°C (spaltning).
Eksempel 46
a) En løsning av 45 ml 2,3-lutidin (2,3-dimetylpyridin) og 4,3 g kopper(I)-jodid i 500 ml tetrahydrofuran avkjøles til -20°C
og blandes under argon med 31 ml klormaursyre-etylester. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 30°C og blandes i løpet av 30 min. dråpevis med 125 ml t-butylmagnesiumklorid (2,6 molar i tetra-hydrof uran) , hvorved reaksjonstemperaturen er 40-45°C. Det som mellomprodukt oppnådde etyl 4-tert-butyl-2,3-dimetyl-l(4H)-pyridinkarboksylat kan isoleres som følger: Reaksjonsblandingen avkjøles til -10°C og blandes med 300 ml vandig (20%) ammonium-kloridløsning, hvorpå 500 ml eter tilsettes og den organiske løsning vaskes flere ganger med en 20%ig ammoniumklorid/ammoniakk-(1:1)-løsning, 2N saltsyre og 10%ig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase tørkes og inndampes, og resten renses på en kiselgelkolonne, hvorunder metoden mellomtrykk-flashkromatografi (løsningsmiddel: n-heksan/eter [20:1]) anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. Det erholdte etyl-4-tert-butyl-2,3-dimetyl-1(4H)-pyridiniumkarboksylat (2,1 g) viderebehandles direkte, idet det oppvarmes med 420 mg subl. svovel i 1,5 timer ved 170°C. Reaksjonsblandingen løses i 200 ml eter, hvorpå man ekstraherer med 2N HC1 og den vandige løsning vaskes med eter, stelles alkalisk med en 10%ig natriumkarbonatløsning og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske løsning tørkes og inndampes ved normaltrykk. Det erholdte 4-tert-butyl-2,3-dimetylpyridin viderebehandles direkte.
b) En løsning av 10,5 g 4-tert-butyl-2,3-dimetylpyridin i
120 ml metylenklorid blandes ved romtemperatur med 14,4 g m-klorperbenzosyre. Reaksjonsblandingen stilles basisk med en mettet natriumkarbonatløsning og ekstraheres. Den organiske løsning tørkes og inndampes. Resten renses på en kiselgelkolonne, hvorved metoden mellomtrykk-flashkromatografi (løsningsmiddel: metylenklorid/eddikester med stigende eddikesterkonsentrasjon) anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. Det erholdte 4-tert-butyl-2,3-dimetylpyridin-N-oksyd viderebehandles direkte.
c) En løsning av 9,8 g 4-tert-butyl-2,3-dimetylpyridin-N-
blandes gjennom kjøleren med 25,5 ml trikloreddiksyreklorid.
Etter 22 timer helles reaksjonsblandingen på is, hvorpå man tilsetter 10%ig natriumbikarbonatløsning, ekstraherer med metylenklorid og tørker og inndamper metylenkloridløsningen. Det således erholdte råprodukt kromatograferes på kiselgel (løsnings-middel: metylenklorid/eter [10:1]). Det erholdte 2-klormetyl-4-tert-butyl-3-metylpyridin viderebehandles direkte. d) En løsning av 4,4 g 2-klormetyl-4-tert-butyl-3-metylpyridin i 150 ml aceton blandes med 5,7 g 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og 5 g malt kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen røres i 18 timer under argon, hvorpå løs-ningsmiddelvolumet inndampes til ca. 20 ml. Reaksjonsblandingen blandes med metylenklorid/vann og ekstraheres. Den organiske fasen tørkes og inndampes og resten krystalliseres fra eter. Det erholdte 2-[[(4-tert-butyl-3-mety1-2-pyridyl)metyl]tio]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on viser et smeltepunkt på 156-158°C. e) 1,1 g ubehandlet 2-[[(4-tert-butyl-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]tio]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on løses i 20 ml metylenklorid og blandes ved -40°C under argon langsomt méd 600 mg m-klorperbenzosyre i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres i 15 min. Så heller man løsningen i en blanding av natriumkarbonatløsning og is. Etter flere gangers ekstrahering tørkes og inndampes den organiske løsningen, og resten krystalliseres fra eddikester. Det erholdte 2-[[(4-tert-butyl-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,7-dihydro-5,5,7,7- tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on viser et smeltepunkt på 200-204°C (spaltning). f) 20 ml vann blandes under iskjøling med 2 ml tionylklorid og med 900 mg 2-[[(4-tert-butyl-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Reaksjonsblandingen varmes forsiktig 10 minutter og så kjøles den 30 minutter med is, hvorpå en fargeløs felling utkrystalliserer.
Denne fellingen frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 4-tert-butyl-3-metyl- 2-[(sulfotio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation viser et smeltepunkt på 209-210°C (spaltning).
Eksempel 47
a) En løsning av 6,75 g 2,3 lutidin og 475 mg kopper(I)-
jodid i 150 ml abs. tetrahydrofuran kjøles til -20°C og blandes
under argon med 3,4 ml klormaursyre-etylester. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 30°C og blandes i løpet av 10 min. dråpevis med 14 ml metylmagnesiumklorid (3 molar i tetrahydrofuran). Det som mellomprodukt erholdte etyl-2,3,4-trimetyl-l(4H)-pyridinkarboksylat kan isoleres som følger: Reaksjonsblandingen kjøles til -10°C og blandes med 38 ml vandig (20%) ammoniumkloridløsning, hvorpå
100 ml eter tilsettes og den organiske løsning vaskes flere ganger med en 20%ig ammoniumklorid/ammoniakk-(1:1)-løsning, 2N saltsyre og 10%ig natriumkarbonatløsning. Den organiske løsningen tørkes og inndampes, og resten renses på en kiselgelkolonne, hvorved metoden mellomtrykk-flashkromatografi (løsningsmiddel: n-heksan/eter [20:1]) anvendes og trykket frembringes med nitrogengass .
Det erholdte mellomprodukt (975 mg) viderebehandles direkte, idet det oppvarmes med 160 mg subl. svovel i 1 time ved 140°C. Reaksjonsblandingen løses i 100 ml eter, hvorpå det ekstraheres
med 2N HC1 og den vandige løsning vaskes med eter, stilles alkalisk med en 10%ig natriumkarbonatløsning og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske løsning tørkes og inndampes ved normaltrykk. Det erholdte 2,3,4-trimetylpyridin viderebehandles direkte.
b) En løsning av 14 g 2,3,4-trimetylpyridin i 140 ml metylenklorid blandes under iskjøling forsiktig med 21 g m-klorperbenzosyre. Reaksjonsblandingen kokes 1 time ved tilbakeløp, innstilles så basisk med en mettet sodaløsning og ekstraheres deretter. Den organiske fasen tørkes og inndampes. Resten renses på en kiselgelkolonne, hvorunder metoden mellomtrykk-flashkromatografi (løsningsmiddel: metylenklorid/metanol [5:1])
anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. Det erholdte 2,3,4-trimetylpyridin-N-oksyd viderebehandles direkte.
c) En løsning av 13,3 g 2,3,4-trimetylpyridin-N-oksyd i 130 ml abs. kloroform kokes under argon ved tilbakeløp og blandes
gjennom kjøleren med 33,2 ml trikloreddiksyreklorid. Etter 18 timer helles reaksjonsblandingen på is, hvorpå man tilsetter 10%ig natriumbikarbonatløsning, ekstraherer med metylenklorid og tørker og inndamper metylenkloridløsningen. Det således erholdte råprodukt kromatograferes på kiselgel (løsningsmiddel: metylenklorid/eter [5:1]). Det erholdte 2-klormetyl-3,4-dimetylpyridin viderebehandles direkte.
d) En løsning av 4,5 g 2-klormetyl-3,4-dimetylpyridin i
80 ml aceton blandes med 7,3 g 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og 5,4 g malt kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen røres i 18 timer under argon, hvorpå løsningsmiddelvolumet inndampes til ca. 15 ml. Reaksjonsblandingen helles på is-vann, og det faste produkt frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra acetonitril. Det erholdte 2-[[(3,4-dimetyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on viser et smeltepunkt på 163-165° C . e) 3,8 g 2-[[(3,4-dimetyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on løses i 50 ml abs. metylenklorid og blandes ved -40°C under argon langsomt med 2,2 g m-klorperbenzosyre i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres i 20 minutter. Så heller man løsningen i en blanding av natriumkarbonatløsning og is. Etter flere gangers ekstrahering tørkes og inndampes den organiske løsningen, og resten krystalliseres fra metylenklorid/eddikester. Det erholdte 2-[[(3,4-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on viser et smeltepunkt på 197-200°C (spaltning). f) 30 ml vann blandes under iskjøling med 3 ml tionylklorid og deretter med 1,5 g 2-[[(3,4-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Reaksjonsblandingen varmes svakt i 10 min. og kjøles så i 30 min.
med is, hvorved et fargeløst bunnfall utkrystalliserer. Dette bunnfall frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 3,4-dimetyl-2-[(sulfo-tio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno-[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation viser etter omkrystallisering fra metylenklorid/metanol et smeltepunkt på 156°C (spaltning).
Eksempel 48
a) En løsning av 7,3 g (0,039 mol) 2-klormetyl-3-metyl-4-nitro-pyridin og 7,5 g (0,039 mol) 5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benz-imidazol-6-tiol o 200 ml abs. aceton blandes med 8 g finmalt kaliumkarbonat, hvorpå det røres 2 timer ved romtemperatur under argon. Blandingen helles på is, og de dannede krystaller frafiltreres, vaskes grundig med vann og løses i acetonitril. Den erholdte løsning filtreres varmt. Ved avkjøling av filtratet krystalliserer 6-[[(3-metyl-4-nitro-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol med smeltepunkt 204-205°C (spaltning). b) En løsning av 500 mg (1,45 mmol) 6-[[(3-metyl-4-nitro-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol i 20 ml
abs. metanol blandes med 300 mg natriunmmetylat, hvorpå det kokes under argon i 18 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen buffres ved hjelp av iseddik og inndampes i vakuum. Resten blandes med metylenklorid/natriumbikarbonatløsning, hvorpå man tørker og inndamper den organiske løsning. Ved omkrystallisering fra eddikester får man 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol med smeltepunkt 215-220°C.
c) En løsning av 330 mg (1 mmol) 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol i 5 ml
kloroform blandes under iskjøling og røring porsjonsvis med 200 mg (1,2 mmol) m-klorperbenzosyre. Etter 15 min. ekstraheres reaksjonsblandingen med 10%ig natriumkarbonatløsning, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid/- metanol (8,5:1,5) som elueringsmiddel, hvorunder metoden mellomtrykk-f lashkromatograf i anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. Ved omkrystallisering fra eter får man 6-[[(4-
metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol med smeltepunkt 185-186°C (spaltning).
d) 10 ml vann blandes under iskjøling med 1 ml tionylklorid
og deretter med 500 mg 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol. Reaksjonsblandingen fortynnes med 40 ml vann og kjøles så i 30 min. med is, hvorved en fargeløs felling utkrystalliserer. Denne fellingen frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 1-(5H-[1,3]dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-yl)-4-metoksy-3-metyl-2-[(sulfotio)metyl]pyridiniumkation viser et smeltepunkt på 201°C (spaltning).
Eksempel 49
a) En løsning av 2,5 g (0,015 mol) 2,3-dimetyl-4-nitro-pyridin-l-oksyd i 50 ml abs. metanol blandes med 0,883 g natriummetylat, hvorpå det røres under argon ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen inndampes, og resten ekstraheres med metylenklorid og mettet natriumkloridløsning. Metylenkloridfasen tørkes og inndampes. Resten som krystalliserer fra metylenklorid/eter gir 4-metoksy-2,3-dimetylpyridin-l-oksyd med smeltepunkt 80-83oC.
b) En løsning av 500 mg (3,26 mmol) 4-metoksy-2,3-dimetylpyridin-l-oksyd i 20 ml 1,2-dikloretan kokes ved tilbakeløp og
blandes med 8,3 g trikloreddiksyreklorid. Etter 35 min. helles reaksjonsblandingen på is, hvorpå man tilsetter 10%ig natrium-karbonatløsning, ekstraherer med metylenklorid og tørkes og inndamper metylenkloridløsningen. Det således erholdte 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin viderebehandles direkte som råprodukt.
c) En løsning av 4,5 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin
i 80 ml aceton blandes med 7,3 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol og 5,4 g malt kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen røres under argon i 18 timer,
hvorpå man inndamper løsningsmiddelvolumet til ca. 15 ml og heller på is-vann. Det faste produkt frafiltreres og vaskes med vann. Omkrystallisert fra metylenklorid/n-heksan viser det
erholdte 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol et smeltepunkt på 170°C.
d) 3,1 g 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol
oppløses i 40 ml kloroform og blandes under iskjøling med 1,5 g m-klorperbenzosyre, hvorpå det røres 10 minutter og deretter helles løsningen på en blanding av natriumkarbonat og is. Etter flere gangers ekstrahering tørkes og inndampes den organiske løsning. Resten kromatograferes på kiselgel (løsningsmiddel: metylenklorid/metanol [20:11]). Det erholdte 5,6,7,8-tetrahydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,8,8-tetrametyl-lH-naft[2,3-d]imidazol krystalliseres fra eter og viser da et smeltepunkt på 167°C (spaltning). e) 83 ml vann blandes under iskjøling med 12,4 ml tionylklorid og med 4,8 g 5,6,7,8,-tetrahydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,8,8-tetrametyl-lH-naft[2,3-d]imidazol. Reaksjonsblandingen blandes med litt metanol inntil fullstendig løsning inntreffer. Heretter oppvarmes svakt i 10 minutter og det røres i 2 timer ved romtemperatur, hvorved en fargeløs felling utkrystalliserer. Denne fellingen frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 4-metoksy-3-metyl-2-[(sulfotio)metyl]-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation viser et smeltepunkt på 206-208°C (spaltning).
Eksempel 50
En løsning av 4,1 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on i 300 ml IN vandig saltsyre blandes med en vandig løsning av 2,8 g natriumtiosulfatpentahydrat. Det oppstår straks en klar løsning, hvorfra så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvorpå det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 4-metoksy-3-metyl-2-[(sulfoditio)- metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkkation viser etter omkrystallisering fra metanol et smeltepunkt på 198-199°C (spaltning).
Eksempel 51
En løsning av 3,4 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol i 50 ml IN vandig saltsyre blandes med en vandig løsning av 2,5 g natriumtiosulfat-pentahydrat. Det oppstår straks en klar løsning, fra hvilken så
et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Reaksjonsblandingen renses på en kiselgelkolonne (løsningsmiddel: metylenklorid/metanol [10:1] og krystalliserer
fra eddikester. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte [4-metoksy-3-metyl-2-[[(sulfoditio)metyl]-5-(trifluormetyl)-2-benzimidazol]pyridiniumkation viser etter omkrystallisering fra metanol et smeltepunkt på 186°C (spaltning).
Eksempel 52
En løsning av 1,2 g intramolekylært deprotonisert 4-metoksy-1-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3,5-dimetyl-2-[(sulfotio)metyl]-pyridiniumkation i 20 ml metylenklorid og 200 ml etanol får stå i 2 uker i en åpen kolbe. Den erholdte edukt-produktblanding renses på en kiselgelkolonne (løsningsmiddel: metylenklorid/metanol 9:1). Det rensede intramolekylært deprotoniserte 4-etoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3,5-dimetyl-2-[(sulfotio)metyl]-pyridiniumkation krystalliserer fra etanol og smelter ved 161-168° C (spaltning).
Eksempel 53
500 mg 2-[[(o-karboksyfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid røres med 0,5 ml tionylklorid ved romtemperatur, hvorpå reaksjonsblandingen delvis inndampes, blandes med metanol og røres forsiktig i 30 min. Det utkrystalliserte materiale frafiltreres, vaskes med metanol og renses på kiselgel med metylenklorid-metanol (10:1), hvorunder metoden
mellomtrykk-flashkromatografi anvendes og trykket frembringes med nitrogengass. Det erholdte intramolekylært deprotoniserte 4-metoksy-2-[[(o-metoksykarbonylfenyl)ditio]metyl]-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation viser etter krystallisering fra eddikester et smeltepunkt på 132°C (spaltning).
Eksempel 54
En løsning av 700 g etylmerkaptan blandes i en blanding av
20 ml IN vandig saltsyre og 100 ml vann ved romtemperatur med 3,4 g 2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-metoksybenzimidazol.
Løsningen røres i 30 min. og ekstraheres tre ganger med metylenklorid, og den organiske løsning tørkes og inndampes. Man oppvarmer resten på dampbad og rører så lenge ved romtemperatur at et fast produkt er fullstendig utkrystallisert. Det krystallinske produkt frafiltreres, vaskes med kald eddikester og tørkes.
Det erholdte 2-[(etylditio)metyl]-1-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3,5-dimetyl-4-oksy-pyridinium viser et smeltepunkt på 190-191° C.
2-[(etylditio)metyl]-1-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3,5-dimetyl-4-metoksy-pyridiniumklorid som dannes som mellomprodukt isoleres derunder ikke.
Eksempel 55
850 mg p-nitrotiofenol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre på dampbad. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5 , 6-d] imidazol-6 (1H) -on og inndamper ved hjelp av en vannstrålepumpe så lenge at en felling utkrystalliserer. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[[(p-nitrofenyl)ditio]metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald metanol;
det viser et smeltepunkt på 185°C (spaltning).
Eksempel 56
En løsning av 820 mg D-penicillamin i 20 ml IN vandig
saltsyre blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår straks en klar løsning som inndampes og blandes med eddikester. Reaksjonsproduktet krystalliserer ut, hvorpå det frafiltreres og vaskes med eddikester. Det erholdte 2-[[[(S)-2-amino-2-karboksy-l,1-dimetyletyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3- metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid viser et smeltepunkt på 183°C (spaltning).
Eksempel 57
En løsning av 307 mg L-glutation i 10 ml IN vandig saltsyre blandes med 412 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridy1)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår en klar løsning som inndampes og blandes med eddikester. Reaksjonsproduktet utkrystalliserer, hvoretter det frafiltreres
og vaskes med eddikester. Det erholdte 2-[[[(R)-2-[(S)-4-amino-4-karboksybutyramido]-2-[(karboksymetylkarbamoyl]etyl]ditio]metyl]-4- metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid viser et smeltepunkt på 202° C (spaltning); [oc]d 2 0 = -68,3° (metanol, 1%) .
Eksempel 58
780 mg 4-fluorbenzylmerkaptan oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on, rører løsning ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Deretter tilsetter man 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(p-fluorbenzyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester;
det viser et smeltepunkt på 160°C (spaltning).
Eksempel 59
625 mg 3-aminotiofenol løses i 250 ml tetrahydrofuran, og deretter innledes gassformig hydrogenklorid så lenge at det utkrystalliserte faste produkt igjen går i løsning. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og rører løsningen ved romtemperatur, hvorunder et fast produkt begynnet å utkrystallisere. En del av løsningsmidlet inndampes, og det utkrystalliserte faste produkt frafiltreres og vaskes med tetrahydrofuran og eter. Det erholdte 2-[[(m-aminofenyl)ditio]-metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)-4-metoksy-3-metylpyridiniumklorid-hydroklorid viser et smeltepunkt på 180-210°C (spaltning).
Eksempel 60
400 mg cysteamin oppløses i 50 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, hvorunder et fast produkt utkrystalliserer, som frafilteres og vaskes med tetrahydrofuran. Det erholdte 2-[[(2-aminoetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid viser et smeltepunkt på 197-200°C (spaltning).
Eksempel 61
625 mg 2-aminotiofenol oppløses i 250 ml tetrahydrofuran. Man rører og oppvarmer og innfører gassformig hydrogenklorid inntil det utkrystalliserte faste produkt igjen er oppløst. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, hvorunder et fast produkt utkrystalliserer. Løsningsmidlet fjernes delvis, og det faste produkt frafiltreres og vaskes med tetrahydrofuran. Det erholdte 2-[[(o-aminofenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-dihydroklorid viser et smeltepunkt på 159°C (spaltning).
Eksempel 62
En løsning av 820 mg D,L-penicillamin i 20 ml IN vandig saltsyre blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on. Det oppstår en klar løsning som inndampes og blandes med eddikester. Det utkrystalliserte faste produkt frafiltreres
og vaskes med eddikester. Det erholdte 2-[[[(RS)-2-amino-2-karboksy-1-, 1-dimetyletyl] ditio] metyl] -4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 176°C (spaltning).
Eksempel 63
680 mg o-tiokresol oppløses i 30 ml ca. 6N metanolisk saltsyre.. Man blander med 2 g 5 , 7-dihydro-2-[ [ (4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)-2-[(o-tolylditio)metyl]pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 179°C (spaltning).
Eksempel 64
850 mg p-metoksybenzylmerkaptan oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-2-[[(p-metoksybenzyl)ditio]metyl]-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 159-160°C (spaltning).
Eksempel 65
1 g m-trifluormetylbenzylmerkaptan oppløses i 10 ml metanol
og 10 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Deretter tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)-2-[[[m-(trifluormetyl)-benzyl]ditio]metyl]pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 162°C (spaltning).
Eksempel 66
0,8 ml 2-fenyl-etylmerkaptan oppløses i 30 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydogenklorid i tetrahydrofuran. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper den så ved hjelp av en vannstrålepumpe inntil en felling begynner å utkrystallisere. Fellingen frafiltreres og vaskes med tetrahydrofuran. Det
erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(fenetylditio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 165°C (spaltning).
Eksempel 67
870 mg 4-klorbenzylmerkaptan oppløses i 20 ml ca. 6 N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(p-klorbenzyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester;
det viser et smeltepunkt på 178°C (spaltning).
Eksempel 68
730 mg 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-tiadiazol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5 , 6-d] imidazol-6 (1H) -on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-2-[[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)ditio]metyl]-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-dihydroklorid frafiltreres og vasked med kald eddikester, og det viser et smeltepunkt på 145°C (spaltning).
Eksempel 69
930 mg m-nitrobenzylmerkaptan oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2[ [ (4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[[(m-nitrobenzyl)ditio]metyl]-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 166°C (spaltning).
Eksempel 70
1,06 g 3,4-diklorbenzylmerkaptan oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(3,4-diklorbenzyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 180°C (spaltning).
Eksem pel 71
106 mg 2 , 4-diklorbenzylmerkaptan oppløses i 5 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 200 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]suifinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [ 5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 2 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2[[(2,4-diklorbenzyl)ditiojmetyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester;
det viser et smeltepunkt på 183°C (spaltning).
E ksempel 72
600 mg 2-klorallylmerkaptan oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(iH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så
delvis ved hjelp av on vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20
ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(2-klorallyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyi-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 176°C (spaltning).
Eksempel 73
930 mg o-nitrobenzylmerkaptan oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [ 5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[[(o-nitrobenzyl)ditio]metyl]-1-(1, 5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-
yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester;
det viser et smeltepunkt på 175°C (spaltning).
Eksempel 74
630 mg 3-merkapto-4-metyi-4H-i,2,4-triazol oppløses i 20 ml
ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinylj-5,5,7,7-tetra-metylindeno [ 5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører re.aksjons-blandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte-4-metoksy-2-[[(4-metyl-4H-I,2,4-triazol-3-yl)ditio]metylj-3-metyl-i-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yi)pyridiniumklorid-dihydroklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 190°C (spaltning).
Eksempel 75
920 ml 4-acetylamino-tiofenol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [ 5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[(p-acetanilidoditio)metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 200°C (spaltning).
Eksempel 76
770 mg 2-metoksy-tiofenol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så
delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20
ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-2-[[(o-metoksy-
fenyl)ditio]metyl]-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 176°C (spaltning).
Eksempel 77
980 mg 3,4-diklortiofenol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så
delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20
mi eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(3,4-diklorfenyl)-ditioj metylj-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyi-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 182°C (spaltning).
Eksempel 78
870 mg o-klorbenzylmerkaptan oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [ 5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(o-klorbenzyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yi)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester;
det viser et smeltepunkt på 183°C (spaltning).
E ksempel 79
90 mg m-trifluormetyl-tiofenol oppløses i 5 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran. Man blander med 200 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, hvorpå løsningen delvis inndampes og blandes med eddikester. Det utkrystalliserte faste produkt frafiltreres og vaskes med eddikester. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)-2-[[[m-(trifluormetyl)fenyl]ditio]metyljpyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 166°C (spaltning).
Eksempe l 80
980 mg 1-fenyl-5-merkapto-tetrazol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5 , 6-d] imidazol-6 ( IK) -on , rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[[(1-fenyl)-lH-tetrazol-5-yl)ditio]metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7 -1etrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 150°C (spaltning).
Eksempel 81
940 mg 4-hydroksy-2-merkapto-6-propylpyrimidin oppløses i
20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(4-hydroksy-6-propyl-2-pyrimidinyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 170°C (spaltning).
Eksempel 82
En løsning av 750 mg 2-merkaptobenzimidazol i 10 ml IN vandig saltsyre og 30 ml metanol blandes med 2,05 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår en klar løsning som inndampes og blandes med eddikester.- Det utkrystalliserte faste produkt frafiltreres og vaskes med eddikester. Det erholdte 2-[(2-benzimidazolylditio)metyl]4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid viser et smeltepunkt på 161-175°C (spaltning).
Eksempel 83
1,04 g 4-bromtiofenol oppløses i 20 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4 —metoksy—3—metyl— 2-pyridyl)metyl]sulfinyij-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsning ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Deretter tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil avsluttet krystallisasjon. Det erholdte 2-[[(p-bromfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7 -tetramety1-6-oksoindeno[5,6-djimidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 170°C (spaltning).
E ksempel 84
En løsning av 610 mg 4-merkaptopyridin i 15 ml IN vandig saltsyre og 30 ml metanol blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [ 5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on . Det oppstår en klar løsning som inndampes og blandes med eddikester. Det utkrystalliserte faste produkt frafiltreres og vaskes med eddikester. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(4-pyridyIditio)metyl]-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid-hydroklorid viser et smeltepunkt på 180°C (spaltning).
Eksempel 85
77 mg 4-metoksy-tiofenol oppløses i 5 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 200 mg 5,7-dihydro-2[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Så tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(p- metoksyfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-y1)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 166°C (spaltning).
Eksempel 86
En løsning av 3,59 g 1-oktadekantiol i 45 ml IN vandig saltsyre og 170 ml metanol blandes med 4,5 g 5,7-dihydro-2-[ [ (4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår en klar løsning. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur, inndamper delvis og avkjøler løsningen kort til ca. 5°O hvoretter det krystallinske faste produkt frafiltreres og vaskes med vann. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(oktadecylditio)metyl]-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 150°C (spaltning).
Eksempel 87
En løsning av 0,98 g 2-merkapto-5-nitrobenzimidazol i 20 ml
IN vandig saltsyre og 70 ml metanol blandes med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5 , 6-d] imidazol-6 (1H) -on. Det oppstår en klar løsning. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur, inndamper, løser resten i metanol/eddikester og avkjøler løsningen kort til ca.
5°C, hvoretter det krystallinske faste produkt frafiltreres og vaskes med eddikester. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[[(5-nitro-2-benzimidazol)ditio]metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 188°C (spaltning).
Eksempel 88
En løsning av 1,61 g tert. oktylmerkaptan i 30 ml IN vandig saltsyre og 160 ml metanol blandes med 4 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår en klar løsning. Man rører reaksjonsproduktet ved romtemperatur, inndamper delvis og avkjøler løsningen kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske faste produkt frafiltreres og vaskes med vann. Det erholdte 4- metoksy-3-metyl-2-[(tert.oktylditio)metyij-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 150°C (spaltning).
E ksempel 89
En løsning av 1.09 g n-heptylmerkaptan i 30 ml IN vandig saltsyre og 180 ml metanol blandes med 3 g 5,7-dihydro-2-[ [ (4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Det oppstår en klar løsning. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur og inndamper så
delvis og avkjøler blandingen kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske faste produkt frafiltreres og vaskes med vann. Det erholdte 2-[(heptylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 150°C (spaltning).
E ksempel 90
0,8 g cykloheksylmerkaptan oppløses i 25 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2,5 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så lenge ved hjelp av en vannstrålepumpe at en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[(cykloheksylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 200°C (spaltning).
Eksempel 91
0,98 g 2,5-diklortiofenol oppløses i 50 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(lH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så lenge ved hjelp av en vannstrålepumpe at en felling begynner å utkrystallisere. I detteøyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er
avsluttet. Det erholdte 2-[[(2,5-diklorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 169°C (spaltning).
Eksem pel 92
0,98 g 2,6-diklortiofenol oppløses i 50 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl] sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6('iH)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så lenge ved hjelp av en vannstrålepumpe at en felling begynner å utkrystallisere. I detteøyeblikk tilsetter man ca. 20 ml eddikester og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 2-[[(2,6-diklorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 168°C (spaltning).
E ksempel 93
0,71 g 1-oktantiol oppløses i 50 ml 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5,7-dihydro-2-[ [(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen ved romtemperatur og inndamper så lenge ved hjelp av en vannstrålepumpe at en felling begynner å utkrystallisere. I dette øyeblikk tilsetter man ca.20 ml eter og rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-3-metyl-2-[(oktyIditio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eter; det viser et smeltepunkt på 164°C (spaltning).
Eksempel 94
En løsning av 750 mg tioeplesyre i 15 ml IN vandig saltsyre blandes med 1,73 g 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol. Det oppstår straks en løsning, som oppvarmes kort til 40°C, fra hvilken så et fast produkt begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen 4 timer ved romtemperatur og avkjøler så kort til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kaldt vann og eter. Det erholdte 2-[[(1,2-dikarboksyetyl)ditio]-metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 192°C (spaltning).
Ek sempel 95
En løsning av 590 mg heksantiol i 15 ml IN vandig saltsyre blandes med 1,73 g 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol. Løsningen oppvarmes til 40-50°C, og etter ca. 10 min. avdestilleres vannet. Man opptar resten i metanol, inndamper løsningen, opptar resten i eddikester og lar krystallisere ved ca. 5°C, hvorpå det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kald eddikester. Det erholdte 1-(5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-2-yl)-2-[(heksyIditio)metyl]-4-metoksy-3-metylpyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 135°C (spaltning).
Eksempel 96
En løsning av 2 g 1-dodecyltiol i 20 ml IN vandig saltsyre
og 100 ml metanol blandes med 3,4 g 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol. Det oppstår en klar løsning. Man rører reaksjonsblandingen ved romtemperatur, avdamper løsningsmidlet, løser resten tre ganger i metanol og inndamper løsningsmidlet på nytt, hvorpå reaksjonsproduktet krystalliserer fra eddikester og vaskes med kald eddikester. Det erholdte 1-(5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-yl)-2-[(dodecylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl]pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 138-140°C (spaltning).
Eksempel 97
En løsning av 560 mg 2-merkaptopyrimidin i 15 ml IN og 1 ml
5N vandig saltsyre blandes med 50 ml metanol og 1,7 g 6-[[(4— metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol. Etter 30 min. røring ved 40°C avdamper man løsningsmiddelblandingen, løser resten tre ganger i metanol og
avdamper løsningsmidlet igjen. Reaksjonsproduktet krystalliserer fra litt metanol/eddikester og vaskes med kald eddikester. Det erholdte l-(5H-l,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-yl)-4-metoksy-3-metyl-2-[(2-pyrimidinditio)metyl]pyridinklorid-hydroklorid viser et smeltepunkt på 158-160°C (spaltning).
Eksemp el 98
En løsning av 0,35 g L-cystein i 5,8 ml IN vandig saltsyre
og 35 ml vann blandes med 1 g 2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-metoksybenzimidazol og oppløses i ultralydbad. Løsningen frysetørkes. Det erholdte 2-[[(2-amino-2-karboksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3,5-dimetylpyridiniumklorid-hydroklorid oppbevares ved -20°C. Kationet av saltet bestemmes i MS-FAB (matrise: 3-nitrobenzyl-alkohol) og gir massen 449.
Eksempel 99
En løsning av 870 mg tioeplesyre i 6 ml IN vandig saltsyre
og 10 ml vann blandes med 2 g 2-[ [ (3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-metoksybenzimidazol og oppløses i ultralydbad. Løsningen frysetørkes. Det erholdte 2-[[(l,2-dikarboksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl ) -3 , 5-dimetylpyridiniumklorid oppbevares ved -20°C og gir den følgende mikroanalyse:
Ber.(H20-fri; med 0,32 HC1)
C 47,98; H 4,66; N 7,99; S 12,20; Cl 8,90
Funnet C 47,69; H 4,66; N 7,87; S 12,24; Cl 8,65.
Eksempel 100
En løsning av 650 mg 2-merkaptopyrimidin i 12 ml IN vandig saltsyre og 10 ml vann blandes med 2 g 2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-metoksybenzimidazol og oppløses i ultralydbad. Løsningen frysetørkes. Det erholdte 4-metoksy-1-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3,5-dimetyl-2-[(2-pyri-midinylditio)-metyl]pyridiniumklorid-hydroklorid oppbevares ved - 20°C. Kationet og saltet bestemmes i MS-FAB (matrise: 3-nitro-benzylalkohol) og gir massen 440.
Eksempel 101
En løsning av 0,39 g D,L-homocystein i 6,9 ml IN vandig saltsyre og 30 mi vann blandes med 1 g 2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylj sulfinyl]-5-metoksybenzimidazol og oppløses i ultralydbad. Løsningen frysetørkes. Det erholdte 2-[[(3-amino-3-karboksypropyl)ditio]metyl]-4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3,5-dimetylpyridiniumklorid-hydroklorid oppbevares ved -20°C. Kationet og saltet bestemmes i MS-FAB (matrise: 3-nitro-benzylalkohol) og gir massen 463.
Eksempel 102
a) Til 500 ml av en løsning av metyllitium i eter drypper
man ved romtemperatur under argon 1200 ml eter, deretter 35,6 g
3,5-lutidin (3,5-dimetylpyridin) og til slutt 400 ml toluen.
Eteren avdestiileres fullstendig, hvorpå løsningen røres i
4 timer ved 100°C. Under metanol/iskjøling tilsetter man så is porsjonsvis inntil det ikke lenger er noen varmeutvikling. Toluenfasen skilles fra det utfelte faste produkt og ekstraheres med 66 ml halvkonsentrert saltsyre. Den adskilte vandige fase innstiller man på pH ca. 10 med 3N natronlut under kjøling og ekstraherer den to ganger med 300 ml eter. Eterekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten destilleres i vakuum ved 20 mm/72-74°C; man får 2,3,5-collidin (2,3,5-trimetylpyridin),
som ifølge gasskromatografi er 99,15%ig rent.
b) Til 246,4 g 2,3,5-kollidin og 2400 ml iseddik dyppes ved romtemperatur 420 ml 30%ig hydrogenperoksyd. Løsningen røres
natten over ved 80°C. Så avkjøler man reaksjonsblandingen til 40°C, tilsetter igjen 420 ml 30%ig hydrogenperoksyd og oppvarmer ytterligere 24 timer ved 80°C. Etter inndamping i vakuum oppløses resten i 300 ml vann, hvorpå løsningen gjøres basisk under kjøling med kons. natronlut, mettes med natriumklorid og ekstraheres tre ganger med 1 liter metylenklorid. De organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra eter/petroleter, og man får 2,3,5-trimetylpyridin-l-oksyd med smeltepunkt 42-44°C.
c) Til 210 ml kons. saltsyre drypper man under kjøling 65 ml rykende salpetersyre (d=l,5). Så tilsettes porsjonsvis ved 0-5°C
96,5 g 2,3,5-trimetylpyridin-l-oksyd, hvorpå blandingen røres 1 time ved romtemperatur, oppvarmes så i løpet av 3 timer til 90°C og får stå natten over ved denne temperatur. Etter avkjølingen helles løsningen på 1,5 kg is, hvorpå pH innstilles på 3 med kons.natronlut og man ekstraherer tre ganger med 500 ml metylenklorid. De samlede organiske fasene vaskes med 1 liter vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra eter/petroleter, og man får 2,3,5-trimetyl-4-nitro-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 76-78°C. d) 22,6 g natrium oppløses under argon i 4 liter metanol. Så tilsetter man porsjonsvis 120 g 2,3,5-trimetyl-4-nitropyridin-l-oksyd og lar løsningen koke natten over under tilbakeløp. Man stiller pH på 7 under kjøling ved hjelp av 5N hydrogenklorid i eddikester og inndamper så reaksjonsblandingen i vakuum. Man opptar resten i 1,5 liter metylenklorid, filtrerer løsningen gjennom kiselgur, ettervasker også med 0,5 1 metylenklorid, inndamper de samlede filtrater i vakuum og krystalliserer resten fra petroleter. Man får 4-metoksy-2,3,5-trimetylpyridin-l-oksyd med smeltepunkt 48-50°C. e) Til en løsning av 81,5 g 4-metoksy-2,3,5-trimetylpyridin-l-oksyd i 290 ml kloroform dryppes ved romtemperatur 215 ml
eddiksyre-anhydrid. Etter 4 timers koking under tilbakeløp inndamper man løsningen, oppløser resten i 200 ml toluen og inndamper på nytt. Resten opptas i 500 ml eddikester og rystes tre ganger ut med 250 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet som blir igjen som rest, kromatograferes på 400 g kiselgel med eter. Man får (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylacetat i form av en olje.
f) 94,9 g (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylacetat oppløses i 570 ml etanol. Så tildrypper man ved 0°C 285 ml 3N
natronlut og rører blandingen i 3 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes etanolen i vakuum, hvorpå man ekstraherer den
gjenbiivende vandige løsning tre ganger med 300 ml metylenklorid. De organiske ekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra petroleter, og man får 4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridylmetanol med smeltepunkt 49-51°C.
g) Til 38 ml tionylklorid i 400 ml metylenklorid dryppes ved 0°C 75,8 g 4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridylmetanol oppløst i
200 ml metylenklorid. Etter 16 timers røring ved romtemperatur drypper man under kjøling til 1800 ml eter og rører blandingen to timer videre ved romtemperatur. De utfelte krystaller frafiltreres og vaskes med eter. Man får 2-(klormetyl)-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydroklorid med smeltepunkt 130-131°C.
h) 18,0 g (69,2 mmol) 5,7-dihydro-2-merkapto-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on oppslemmes i 400 ml
alkohol og blandes under iskjøling med 15,6 g (70,2 mmol) 2-(klormetyl)-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydroklorid. Deretter drypper man en løsning av 5,6 g natriumhydroksy i 150 ml vann til, lar blandingen koke ved tilbakeløp natten over og inndamper så til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 1000 ml metylenklorid, løsningen vaskes først med 500 ml 1,5N natronlut og så med 3 x 500 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses på 300 g kiselgel med eddikester/metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra metylenklorid/- petroleter gir 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)-metyl]tio]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on med smeltepunkt 166-168°C.
i) 8,3 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metyl]tio]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on oppløses i 1000 ml metylenklorid og kjøles med et is/metanolbad til -10°C. Så innføres i løpet av 25 min. 4,3 g m-klorperbenzosyre som er omkrystallisert fra metylenklorid/petroleter. Man rører løsningen ved -10°C enda 45 min. videre og heller den så i en blanding av 1000 ml 2N natriumkarbonatløsning og is. Den vandige fasen ekstraheres to ganger med 300 ml metylenklorid. De samlede organiske faser vaskes nøytrale med tre ganger 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 35°C til et
volum på 150 ml. Ved tilsetning av petroleter krystalliserer 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on med smeltepunkt 192-194° C.
j) 576 mg 2-klortiofenol oppløses i 5 ml av en 3,5N løsning
av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 10 ml tetra-hydrof uran. Man blander løsningen med 1,7 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører den 10 min. ved 40°C og avdamper løsningsmidlet delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Etter tilsetning av t-butyl-metyleter krystalliseres reaksjonsproduktet, filtreres og vaskes med t-butyl-metyleter. Det erholdte 2-[[(o-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 170-176°C (spaltning).
Eksempel 103
2,4 g n-heksylmerkaptan oppløses i 10 ml av en 3,5N løsning
av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 20 ml tetra-hydrof uran. Man blander løsningen med 8,5 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [5,6-d]imidazol-6(1H)-on; derved utkrystalliserer et fast produkt som bringes fullstendig i løsning igjen under røring ved 40-50°C. Deretter fordampes løsningsmidlet delvis ved hjelp av vannstrålepumpe og erstattes av t-butyl-metyleter. Reaksjonsproduktet krystalliseres, frafiltreres og vaskes med t-butyl-metyleter. Det erholdte 2-[(heksylditio)metyl]-4-metoksy-3,5-dimetyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 123-
125° C (spaltning) .
Eksempel 104
750 mg tioeplesyre oppløses i 5 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran. Man blander løsningen med 2,1 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-3 ,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører den en halv time ved 40°C og fordamper løsningsmidlet ved hjelp
av en vannstrålepumpe. Så blandes løsningen med eddikester,
hvorved reaksjonsproduktet krystalliseres, frafiltreres og vaskes med eddikester. Det erholdte 2-[[(1,2-dikarboksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 187-189°C (spaltning).
Eksempel 105
434 mg m-klortiofenol løses i 3 ml av en 4N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 10 ml tetrahydrofuran. Man blander løsningen med 1,28 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametyl-indeno [ 5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on , rører den 10 minutter ved 40°C og fordamper løsningsmidlet delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Etter tilsetning av t-butyl-metyleter krystalliseres reaksjonsproduktet, frafiltreres og vaskes med t-butyl-metyleter. Det erholdte 2-[[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 155-160°C (spaltning).
Eksempel 106
3,3 ml n-heksantiol oppløses i 22 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 50 ml tetrahydrofuran. Man blander løsningen med 9 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,8,8-tetramety11H-naft[2,3-d]imidazol, rører den ca. 15 min. ved romtemperatur og fordamper løsningsmidlet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Resten krystalliseres med eter, frafiltreres og vaskes med eter. Det erholdte 2-[(heksyIditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-lH-nafto-[2,3-d]imidazol-2-yl)-pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 153°C (spaltning).
Eksempel 107
145 mg 2-klortiofenol oppløses i 2 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 3 ml tetrahydrofuran. Man blander løsningen med 412 mg 5,6,7,8-tetrahydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,8,8-tetrametyl-lH-naft[2,3-d]imidazol, rører den kort ved romtemperatur og fordamper
løsningsmidlet ved hjelp av en vannstrålepumpe. Resten krystalliseres med t-butyl-metyleter, frafiltreres og vaskes med t-butyl-metyleter. Det erholdte 2- [[ (o-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-1H-nafto[2,3-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 175°C (spaltning).
Eksempel 108
750 mg tioeplesyre oppløses i 5 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran. Man blander løsningen med 2,1 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3;5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører den ved 40°C og fordamper løsningsmidlet delvis ved hjelp av en vannstrålepumpe. Etter tilsetning av eddikester krystalliserer reaksjonsproduktet, hvilket filtreres fra og vaskes med eddikester. Det erholdte 2-[[(1,2-dikarboksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3,5-dimetyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 189°C (spaltning).
Eksempel 109
a) En løsning av 5 g 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]benzimidazol] i 80 ml abs. metylenklorid blandes
under argon ved -30°C i løpet av 10 min. med en løsning av 3 g m-klorperbenzosyre i 30 ml abs.metylenklordi. Deretter røres løsningen i ytterligere 10 min., ekstraheres med en 10%ig natriumkarbonatløsning, tørkes og inndampes. Resten oppløses i eddikester og krystalliseres med eter. Det erholdte 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol viser et smeltepunkt på 120°C (spaltning).
b) En løsning av 713 mg n-heksylmerkaptan og 2 g 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol i 6 ml IN vandig saltsyre inndampes, hvorpå resten oppløses i metanol og løsningen inndampes enda en gang. Reaksjonsproduktet krystalliseres fra metanol/eddikester. Det erholdte 2-[(heksyl-ditio)metyl]-4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3-mety1-pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 135°C (spaltning).
Eksempel 110
677 mg 2-merkaptopyrimidin oppløses i 60 ml abs. metanol og
12 ml ca. 6N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 5-metoksy-2 - [ [ (4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol,
rører løsningen ved romtemperatur, inndamper så ved hjelp av en vannstrålepumpe delvis og tilsetter så mye eddikester at en felling begynner å utkrystallisere. Man rører reaksjonsblandingen videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 4-metoksy-1-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3-mety1-2-[(pyrimidinyl-ditio)metyl]pyridiniumklorid-hydroklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 144°C (spaltning).
Eksempel 111
930 mg tiosalicylsyre oppløses i 6 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 60 ml tetrahydrofuran. Man blander løsningen med 2 g 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol. Reaksjonsblandingen røres ved 40-50° C og blandes med vann inntil den utfelte felling går helt i løsning. Så fordampes løsningsmidlet delvis og erstattes kontinuerlig med eddikester. Det krystallinske reaksjonsprodukt frafiltreres og vaskes med eddikester. Det erholdte 2 [l(o-karboksyfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3-metylpyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 163° C (spaltning) .
Eksempel 112
770 mg tiosalicylsyre oppløses i 5 ml av en 3N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 15 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,7 g 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol. Så tilsetter man 5 ml IN vandig saltsyre og koker reaksjonsblandingen opp kort, hvorved en klar løsning oppstår. Mesteparten av løsningsmiddel-blandingen fordampes, og reaksjonsproduktet utkrystalliserer ved tilsetning av eddikester, frafiltreres og vaskes med eddikester.
Det erholdte 2-[[(o-karboksyfenyl)ditio]metyl]-1-lH-l,3-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol-6-yl)-4-metoksy-3-metylpyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 208°C (spaltning).
Eksempel 113
1 ml etylmerkaptan oppløses i 25 ml metanol og 10 ml ca. 3N metanolisk saltsyre. Man blander med 2 g 6-[[{4-metoksy-3-metyl-2-pyridy1)metyl]sulfinyl]-5H-l,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
rører løsningen 15 min. ved tilbakeløpstemperatur og fordamper så løsningsmidlet ved hjelp av en vannstrålepumpe, hvorunder metanolen kontinuerlig erstattes av eddikester. Reaksjonsblandingen røres videre inntil krystallisasjonen er avsluttet. Det erholdte 1-[5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-2-yl]-2-[(etylditio)metyl]-4-metoksy-3-metylpyridiniumklorid-hydroklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 158-160°C (spaltning).
Eksempel 114
904 mg tioeplesyre oppløses i 6 ml av en 3,5N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran. Man blander løsningen med 2 g 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]benzimidazol og rører suspensjonen i 90 min. ved 50°C.
Det utfelte svarte slam frafiltreres. Filtratet befris delvis for løsningsmiddel på vannstrålevakuum, hvorpå man tilsetter eddikester. Reaksjonsproduktet krystalliseres, frafiltreres og vaskes med
litt eddikester. Det erholdte 2-[[(1,2-dikarboksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3-metyl-pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 170°C (spaltning).
Eksempel 115
750 mg 2-klortiofenol oppløses i 5 ml 3N metanolisk saltsyre og 5 ml metanol. Man blander løsningen med 1,5 g 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol og rører den ved 50°C i en halv time. Løsningsmidlet fjernes delvis på vannstrålevakuum og erstattes med eddikester. Reaksjonsproduktet krystalliseres, frafiltreres og vaskes med litt eddikester. Det erholdte 2-[[(o-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)-3-metyl-pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 138°C (spaltning).
Eksempel 116
112 mg 2-merkaptopyrimidin oppløses i 1 ml 3N metanolisk saltsyre og 15 ml metanol. Man blander med 425 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridy1)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on, rører løsningen i 5 min. ved 40°C og fordamper så metanolen til få milliliter ved hjelp av en vannstrålepumpe. Man tilsetter ca. 10 ml t-butyl-metyleter og krystalliserer reaksjonsproduktet. Det erholdte 4-metoksy-3,5-dimety1-2-[(2-pyrimidinyIditio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald t-butylmetyl-eter; det viser et smeltepunkt på 170°C (spaltning).
Eksempel 117
0,5 ml etylmerkaptan oppløses i 4 ml av en 3N løsning av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 5 ml tetrahydrofuran. Man blander løsningen med 1,2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og rører den i 10 min. ved 40°C. Tetrahydrofuranet fjernes delvis på vannstrålevakuum, og ved tilsetning av eddikester/eter inntrer krystallisasjonen. Det erholdte 2-[(etylditio)metyl]-4-metoksy-3,5-dimety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med eter; det viser et smeltepunkt på 195°C (spaltning).
Eksempel 118
760 mg 2-bromtiofenol oppløses i 10 ml 3N metanolisk
saltsyre og 10 metanol. Man blander løsningen med 1,6 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og rører den i 5 min.
ved 40°C. Metanolen fjernes delvis på vannstrålevakuum og erstattes med eddikester. Det erholdte krystallinske 2-[[(o-bromfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 175-178°C (spaltning).
Eksemple 119
720 mg 2,3-diklortiofenol oppløses i 8 ml 3N metanolisk saltsyre og 12 ml metanol. Man blander løsningen med 1,64 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(IK)-on og rører den i 5 min.
ved romtemperatur. Metanolen fjernes delvis på vannstrålevakuum og erstattes med eddikester. Det erholdte krystallinske 2-[[(2,3-diklorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 180°C (spaltning).
Eksempel 120
630 mg m-fluortiofenol oppløses i 10 ml 3N metanolisk saltsyre og 20 ml metanol. Man blander løsningen med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og rører den i 5 min.
ved romtemperatur. Metanolen fjernes delvis på vannstrålevakuum og erstattes med eddikester. Det erholdte krystallinske 2-[[(m-fluorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 173°C (spaltning).
Eksempel 121
720 mg 2,4-diklortiofenol oppløses i 8 ml 3N metanolisk saltsyre og 20 ml metanol. Man blander løsningen med 1,65 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on og rører den i 5 min.
ved 50°C. Metanolen fjernes delvis på vannstrålevakuum og erstattes med eddikester; reaksjonsproduktet begynner allerede å krystallisere ut fra metanol. Det erholdte 2-[[(2,4-diklorfenyl)-ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltrers og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 197°C (spaltning).
Eksempel 122
195 mg m-bromtiofenol oppløses i 1 ml 3N metanolisk saltsyre og 5 ml metanol. Man blander løsningen med 411 mg 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno [5 , 6-d] imidazol-6 ( 1H) -on og rører den i 5 min. ved romtemperatur. Metanolen fjernes delvis på vannstrålevakuum og erstattes med eddikester. Det erholdte krystallinske 2-[[(m-bromf enyl) ditio] metyl] -4-metoksy-3-metyl-l- (1,5,6, 7-tetra.hydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 160°C (spaltning).
Eksempel 123
750 mg 3-klortiofenol oppløses i 5 ml 3N metanolisk saltsyre og 20 ml metanol. Man blander løsningen med 1,725 g 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol og oppvarmer den på vannbad inntil en klar løsning oppstår. Så røres løsningen i 30 min. ved 45°C, blandes med eddikester og inndampes delvis. Det erholdte krystallinske 2-[[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-1-(5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-yl)-4-metoksy-3-metylpyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 191°C (spaltning).
Eksempel 124
1 ml n-propylmerkaptan oppløses i 5 ml 3N metanolisk
saltsyre og 20 ml metanol. Man blander løsningen med 1,7 g 6-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo [4,5-f]benzimidazol og oppvarmer den under tilbakeløp i 15 min. inntil alt er oppløst. Så røres reaksjonsblandingen i 20 min. ved 40-45°C, hvorpå løsningsmidlet delvis fordampes og erstattes med eddikester. Det erholdte krystallinske 1-(5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-yl)-4-metoksy-3-mety1-2-[(propylditio)metyl]-pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 165°C (spaltning).
Eksempel 125
a) 14,8 g (76,7 mmol) 5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol oppslemmes i 300 ml alkohol og blandes under iskjøling med
17,0 g (76,5 mmol) 2-klormetyi-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydroklorid. Deretter tildrypper man en løsning av 6,0 g natriumhydroksyd i 150 ml vann, lar blandingen koke natten over på tilbakeløp og inndamper den så til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 1000 ml metylenklorid. Løsningen vaskes først med 500 ml 1,5N natronlut og så med 3 x 500 ml vann, tørkes over
-natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renser man på
300 g kiselgel med eddikester/metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra metylenklorid/petroleter gir 6-[[(4-metoksy-3,5-dimetyi-2-pyridyl)metyl]tio]-5H-1,3-dioksolo[4,5-fjbenzimidazol med smeltepunkt 178-179°C.
b) 13,3 g 5-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)mety1]tio]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol oppløses i 300 ml metylenklorid
og kjøles med et is/metanolbad til -10°C. Så innføres i løpet av 30 min. 7,5 g m-klorperbenzosyre omkrystallisert fra metylenklorid/petroleter. Man rører løsningen ved -10°C enda 120 min. og
.heller den så i en blanding av 300 ml 2N natriumkarbonatløsning
og is. Den vandige fase ekstraheres to ganger med 300 ml metylenklorid. De forende organiske faser vaskes nøytrale tre ganger med 250 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 35°C til et volum på 150 ml. Ved tilsetning av petroleter får man krystallisasjon av 6-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol; smeltepunkt 192-194°C.
c) 0,5 ml n-propylmerkaptan oppløses i 4 ml 3N metanolisk saltsyre og 20 ml metanol. Man blander løsningen med 1,8 g
6-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5H-1,3-dioksolo [4, 5-f -] benzimidazol og rører den i 20 min. ved 45° C. Deretter fjernes løsningsmidlet delvis på vannstrålevakuum og erstattes med eddikester. Det erholdte krystallinske 1-(5H-1,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-yl)-4-metoksy-3,5-dimetyl-2-[(propylditio)metyl]pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 111-120°C (spaltning).
Eksempel 126
906 mg 3-klortiofenol oppløses i 6 ml 3N metanolisk saltsyre og 20 ml metanol. Man blander løsningen med 2 g 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol og rører den i 2 timer ved 40°C. Deretter fjernes løsningsmidlet delvis i vannstrålevakuum og erstattes med eddikester. Det erholdte krystallinske 2-[[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(5-metoksy-2-benzimidazolyl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 137°C {spaltning).
Eksempe l 127
508 mg n-propylmerkaptan oppløses i 6 ml 3N metanolisk saltsyre og 20 ml metanol. Man blander løsningen med 2 g 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol og rører den i 10 min. ved 40°C. Så fjernes løsningsmidlet delvis i vannstrålevakuum og erstattes med eddikester. Det erholdte krystallinske 4-metoksy-l-(5-metoksy-2-benzimidazolyl}-3-metyl-2-[(propylditio)metyl]pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 144°C (spaltning).
Eksempel 128
408 mg n-propylmerkaptan oppløses i 5 ml av en 3,5N løsning
av gassformig hydrogenklorid i tetrahydrofuran og 20 ml tetra-hydrof uran. Man blander løsningen med 2 g 5,6,7.8-tetrahydro-2- [[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,8,8-tetramety1-lH-naft[2,3-d]-imidazol og rører den i 5 min. ved romtemperatur.
Så fjernes tetrahydrofuranet delvis i vannstrålevakuum og
erstattes med eddikester. Det erholdte, krystallinske 4-metoksy-3- metyl-2-[(propylditio)metyl]-1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eddikester; det viser et smeltepunkt på 163°C (spaltning).
Eksempel 129
1 ml etylmerkaptan oppløses i 10 ral 3N metanolisk saltsyre
og 50 ml metanol. Man blander løsningen med 2 g 5,6,7,8-tetrahydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,8,8-tetrametyl-lH-naft[2,3-d]-imidazol og rører den i 10 min. ved romtemperatur.
Så fjernes løsningsmidlet delvis i vannstrålevakuum og erstattes med eter. Det erholdte, krystallinske 2-[(etylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-1K-naft[2,3-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid frafiltreres og vaskes med kald eter; det viser et smeltepunkt på 160°C (spaltning).
Eksempe l 130
1,84 ml tiosalicylsyre røres i 100 ml 20%ig alkoholisk saltsyre og blandes under iskjøling med 2,6 g 2-[(2-pyridyl-metyl)sulfinyl]benzimidazol. Blandingen røres natten over ved romtemperatur videre og frafiltreres deretter. Krystallene vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 40°C. Råproduktet omkrystalliserer man fra alkohol/abs.eter. Man får 1-(2-benzimidazolyl)-2-[[(o-karboksyfenyl)ditio]metyl1pyridiniumklorid med smeltepunkt 142-145° C .
Eksempel 131
2,6 g 2-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]benzimidazol forelegges i
50 ml dioksan og 50 ml 3N saltsyre og blandes med 2,02 g dodekantiol. Etter 30 min. røring ved romtemperatur inndampes blandingen i vakuum. Resten oppløses i alkohol og inndampes etter tilsetning av toluen på nytt, bringes så til krystallisering med eter, frafiltreres og vaskes med eter. Man får 1-(2-benzimidazolyl)-2-[(dodecylditio)metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 117-120°C.
Eksempel 132
1,18 g 1-heksantiol forelegges i 30 ml metanol og 70 ml 3N saltsyre og blandes under iskjøling mellom 5-10°C med 2,6 g 2-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]benzimidazol. Blandingen røres 3 timer ved 5-10°C, deretter etter tilsetning av 30 ml 3N saltsyre enda 1,5 timer ved romtemperatur, og inndampes så i høyvakuum ved
20°C. Resten gir etter krystallisering fra eddikester/abs.eter 1-(2-benzimidazolyl)-2-[(heksylditio)metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 125-127°C.
Eksempel 133
1,0 g 2-merkaptoetanol forelegges i 30 ml metanol og 70 ml 3N saltsyre og blandes under iskjøling mellom 5-10°C med 2,6 g 2-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]benzimidazol. Blandingen røres 3 timer ved 5-10°C, så etter tilsetning av 30 ml 3N saltsyre enda 1.5 timer ved romtemperatur og inndampes så i høyvakuum ved 20°C. Resten gir etter krystallisering fra metanol/abs.eter l-(2-benzimidazolyl)-2-[[(2-hydroksyetyl)ditio]metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 130-132°C.
Eksempel 134
0,7 mi tert.butylmerkaptan forelegges i 30 ml metanol og
70 ml 3N saltsyre og blandes under iskjøling mellom 5-10°C med 2.6 g 2-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]benzimidazol. Blandingen røres 3 timer ved 5-10°C, røres så etter tilsetning av 30 ml 3N saltsyre enda 1,5 timar ved romtemperatur og inndampes så i høyvakuum ved 20°C. Resten gir etter krystallisering fra metanoi-/abs.eter 1-(2-benzimidazolyl)-2-[(tertbutylditio)metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 192-194°C.
Eksempel 135
2,6 g 2-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]benzimidazol forelegges i 250 ml 20%ig alkoholisk saltsyre. Dertil dryppes 1,24 g p-tiokresol i 50 ml alkohol. Blandingen røres 2 timer ved romtemperatur og frafiltreres så. Man inndamper filtratet i vakumm og krystalliserer resten fra alkohol/eter. Man får 1-(2-benzimidazolyl) -2- [ (p-tolylditio) metyl] pyridiniumklorid med smeltepunkt 124-126° C.
Eksempel 136
2,6 g 2-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]benzimidazol oppløses i
30 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,0 ml n-propylmerkaptan. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 10 ml 3N saltsyre.
Blandingen røres 5 min. ved 40°C og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra etanol/eter. Man får 1-(2-benzimidazolyl)-2-[(propylditio)metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 144-145°C.
Eksempel 137
2,6 g 2-[ (2-pyridylmetyl)sulfinyl]benzimidazol oppløses i
30 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,5 g tioeplesyre. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 10 ml 3N saltsyre. Etter 5 min. røring ved 40°C inndampes blandingen i vakuum. Resten krystalliseres fra metanol/tert.butylmetyleter/eddikester. Man får l-(2-benz~imidazoiyi)-2-[[d,2-dikarboksyetyl)ditio]metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 113-115°C.
Eksempel 138
2,6 g 2-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]benzimidazol oppløses i
50 ml acetonitril og blandes med 1,0 mi etylmerkaptan. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 50 ml 3N saltsyre. Blandingen røres natten over ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra metanol/abs.eter, og man får l-(2-benzimidazolyl)-2-[(etylditio)metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 113-115° C.
Eksempel 139
a) 64,8 g 2-benzimidazoltiol oppslemmes i 400 ml alkohol og blandes under iskjøling med 95,9 g 2-klormetyl-4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydroklorid. Deretter tildrypper man en løsning av 34,5 g natriumhydroksyd i 1,5 1 vann, lar blandingen koke natten over ved tilbakeløp og inndamper den så i vakuum til tørrhet. Resten oppløses i 2,0 1 metylenklorid. Løsningen vaskes først med 600 ml 1,5N natronlut, så tre ganger med 2,2 1 vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses på 1300 g kiselgel med eddikester/metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra metylenklorid/petroleter gir 2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]tio]benzimidazol med smeltepunkt 129-131° C. b) 53,3 g 2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]tio]-benzimidazol oppløses i 1,2 1 metylenklorid og 100 ml metanol og
avkjøles så til -20°C. I løpet av 10 min. innføres 33,4 g m-klorperbenzosyre omkrystallisert fra metylenklorid/petroleter.
Man rører løsningen ved -20°C enda 60 min. til og heller den så i en blanding av 2 50 ml 2N natriumkarbonatløsning og is. Den organiske fase vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Krystallisering fra metylenklorid/metanol-/petroleter gir 2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]benzimidazol med smeltepunkt 157-159°C.
c) 3,15 g 2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]benzimidazol oppløses ved 40°C i 30 ml tetrahydrofuran
og blandes med 1 ml n-propylmerkaptan og med 10 ml 3N saltsyre og røres i 5 min. Så inndampes blandingen i vakuum. Resten krystalliseres ut fra metanol/eter, og man får 1-(2-benzimidazolyl)-4-metoksy-3,5-dimetyl-2-[(propylditio)metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 175-177°C.
Eksempe l 140
2,6 g tiosalicylsyre blandes i 50 ml 20%ig alkoholisk saltsyre under røring med 2,6 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyl]ulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol. Blandingen røres natten over ved romtemperatur, frafiltreres og vaskes abs.eter. Krystallisering fra alkohol/abs.eter gir 2-[[(o-karboksyfenyl)-ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl ]pyridiniumklorid med smeltepunkt 180-182°C.
Eksempel 141
2,48 g p-tiokresol forelegges i 10 ml alkohol og blandes med 3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol. Man drypper til 50 ml 20%ig alkoholisk saltsyre under iskjøling og røring. Blandingen røres natten over ved romtemperatur, frafiltreres og vaskes med abs. eter. Krystallisering fra alkohol/eter gir 4-metoksy-3-metyl-2-[(p-tolyl-ditio)metyl]-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 138-140°C.
Eksempel 142
3,0 g tioeplesyre forelegges i 50 ml alkohol og blandes med 3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyi-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol. Man drypper 50 ml 20%ig alkoholisk saltsyre til under iskjøling og røring. Blandingen røres natten over ved romtemperatur og inndampes så ved 20°C i høyvakuum. Krystallisering fra alkohol/abs.eter gir 2-[[(1,2-bis-(etoksy-karbonyl)etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 96-97°C.
Eksempel 143
2,2 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 30 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,6 ml n-propylmerkaptan. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 6 ml 3N saltsyre. Etter 5 min. røring inndampes blandingen i vakuum, oppløses i alkohol og forurensningene felles med eter. Løsningen filtreres og inndampes i vakuum. Resten krystalliserer man fra tert.butylmetyleter/eter og får 2-[(pro-pylditio )metyl]4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl ] pyridiniumklorid med smeltepunkt 152-153°C.
Eksempel 144
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml acetonitril og blandes med 1,5 g tioeplesyre. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 50 ml 3N saltsyre og blandingen røres videre natten over ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres ut fra abs.eter, og man får 2-[[(1,2-dikarboksyetyl)-ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl] pyridiniumklorid med smeltepunkt 110-115°C.
Eksempel 145
5,16 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 100 ml metanol og blandes med 1,65 g heksantiol. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 85 ml 3N saltsyre. Man rører blandingen 15 min. ved denne temperaturen, deretter inndamper man den i vakuum. Krystallisering
fra tert.butylmetyleter/eter gir et produkt med smeltepunkt 130-132°C, som omkrystalliseres fra eddikester/eter/petroleter (lavtkokende) og så smelter ved 116-118°C. Enda en omkrystallisering fra alkohol/eter gir 2-[(heksylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-L 5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 124-125°C.
Eksempel 146
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 60 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,44 g 2-klortiofenol. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 12 ml 3N saltsyre. Blandingen røres 5 min. ved 40°C, så 1 time ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum. Resten omkrystalliseres fra metanol/eter, og man får 2-[ (o-klorfenyl)-ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)2-benzimidazolyl j pyr idiniumklorid med smeltepunkt 148-150°C.
Eksempel 147
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(triflurometyl)benzimidazol oppløses i 100 ml acetonitril og blandes med 1,44 g 3-klortiofenol. Ved 55°C tilsetter man en løsning av 18 ml 3N saltsyre og 18 ml metanol og rører blandingen enda 10 min. til. Etter inndamping i vakuum krystalliseres resten ut fra metanol/eddikester/abs.eter. Man får 2-[[(m-klorfenyl)-ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl ] pyr idiniumklorid med smeltepunkt 76-80°C.
E ksempel 148
3,69 g 2-[ t(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 100 ml acetonitril og blandes med 1,12 g 2-pyrimidintiol. Ved 55°C innvendig temperatur tilsetter man en løsning av 18 ml 3N saltsyre og 18 ml metanol og rører blandingen enda videre ved denne temperatur i 10 min. Etter inndamping i vakuum krystalliseres resten fra tert.butyl-metyleter. Man får 4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl-2-[(2-pyrimidinyl-ditio)metyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 95-100° C.
E ksempel 149
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,21 g L-cystein. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 20 ml 3N saltsyre og røres i 10 min. Etter inndamping i vakuum krystalliseres resten fra tert-butyl-metyleter/eter. Man får 2-[[(R)-2-amino-2-karboksyetyi]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 168-170°C.
Ek sempel 150
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 1 ml etylmerkaptan. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 12 ml 3N saltsyre. Etter 10 min. røring ved 40°C inndampes blandingen i vakuum. Den skumaktige resten røres flere timer i vakuum i tert.butyl-metyleter, hvorved en krystallinsk masse faller ut. Man får 2-[(etylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 130-132°C.
Eksempel 151
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,8 ml 2-merkaptoetanol. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 20 ml 3N saltsyre. Etter 10 min. røring ved 40°C inndampes blandingen i vakuum. Den skumaktige resten røres natten over i tert.butylmetyleter/abs.eter. Man får 2-[ [(2-hydroksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 55-60°C.
Eksempel 152
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 3,07 g L-glutation. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 25 ml 3N saltsyre. Blandingen røres 10 min. ved 40°C og inndampes så ved vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butyl-
metyleter/abs.eter. Man får 2-[[(R)-2-[(S)-4-amino-4-karboksy-butyramido]-2-[(karboksymetyl)karbamoyl]etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyrimidium-klorid med smeltepunkt 95-100°C.
Eksempel 153
3,69 g 2-[f(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,92 g tioglykolsyre. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 20 ml 3N saltsyre. Blandingen røres 10 min. ved 40°C og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butyl-metyleter, og man får 2-[[(karboksymetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3- mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 105-110°C.
Eksempel 154
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,77 g cysteamin. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 25 ml 3N saltsyre. Blandingen røres 10 min. ved 40°C og inndampes deretter i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butyl-metyleter. Man får 2-[[(2-aminoetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 105-110°C.
Eksempel 155
3,69 g 2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,20 g tioglykoletylat. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 25 ml 3N saltsyre. Blandingen røres ved 40°C og inndampes deretter i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butyl-metyleter/abs.eter. Man får 2-[[[(etoksykarbonyl)metyl]ditio]metyl]-4- metoksy-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 125-130°C.
E ksempel 156
a) 21,8 g 5-(trifluormetyl)-2-benzimidazol-tiol oppslemmes i 400 ml alkohol og blandes under iskjøling med 22,2 g 2-klormetyl-4- metoksy-3,5-dimetylpyridin-hydroklorid. Deretter drypper man en løsning til av 8,0 g natriumhydroksyd i 300 ml vann, lar blandingen koke ved tilbakeløp natten over og inndamper den så til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 1,5 1 metylenklorid. Løsningen vaskes først med 200 ml 1,5N natronlut, deretter tre ganger med 700 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses på 360 g kiselgel med eddikester/metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel. Krystallisering fra metylenklorid/petroleter gir 2-[[(4-metoksy-3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol med smeltepunkt 164-166°C. b) 31,4 g 2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 1,3 1 metylenklorid og
50 ml metanol og avkjøles så til -20°C. I løpet av 10 min.
innføres 16,9 g m-klorperbenzosyre omkrystallisert fra metylenklorid/petroleter. Man rører løsningen ved -20°C enda 60 min. til og heller den så i en blanding av 120 ml 2N natriumkarbonatløsning og is. Den organiske fasen vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Krystallisasjonen fra metylenklorid/metanol/petroleter gir 2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol med smeltepunkt 152-154°C.
c) 3,83 g 2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5- (trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 100 ml acetonitril og
blandes med 1,5 g tioeplesyre. Ved 55°C tildrypper man 25 ml 3N saltsyre. Løsningen røres 10 min. ved denne temperatur og inndampes så i vakuum. Krystallisasjon fra acetonitril/abs.eter gir 2-[[(1,2-dikarboksyetyl)ditio]metyl]4-metoksy-3,5-dimety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 110-115° C.
Eksempel 157
a) 6,54 g 5-(trifluormetyl)-2-benzimidazol-tiol oppslemmes i 200 ml alkohol og blandes under iskjøling med 5,34 g 2-klormetyl-3-metylpyridin-hydroklorid. Deretter tildrypper man en løsning av 2,4 g natriumhydroksy i 100 ml vann, lar blandingen koke ved tilbakeløp natten over og inndamper den deretter til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 950 ml metylenklorid. Løsningen vaskes først med 200 ml 1,5N natronlut, så tre ganger med 150 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses på en 100 g kiselgel med eddikester/metylenklorid (1:1)
som elueringsmiddel. Krystallisasjon fra metyienklorid/petroleter gir 2-[[(3-mety1-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl)benzimidazol med smeltepunkt 180-182°C.
b) 6,7 g 2-[[{3-metyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 250 ml metylenklorid og 20 ml
metanol og avkjøles så til -20°C. I løpet av 10 min. innføres 4,7 g m-klorperbenzosyre og omkrystalliserer fra metylenklorid/- petroleter. Man rører løsningen ved -20°C enda 60 min. til og heller den så i en blanding av 100 ml 2N natriumkarbonatløsning og is. Den organiske fasen vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Krystallisering fra metylenklorid/metanol/petroleter gir 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol med smeltepunkt 156-158°C.
c) Til 120 ml IN saltsyre og 1,18 g n-heksantiol settes
først 3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol og deretter 60 ml metanol. Blandingen røres 12 timer ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[(heksyl-ditio)metyl]-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]-pyridiniumklorid med smeltepunkt 152-153°C.
Eksempel 158
3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes
med 1,21 g L-cystein. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 40 ml 3N saltsyre. Etter 5 min. røring ved 40°C og 48 timer ved romtemperatur inndampes blandingen i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/abs.eter. Man får 2-[[(2-amino-2-karboksyetyl)ditio]metyl]-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl ] pyridiniumklorid med smeltepunkt 116-120°C.
Eksempel 159
3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,0 ml n-propylmerkaptan. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 40 ml 3N saltsyre. Etter 5 min. røring ved 40°C
tilsetter man 50 ml metanol og rører blandingen 48 timer til ved romtemperatur. Deretter inndampes den i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/abs.eter. Man får 2-[(propyl-ditio) metyl] -3-mety1-1-[5-(tri fluormetyl)-2-benzimidazolyl]-pyridiniumklorid med smeltepunkt 144-145°C.
Eksempel 160
3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,78 g 2-merkaptoetanol. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 20 ml 3N saltsyre. Etter 10 min. røring ved 40°C inndampes blandingen i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.-butylmetyleter. Man får 2-[[(2-hydroksyetyl)ditio]metyl]-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 70-75°C.
Eksempel 161
3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl )benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 1 ml etylmerkaptan. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 40 ml 3N saltsyre. Etter 5 min. røring ved 40°C 1 time ved 20°C tilsetter man 50 ml metanol, rører blandingen 24 timer til ved 20°C og inndamper den så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butyleter/abs.eter. Man får 2-[(etylditio)metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 142-144°C.
liseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[[(2-aminoetyl)-ditio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]-pyridiniumklorid med smeltepunkt 95-100°C.
Sksempel 16 3
3,39 g 2- i[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 200 mi etylmetylketon og blandes med 1,20 g tioglykolsyre-etylester. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 30 ml IN saltsyre. Etter 10 min. røring ved 40°C inndampes blandingen i vakuum. Resten krystalliseres fra aceton/- eter. Man får 2-[[(etoksykarbonyi)metyl]ditio]metyl]-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyI1pyridiniumklorid med smeltepunkt 144-146° C .
Eks empe l 164
3,39 g 2 - 1 l [3-mety1-2-pyridyi)metyi]sulfinyi]-5-(trifluormetyl) benzimidazol oppløses! 150 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,92 g tioglykoisyre. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 20 rnl 3N saltsyre. Etter røring natten over ved 40° C inndampes blandingen i vakuum. Resten krystalliseres fra aceton/tert.butyl-metyleter/eter . Man får 2-[[(karboksymetyl)ditio]metyl]-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 110-115°C.
Eksempel 165
3,39 g 2-t[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 250 ml etylmetylketon og blandes med 1,84 g tiosalicylsyre. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 90 ml 3N saltsyre. Etter 10 min. røring ved 40°C og natten over ved romtemperatur inndampes blandingen i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[[(o-karboksyfenyl)ditio]metyl]-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl ] pyridiniumklorid med smeltepunkt 186-188°C.
Eksempel 166
3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 250 ml etylmetylketon og blandes med 1,5 g tioeplesyre. Ved 40°C innvendig temperatur tilsettes 90 ml 3N saltsyre. Etter 10 min. røring ved 40°C og natten over ved romtemperatur inndampes blandingen i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[[(l,2~dikarboksyetyl)ditio]metyl]-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benz-imidazolyi]pyridiniumklorid med smeltepunkt 115-120°C.
Eksempel 167
160 ml 3N saltsyre og 1,44 g 2-klortiofenol forelegges og biandes under is/metanolkjøiing med 3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyr idyi ) nie tyl ] sulf inyl ] -5 - (trifluormetyl) benz imidazol . Blandingen røres natten, over vea romtemperatur og filtreres deretter, og fiitresten vaskes med vann. Man får 2-[L(o-kiorfenyl)ditio]metyl]-3 -raet yi-1- [5- (trifluormetyl) - 2-benzimidazolyl ] pyridiniumklorid med smeltepunkt 6 8-7 0°C.
Eksempel 168
Under is/metanolkjøiing forelegges 160 ml 3N saltsyre og
1,12 g 2-pyrimidintiol og blandes med 3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol. Blandingen røres 3 timer ved denne temperatur og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[(pyrimidinylditio)metyl]-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl ] pyridiniumklorid med smeltepunkt 135-140°C.
Eksempel 169
Under is/metanolkjøiing forelegges 120 ml 1,5N saltsyre og 1,44 g 3-klortiofenol og blandes med 3,39 g 2-[[(3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol og røres 30 min. Etter tilsetning av 100 ml 3N saltsyre rører man blandingen natten over ved romtemperatur. Etter inndamping i vakuum krystalliseres resten fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-3-mety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl ] pyridiniumklorid med smeltepunkt 70-75°C.
Eksempel 170
a) 6,54 g 5-(trifluormetyl)-2-benzimidazol-tiol oppslemmes i 400 ml alkohol og blandes under iskjøling med 5,76 g 2-klormetyl-3,5-dimetylpyridin-hydroklorid. Deretter drypper man en løsning av 2,4 g natriumhydroksyd i 100 ml vann til, lar blandingen koke natten over ved tilbakeløp og inndamper den så i vakuum til tørrhet. Resten løses i 800 ml metylenklorid. Løsningen vaskes først med 200 ml 1,5N natronlut, så tre ganger med 250 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Råproduktet renses på 110 g kiselgel med eddikester/metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel. Krystallisasjon fra metylenklorid/petroleter gir 2-[l(3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl)benzimidazol med smeltepunkt 137-138°C.
b) 5,5 g 2-[[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]tio]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 200 ml metylenklorid og 10 ml
metanol og avkjøles så til -20°C. I løpet av 10 min. innføres 4,0 g m-klorperbenzosyre omkrystallisert fra metylenklorid/- petroleter. Man rører løsningen ved -20°C i 60 min. til og heller den så i en blanding av 200 ml 2N natriumkarbonatløsning og is. Den organiske fasen vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Krystallisering fra metylenklorid/- metanol/petroleter gir 2-[[(3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]~5-(trifluormetyl)benzimidazol med smeltepunkt 166-168°C.
c) 2,9 g 2-[[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og
blandes med 1 ml n-propylmerkaptan. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 10 ml 3N saltsyre. Blandingen røres først 10 min. ved 40°C, deretter natten over ved romtemperatur og inndampes så
i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[(propylditio)metyl]-3,5-dimety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 110-112°C.
Eksempel 171
3,53 g 2-[[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,18 g n-heksantiol. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres natten over ved 40°C og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butyl-metyleter/eter . Man får 2-[(n-heksylditio)metyl]-3,5-dimetyl-2-
[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 80-85° C .
Eksempel 17 2
3,53 g 2 - [ [ (3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfiny1]-5-(trifluormetyl) benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og biandes med 1,12 g L-cystein. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres først 10 min. ved 40°C, deretter natten over ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-1 i(R)-2-amino-2-karboksyetyl]ditio]metyl]-3,5-dimetyl-l- [5-(trifluormetyl)-2-benzimidazoiyi]pyridiniumklorid med smeltepunkt 143-150*0.
Eksempel 17 3
3,53 g 2-[l(3,5-dimetyi-2-pyridyl)metylJ sulfinyl]-5-(trifluormetyl )benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,2 g tiogiykolsyre-etylester. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres natten over ved 40°C og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.-butylmetyleter/eter. Man får 2-[[(karboksymetyl)ditio]metyl]-3,5-dimetyl-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 75-80°C.
E ksempel 174
3,53 g 2-[[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl )benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,77 g cysteamin. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres natten over ved 40°C og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyl-eter/eter. Man får 2-[[(2-aminoetyl)ditio]metyl]-3,5-dimetyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 115-120° C.
Eksempel 175
3,53 g 2-[[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl } benzimidazol oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og blandes med 1 ml 2-merkaptoetanol. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter
man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres natten over ved 40°C, og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra aceton/eter. Man får 2-[[(2-bydroksyetyDditiojmetyl j-3,5-dimetyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyljpyridiniumklorid med smeltepunkt 105-110°C.
Eksempel 17 6
3,53 g 2-[i(3,5-dime ty1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl) benz imidazol oppløses i 200 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,84 g tiosalicylsyre. Ved .40°C innvendig temperatur tilsetter man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres først 10 min. ved 40°C, deretter natten over ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[ [ (o-karboksyf enyl) ditio] metyl] -3 , 5-dimetyi-l- [5- (trifluormetyl.) - 2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 165-167°C.
Eksempel 177
3,53 g 2-[[(3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 200mi tetrahydrofuran og blandes med 1,5 g tioeplesyre. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres først 10 min. ved 40°C, deretter natten over ved romtemperatur og inndampes til slutt i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-[[(1,2-dikarboksyetyl)ditio]metyl]-3,5-dimety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 140-145° C .
E ksempel 17 8
3,53 g 2-[[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 200 ml tetrahydrofuran og blandes med 1 ml etylmerkaptan. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres først 10 min. ved 40°C,
så natten over ved romtemperatur og inndampes deretter i vakuum. Resten krystalliseres fra aceton/eter. Man får 2-[(etylditio)metyl]-3,5-dimety1-1-[(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 134-136°C.
Ek sempei 179
3,53 g 2-[[(3,5-dimety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl ) benzimidazol oppløses i 200 ml tetrahydrofuran og blandes med 1,44 g 3-klortiofenol. Ved 40°C innvendig temperatur tilsetter man 40 ml 3N saltsyre. Blandingen røres først 10 min. ved 40-C, deretter natten over vea romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter/eter. Man får 2-~[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-3,5-dimetyi-i-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl] pyridiniumklorid med smeltepunkt 140-145°' C .
Eksempel 180
3 , 53 g 2- [ [ ( 3 , 5-dimetyl-2-pyridyi ) metyl] sulfinyl] -5~ (trif luor-metyl) benzimidazol oppløses i 250 ml etylmetylketon og blandes med 1,12 g 2-pyrimidintiol. Blandingen avkjøles med et is/metanolbad og røres etter tilsetning av 90 ml 3N saltsyre 2 timer ved denne temperatur. Etter inndamping i vakuum krystalliseres resten fra aceton/eter. Man får 2-[(2-pyrimidinylditio)metyl]-3,5-dimetyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 75-80° C.
Eksempel 181
160 ml 3N saltsyre og 1,44 ml 2-klortiofenoi forelegges og blandes under is/metanolkjøiing med 3,53 g 2-[[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5-(trifluormetyl)benzimidazol. Blandingen røres natten over ved romtemperatur og inndampes så i vakuum. Resten krystalliseres fra tert.butylmetyleter. Man får 2-[[(o-klorfenyl)ditio]metyl]-3,5-dimety1-1-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid med smeltepunkt 153-155°C.
Eksempel 182
En løsning av 0,794 g N-(2-merkaptopropionyl)glycin i 10 ml
IN vandig saltsyre forestres med 2 g 5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-mety1-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]imidazol-6(1H)-on. Man inndamper den klare løsning, oppløser resten i aceton, blander med eddikester og avkjøler til ca. 5°C, hvoretter det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med kald eddikester. Det erholdte 2-[[[1-[(karboksymetyl)karbamoyl]- etyl] ditio] rnetyl] - 4-metoksy-3-mety 1-1- (1,5,6, 7-tetrahydro-5 , 5 , 7 , 7-tetrametyl-6-oksoindeno [ 5 , 6-d] imidazol-2-yl) pyridiniumklorid viser et smeltepunkt på 172°C (spaltning).
Eksempel A
Krystallinske.forbindelser med formel I kan anvendes som virkestoffer for fremstilling av hårdgeiatinkapsier, hvis innhold har følgende sammensetning pr. kapsel:
Virkestoff og hjelpestoffene biandes med hverandre, og blandingen fylles i hårdgeiatinkapsier med egnet størrelse. Om nødvendig kan kapslene så forsynes med en magesaftbestandig lakk bestående av hydroksypropyimetylcelluloseptalat.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av benzimidazol-2-yl- pyridiniumforbindelser med den generelle formel
hvori A er en rest med formelen -SR <9> , -SO3 -, eller -S-SO3 - ; R <1> og R <3> hver hydrogen eller (Ci-C-)-alkyl; R <2> hydrogen, (Ci-C? )-alkyl, (Ci -C? )-alkoksy eller et negativt ladet oksygenatom; R <4> hydrogen eller en negativ ladning; R<5> , R <6> , R <7> og R° hver hydrogen, (Ci-C7 )-alkyl. aryl, halogen, cyan, nit. ro, f ormyl, (C2 -C7 )-alkanoyl, arylkarbonyl, karboksy, karboksy-(Ci-C7 )-alkyl, (Ci-C7 )-alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aryl-(Ci-C7 )-alkoksykarbonyl, (Ci-C7)-alkoksykarbonyl-(Ci -C7)-alkyl, karbamoyl, mono- eller di-(Ci -C? )-alkylkarbamoyl, pyrrolidinokarbonyl, piperidinokarbonyl, karbamoyl-(Ci-C7 )-alkyl, mono- eller di-(Ci -C7 )-alkylkarbamoyl-(Ci -C7 )-alkyl, pyrrolidinokarbonyl- (Ci-C7)-alkyl, piperidinokarbonyl-(Ci-C7 )-alkyl, hydroksy, (Ci-C7 )-alkoksy, (C2 -C7 )-alkanoyloksy, aryloksy, arylkarbonyloksy, (Ci-C7 )-alkoksykarbonyloksy, aryl-(Ci-C7 )-alkoksykarbonyloksy, aryloksykarbonyloksy, karbamoyloksy, mono-eller di-(Ci-C7 )-alkylkarbamoyloksy, pyrrolidinokarbonyloksy, piperidinokarbonyloksy, hydroksy-(Ci-C7 )-alkyl, trifluormetyl, di-(Ci-C? )-alkoksymetyl eller (C2 -C3 )-alkylendioksymetyl eller to av disse substituenter i nabostilling danner sammen med karbonatomene som de er bundet til en 5-, 6- eller 7-leddet ring; og R <9> betyr (Ci -C20 )-alkyl, (C3 -C7 )-cykloalkyl, (C3 -C? )-alkenylalkyl, (C3 -C7 )-alkinylalkyl, substituert (C3 -C7 )-alkenylalkyl, aryl, aryl-(Ci-C7 )-alkyl, hydroksy-(C2 -C7 )-alkyl, (Ci-C7 )-alkoksy-(C2 -C7 )-alkyl, (Ci-C7 )-alkoksykarbonyl-(Ci-C7 )-alkyl, karboksy-(Ci - C7 )-alkyl, di-(Ci-C7 )-alkoksykarbonyl-(C2 -C7 )-alkyl, dikarboksy-(C2 -C7 )-alkyl, karboksy-(Ci-C7 )-alkylkarbamoyl-(Ci- C- )-alkyl, eventuelt N-substituert amino-(C2 -C7 )-alkyl, eventuelt N-substituert amino-karboksy-(C2 -C7 )-alkyl, eventuelt N-substituert amino-(Ci-C7)-alkoksykarbonyl-(C2-C7 )-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(Ci-C7 )-alkyl eller en rest avledet ved eliminasjon av SH-gruppen fra et cysteinholdig oligopeptid; hvorunder molekylet totaltsett er uladet, eller er enkelt positivt ladet, og hvorunder et eksternt anion foreligger i siste tilfelle; samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av basisk substituerte forbindelser med formel I; med unntagelse av de hvori A betyr resten -SR9 , R <9> etyl, 2-hydroksyetyl eller benzyl og enten R <1> og R <3> hver er metyl, R <2> metoksy, R"5 , R <7> og R° hver hydrogen og R <6> metoksy eller R1 , R2 , R3 , R5 , R6 ,R<7> og R <8> betyr hver hydrogen; karakterisert veda) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R <1> , R3 , R <5> , R <6> , R <7> og R <8> har den innledningsvis nevnte betydning og R <2> ' betyr hydrogen, (Ci-C7 )-alkyl eller (C1 -C7 )-alkoksy i nærvær av syre med en forbindelse med den generelle formel HS-R <9> hvori R <9> har den innledningsvis nevnte betydning, eller med SO2 eller med et alkalimetalltiosulfat; eller b) i en forbindelse med den innledningsvis definerte generelle formel I, hvori R <2> betyr (Ci -C7 )-alkoksy, spalter den med R <2> angitte (Ci -C7 )-alkoksygruppe eller erstatter med en annen (Ci-C7 )-alkoksygruppe; eller c) i en forbindelse med den innledningsvis definerte generelle formel I, hvori A betyr en rest med formel -SR <9> og R <9> inneholder en eller flere karboksylgrupper, overfører denne karboksylgruppe eller disse karboksylgrupper i en, henholdsvis flere (Ci-C7 )-alkoksykarboksylgruppe(r); eller d) i en forbindelse med den innledningsvis definerte generelle formel I, hvori A betyr en rest med formel -SR <9> og R <9> inneholder en eller flere (Ci-C7 )-alkoksykarbonylgrupper, hydrolyserer denne eller disse (Ci-C7 )-alkoksykarbonylgruppe(r) til en henholdsvis flere karboksylgruppe(r); hvorpå man isolerer det erholdte produkt som salt eller innvendig salt og om ønsket overfører et basisk produkt i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelse med formel I, hvori A er en rest med formel -SO3" , -S-SO3" eller -SR <9> og R9 (Ci-C20)-alkyl, (C3- Ci)-cykloalkyl, (C3 -C7 )-alkenalkyl, (Cs-C7 )-alkinylalkyl, substituert (C3 -C7 )-alkenylalkyl, aryl, aryl-(Ci-C7 )-alkyl, hydroksy-(C2 -C7 )-alkyl, (Ci-C7 )-alkoksy-(C2 -C- )-alkyl, (Ci-C7)-alkoksykarbonyl-(Ci-C7 )-alkyl, karboksy-(Ci-Ci)-alkyl, di-(Ci-C7)-alkoksykarbonyl-(C2- Ci)-alkyl, dikarboksy-(C2 -C7 )-alkyl, eventuelt N-substituert amino-(C2 -C7 )-alkyl, eventuelt N-substituert amino-karboksy-(C2 -C7 )-alkyl, eventuelt N-substituert amino-(Ci- Ci)-alkoksykarbonyl-(C2-C7)-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-(Ci- Ci)-alkyl eller en rest som er oppstått ved eliminasjon av SH-gruppen fra et cysteinholdig oligopeptid, karakterisert ved at man arbeider ifølge fremgangsmåtevarianten a) eller b).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R <5> og R <6> tilsammen og sammen med karbonatomene som de er bundet til, betyr en tiazol-, tiadiazol-eller 1,3-dioksanring eller hvori R <6> og R <7> tilsammen og sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en ring med formel R10 ,R 11 , R1 4 og R1 3 hver er hydrogen eller (Ci-C? )-alkyl; og enten R <12> betyr hydrogen og R <13> hydrogen, hydroksy, (Ci-C? )-alkoksy eller (C2-C7 )-alkanoyloksy eller R1 2 og R1 3 tilsammen okso, oksimino eller (Ci -C7)-alkoksyimino, hvorunder fortrinnsvis R10 ,R11 ,R14 ogR 13 enten alle betyr hydrogen eller alle metyl ogR 12 og R1 <3> tilsammen okso, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser, hvori R5 , R <7> og R <8> hver betyr hydrogen og R <G> hydrogen, metoksy eller trifluormetyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4 ved fremstilling av forbindelser hvori R <1> betyr hydrogen eller metyl, R <2> hydrogen, metyl, t-butyl, metoksy, etoksy, n-propoksy eller et negativt ladet oksygenatom og R <3> hydrogen eller metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 2 til 5 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori A er en rest med formel -SR <9> ogR<9> betyr metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-dodecyl, n-heksadecyl, n-oktadecyl, allyl, cyklopentyl, 2-hydroksyetyl, metoksykarbonylmetyl, 1,2-dikarboksyetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksyetyl, 2-amino-2-karboksyetyl, 2-amino-2-etoksykarbonyletyl, 3-amino-3-karboksypropyl, 2-(4-amino-4-karboksybutyramido)-2-(karboksymetylkarbamoyl)etyl, fenyl, p-tolyl, m-klorfenyl, o-karboksyfenyl, p-fluorfenyl, p-klorfenyl, m-metoksyfenyl, pentafluorfenyl, benzyl, trifenylmetyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl, lH-s-triazol-3-yl, purin-6-yl, 4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl, furfuryl eller 2-dimetyl-aminoetyl, eller hvori A er en rest med formel -SO3 - eller -S-SO3 karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori A betyr en rest med formel -SR<9> ogR<9> betyr n-oktyl, t-oktyl, cykloheksyl, 2-klorallyl, o-tolyl, o-klorfenyl, m-fluorfenyl, p-metoksyfenyl, o-metoksyfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,5-diklorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, o-metoksykarbonylfenyl, p-nitrofenyl, m-bromfenyl, p-bromfenyl, m-aminofenyl, o-aminofenyl, p-etylaminofenyl, m-trifluormetylfenyl, o-nitrobenzy1, p-fluorbenzyl, p-metoksybenzyl, m-trifluormetylbenzyl, 2-fenyletyl, o-klorbenzyl, p-klorbenzyl, m-nitrobenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 2,4-diklorbenzyl, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 1-fenyl-lH-tetrazol-5-yl, 4-hydroksy-6-propyl-2-pyrimidinyl, 2-benzimidazolyl, 4-pyridyl, 5-nitro-2-benzimidazolyl, etoksykarbonylmetyl, karboksymetyl, 1,2-bis-(etoksykarbonyl)etyl, 2-amino-2-kårboksy-1,1-dimetyletyl, 2-aminoetyl eller 1-[(karboksymetyl)karbamoyl]etyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R <1> betyr (Ct-O)-alkyl, fortrinnsvis metyl, R <2> (Ci- Ci)-alkoksy, fortrinnsvis metoksy, R <3> hydrogen eller (Ci -Ci )-alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller metyl, A betyr en rest med formel -SR <9> , R <9> betyr n-propyl, 2-amino-2-karboksyetyl, 2-(4-amino-4-karboksybutyramido)-2-(karboksymetylkarbamoyl)-etyl, n-heksyl, o-klorfenyl, etyl, 2-aminoetyl, m-klorfenyl, 1,2-bis-(etoksykarbonyl)etyl, 2-amino-2-etoksykarbonyletyl, 2-hydroksyetyl, 3-amino-3-karboksypropyl, cyklopentyl, 2-dimetylaminoetyl, o-karboksyfenyl, isopropyl, 2-pyrimidinyl, p-fluorfenyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksyetyl, p-klorfenyl, 3-furfuryl, n-pentyl, 2-klorallyl, o-nitrobenzyl, 3,4-diklorfenyl, p-metoksyfenyl, 5-nitro-2-benzimidazolyl, 1-[(karboksymetyl)karbamoyl]etyl eller o-klorfenyl, R <5> og R <8> hver hydrogen og enten R <6> trifluormetyl og R <7> hydrogen eller R <6> og R <7> sammen med nitrogenatomet de er bundet til, en rest med den i krav 3 definerte formel (a), hvorunder fortrinnsvis R12 og R <13> tilsammen betyr okso og R <10> , R11,R 14 og R1 5 alle betyr metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende subestituert utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[(propylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid eller 2-[[[(R)-2-amino-2-karboksyetyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-i-[(5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid eller 2-[[[(R)-2-[(S)-4-amino-4-karboksybutyramido]-2-[(karboksymetyl)-karbamoyl]etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-[(5-trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[(heksyIditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid, eller 2-[[(o-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-[5-(trifluormetyl) -2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid, eller 2-[(etylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumkorid, eller 2-[[(2-aminoetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-[5-(trifluormetyl )-2-benzimidazolyl, eller 2-[[(m-klorfenyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid, eller 2-[[[(R)-2-amino-2-karboksyetyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid, eller 2-[[[l,2-bis-(etoksykarbonyl)etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl- 1- [5-(trifluormetyl)-2-benzimidazolyl]pyridiniumklorid, eller 2- [(etylditio)metyl]-4-metoksy-3-metyl-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7, 7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid, eller 4-metoksy-3-mety1-2-[(propylditio)metyl]-1-(1,5,6,7-tetrahydro- 5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-y1)pyridiniumklorid, eller 2-[[[(R)-2-amino-2-(etoksykarbonyl)etyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid, eller intramolekylært deprotonisert 3-[[[2-(dimetylaminoetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetramety1-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumkation, eller 2-[[(2-hydroksyetyl)ditio]metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid, eller 2-[[[(RS)-3-amino-3-karboksypropyl]ditio]metyl]-4-metoksy-3-metyl-l-(l,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid, eller 2-[(cyklopentylditio)metyl]-4-metoksy-3-mety1-1-(1,5,6,7-tetrahydro-5,5,7,7-tetrametyl-6-oksoindeno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridiniumklorid , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Anvendelse av de i krav 1 definerte forbindelser med den generelle formel I (innbefattet sådanne hvori A er resten -SR9 , R <9> etyl, 2-hydroksyetyl eller benzyl og enten R <1> og R <3> hver betyr metyl, R <2> metoksy, R5 , R <7> og R <8> hver hydrogen og R <6> metoksy eller R1 , R2 , R3 , R5 , R6 , R7 og R <8> hver hydrogen) , eller av farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav for fremstilling av legemidler mot ulcus ventriculi og/eller duodeni.
NO863228A 1985-08-12 1986-08-11 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater. NO863228L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH345585 1985-08-12
CH235086 1986-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO863228D0 NO863228D0 (no) 1986-08-11
NO863228L true NO863228L (no) 1987-02-13

Family

ID=25690225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863228A NO863228L (no) 1985-08-12 1986-08-11 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4766133A (no)
EP (1) EP0214479A3 (no)
AU (1) AU6094386A (no)
DK (1) DK337086A (no)
FI (1) FI863242A (no)
HU (1) HUT41766A (no)
IL (1) IL79642A0 (no)
MC (1) MC1771A1 (no)
NO (1) NO863228L (no)
PT (1) PT83188A (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0304624A3 (de) * 1987-07-29 1989-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazol-2-yl-pyridiniumverbindungen
EP0374261A1 (en) * 1988-05-12 1990-06-27 Eisai Co., Ltd. Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same
US4859679A (en) * 1988-07-19 1989-08-22 Pfizer Inc. Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
AU8946291A (en) * 1990-11-29 1992-06-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New and known disulphides and their use
WO1993016693A1 (de) * 1992-02-25 1993-09-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue und bekannte disulfide und ihre verwendung gegen helicobacter-bakterien
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5894597A (en) * 1996-09-24 1999-04-13 Motorola, Inc. Communication device for different sized cards
DE19745692A1 (de) * 1997-07-24 1999-01-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten
US6344330B1 (en) * 1998-03-27 2002-02-05 The Regents Of The University Of California Pharmacophore recombination for the identification of small molecule drug lead compounds
US6930101B1 (en) 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors
WO2006049304A1 (ja) * 2004-11-02 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体
AU2006315090B2 (en) * 2005-11-17 2011-12-15 Jon Pty Limited Pharmacologically active compounds containing sulfur
US20200247846A1 (en) * 2017-08-14 2020-08-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Inhibition of oxidative stress, glycation, and protein crosslinking

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB993302A (en) * 1963-03-13 1965-05-26 Carter Prod Inc Nitrogen-containing heterocyclic disulfides
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (no) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
US4302464A (en) * 1980-10-16 1981-11-24 Pfizer Inc. Imidazolylpyridine therapeutic agents
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
ZW4585A1 (en) * 1984-04-19 1985-11-20 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives
SE8405588D0 (sv) * 1984-11-08 1984-11-08 Haessle Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0214479A3 (de) 1987-08-05
US4766133A (en) 1988-08-23
FI863242A (fi) 1987-02-13
FI863242A0 (fi) 1986-08-08
IL79642A0 (en) 1986-11-30
EP0214479A2 (de) 1987-03-18
NO863228D0 (no) 1986-08-11
DK337086D0 (da) 1986-07-15
DK337086A (da) 1987-02-13
HUT41766A (en) 1987-05-28
AU6094386A (en) 1987-02-19
MC1771A1 (fr) 1987-07-17
PT83188A (en) 1986-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4248880A (en) Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives
US5527819A (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
NO120426B (no)
NO863228L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakodynamisk aktive benzimidazol-derivater.
JP2000500745A (ja) 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
IL81609A (en) Compositions 2-) Picolylthio (thianoimidazole and analogues, process for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use to inhibit the secretion of acid in the stomach
JPH0971586A (ja) 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
US5120749A (en) Platelet activating antagonists
NO117129B (no)
NZ230042A (en) Thiazolo(5,4-b)azepine derivatives; pharmaceutical compositions and processes for preparation
US4933458A (en) Certain gastric acid secretion inhibiting sulfoxides
JPH07103110B2 (ja) 潰瘍の予防及び治療剤
EP0595924B1 (en) Platelet activating factor antagonists
EP0354788B1 (en) Novel imidazole derivatives
SU1362402A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
CZ280776B6 (cs) Derivát tripeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPH0417957B2 (no)
US4187303A (en) Thiazine derivatives
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
GB2039882A (en) Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
NO883339L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazol-2-yl-pyridiniumforbindelser.
US4990507A (en) N-containing heterocyclic compounds, and composition comprising the same
US5308857A (en) Furylthiazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4389403A (en) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, drugs containing these compounds, and use thereof
KR920008168B1 (ko) 피리미도이소퀴놀린 유도체의 제조방법